CN104402749A - 一种对氨基水杨酸的新晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法，所述新晶型的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；其制备是将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，再利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型的晶体；本发明还涉及包含所述新晶型的制剂或组合物及新晶型在制备用于治疗结核病的药物中的应用。本发明提供的对氨基水杨酸的新晶型稳定性好，不仅具有储存和运输的优势，还极大的方便了工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗结核病的药物对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法。
背景技术
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核杆菌的中文学名为结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。结核分枝杆菌细胞壁中含有脂质，脂质可防止菌体水分丢失，故对干燥的抵抗力特别强。粘附在尘埃上保持传染性8-10天，在干燥痰内可存活6-8个月。结核分枝杆菌可发生形态、菌落、毒力、免疫原性和耐药性等变异。目前，结核病的治疗多采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素为第一线药物。利福平与异烟肼合用可以减少耐药性的产生。对严重感染，可以吡嗪酰胺与利福平及异烟肼合用，以减少耐药性的产生，增强疗效。
对氨基水杨酸化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸，熔点为135-145℃，是抗结核分枝杆菌的药物，对氨基水杨酸可以延缓结核分枝杆菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生，其作用机制可能为抑制叶酸合成(但对抗叶酸化合物无增效作用)并/或抑制细胞壁分枝杆菌生长素的合成，使结核分枝杆菌的铁摄入减少，从而达到抑菌作用。
对氨基水杨酸仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性，因此本品必须与其他抗结核药合用。最常用于耐多药结核(MDR-TB)，或对异烟肼和利福平耐药和/或不耐受的患者。当本品用于耐药或疑似耐药患者的治疗时，应联用一种或两种已知或预期敏感的药物。
对氨基水杨酸原料药的制备方法目前报道的主要有两种方法：一种是以苯乙酸为原料合成得到对氨基水杨酸；另一种是由间氨基酚经羟化而得到对氨基水杨酸。
文献Journal of the American Chemical Society[1948，70(4)，1665–1666]中报道了用苯乙酸为原料，经6步反应得到对氨基水杨酸，方程式如下：
专利DE50835报道了以间氨基酚为原料制备对氨基水杨酸，其反应方程如下：
上述两篇文献中都未提到其制备的产品的晶型情况。
值得一提的是，对氨基水杨酸是一个很不稳定的化合物，对光、热、氧气都比较敏感，在40℃以上时，对氨基水杨酸水溶液或其盐酸盐会脱去羧基降解成杂质间氨基苯酚，呈棕色溶液。由于对氨基水杨酸的不稳定性，给制剂的加工，储存，运输提出了更为苛刻的要求，最终使产品的制造成本及使用成本居高不下。
鉴于上述困难，提供一种具有药用价值且稳定性好，便于制剂加工制造、储存和运输的对氨基水杨酸的新晶型是一个亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型，该新晶型稳定性好。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。
其中，X-ray粉末衍射仪器型号及测试条件如下：
实验仪器名称：德国BRUKER D8 DISCOVER X射线衍射仪；
测试样品形状：粉末；
实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；
测试温度：室温；
测试角度：4-60度；
扫描步长：0.02度；
扫描速度：3°/min；
扫描模式：选theta/2theta联动即可；
进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，36.07±0.2。
进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，12.71±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，24.66±0.2，25.45±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，34.65±0.2，36.07±0.2，37.55±0.2，39.86±0.2，44.55±0.2，50.92±0.2。
进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；或参见实施例1的表1。
进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2，13.14±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，36.07±0.2，27.76±0.2；或参见实施例1的表1。
作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述新晶型A强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述新晶型A的指纹。
更进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的X-ray粉末衍射如图1所示。
本发明要解决的技术问题还在于提供对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，该方法工艺简单，方法稳定。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，包括以下步骤：
A对氨基水杨酸的溶解
将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，充分溶解，得对氨基水杨酸有机溶液；所述有机溶剂为惰性有机溶剂，优选的，所述有机溶剂为酯类溶剂，或者为四氢呋喃与氯化烷烃类溶剂的组合，或者为丙酮与氯化烷烃类溶剂的组合；或者为N,N-二甲基甲酰胺与氯化烷烃类溶剂的组合；
B析晶
将所述对氨基水杨酸有机溶液，利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型A的晶体。
