CN102153552A - 两种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及两种新型帕潘立酮共晶及其制备方法。其中，一个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-1的基本结构单元；两个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子分别通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-2的基本结构单元。本发明的帕潘立酮药物共晶CC-1和帕潘立酮药物共晶CC-2的制备方法是溶剂室温挥发法。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

两种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及两种新型帕潘立酮共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供帕潘立酮药物共晶新型结构材料的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

本发明所选用原料药帕潘立酮作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为对羟基苯甲酸，从而得到两种新型结构的药物共晶。其晶体结构简单概括如下：1、新晶型-1(CC-1)是由帕潘立酮结构中哌啶环中的N作为氢键给体，对羟基苯甲酸中羧基上的氢作为氢键受体，两者通过形成氢键构成帕潘立酮共晶CC-1的基本结构单元；2、新晶型-2(CC-2)除了CC-1中形成的氢键外，另外帕潘立酮结构中嘧啶-4-酮上的双键氧作为氢键给体，对羟基苯甲酸结构中羟基上的氢作为氢键受体而再次形成氢键。

本发明所选的溶剂为二氯甲烷、乙醇和乙醚，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体结晶出来。

发明中用到的药物活性成分(API)为帕潘立酮，化学名称为6，7，8，9-四氢-3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2，1-a]嘧啶-4-酮，分子式为C₂₃H₂₇FN₄O₃，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为对羟基苯甲酸，化学名称为4-羟基苯甲酸，分子式为C₇H₆O₂，其结构式如b所示。其广泛用于食品、化妆品、医药的防腐、防霉剂和杀菌剂等方面。

本发明制备得到的帕潘立酮药物共晶CC-1空间群为三斜晶系，其轴长a＝10.9347～11.4337，b＝12.6382～13.1382，c＝12.7232～13.2332，轴角α＝61.42～61.92，β＝66.901～67.401，γ＝68.104～68.604。XRD谱特征峰值出现在9.18°～9.68°，18.30°～18.80°，16.44°～16.94°，22.46°～22.96°，22.62°～23.12°。帕潘立酮共晶CC-1热重曲线(空气氛围测试条件)，在180℃～230℃开始失重20～25％，到230℃～650℃失重60～75％，然后在500℃～650℃完全分解。

CC-2空间群为三斜晶系，其轴长a＝10.9345～11.4345，b＝19.5611～20.0611，c＝22.1967～22.6967，轴角α＝115.352～115.852，β＝101.521～102.021，γ＝93.601～94.101。XRD谱特征峰值出现在8.14°～8.64°，10.70°～11.20°，14.30°～14.80°，16.10°～16.60°，20.70°～21.20°，22.54°～23.04°，26.18°～26.68°。帕潘立酮共晶CC-2热重曲线(空气氛围测试条件)，在215～450℃开始失重100％，然后在450℃完全分解。

本发明的帕潘立酮药物共晶CC-1的制备方法是溶剂室温挥发法，具体实验过程如下：

(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和对羟基苯甲酸，再放入二氯甲烷、乙醇和乙醚组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对羟基苯甲酸的质量比为1∶1～1∶1.5，混合溶剂中二氯甲烷、乙醇和乙醚的体积比为1～2.0∶1～1.5∶1～3.0，体系中溶质和溶液的比例为10～20mg/ml；

(2)将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，搅拌2.5～5h；

(3)取出磁力搅拌子，再将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置30～50小时后有晶体生成，即得到帕潘立酮药物共晶CC-1。

本发明的帕潘立酮药物共晶CC-2的制备方法是溶剂室温挥发法，具体实验过程如下：

(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和对羟基苯甲酸，再放入二氯甲烷和乙醇组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对羟基苯甲酸的质量比为1∶1～2∶1，混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1∶1～2.5∶1，体系中溶质和溶液的比例为15～23mg/ml，然后在透明玻璃瓶中放入磁力搅拌子；

(2)将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，搅拌2.5～5h；

(3)取出磁力搅拌子，再将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置150～180小时后有晶体生成，即得到帕潘立酮药物共晶CC-2。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，

管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min

3、SIMULTANEOUS DTA-TG APPARATUS，日本岛津公司，型号DTG-60的热失重(TGA)和差热分析仪(DTA)，本发明采用空气气氛，升温速率为10℃/min。

该原料药为2006年由美国食品药品管理(FDA)局批准上市的治疗精神分裂的新药，是2003年以来FDA批准的第一个治疗精神分裂症的处方药。同时帕潘立酮作为一种非典型抗精神病药物，采用OROS(渗透缓释剂)延长释放技术的帕潘立酮片使得药物可以在24h之后持续释放到血浆。此外，帕潘立酮还不会引起肝胀的广泛代谢，并且通过肾进行大量分泌而不发生变化，而非典型性治疗精神分裂症药物所特有的较少发生诸如不自觉运动或震颤等副作用的特点也是该药具有良好的使用前景。

本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观！

附图说明

图1：帕潘立酮药物共晶结构单元示意图；

图(a)为CC-1，图(b)为CC-2；

如图(a)所示，一个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-1的基本结构单元，其中帕潘立酮中哌啶环中的N原子作为氢键给予体，对羟基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成氢键；该药物共晶CC-1空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a＝10.9347，b＝12.6382，c＝12.7232，轴角α＝61.42，β＝66.901，γ＝68.104。如图(b)所示，两个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子分别通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-2的基本结构单元，其中帕潘立酮中哌啶环中的N原子作为氢键给予体与对羟基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成氢键；另外，帕潘立酮中嘧啶-4-酮上的双键氧作为氢键给体与对羟基苯甲酸结构中羟基上的氢作为氢键受体而再次形成氢键；该药物共晶CC-2空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a＝10.9345，b＝19.5611，c＝22.1967，轴角α＝115.352，β＝101.521，γ＝93.601。

