HU229518B1 - Eljárás 13-cisz-retinsav elõállítására - Google Patents
Eljárás 13-cisz-retinsav elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229518B1 HU229518B1 HU9901651A HUP9901651A HU229518B1 HU 229518 B1 HU229518 B1 HU 229518B1 HU 9901651 A HU9901651 A HU 9901651A HU P9901651 A HUP9901651 A HU P9901651A HU 229518 B1 HU229518 B1 HU 229518B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- mixture
- cis
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 title description 5
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 halogen halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N (1e)-3-methyl-1-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-1,4-dien-3-ol Chemical compound CC1=C(\C=C\C(C)(O)C=C)C(C)(C)CCC1 PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N β-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-gamma-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(=C)CCCC1(C)C SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC1O XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- FJPXXDHHAXYKFI-UHFFFAOYSA-N CC(CO)C=CO Chemical compound CC(CO)C=CO FJPXXDHHAXYKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029590 CTSZ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFLPKAIBPNNCA-BQYQJAHWSA-N alpha-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C UZFLPKAIBPNNCA-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
ÍV!) iyiii
ELJÁRÁS 13-CISZ-RETISM3AV ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya eljárás 13-clsz-retínsav előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (!) képletö vegyüiet, amely Izotretlnoln néven Is Ismert, keratoütlkus hatású gyógyszer és különösen acne kezelésére használatos. (Id. „The Merck Index”, 11.-ik kiadás, 1299 oldal).
Az Irodalomban számos eljárás Ismert az (!) képletü vegyüiet előállítására, így Paddenten, d és munkatársa! (J. Chem. Soc„ 1968, 1984-1997) [3-metií-5~ (2,6,64ηηΊθ1Η“1-αΚ1οΚ©χβη-1-Η“2!4-ρδηΐ30ΙβηΙΙ)4ηί0ΠίΙ-ίθδζή5η1υηΊ]~Η3ΐθ9βη!0ό0Ι kiindulva 5h!dröx!~4-mef!l“2.-(5H)~íuranonnai (4-h!dröx!~3-metl!-bütenolld) reagáltatva Wittig kondenzáció utján állítják elő. Az eljárás azonban a kívánt (I) képletü terméknek a (II) képletü 11,13-di(cisz-retinsav)~val és a (Hl) képletü 11,13d!(transz-ret!nsav)“Val képezett Izomer elegyét eredményezi.
A fentiek miatt a kívánt (1) képletü terméket, amely lényegesen kisebb mennyiségben képződik mint a (II) képletü Izomer és ugyanolyan mennyiségben képződik mint a (!!!) képletü Izomer, kromatográfiás módszerrel vagy frakciónál! átkrlstályosltással kel! az. Izomer ©légyből kinyerni, rossz kitermeléssel.
Az EP Ö 111 325 szabadalmi leírásban a Paddenten módszer javított változatát mutatják be; a Wittig kondenzációt alkoholos oldószerben, alkállfémhidroxid, például kálium-hidroxid, jelenlétében, -10 és -50 °C közötti hőmérséklet tartományban hajtják végre. A reakciótermékben 10-30 tömeg%-os arányban található a kívánt (!) képletü Izomer illetve 70-90 tőmeg% arányban a (II) képletö Izomer, a kiindulási hldroxi-metll-íuranonra számítva 90 tömeg%»nál nagyobb átalakítás! hozammal. A fenti elegye! vagy az elválasztott (II) Izomert rödlum vagy palládium katalizátor jelenlétében izomerizációnak vetik alá, amelynek folyamán 13-clsz-retlnsavat kapnak.
Az említett eljárás előnye, hogy a 13-clsz-retlnsavat nagyobb hozammal állítják elő mint a Paddenten eljárásban, hátránya azonban az, hogy a 11,13-01clsz-retlnsav Izomenzáclője (ódium vagy palládium katalizátor jelenlétében történik, amelyek részint drágák, részint nehéz őket eltávolítani a végtermékből.
