CN107721839B - 姜黄素-4-氨基苯酚共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种姜黄素‑4‑氨基苯酚共晶，为姜黄素和4‑氨基苯酚形成的共晶；其由质量比为1∶1～1∶5的姜黄素和4‑氨基苯酚在二氯甲烷、乙醇和乙醚中的至少两种的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。本发明还提供了所述的共晶的制备方法。本发明共晶在继承了传统原料药本身的药理活性外，其溶解性、稳定性等方面均有明显改进。

Description

姜黄素-4-氨基苯酚共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法。
背景技术
1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”，这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：1)形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；2)不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。
晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论来设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶型和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。
药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。
对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。
姜黄素属脂溶性化合物，难溶于水，在体外也容易被氧化，在体内吸收少，代谢过快(血浆中消除半衰期仅为7.4min)，稳定性差，制约了姜黄素在临床中的广泛应用。近年来，关于姜黄素的剂型主要有微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束、纳米粒以及环糊精包合物等。以上方法尽管在溶解或口服吸收方面有一定改善，但仍有不足，如载药量低、有潜在毒性、制备过程有可能引起姜黄素降解等问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种姜黄素-4-氨基苯酚共晶(本发明也称为姜黄素共晶，或者简称为共晶)。
本发明第二目的在于，提供了所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法；旨在稳定地获得所述的共晶。
一种姜黄素-4-氨基苯酚共晶，为姜黄素和4-氨基苯酚形成的共晶。
本发明人通过大量研究，独创性地发现，以姜黄素作为共晶药物活性成分(API)，以4-氨基苯酚为前驱体，可以通过分子间氢键作用得到所述的姜黄素药物共晶。
本发明中用到的药物活性成分(API)为姜黄素，化学名称为(1E，6E)-1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，分子式为：C21H20O6，其结构式如式1所示。本发明中用到的共晶前体(co-crystal former，CCF)为4-氨基苯酚，分子式为C6H7NO，其结构式如式2所示。
Figure BDA0001475675030000021
Figure BDA0001475675030000031
作为优选，所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶，由质量比为1∶1～1∶5的姜黄素和4-氨基苯酚自组装得到。
进一步优选，所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶，在二氯甲烷、乙醇和乙醚中的至少两种的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。本发明所述的共晶，将所述质量比的姜黄素和4-氨基苯酚溶解在所述的混合溶剂中，进行自组装；随后将自组装的反应液经挥发析晶，得到所述的共晶。
作为优选，所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角2θ为12.2°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°处具有主特征峰。
研究还发现，所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶在粉末X射线衍射下，还在衍射角度2θ为7.9°±0.2°、15.8°±0.2°、26.1°±0.2°、26.9°±0.2°、27.4°±0.2°、37.6°±0.2°处具有特征峰。
作为优选，所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的熔点为157℃±0.2℃。姜黄素-4-氨基苯酚共晶经差式扫描量热仪测试，其熔点为157℃。
本发明还提供了一种所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将质量比为1∶1～1∶5的姜黄素和4-氨基苯酚在结晶溶剂中自组装；
所述的结晶溶剂为二氯甲烷、乙醇和乙醚中的两种及以上；
姜黄素和4-氨基苯酚的重量与结晶溶剂的体积比为10～30mg/mL；
步骤(2)：将步骤(1)得到的溶液经挥发析晶、洗涤、干燥，即得所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
