CN108794391B - 新型烟酸药物盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型烟酸药物盐及其制备方法。该盐由烟酸和1,2‑二苯基乙二胺按2：1的摩尔比制成。本发明采用微量液体辅助研磨的绿色合成方法和室温缓慢挥发两种方法制备纯度较高的烟酸‑1,2‑二苯基乙二胺药物盐。得到的烟酸药物盐在pH＝1.2、4.5和6.8的缓冲液中，烟酸的溶解度分别提高3.8倍、6.7倍和3.9倍，并且晶型稳定，常温条件下不分解。该方法所需有机溶剂仅为微量级的催化量，污染小、反应条件温和、操作简便、产物纯度高。

Description

新型烟酸药物盐及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体的涉及一种新型的烟酸药物盐及其制备方法。
背景技术
烟酸又名尼可丁酸，是结构最简单并且理化性质稳定的一种维生素，是人体和动物不可缺少的营养成分之一，它参与组织的氧化还原过程，具有促进细胞新陈代谢和扩张血管的功能，能促进人体和动物的生长发育。烟酸收载于《中国药典》2015版第二部，其分子式是C6H5NO2，化学结构式为：
Figure BDA0001737414630000011
晶体工程将超分子基本原理和方法应用于晶体的生长与设计，通过分子间自组装与识别作用，得到结构可控的、具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物的共晶或药物盐的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分(API)与药物前驱体通过氢键连接形成新的晶体。API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。剑桥数据库(CSD)是关于分子设计和药物共晶、药物盐设计的物质微观信息的主要来源。药物晶型研究和药物的固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型同一药物或不同组分的共晶、药物盐在溶解度、稳定性和生物利用度等方面可能会有显著的差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。对于制药公司来说，如何研发出药物的新晶型、新共晶、药物盐从而能够打破原创药公司对药物的专利保护，提早将仿制药推向市场，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物的共晶、药物盐研究与固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。
传统的制备药物共晶、药物盐的方法是溶液结晶法，但是机械化学技术逐渐用于新型材料的探索。机械化学反应，即在机械力的作用下把能量转移到化学或结构变化上，从无机材料领域到有机材料、金属有机材料、制药工程等领域快速发展，具有选择性强、节能环保、快速等突出优点。研磨法制备共晶、药物盐属于机械化学的范畴，就是运用机械作用力的条件诱发使得主客体分子形成共晶。
发明内容
本发明的目的在于提供一个新型的烟酸药物盐。
本发明的另一个目的在于提供新型的烟酸药物盐的绿色制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的新型烟酸药物盐为烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐，其有如下的结构式：
Figure BDA0001737414630000021
该药物盐的X射线粉末衍射角度2θ在9.872、11.451、13.731、15.213、15.544、15.934、17.142、18.077、18.955、20.183、20.650、21.5273、22.0145、22.502、22.911、24.880、25.737、26.887、27.628、28.037、28.739具有特征峰。
上述烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的制备方法，包括如下步骤：取烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合均匀，放入研钵中研磨，研磨过程中添加适量的有机溶剂，将所得固体室温干燥，得目标产物烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。
优选的，按摩尔比，烟酸：1,2-二苯基乙二胺＝2:1。
优选的，取烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合均匀，放入研钵中研磨3～5分钟。
优选的，所述的有机溶剂是乙醇或乙腈。
优选的，有机溶剂的添加量为：20～30μL/20mg烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合物。
上述的新型烟酸药物盐的制备方法，包括如下步骤：于烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合物中，加入适量的有机溶剂并搅拌，使其充分溶解，室温静置3～7天后，得目标产物烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。
优选的，按摩尔比，烟酸：1,2-二苯基乙二胺＝2:1。