作为优选的方案，所述的制备方法，在惰性环境中进行步骤A和步骤B的操作。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述惰性环境为氮气环境。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A中，将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，加热至40-70℃使之充分溶解，更优选的，加热至40-50℃使之充分溶解。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A中，所述酯类溶剂包括甲酸甲酯和/或甲酸乙酯和/或丙酸乙酯；所述氯化烷烃类溶剂包括三氯甲烷和/或二氯甲烷和/或1,2二氯乙烷。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，降温至-20-20℃析晶，更优选的，降温至-5-5℃析晶；析晶可以在30小时内完成，优选1-1.5小时。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，所述干燥温度为30-80℃；更优选的，干燥温度为40-60℃。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A的溶解和/或步骤B的析晶过程中伴随搅拌。
作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，将所述对氨基水杨酸有机溶液过滤后再利用温差法析晶。
本发明要解决的技术问题还在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型A的制剂和组合物，其可以用于临床使用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述的对氨基水杨酸的新晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。
本发明的目的之四在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型A的应用，该应用为治疗结核病提供了新的思路。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述的对氨基水杨酸的新晶型A在制备用于治疗结核病的药物中的应用。
本发明的有益效果：本发明提供的对氨基水杨酸的新晶型A，稳定性好，便于制剂加工制造、储存和运输，从而提高原料或制剂的生产效率；本发明提供的制备对氨基水杨酸的新晶型A的方法，采用酯类溶剂，或者为四氢呋喃与氯化烷烃类溶剂的组合，或者为丙酮与氯化烷烃类溶剂的组合，工艺步骤简短，产品不但收率高且后处理简便。
综上，本发明提供了一种对氨基水杨酸的新晶型A及其制备方法。在简单易行的工艺条件下，得到一种具有稳定性好，便于加工、存储、运输等许多优势的对氨基水杨酸的新晶型A，克服了现有技术中存在的缺陷即因对氨基水杨酸的不稳定性(对光、热、氧气都比较敏感，易降解成杂质间氨基苯酚)，给制剂的加工、储存和运输带来的难题，导致产品的制造成本及使用成本高。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
图1实施例1所得对氨基水杨酸的新晶型A的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明所使用的对氨基水杨酸原料为市售的对氨基水杨酸钠二水合物，但并未对所采用的结晶原料的晶型有任何限制。
本发明以市售的对氨基水杨酸钠二水合物为原料，经硫酸中和后得到对氨基水杨酸。所得的对氨基水杨酸经溶剂精制得到对氨基水杨酸新晶型命名为晶型A。
反应方程如下：
以下具体实施例是为进一步阐述本发明，不应当被理解为是对本发明的限制。
实施例中所涉及的X-ray粉末衍射仪器型号及测试条件分别为：
实验仪器名称：德国BRUKER D8 DISCOVER X射线衍射仪；
测试样品形状：粉末；
实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；
测试温度：室温；
测试角度：4-60度；
扫描步长：0.02度；
扫描速度：3°/min；
扫描模式：选theta/2theta联动即可。
实施例1
洁净干燥的反应瓶中加入乙酸乙酯500ml，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸108g，然后加热升温，控制反应液温度50±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-10±2℃，搅拌析晶1.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A 91.8g，纯度99.91％，收率85％。X-ray粉末衍射测试图谱见附图1所示。
表1实施例1所得对氨基水杨酸晶型A的X-ray粉末衍射特征吸收峰
| 2θ | d-值 | I/IO(％) |
| 7.36 | 11.9979 | 43.26 |
| 12.71 | 6.9553 | 2.88 |
| 13.14 | 6.7298 | 8.75 |
| 14.61 | 6.0574 | 100.00 |
| 17.01 | 5.2077 | 47.12 |
| 21.91 | 4.0528 | 16.35 |
| 24.66 | 3.6070 | 2.40 |
| 25.45 | 3.4961 | 3.85 |
| 25.98 | 3.4260 | 8.65 |
| 26.75 | 3.3300 | 7.69 |
| 27.76 | 3.2110 | 5.77 |
| 29.28 | 3.0468 | 14.42 |
| 34.65 | 2.5863 | 4.33 |
| 36.07 | 2.4876 | 7.21 |
| 37.55 | 2.3930 | 3.75 |
| 39.86 | 2.2595 | 2.21 |
| 44.55 | 2.0321 | 4.62 |
| 50.92 | 1.7918 | 4.71 |
实施例2
洁净干燥的反应瓶中加入乙酸乙酯500ml，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸108g，然后加热升温，控制反应液温度50±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至0±2℃，搅拌析晶1.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A89.6g，纯度99.92％，收率83％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例3
洁净干燥的反应瓶中加入四氢呋喃350ml与二氯甲烷105ml的混合溶剂，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸40g，然后加热升温，控制反应液温度50±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-5±2℃，搅拌析晶1.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A 29.6g，纯度99.92％，收率74％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例4