本发明人通过大量研究发现，在所述的混合溶剂体系下，控制姜黄素和4-氨基苯酚质量比以及在混合溶剂(结晶溶剂)中的浓度，可稳定地得到所述的共晶。
作为优选，所述的结晶溶剂为体积比为1～2∶1～1.5∶1～2的二氯甲烷、乙醇和乙醚的三元混合溶剂。
作为优选：步骤(1)中，自组装过程的温度为20～35℃。
在所述的自组装温度下，优选的自组装时间为4～12小时。
本发明自组装过程中，优选在密闭条件下进行所述的自组装，有助于避免溶剂的过早挥发。
作为优选：步骤(2)中，挥发析晶温度为室温。所述的室温例如为20～35℃。
本发明中，将步骤(1)自组装得到的溶液在室温下缓慢挥发，析出所述的共晶。本发明选用的结晶溶剂的沸点较低，在溶剂挥发的过程中即有晶体结晶出来。
挥发析晶的时间优选为24～48小时。
步骤(2)中，洗涤过程中，采用温度低于室温(例如，低于15℃)的所述的结晶溶剂作为洗涤溶剂。
本发明中，对洗涤后的产物进行干燥，干燥的方法可采用现有可脱除所述结晶溶剂的方法，例如真空干燥。
本发明的姜黄素有机药物共晶选用二氯甲烷、乙醇和乙醚为混合溶剂，采用溶剂室温挥发法制备而得。优选的制备方法，包括如下步骤：
1)在透明玻璃瓶中，放入姜黄素和4-氨基苯酚，再加入二氯甲烷、乙醇和乙醚组成的混合溶剂(结晶溶剂)，其中姜黄素和4-氨基苯酚的质量比为1∶1～1∶5，混合溶剂中二氯甲烷、乙醇和乙醚的体积比为1～2∶1～1.5∶1～2，体系中溶质的浓度为10～30mg/mL；
2)将透明玻璃小瓶用锡箔纸盖好，置于振荡器上，在20～35℃下进行恒温振荡4～12小时(自组装)；
3)振荡停止后，将透明玻璃小瓶用锡箔纸盖好并扎小孔，置于室温环境下放置24～48小时后有针状晶体析出；
4)过滤，用冰冷的混合溶剂洗涤滤饼并进行真空干燥，即得姜黄素有机药物共晶。
姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗溃疡、保护肝脏、抗心肌缺血、抗抑郁、抗菌、消炎、抗病毒和抗真菌等作用，可用于治疗癌症、糖尿病、冠心病、关节炎、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)以及其他慢性疾病。本发明独创性地选用4-氨基苯酚为前驱体，形成的共晶保留了姜黄素良好的药效性能。
本发明中，与现有改善药物活性成分性质的方法相比，共晶的制备更具可操作性，即可使药物活性分子的结构中不存在可电离基团，也可以通过工艺改进而制得共晶，从而达到改善药物性质的目的。
有益效果
本发明制备的共晶继承了姜黄素本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性等方面均有明显的改进。
附图说明
图1为姜黄素和4-氨基苯酚及其共晶的PXRD图，其中：CU为姜黄素；4APh为4-氨基苯酚；CU/4APh为姜黄素-4-氨基苯酚共晶；
图2为姜黄素和4-氨基苯酚及其共晶在氮气氛围下测试的DSC图，其中：图2a为姜黄素；图2b为4-氨基苯酚；图2c为姜黄素-4-氨基苯酚共晶(CU/4APh)；
图3为姜黄素固体粉末和姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物的吸光度随光照时间变化的关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明中检测药物共晶结构的仪器如下：
1.X射线粉末衍射仪，日本岛津公司生产，型号为XRD-6000X，Cu-K(α)，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度2°/min。
2.差式扫描量热仪，美国TA公司，型号Q20，本发明采用氮气气氛，升温速率10℃/min。
3.紫外可见分光光度计，北京莱伯泰科仪器股份有限公司，型号Blue Star B。
4.光稳定性实验测试方法：
分别取等量的姜黄素固体粉末和姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物于4个透明自封袋内，密封后平摊于白瓷盘中。室内光照实验结束后，用无水乙醇溶解样品，以1cm石英比色皿为吸收池、无水乙醇为参比，测定其在425nm处的吸光度。
发明中使用的透明玻璃小瓶容量20mL，密封性很好。
实施例1
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取40.00mg的姜黄素和40.00mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取3mL乙醇、2mL二氯甲烷和3mL乙醚溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
从图1可知，CU/4APh在12.2°、24.6°、25.6°处具有明显区别于原料药(CU和4APh)的特征衍射峰，同时CU及4APh中的主特征峰在共晶化合物中消失，说明CU与4APh通过氢键作用形成了具有新的晶型结构的共晶化合物。
从图2可知，CU的熔点为186℃，4APh的熔点为191℃，而CU/4APh的熔点(157℃)明显不同于原料药，说明CU与4APh通过自组装形成了共晶化合物。
由图3可知，经过连续3天的室内光照实验，姜黄素固体粉末的吸光度开始略微下降。与之对比，姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物经过连续四周室内光照实验后吸光度基本不变，说明其光稳定性较好。
经HPLC法测得25℃时姜黄素、姜黄素-4-氨基苯酚共晶在水中的溶解度分别为0.38μg/mL和4.05μg/mL，姜黄素共晶化合物的溶解度提高了约10倍。
实施例2