优选的，所述的有机溶剂是乙醇或乙腈。
优选的，有机溶剂的添加量为：4～7mL/20mg烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合物。
本发明的有益效果是：
1、本发明分别采用液体辅助研磨法和在有机溶剂中室温缓慢挥发法两种方法，成功的制备出纯度较高的烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。本发明的烟酸药物盐在pH＝1.2、4.5和6.8的缓冲液中，烟酸的溶解度分别提高1.3倍、2.2倍和1.2倍，并且晶型稳定，常温条件下不分解。
2、本发明的制备方法，所需有机溶剂用量少，仅为微量级的催化量，对环境污染小、反应条件温和、操作简便、产物纯度高、降低了生产成本。
3、本发明的制备方法，重现性好，晶体稳定。
4、本发明分别采用溶液挥发法与液体辅助研磨法制备了烟酸药物盐。溶液挥发法与液体辅助研磨法相比制备药物盐时间相对较长，并且产率相对较低。说明采用液体辅助研磨法制备烟酸药物盐更佳。
附图说明
图1是液体辅助研磨法制备的目标产物的粉末X射线衍射图。
图2是溶液挥发法制备的目标产物的粉末X射线衍射图。
图3是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的单晶数据模拟粉末X射线衍射图。
图4是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的单晶结构图。
图5是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的红外光谱图。
图6是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的热重分析(TGA)图。
图7是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐在pH＝1.2、4.5和6.8缓冲液中的溶解度图。
图8是本发明烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐在pH＝1.2、4.5和6.8缓冲液中稳定性图。
具体实施方式
烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐，具有如下所示的结构式：
Figure BDA0001737414630000031
该药物盐的X射线粉末衍射角度2θ在9.872、11.451、13.731、15.213、15.544、15.934、17.142、18.077、18.955、20.183、20.650、21.5273、22.0145、22.502、22.911、24.880、25.737、26.887、27.628、28.037、28.739具有特征峰。
上述烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的制备方法包括溶液挥发法与液体辅助研磨法两种方法：
(一)液体辅助研磨法
1)称取摩尔比为2：1的烟酸和1,2-二苯基乙二胺，并混合均匀；
2)将烟酸和1,2-二苯基乙二胺放入研钵中研磨3-5分钟，研磨过程中添加有机溶剂；所述的有机溶剂是乙醇或乙腈；
添加有机溶剂是为了使烟酸和1,2-二苯基乙二胺在研磨过程中获得更加充分的接触，为了获得更好的研磨效果，本领域的技术人员可以根据实际情况调整有机溶剂的用量。根据本发明人的大量实验总结，有机溶剂的添加量为20～30μL/20mg烟酸和1,2-二苯基乙二胺的混合物时，既可以得到高纯度的药物盐，又可以减少后期去除有机溶剂所需要的能耗。
3)将所得固体室温干燥，得到白色粉末状固体为烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。
(二)溶液挥发法
1)称取摩尔比为2：1的烟酸和1,2-二苯基乙二胺于锥形瓶中；
2)加入适量的有机溶剂并搅拌，使其充分溶解；所述的有机溶剂是乙醇或乙腈；
根据本发明人的大量实验总结，有机溶剂的添加量为：4～7mL/20mg烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合物时，既可以得到高纯度的药物盐，又可以减少后期去除有机溶剂所需要的能耗。
3)室温静置3～7天，得到无色条状晶体为烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。
下面结合实施例，进一步说明本方法
下面结合实施例，进一步说明本方法。
实施例1
(一)液体辅助研磨法
1、制备方法如下：
1)称取烟酸0.0123g，1,2-二苯基乙二胺0.0106g，混合均匀；
2)将混合物加入到研钵中，研磨过程中，向其中加入25μL乙醇，研磨5min；
3)将所得固体室温干燥，得到白色粉末状固体0.0225g，产率为98.2％，熔点为：162.2℃。
产物的X射线衍射图如图1所示，X射线粉末衍射角度2θ在9.872、11.451、13.731、15.213、15.544、15.934、17.142、18.077、18.955、20.183、20.650、21.5273、22.0145、22.502、22.911、24.880、25.737、26.887、27.628、28.037、28.739具有特征峰。
2、制备方法如下：
1)称取烟酸0.0123g，1,2-二苯基乙二胺0.0106g，混合均匀；