Aktaszám; 89972-4023Ráadásul az említett fémek (vagy általánosan nehézfémek) nyomokban való jslenléte amellett, hogy ellentétben van a követelt tisztasági köwtelményakkei, olyan faktor, amely hozzájárul a termék lomért losíehliltésához (lásd Tan, X< ás munkatársai, PhamofeLBiS- .1» (t), 1203-1W
A DPR 1,002,300 vagy a ÖPR 1,000,702 (Maneherd F. S. és munkatársai, ISffiJ». 3013) számé szabadalmi bírásokban ismertetett eljárások szerint eljárva, ahol viniMMadooobhöi kiindulva ratióoldokat állítanak elé, palládium nyomok meredhetnek - és általában maradnak is, tisztítás· nélkül, amely gazdaságilag megengedhetetlen -.. Ezt az Intermediert beta-kmon-bői acetilénnel <d. Ámen Chem Soo,, 71, 2062 (1S4S)}, majd ezt kővetően a hármas
$ezett palládium kefék
Á DE 4,313,080 számú szabadalmi leírás 1«sz»retinsav előállítását Ismerteti, ahol á-hídmxl-Ő-mettl-botenolldet ás [3~rned!-6~{2sé,0AhmaíiM elklehexen-1 -11 j-2,4“penfadienil~tnanlfoezi1nlum sót dlmeölformamWban, átlómhidroxid jelenlétében megáltafnak 10 és 90 *€ hőmérséklet közéé. A kapott elegy
11,13-di(cisz-refinsev) és 13*ote*mttnsav lítiumáéit tartalmazza, majd a szabad savakat kénsavval szabadlak fel. Az így kapott terméket alkoholban oldják, majd fotokémiai iavmehzáciőoek vetik alá tS-elsx-rettneavst nyerve.
Ez az eljárás nagy haladást jelentett az addig ismert eljárásokhoz képest abban, hogy az izomehzáelő serén nem használják az említett katalizátorokat, viszont van számos hátránya is, például az, hegy a fotokémlel izomenxáeléí a rotlnsavak elegyén végzik el, és mint ismeretes, az elegy kevésbé oldódik a fotokémiai izemehzáeléhez hasznék oldószerekben, ebből következően a fent említett savak 10 % alatti koncentrációjú elegyek lehet használni.
Az előzőekből következően fenti eljárás hátránya az, hogy ipart méretekben jelentős oldószer mennyiséget követel, így az eljárás ipari alkalmazás esetén gazdaságilag nem kifizetődő és a dolgozók biztonságát Is veszélyezteti.
Továbbá, az alkalmazott savak ilyen keneentmeiőjő elegye nem stabil az említett szerves oldószerekben, és az a vlnlbbetadonolből származó palládium nyomoknak tulajdonítható.
•·\ ο
Az említett hátrányokat részlegesen kiküszöböli az Ml 96 A 002752 számú olasz szabadalmi bejelentésben Ismertetett eljárás, ahol a fotoizomerizációt a
11,13-di(elsz-raíinsav) alkálifém-sójának vizes oldatával hajtják végre. Azonban a palládium nyomok jelenlétének hátránya itt is megmarad.
A J, Org. Chem., Vöt 49, No. 11 (1984) szakirodalmi cikk vinil-beta-ionol előállítását írja le, melyet viníl-magnézium-bromid és béta-ionon Grignard reakciójával állítanak elő (1942. oldal, h reakció vázlat).
A jelen találmányban egy új eljárást ismertetünk, amellyel nagy stabilitású és tisztaságú íS-eisz-reiinssvat állítunk elő, oly módon, hogy a szintézis minden lépésében elkerüljük a palládium vagy más nehézfém használatát. A találmány szerinti szintézis egyesíti a 11s13-di(cisz-retinsav) alkálifém-sójával (vagy az előző WlWg kondenzációból kapott savelegy alkálifém-sóival) végrehajtott fotokémiai izomerlzáció és a találmány szerinti beta-lononbő! és vinil-magnéziumhaíogenidből előállított (VI) képletű vinil-beta-ionol használatának előnyeit.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban ismertetjük;
A) A (IV) képletű beta-ionont az (V) általános képletű ~ ahol X jelentése klór-, jód- vagy előnyösen brómatom - viníl-magnézium-haiogeniddel reagáltatjuk (1. reakcióváziat),
3) az így kapott (VI) képletű vínlí-beta-ionolt a (VII) képletű 4~hídroxí~3-metíl~ butenoliddsl, Wltíig kondenzációnak vetjük alá a Paddenten eljárás (Id. feljebb) vagy az EP 115,325 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, a kapott reakclőtemiék (I) képletű 13-eísz-retínsav, (II) képletű 11,13-dí(ciszretinsav) és (III) képletű 11,13-di(transz-retinsav) izomerek elegyéböl álí (2. reakcióvázlat),
C) a kapott eiegyben lévő három sav alkáli sóinak vizes oldatát a Ml 96 A 002752 számú olasz szabadalmi bejelentésben leírtak szerint fotokémiai ízomerizáclónak vetjük alá, nagy tisztaságú és stabilitású 13-cisz-retlnsavat állítva elő.
A találmány szerinti eljárás A) lépését a Grignard reakció, a szakember számára ismert, körülményeinek megfelelően, -40 ®C és *50 ®C közötti hőmérséklet tartományban, előnyösen -15 0C és -30 °C között hajtjuk végre. Előnyösen használható oldószer a tetrahldrofurán, de bármely más éter Is használható. Az előnyösen alkalmazott vinií-magnézíum-halogenid a bromid. A reakció végén a (VI) képletű terméket Ismert módszerekkel választjuk el.
A B) lépést a fent említett, hagyományos Paddenfen élj módosított EP 115,325 számó szabadalmi leírásban Ismertetett eljárás szerint bájtjuk végre.
A C) lépés műveletek, a fentiekben említett Ml 86 A 002752 számú olasz szabadalmi bejelentés Ismerteti. Az eljárás a technika állásához képest az alábbi előnyöket mutatja: az (!) képletű alkálifém-sók nagyobb stabilitása vizes oldatban összehasonlítva a szabad savak szerves oldószerekben mutatott stabilitásával; nagyobb reakciósebesség; Ipari alkalmazás esetén gazdaságosabb és biztonságosabb eljárás; továbbá operatív előnyök, melyek a közel háromszoros koncentrációjú oldatok alkalmazásából adódnak, a szerves old módszerhez képest.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják.
literes négynyakú lombikba 1,3 mól magnéziumforgáesot helyezőnk. Ezután 100 ml tefrahidrofuránt (THF) és egy jédkrisiályt adunk hozzá. Keverés közben és nitmgénnyomás alatt 50 ml 15 tőmeg%-os tetrahld'rofurános viniíbromid oldatot adunk hozzá. Az oldat azonnal elszíntelenedlk, mialatt a Grignard reagens exoterm reakcióban elkezd képződni. Ezt kővetően a keveréket 30 ’C-ra Kötjük le és 500 mi THF-ben oldott egy mól beta-tonont, és 950 ml, fenti 15 tömeg%-os vínll-bromld oldatot adjuk hozzá, egyezerre két csepegtefötöioséren sztöl» úgy hogy az oldat hőmérséklete -15 ás -20 *C között maradjon. Az . befejezése után a hűtőfürdöt ettávolffuk, és a reekdőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra után a reakciőeíegyet keverés közben 10 g ammónlum-ktoridot tartalmazó 2 I jeges-vízre öntjök, majd 700 mi etti-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 mi 15 tömegOfeos sóoktattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott olajos terméket vákuum alatt desztilláljuk, az így kapott
202 g párlat több (NMR vizsgálattal meghatározva) 95 tőmeg%«os tisztaságú beta-ionot-t tartalmaz (hozam: 87,8 tömog%).
8.5 kg vinli-bromíd 42 kg tetrahldrefurános oldatát adagolunk nitrogénnyomás alatt ás keverés közben 4 kg tetrahldrofuránban levő 1,45 kg magnéziumforgáeshoz, úgy hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg az 58 ’C«ot Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy áréig keverjük.
A továbbiakban 8/78 kg beta-fonon-t adagolunk ehhez az elegyhez, úgy hogy det ne haladja meg a 30 X-ot majd B órán keresztül ezen a az elegyet; ezt kővetően a reakcióelegyet keverés közben
3,8 kg ammónium-kloridot ás 2.5 kg ecetsavat tartalmazó 48 kg vízre öntjük.