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶5的质量比投料。用电子分析天平准确称取10.00mg的姜黄素和50.00mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL乙醇、2mL二氯甲烷和2mL乙醚溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
实施例3
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取20.00mg的姜黄素和20.00mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：用移液枪准确移取2mL乙醇和2mL乙醚溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
实施例4
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取60.00mg的姜黄素和60.00mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL乙醇和2mL乙醚溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
对比例1
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶10的质量比投料。用电子分析天平准确称取10mg的姜黄素和100mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL乙醇、3mL二氯甲烷和3mL乙醚溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置24小时，随着溶剂的不断挥发，得到棕红色粉末，经PXRD测试，其衍射特征峰与姜黄素完全一致，确定产物为姜黄素，未能得到共晶化合物。
对比例2
使用姜黄素和4-氨基苯酚通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶4-氨基苯酚＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取20mg的姜黄素和20mg的4-氨基苯酚，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取4mL乙醇溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置24小时，随着溶剂的不断挥发，得到棕红色粉末，经PXRD测试，其衍射特征峰与姜黄素完全一致，确定产物为姜黄素，未能得到共晶化合物。
和对比例2相比，区别仅在于，采用单一的二氯甲烷或乙醚替代乙醇，实验证明，均无法得到姜黄素-4-氨基苯酚共晶。

Claims (7)

1.一种姜黄素-4-氨基苯酚共晶，其特征在于：为姜黄素和4-氨基苯酚形成的共晶；其由质量比为1:1～1:5的姜黄素和4-氨基苯酚自组装得到；
所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角2θ为12.2°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°处具有主特征峰；还在衍射角度2θ为7.9°±0.2°、15.8°±0.2°、26.1°±0.2°、26.9°±0.2°、27.4°±0.2°、37.6°±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶，其特征在于：在混合溶剂中自组装、挥发析晶得到；
所述的混合溶剂为二氯甲烷、乙醇和乙醚的三元混合溶剂，或者为乙醇和乙醚的二元混合溶剂。
3.如权利要求1所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶，其特征在于：所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的熔点为157℃±0.2℃。
4.如权利要求1～3任一项所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法，其特征在于：
步骤(1)：将质量比为1:1～1:5的姜黄素和4-氨基苯酚在结晶溶剂中自组装；
所述的结晶溶剂为二氯甲烷、乙醇和乙醚的三元混合溶剂，或者为乙醇和乙醚的二元混合溶剂；
姜黄素和4-氨基苯酚的重量与结晶溶剂的体积比为10～30mg/mL；
步骤(2)：将步骤(1)得到的溶液经挥发析晶、洗涤、干燥，即得所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶。
5.如权利要求4所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为体积比为1～2:1～1.5:1～2的二氯甲烷、乙醇和乙醚的三元混合溶剂。
6.如权利要求4所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，自组装过程的温度为20～35℃；时间为4～12小时。
7.如权利要求4所述的姜黄素-4-氨基苯酚共晶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，挥发析晶温度为室温；
挥发析晶的速度24～48小时；
步骤(2)中，洗涤过程中，采用温度低于室温的所述的结晶溶剂作为洗涤溶剂。
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