2)将混合物加入到研钵中，研磨过程中，向其中加入25μL乙腈，研磨5min；
3)将所得固体室温干燥，得到白色粉末状固体0.0227g，产率为98.9％，熔点为：162.7℃。
产物的X射线衍射图如图1所示。
3、制备方法如下：
1)称取烟酸0.0246g，1,2-二苯基乙二胺0.0212g，混合均匀；
2)将混合物加入到研钵中，研磨过程中，向其中加入50μL乙醇，研磨5min；
3)将所得固体室温干燥，得到白色粉末状固体0.0452g，产率为98.6％，熔点为：162.5℃。
产物的X射线衍射图如图1所示。
4、对比例
1)称取烟酸0.0123g，1,2-二苯基乙二胺0.0106g，混合均匀；
2)将混合物加入到研钵中，研磨5min；得到白色粉末状固体0.0227g。
产物经粉末X射线衍射结果表明，对比例方法制备的结果为烟酸和1,2-二苯基乙二胺的混合物，此方法不能得到烟酸药物盐。
(二)溶液挥发法
1、制备方法如下
1)称取0.0123g烟酸和0.0106g 1,2-二苯基乙二胺于锥形瓶中；
2)加入5mL乙醇并搅拌，使其充分溶解；
3)室温静置7天后，得到无色条状晶体0.0145g，产率为63.2％，熔点为162.8℃。
产物的X射线衍射图如图2所示，X射线粉末衍射角度2θ在9.872、11.451、13.731、15.213、15.544、15.934、17.142、18.077、18.955、20.183、20.650、21.5273、22.0145、22.502、22.911、24.880、25.737、26.887、27.628、28.037、28.739具有特征峰。
2、制备方法如下
1)称取0.0123g烟酸和0.0106g 1,2-二苯基乙二胺于锥形瓶中；
2)加入6mL乙腈并搅拌，使其充分溶解；
3)室温静置5天后，得到无色条状晶体0.0167g，产率为73.0％，熔点为162.7℃。
产物的X射线衍射图如图2所示。
3、制备方法如下
1)称取0.0246g烟酸和0.0212g 1,2-二苯基乙二胺于锥形瓶中；
2)加入5mL乙醇并搅拌，使其充分溶解；
3)室温静置3天后，得到无色条状晶体0.0301g，产率为65.8％，熔点为162.5℃。
产物的X射线衍射图如图2所示，
由(一)和(二)可见，本发明溶液挥发法可以得到烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐，但是与液体辅助研磨法相比制备药物盐时间相对较长，并且产率相对较低。说明采用液体辅助研磨法制备烟酸药物盐更佳。
(三)烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的晶体参数设定
1、采用Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪对(一)和(二)制备的晶体进行粉末衍射实验。使用了石墨单色化CuKα辐射，波长
Figure BDA0001737414630000061
固体检测器，步长0.01°，步时0.3sec，扫描范围5°≤2θ≤30°。
其粉末X射线衍射图的晶面间距d、Bragg角(2θ)和强度百分比I进行表述，如表1：
表1
Figure BDA0001737414630000062
实施例制得的烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐粉末X射线衍射图与单晶数据模拟的粉末X射线衍射图(图3)相匹配。
2、在Bruker D8-射线衍射仪上采用石墨单色化Mo Kα
Figure BDA0001737414630000063
辐射作为衍射光源，收集单晶的衍射强度数据，对所得原始数据吸收校正后，通过直接法(SHELXS-97)解析晶体结构，氢原子坐标由理论计算加入，其晶体学参数如表2所示：
表2烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐的晶体学参数
Figure BDA0001737414630000071
3、使用FT/IR-4100型傅里叶变换红外光谱仪对烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐进行IR测试，实验采用溴化钾压片，测量的范围为4000-450cm-1。测试结果如图5所示，其IR特征波长为：3428、2829、2581、2223、1601、1538、1496、1457、1384、1192、1154、1091、1031、841、760、702、635、562、524。
4、使用DTG-60型热重对烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐进行TGA测试，所用氮气流量为15mL/min，测试温度为25～800℃，升温速率为10℃/min，测试结果如图6所示。通过热重图可以看出，此药物盐较稳定，当温度高于200℃才发生分解。
5、烟酸及烟酸药物盐溶解度比较：
良好的药物溶解度决定了药物更好的生物利用度。烟酸和烟酸药物盐的平衡溶解度在37℃下pH为1.2，4.5和6.8的缓冲液下测定。将过量的烟酸和烟酸药物盐分别加入pH为1.2，4.5和6.8缓冲液的试管中。将管在37℃的振荡器中摇动两天。通过0.22μm聚碳酸酯过滤器过滤进行固相和液相之间的分离。粉末X射线衍射确定了溶解度测试后样品的稳定性。滤液稀释以获得可接受的吸光度值，再通过比尔-朗伯定律测量溶解度。平衡溶解度及稳定的结果在图7和图8中。由图7可见，烟酸药物盐相比原料烟酸，在三种pH值下溶解度均得到了大幅提高，其中，在pH＝4.5时，溶解度提高到7倍，在pH＝1.2和6.8时，溶解度提高到4倍。同时，测完溶解度后，回收过量的药物盐样品测试粉末X射线，由图8可见，药物盐样品较为稳定，晶型并未发生相变。

Claims (4)

1.新型烟酸药物盐的制备方法，其特征在于，所述新型烟酸药物盐为烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐，具有如（I）所示的结构式：
Figure 155926DEST_PATH_IMAGE001
（I）
制备方法包括如下步骤：取烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合均匀，放入研钵中研磨，研磨过程中添加适量的乙醇或乙腈，将所得固体室温干燥，得目标产物烟酸-1,2-二苯基乙二胺药物盐。
2.根据权利要求1所述的新型烟酸药物盐的制备方法，其特征在于，按摩尔比，烟酸：1,2-二苯基乙二胺=2:1。
3.根据权利要求1所述的新型烟酸药物盐的制备方法，其特征在于，取烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合均匀，放入研钵中研磨3~5分钟。
4.根据权利要求1所述的新型烟酸药物盐的制备方法，其特征在于，乙醇或乙腈的添加量为：20~30 μL/20 mg烟酸和1,2-二苯基乙二胺混合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268557A (en) * 1969-09-04 1972-03-29 Soc D Etudes Prod Chimique Aliphatic diamine salts
CN107011261A (zh) * 2017-05-15 2017-08-04 华东师范大学 一种烟酸药物共晶及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268557A (en) * 1969-09-04 1972-03-29 Soc D Etudes Prod Chimique Aliphatic diamine salts
CN107011261A (zh) * 2017-05-15 2017-08-04 华东师范大学 一种烟酸药物共晶及其制备方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acid-ammonium heterodimer and N (ammonium)-H...N (pyridine) synthon preference in three salts of nicotinic acid with (1R,2R)-1,2-diphenylethylenediamine;Yang Han et al.;《Acta Cryst. B》;20190321;第75卷;第219-226页 *
DIRECT NMR DETERMINATION OF OPTICAL PURITY OF NICOTINIC AND QUINOLINIC CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS USING 1,2-DIPHENYLETHANE-1,2-DIAMINE AS A CHIRAL SOLVATING AGENT;Kannan Rajamoorthi et al.;《SPECTROSCOPY LETTERS》;20060818;第34卷(第3期);第255-266页 *
Ethylenediaminium dinicotinate;Liang Zhao et al.;《Acta Crystallographica Section E》;20110625;第67卷;第o1789页 *
Liang Zhao et al..Ethylenediaminium dinicotinate.《Acta Crystallographica Section E》.2011,第67卷第o1789页. *
Prediction of Sublimation Functions of Molecular Crystals Based on Melting Points: Cocrystal Formation Thermodynamics Application;German L. Perlovich;《Cryst. Growth Des.》;20170623;第17卷;第4110-4117页 *
Racemate resolution via diastereomeric helicates in hydrogen-bonded co-crystals: the case of BINOL-diamine complexes;Małgorzata Ratajczak-Sitarz et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;20070416;第18卷(第6期);第765-773页 *
药物共晶的合成和结构分析;黄耀辉;《化工学报》;20170306;第68卷(第2期);第509-518页 *

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