洁净干燥的反应瓶中加入丙酮150ml与二氯甲烷100ml的混合溶剂，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸40g，然后加热升温，控制反应液温度45±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-5±2℃，搅拌析晶2.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A 30.8g，纯度99.89％，收率77％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例5
洁净干燥的反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)170ml与三氯甲烷78ml的混合溶剂，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸40g，然后加热升温，控制反应液温度60±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-15±2℃，搅拌析晶2.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A 26.0g，纯度99.91％，收率65％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例6
洁净干燥的反应瓶中加入乙酸乙酯250ml，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸54g，然后加热升温，控制反应液温度50±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-10±2℃，搅拌析晶8.0小时，过滤，所得物料50±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A47.5g，纯度99.90％，收率88％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例7
洁净干燥的反应瓶中加入乙酸乙酯250ml，开启搅拌，反应体系用氮气保护，再加入对氨基水杨酸54g，然后加热升温，控制反应液温度50±2℃，搅拌溶清。过滤，降温至-10±2℃，搅拌析晶8.0小时，过滤，所得物料80±2℃干燥得对氨基水杨酸晶型A47.4g，纯度99.90％，收率87.7％。X-ray粉末衍射图在误差范围内与图1一致。
实施例8本发明的晶型性能测试
以本发明实施例1得到的晶型A原料药及以晶型A制备的制剂肠溶颗粒与专利DE50835所得的产品原料药及以该原料药制备的制剂肠溶颗粒进行比较，测定其在放置24个月内的降解产物间氨基酚的含量，结果如表2所示。
表2晶型A性能测试
由表2可知，本发明的晶型A及所做制剂对氨基水杨酸肠溶颗粒与专利DE50835公开的相比，稳定性好。本发明的晶型经考察24个月晶型稳定，以该晶型做的制剂稳定性好。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (17)
1.对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。
2.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，36.07±0.2。
3.根据权利要求2所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，12.71±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，24.66±0.2，25.45±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，34.65±0.2，36.07±0.2，37.55±0.2，39.86±0.2，44.55±0.2，50.92±0.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。
5.根据权利要求2或3所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2，13.14±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，36.07±0.2，27.76±0.2。
6.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述新晶型A的X-ray粉末衍射如图1所示。
7.权利要求1或6所述的对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A对氨基水杨酸的溶解
将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，充分溶解，得对氨基水杨酸有机溶液；所述有机溶剂为酯类溶剂，或者为四氢呋喃与氯化烷烃类溶剂的组合，或者为丙酮与氯化烷烃类溶剂的组合；或者为N,N-二甲基甲酰胺与氯化烷烃类溶剂的组合；
B析晶
将所述对氨基水杨酸有机溶液，利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型A的晶体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在惰性环境中进行步骤A和步骤B的操作。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述惰性环境为氮气环境。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，加热至40-70℃使之充分溶解。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，所述酯类溶剂包括甲酸甲酯和/或甲酸乙酯和/或丙酸乙酯；所述氯化烷烃类溶剂包括三氯甲烷和/或二氯甲烷和/或1,2二氯乙烷。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，降温至-20-20℃析晶。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，所述干燥温度为30-80℃。
14.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶解和/或析晶过程中伴随搅拌。
15.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，将所述对氨基水杨酸有机溶液过滤后再利用温差法析晶。
16.权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。
17.权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A在制备用于治疗结核病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |