CN104447459A - 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及异维A酸的晶型制备工艺及应用，所述晶型A以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：5.80±0.2，10.52±0.2，11.46±0.2，11.87±0.2，12.56±0.2，15.83±0.2，16.49±0.2，18.11±0.2，19.70±0.2，20.24±0.2，21.68±0.2，24.83±0.2，25.40±0.2，26.94±0.2，28.62±0.2，30.87±0.2；具体制备方法为：将异维A酸原料用有机醇溶解，得异维A酸有机醇溶液，利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体得晶型A；将晶型A置于空气和光照条件下，其稳定性明显好于原料药。

Description

异维A酸的新晶型及其制备方法与应用
 
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及异维A酸的晶型制备工艺及应用。
背景技术
异维A酸（分子式如Ⅰ所示），其属于维甲酸类药物，适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血）。亦可用于毛发红糠疹、痤疮、红糠疹、皮肤科等疾病。
目前， US4556518、US6177579等文献报道了异维A酸的制备方法，其中文献US4556518报道的是用β-紫罗兰酮为原料，经4步反应得到异维A酸原料，反应式如下：
另外，文献US6177579报道了β-紫罗兰酮为原料，经3步反应得到异维A酸原料药的方法，反应式如下：
    
其它异维A酸原料药的制备方法均是基于上述两篇专利技术的改进技术。虽然，异维A酸原料药的制备方法非常成熟，但是，关于异维A酸晶型改造的文献却从未有过报道。众所周知，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。所以，异维A酸原料药的晶型改造技术意义重大。
本发明就是关于US4556518专利技术和US6177579专利技术的后续改进，具体改进为采用特定溶剂精制异维A酸原料药获得特定晶型（命名为晶型A）。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种异维A酸的新晶型，其稳定性好。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
异维A酸的晶型A，所述晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射,以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：5.80±0.2，10.52±0.2，11.46±0.2，11.87±0.2，12.56±0.2，15.83±0.2，16.49±0.2，18.11±0.2，19.70±0.2，20.24±0.2，21.68±0.2，24.83±0.2，25.40±0.2，26.94±0.2，28.62±0.2，30.87±0.2。
上述光谱图是通过如下条件制得的：
实验仪器名称：荷兰帕纳科公司锐影X射线衍射仪；测试样品形状：粉末；实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；测试温度：室温；测试角度：0-60度；扫描步长：0.02度；扫描速度：3°/min；扫描模式：选theta/2theta联动即可。
进一步，所述的异维A酸的晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/I O 的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2；或参见实施例表1。
进一步，所述的异维A酸的晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/I O 的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2，10.52±0.2，12.56±0.2，26.94±0.2，25.40±0.2，19.70±0.2；或参见实施例表1。
作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述晶型A强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述晶型A的指纹。
所述晶型A的X-ray粉末衍射如图1。
本发明的目的之二在于提供一种晶型A的制备方法，所述方法结晶条件简单，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
异维A酸的晶型A的制备方法，所述A晶型的X-ray粉末衍射光谱特征参数如图1所示，是按照以下方式制备的：
A 溶解
将异维A酸原料用有机醇溶解，得异维A酸有机醇溶液；
B 析晶
将步骤A所得的异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得到异维A酸的晶型A。
作为优选的所述制备方法，在步骤A中，溶解时，溶解温度为50-70℃。
作为优选的所述制备方法，在步骤A中，所述有机醇为甲醇、乙醇和丁醇中的一种或多种混合，所述溶解过程中伴随搅拌。
作为优选的所述制备方法，在步骤A中，所述有机醇溶剂的用量按质量比计为异维A酸原料的1～100 倍。
作为优选的所述制备方法，在步骤B中，析晶温度为-15-10℃。
作为优选的所述制备方法，在步骤B中，所述析晶时间为0.1~20小时。
作为优选的所述制备方法，在步骤B中，所述干燥温度为40~60℃。
本发明的目的之三在于提供一种新的异维A酸的组合物或新的制剂，其稳定性更好。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述的异维A酸的晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。
本发明的目的之四在于提供所述晶型A的应用，该应用为治疗痤疮提供了新的思路。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述的异维A酸的晶型A在制备用于治疗痤疮的药物中的应用。
 本发明的有益效果：本发明提供的异维A酸的晶型A，稳定性好，不仅具有储存和运输的优势，还有极大的方便了工业生产。本发明提供了一种异维A酸的晶型A及其制备方法。在简短易行的工艺条件下，得到一种具有稳定性好，便于加工、存储、运输等许多优势的异维A酸的晶型A，克服了现有技术稳定性不佳、大生产可控性差的缺陷。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
图1实施例一所得异维A酸的晶型A的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
采用US4556518专利技术制备，得到异维A酸的原料药。在通氮气的情况下，将甲醇和所述异维A酸的原料药加入反应瓶中，50℃下加热至溶解完全，得异维A酸有机醇溶液。
 将异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，析晶温度为10℃，析晶时间为20小时，并用过滤的方式进行固液分离，40℃条件下干燥固体，得到异维A酸的A晶型。
实施例2
采用US6177579专利技术制备，得到异维A酸的原料药。在通氮气的情况下，将乙醇和所述异维A酸的原料药加入反应瓶中，70℃下加热至溶解完全，得异维A酸有机醇溶液。
 将异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，析晶温度为-15℃，析晶时间为1小时，并用过滤的方式进行固液分离，60℃条件下干燥固体，得到异维A酸的A晶型。
实施例3
采用US6177579专利技术制备，得到异维A酸的原料药。在通氮气的情况下，将丁醇和所述异维A酸的原料药加入反应瓶中，70℃下加热至溶解完全，得异维A酸有机醇溶液。
 将异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，析晶温度为-15℃，析晶时间为1小时，并用过滤的方式进行固液分离，60℃条件下干燥固体，得到异维A酸的A晶型。
实施例4
采用US6177579专利技术制备，得到异维A酸的原料药。洁净干燥的反应瓶中加入甲醇1200ml，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入异维A酸40g。加热升温至50℃，搅拌溶清。过滤，降温至-10℃，搅拌析晶1.0小时，过滤方式进行固液分离，所得固体经干燥得异维A酸晶型A。
实施例5 
实验仪器名称：荷兰帕纳科公司锐影X射线衍射仪；测试样品形状：粉末；实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；测试温度：室温；测试角度：0-60度；扫描步长：0.02度；扫描速度：3°/min；扫描模式：选theta/2theta联动即可。
将实施例1-4所得异维A酸晶型A按上述方案进行检测，所得结果具有一致性。为了避免重复描述，特将实施例4所得异维A酸晶型A的X衍射图谱进行分析，如图1所示，图1结果的数据如表1所示：
                         表1
实施例6 
异维A酸是一个很不稳定的化合物，对光、热、氧气都比较敏感，通常都会被氧化成杂质5,6环氧-异维A酸，我们将异维A酸的晶型A与文献US4556518所做出的产品的稳定性进行了比较，结果如表2、表3所示。稳定性考察方法参照《中国药典2010版》进行。
表2露置空气中的稳定性考察
表3 光照下的稳定性考察
     实施例7 
     参照实施例1-4的方法，在不同的结晶工具工艺条件下，我们对晶型A的收率进行了考察，加过详见表4。
表4 不同工艺条件下的收率
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (13)