18.5 kg etlhocetátot adagolunk majd elhúzódó keverés után a szerves fázist elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázist ismételten átmossuk vízzel, majd vákuumban elpárologtatok, az így kapott 9,4 kg maradék legalább 7,5 kg vinilbeta«tersoR tartalmaz (gázkromatográfiás és NMR vizsgálat szerint) (hozam: 75 tömeg%).
Höálfiiása
0,1 mól magnézíumforgácsot 50 mi THF-ben szuszpendálunk és keverés közben és nifrogénnyomás alatt egy pár csepp 0,12 mól vlnll-bromid/100 ml THF oldattal kezeljük. Amint a Gngnard reagens elkezd képződni az elegyet 5-10 “Óra lehűtjük és 30 perc alatt hozzáadjuk a többi vinil-bromld oldatot Az elegyet -40 X hőmérsékletre hütjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 0,89 mól heta-lonon-f tartalmazó 100 ml THF-et. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további két óráig 40 X-on tartjuk. Ezután a reakciót a fentiekben leírt példák szerint leállítjuk és a vlnH-beta-ionoM kétszeres' vákuum daszölláció után nyerjük ki, 188 g terméket kapva, amely körülbelül 54 tőmeg%-os hozamnak és több mint 98 tőmeg%»os tisztaságnak (NMR~el azonosítva) felel. meg.
4, Példa vlnll«öeta4 hfeői »hl<
ildból kapott retinsav Izomerek ei
7,5 kg, 98 %~gs NMR tisztaságú, viniPbeta-lonolt tartalmazó 35 kg elánéihoz 9 kg trtfenilfoszfint adunk majd sósav gézi buborékolfafunk az elegyen keresztül» ameddig az elegy pH-ja savas marad. Az oldatot -40 *Ora hűtjük és ezen a hőmérsékleten, két különböző tölcséren keresztül, egyszerre adunk hozzá 7 kg hidroxWsutanolldot és 9 kg kálium-hidFGxidof tartalmazó 27 kg atanolt Az adagolás befejezése után a reakcíóelegyet további két érán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 34 kg hexánt és 150 kg vizet adunk hozzá, A hexán fázist eltávolítjuk és a vizes fázist további 20 kg hexánnal mossuk. A hideg lúgos vizes fázist tömény sósavval kezeljük keverés közben (30 kg) hexán: etil-ecetét 6:4 tömegarányé elegye jelenlétében, kifejezetten savas pH-ig, Az eljárást megismételjük további 10 kg eleggyel Majd a kívánt terméket tartalmazó szerves fázist szárazra párologtatjuk.
iá nyerstermék jeltegz he a kővetkező:
13-cisz-mtinsav:
25-35%
50-05%
11,13-di(ctsz~retinsav):
11,13-diCtrsnsz-ref insav}
5-10%
5, Példa 13~cisz»retinsav előállítása
A fenti eiegyef 1,6 kg kálium-hidmxldot tartalmazó 12 kg vízben oldjuk fel, 2 g BengaPvorös vizes oldatét adagoljuk, majd az elegye! üveg konténerbe helyezzük és 1300 Watt teljes erősségű, fém-halogenld lámpa hatásának vetjük alá. Az izomenzáolő átlagosan 8 óra besugárzást igényel, A reakció el* vizsgálattal ellenőrizzük, ügyelve arra, hegy a végtermék 1i,i3~dl(ek tartalma ne haladja meg az 1 %«ot Majd a reakcíóelegyet lehűtjük és 25 törne?, cs kénsawal kezeljük savas pH eléréséig.. Az elegye! 19 kg dklohexánnal extraháijuk melegítés közben, A clklohexán oldatot lehűtjük, és a kapott nyersterméket áfkosfályosííjuk, 3 kg, kevesebb mint 0,5 !őmeg% szennyeződést
a. Péicte
A hldrexibutenolids vínlhbeta-lonöl és tnfeniifosztlmhiémkiedd kondenzácldjébéi ezérmaző 43 g retlnsav elegyet tartalmazó 10 ml etanolt 15 g, 50 tőmeg%~os káhym-hídrmdd vizes oldatával kezeljük, azt követően 200 mi vízzel oldjuk, 30 mg Bengat-vőrőset adunk hozzá, majd az elegyet 1000 Watt erősségű lámpával besugározzuk.