图2：帕潘立酮共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；

图(a)为CC-1，图(b)为CC-2；

如图(a)所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在9.21°、18.50°、16.70°、22.49°、23.00°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

如图(b)所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在8.52°、11.17°、14.50°、16.46°、20.98°、23.00°、26.57°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

图3：帕潘立酮共晶的热重谱图；

图(a)是在空气氛围测试条件下，帕潘立酮共晶CC-1热重曲线：在180℃开始失重，到230℃失重25％，然后在650℃失重75％。

图(b)是在空气氛围测试条件下，帕潘立酮共晶CC-2热重曲线：在215℃开始失重，到450℃失重100％。

具体实施方式

发明中使用的透明玻璃仪器为外国进口，容量20ml，具有很强的密封性，并在120℃以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，帕潘立酮和对羟基苯甲酸共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用帕潘立酮和对羟基苯甲酸合成共晶CC-1：

称量：

反应物按帕潘立酮∶对羟基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用分析天平准确称取40.00mg帕潘立酮和40.00mg的对羟基苯甲酸于透明玻璃小瓶内，然后放入磁力搅拌子。

原料药的溶解：

用5ml移液管准确量取2ml二氯甲烷、2ml乙醇和2ml乙醚于透明玻璃小瓶容器中，放入磁力搅拌子，在玻璃容器上口铺一层锡箔纸。将上述玻璃容器置于磁力搅拌器上，搅拌3h。

溶剂室温挥发热法：

待粉末完全溶解于水中后，迅速取出搅拌子，将玻璃容器加盖密闭，其内部压强为101KPa。之后通过溶剂室温缓慢挥发，28h后即有透明长条棒状晶体生成，即得到帕潘立酮药物共晶CC-1。其中，CC-2的合成方法与CC-1相同，即投料比和反应条件都与CC-1相同，只是反应体系中没有加乙醚，故仍采用溶剂室温挥发法时溶剂相应的挥发地慢一些，大约一周时间透明玻璃小瓶底部才有无色透明长条状晶体析出，即得到帕潘立酮药物共晶CC-2。

Claims (4)

1.一种帕潘立酮药物共晶CC-1，其特征在于：一个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-1的基本结构单元，其中帕潘立酮中哌啶环中的N原子作为氢键给予体与对羟基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成氢键；帕潘立酮药物共晶CC-1的空间群为三斜晶系，其晶胞参数：轴长a＝10.9347～11.4337，b＝12.6382～13.1382，c＝12.7232～13.2332，轴角α＝61.42～61.92，β＝66.901～67.401，γ＝68.104～68.604；其XRD谱特征峰值出现在9.18°～9.68°，18.30°～18.80°，16.44°～16.94°，22.46°～22.96°，22.62°～23.12°；帕潘立酮共晶CC-1热重曲线在180℃～230℃开始失重20～25％，到230℃～650℃失重60～75％，然后在500℃～650℃完全分解。

2.权利要求1所述的一种帕潘立酮药物共晶CC-1的制备方法，其步骤如下：

(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和对羟基苯甲酸，再放入二氯甲烷、乙醇和乙醚组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对羟基苯甲酸的质量比为1∶1～1∶1.5，混合溶剂中二氯甲烷、乙醇和乙醚的体积比为1～2.0∶1～1.5∶1～3.0，体系中溶质和溶液的比例为10～20mg/ml；

(2)将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，搅拌2.5～5h；

(3)取出磁力搅拌子，再将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置30～50小时后有晶体生成，即得到帕潘立酮药物共晶CC-1。

3.一种帕潘立酮药物共晶CC-2，其特征在于：两个帕潘立酮分子和一个对羟基苯甲酸分子分别通过氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶CC-2的基本结构单元，其中帕潘立酮中哌啶环中的N原子作为氢键给予体与对羟基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成氢键；另外，帕潘立酮中嘧啶-4-酮上的双键氧作为氢键给体与对羟基苯甲酸结构中羟基上的氢作为氢键受体而再次形成氢键；帕潘立酮药物共晶CC-2的空间群为三斜晶系，其晶胞参数：轴长a＝10.9345～11.4345，b＝19.5611～20.0611，c＝22.1967～22.6967，轴角α＝115.352～115.852，β＝101.521～102.021，γ＝93.601～94.101；其XRD谱特征峰值出现在8.14°～8.64°，10.70°～11.20°，14.30°～14.80°，16.10°～16.60°，20.70°～21.20°，22.54°～23.04°，26.18°～26.68°；帕潘立酮共晶CC-2热重曲线在215～450℃开始失重100％，然后在450℃完全分解。

4.权利要求3所述的一种帕潘立酮药物共晶CC-2的制备方法，其步骤如下：

(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和对羟基苯甲酸，再放入二氯甲烷和乙醇组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对羟基苯甲酸的质量比为1∶1～2∶1，混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1∶1～2.5∶1，体系中溶质和溶液的比例为15～23mg/ml，然后在透明玻璃瓶中放入磁力搅拌子；

(2)将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，搅拌2.5～5h；

(3)取出磁力搅拌子，再将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置150～180小时后有晶体生成，即得到帕潘立酮药物共晶CC-2。

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