1.异维A酸的晶型A，所述晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射, 其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：5.80±0.2，10.52±0.2，11.46±0.2，11.87±0.2，12.56±0.2，15.83±0.2，16.49±0.2，18.11±0.2，19.70±0.2，20.24±0.2，21.68±0.2，24.83±0.2，25.40±0.2，26.94±0.2，28.62±0.2，30.87±0.2。
2.根据权利要求1所述的异维A酸的晶型A，其特征在于：所述衍射峰位置2θ按I/I O 的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2。
3.根据权利要求1所述的异维A酸的晶型A，其特征在于：所述衍射峰位置2θ按I/I O 的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2，10.52±0.2，12.56±0.2，26.94±0.2，25.40±0.2，19.70±0.2。
4.根据权利要求1所述的异维A酸的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射如图1。
5.异维A酸的晶型A的制备方法，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射光谱特征参数如权利要求1所示，是按照以下方式制备的：
A 溶解
将异维A酸原料用有机醇溶解，得异维A酸有机醇溶液；
B 析晶
将步骤A所得的异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得到异维A酸的晶型A。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤A中，溶解时，溶解温度为50-70℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述有机醇为甲醇、乙醇和丁醇中的一种或多种混合，所述溶解过程中伴随搅拌。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述有机醇溶剂的用量按质量比计为异维A酸原料的1～100倍。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在步骤B中，析晶温度为-15-10℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤B中，所述析晶时间为0.1~20小时。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤B中，所述干燥温度为40~60℃。
12.权利要求1所述的异维A酸的晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。
13.权利要求1所述的异维A酸的A晶型在制备用于治疗痤疮的药物中的应用。
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