Az elegy jellegzetes összetétele a következő;
13-elez-Fetinsav: 71 %
11,1 Ad !<wz~mbnsa ,v9: 22,5 %
11,13-dÍ(tmnsz-mtÍesev): 0*2 %
A reeksiéelegyet kénaawal savanyjuk, majd a fenti példa szerint, fenő
tS-eíez-mtleesv; 07,8 % s 13dl(eiez-mtlnsev); 2 %
11pf 3dí{tmnsz<elinsav): 0,2 %
Á kapott terméket ezt kévetőén etonolben vagy eflkaeetétben oldva
Claims (4)
- kopunk.13mísx-míinsevat1, Eljárás az (I) képletö, nehézfém nyomoktól mentes 13«clsz«r®tfnsav előállítására, azzal jellemezve, hogy;A) (IV) kégtetö beiaéonont (V) általános képletö - ahol X Jelentése kiér-, jód« vagy brém > vlnll-msgnézlum-halogenWdel reagáltatok (VI) képletö vlnlkheta-íonol előállítására;8) a kapott (VI) képletö vhlMseta-íenoít (VII) képletö é-hMnoxi-B-metil· botenoiidde!, Ismert módon, Wltög kondenzációval reagáltatok» (!) képletö 13-elsze'etinsav, (II) képletö 11,13-dl(clsz<etlnsav) és (III) képletö 11.13»dl(trensz4etlnsev) izomer elegy előállítására;C) a B) lépésben kapott savak tomerizádónak vetjük alá.atkái-sók cemrar
- 2.ont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ez A) vintlmiagaézwMwmtóot használ
- 3. Az 1. vagy a 2. d ~<re ás * S8*C t inti eljárás» ezzel jellemezve, hegy az Aj séklet között hajtjuk végre..
- 4. A 3. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -30®C közötti hőmérséklet tartományban végezzük et-1FC és3. Az 1Ά. Igénypontok bármelyike szenntl eljárás, azzal jellemezve, hegy ix A) lépést tetrahldmfuíánbsn hajtjuk végre.<·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98MI001093A IT1299582B1 (it) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | Procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9901651D0 HU9901651D0 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9901651A2 HUP9901651A2 (hu) | 1999-12-28 |
| HUP9901651A3 HUP9901651A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU229518B1 true HU229518B1 (hu) | 2014-01-28 |
Family
ID=11380052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901651A HU229518B1 (hu) | 1998-05-19 | 1999-05-19 | Eljárás 13-cisz-retinsav elõállítására |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177579B1 (hu) |
| EP (1) | EP0959069B1 (hu) |
| JP (1) | JP4418048B2 (hu) |
| AT (1) | ATE226190T1 (hu) |
| BR (1) | BR9901551B1 (hu) |
| CA (1) | CA2272439C (hu) |
| DE (1) | DE69903498T2 (hu) |
| DK (1) | DK0959069T3 (hu) |
| ES (1) | ES2185263T3 (hu) |
| HU (1) | HU229518B1 (hu) |
| IN (1) | IN188476B (hu) |
| IT (1) | IT1299582B1 (hu) |
| NO (1) | NO317759B1 (hu) |
| PL (1) | PL192958B1 (hu) |
| SG (1) | SG80628A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA993395B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102375A2 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of highly pure isotretinoin |
| CN104447459A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 |
| CN111454141A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-07-28 | 上海新华联制药有限公司 | 一种异维a酸缩合物及其制备方法和应用 |
| CN116283495A (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-23 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种乙烯基-β-紫罗兰醇的制备方法 |
| CN116462621A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-07-21 | 湖北恒安芙林药业股份有限公司 | 一种维a酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200231A1 (de) | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (alpha)-pyrone und verfahren zur herstellung von polyencarbonsaeuren |
| DE4313089A1 (de) | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 13-(Z)-Retinsäure |
| IT1289528B1 (it) | 1996-12-27 | 1998-10-15 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 13,cis-retinoico |
-
1998
- 1998-05-19 IT IT98MI001093A patent/IT1299582B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-17 CA CA2272439A patent/CA2272439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 US US09/313,028 patent/US6177579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 DK DK99109784T patent/DK0959069T3/da active
- 1999-05-18 EP EP99109784A patent/EP0959069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 PL PL333200A patent/PL192958B1/pl unknown
- 1999-05-18 AT AT99109784T patent/ATE226190T1/de active
- 1999-05-18 ES ES99109784T patent/ES2185263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 IN IN566MA1999 patent/IN188476B/en unknown
- 1999-05-18 DE DE69903498T patent/DE69903498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 ZA ZA9903395A patent/ZA993395B/xx unknown
- 1999-05-19 BR BRPI9901551-0A patent/BR9901551B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 JP JP13890999A patent/JP4418048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-19 SG SG9902501A patent/SG80628A1/en unknown
- 1999-05-19 HU HU9901651A patent/HU229518B1/hu unknown
- 1999-05-19 NO NO992396A patent/NO317759B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0959069B1 (en) | 2002-10-16 |
| CA2272439C (en) | 2010-05-11 |
| BR9901551B1 (pt) | 2010-10-19 |
| ITMI981093A1 (it) | 1999-11-19 |
| PL192958B1 (pl) | 2006-12-29 |
| IT1299582B1 (it) | 2000-03-16 |
| HUP9901651A3 (en) | 2000-06-28 |
| JP2000034275A (ja) | 2000-02-02 |
| SG80628A1 (en) | 2001-05-22 |
| CA2272439A1 (en) | 1999-11-19 |
| ES2185263T3 (es) | 2003-04-16 |
| DE69903498T2 (de) | 2003-02-27 |
| NO992396L (no) | 1999-11-22 |
| PL333200A1 (en) | 1999-11-22 |
| IN188476B (hu) | 2002-09-28 |
| DK0959069T3 (da) | 2003-02-24 |
| US6177579B1 (en) | 2001-01-23 |
| ZA993395B (en) | 1999-11-18 |
| BR9901551A (pt) | 2000-05-30 |
| DE69903498D1 (de) | 2002-11-21 |
| NO992396D0 (no) | 1999-05-19 |
| HUP9901651A2 (hu) | 1999-12-28 |
| EP0959069A1 (en) | 1999-11-24 |
| ATE226190T1 (de) | 2002-11-15 |
| JP4418048B2 (ja) | 2010-02-17 |
| HU9901651D0 (en) | 1999-07-28 |
| NO317759B1 (no) | 2004-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alexakis et al. | Diastereoselective syn or anti opening of propargylic epoxides. Synthesis of α-allenic alcohols | |
| HU229518B1 (hu) | Eljárás 13-cisz-retinsav elõállítására | |
| US5196607A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| US2369161A (en) | Synthesis of vitamin a | |
| JPS6193136A (ja) | 環状オキソ化合物 | |
| US3852360A (en) | Preparation of hydroxycitronellal | |
| FI67538C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten | |
| US3968163A (en) | Preparation of 4 and 5-methylindanes | |
| JP2838656B2 (ja) | ヒノキチオール及びその中間生成物の製造方法 | |
| US2369167A (en) | Synthesis of vitamin a | |
| US6201158B1 (en) | Process for making intermediate aldehydes | |
| EP0076448B1 (de) | Optisch aktive Bausteine für die Synthese der Seitenkette von (R,R,R)-Alpha-Tocopherol sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| US2369166A (en) | Synthesis of vitamin a | |
| US2369162A (en) | Synthesis of vitamin a | |
| JPH037245A (ja) | ２―オキソ―３―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US3031512A (en) | Unsaturated aliphatic alcohols | |
| US3892814A (en) | Cyclopropane derivatives | |
| DE1793711B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines ungesättigten Aldehyds | |
| JP4366854B2 (ja) | １２−アミノ−４，８−ドデカジエンニトリル及びその製造法 | |
| JP2545289B2 (ja) | γーイオノン類の製造法 | |
| KR100570279B1 (ko) | 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPS6084241A (ja) | ４，６，８−トリメチルデカン−２−オン | |
| JPS63227562A (ja) | 環状テルペン化合物の異性化方法 | |
| Lee | The Rosenmund Reduction of 4-phenyl-3-butenoyl Chloride | |
| JPH0273076A (ja) | ４‐アセトキシスチレンオキサイドおよび関連化合物の合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: OLON S.P.A., IT Free format text: FORMER OWNER(S): LABORATORI MAG S.P.A., IT; OLON S.P.A., IT |