CN103848803A - 黄芩素烟酰胺共晶 - Google Patents

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张博文
黄燕婷
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Abstract

本发明涉及一种由黄芩素和烟酰胺形成的共晶。本发明中公开的黄芩素烟酰胺共晶的XRPD图在5.83°、7.71°、11.70°、14.44°、15.70°、19.81°、20.19°、26.05°和26.56°处有特征峰，DSC图在165.65℃有强吸热峰，红外光谱在3444.98cm-1、3338.89cm-1、3180.72cm-1、1641.48cm-1和1386.86cm-1处有特征波数，均与黄芩素及黄芩素烟酰胺物理混合物的相关测定结果不同，表明所述晶体是一种完全不同于前两者的新型结晶形态。本发明利用研磨法制备黄芩素烟酰胺共晶，流程简便，无污染，成本低，产率高。

Description

黄芩素烟酰胺共晶
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芩素烟酰胺共晶及其制备方法。
背景技术
对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响到它的诸多性质，例如熔点、溶解度、稳定性、生物利用度等。研究表明，药物共晶能够利用氢键或者其他非共价键作用通过分子间的识别作用生成超分子化合物，从而有效改善药物本身的结晶性能、理化性质及药效，是药物固体制剂的一个新选择。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，因此是一种很好的改善药物性质的手段。因此，对于特定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，这不仅可以改善药物的理化性质，还为剂型设计提供了更多的选择，新的药物共晶可获得知识产权保护，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
黄芩素(baicalein)，是一种天然植物黄酮类化合物，为三羟基黄酮苷元，主要存在于唇形科植物黄芩的干燥根，并因此得名。有文献报道，黄芩素已经可以化学合成，方法已很成熟，可以得到纯品(99.35％)。黄芩素纯品为黄色针状晶体，溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯及热冰醋酸，微溶于氯仿，溶于稀氢氧化钠呈绿棕色，但不稳定，易氧化成绿色。其化学名为5，6，7-三羟基黄酮，分子式及分子量分别为C15H10O5和270.24，熔点为264℃-265℃，其结构如下：
Figure BSA0000100433500000011
黄芩素作为黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、保肝、利胆、利尿、抗癌等多种药理作用，目前在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染，加之其对血液细胞及肝细胞等正常细胞无毒性，故具有较好的临床应用价值及前景。但由于黄芩素不溶于水，亲水性很差，所以它难以被消化道粘膜吸收，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。目前在国外还没有已上市的黄芩素制剂。国内已上市的也只有黄芩素铝胶囊。
目前，已有文献(M.Sowa，K.E.J.Matczak，A1∶1cocrystal of baicalein withnicotinamide，Acta.Crystallogr.C.68(2012)O262-O265.)报道了以缓慢挥发结晶法来制备黄芩素烟酰胺共晶，该文献未提供此共晶的任何理化性质。该方法也存在着很多的不足：包括制备共晶时间过长、工艺繁琐、有机溶剂造成环境污染等。
本发明采用另一种完全不使用有机溶剂的研磨法来制备黄芩素烟酰胺共晶。此方法简便易行，便于在工业制药中大量推广，大大减少了成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程，同时减少了对环境的污染，适于工厂大量制备药物共晶，具有很强的现实应用价值，并且该共晶能够改善其溶解度和溶出速率等特性。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄芩素烟酰胺共晶。
本发明的黄芩素烟酰胺共晶，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果：黄芩素烟酰胺共晶在5.83°，7.71°，11.70°，14.44°，15.70°，19.81°，20.19°，26.05°和26.56°处有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺物理混合物的特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：50-300℃
升温速度：10℃/分钟
结果：黄芩素烟酰胺共晶在165.65℃有强吸热峰。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
结果：黄芩素烟酰胺共晶有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺物理混合物的红外光谱波数(cm-1)：3444.98，3338.89，3180.72，1641.48，1386.86。
本发明的另一目的是提供制备黄芩素烟酰胺共晶的方法。
本发明制备黄芩素烟酰胺共晶的方法是研磨法。
所述的研磨法是指将黄芩素和烟酰胺混合均匀后加入球磨罐中，加入研磨球，安装在球磨机上，在转速为500r/min的条件下，研磨3h，即得黄芩素烟酰胺共晶。
在研磨法中，黄芩素的用量是烟酰胺的0.6-1.5倍摩尔当量，优选黄芩素的用量为烟酰胺用量的1倍摩尔当量。
在研磨法中，球磨机包括普通球磨机和高能球磨机，其中高能球磨机包括搅拌式球磨机、行星式球磨机和振动式球磨机，优选行星球磨机。
在研磨法中，球磨机转速的选择为200-700r/min，优选转速为500r/min；研磨时间的选择为1-5h，优选研磨时间为3h。
本发明中公开的黄芩素烟酰胺共晶与黄芩素晶体、黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的粉末X射线衍射、DSC和红外光谱的测定结果均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的黄芩素的结晶形态。另外，本发明利用研磨法制备黄芩素烟酰胺共晶，此方法简便易行，不会造成环境污染，便于在工业制药中大量推广，大大减少了成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程，大大提高了共晶的产率等。适于工厂大量制备药物共晶，具有很强的现实应用价值。
附图说明
图1是黄芩素的粉末X射线衍射图。
图2是黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图3是黄芩素烟酰胺共晶的粉末X射线衍射图。
图4是黄芩素的DSC图。
图5是黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的DSC图。
图6是黄芩素烟酰胺共晶的DSC图。
图7是黄芩素的红外光谱图。
图8是黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的红外光谱图。
图9是黄芩素烟酰胺共晶的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果：黄芩素烟酰胺共晶在5.83°，7.71°，11.70°，14.44°，15.70°，19.81°，20.19°，26.05°和26.56°处有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)
范围：50-300℃
升温速度：10℃/分钟
结果：黄芩素烟酰胺共晶在165.65℃有强吸热峰。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
结果：黄芩素烟酰胺共晶有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的红外光谱波数(cm-1)：3444.98，3338.89，3180.72，1641.48，1386.86。
4、溶解度测定
分别测定黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺共晶在水及各种pH缓冲液中的溶解度。分别量取5ml的介质(水、pH2.5、3.6、4.5、5.0和6.8的缓冲盐溶液)于西林瓶中，加入过量的药物后将西林瓶密封置于25℃恒温振荡器。振摇达到平衡后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样HPLC测得溶解度。结果见表1。
表1黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺共晶在各种介质中的溶解度
由此可见，黄芩素烟酰胺共晶在各种介质中的溶解度均显著高于黄芩素晶体。
实施例1：黄芩素烟酰胺共晶的制备
精密称取黄芩素1.1g，烟酰胺497.7mg混合均匀后加入球磨罐中，加入研磨球，安装在行星球磨机上，在转速为500r/min的条件下，研磨3h，得到黄色晶体1.5g。
实施例2：黄芩素烟酰胺共晶的制备
精密称取黄芩素1.1g，烟酰胺497.7mg混合均匀后加入球磨罐中，加入研磨球，安装在行星球磨机上，在转速为700r/min的条件下，研磨1h，得到黄色晶体1.3g。
实施例3：黄芩素烟酰胺共晶的制备
精密称取黄芩素1.1g，烟酰胺497.7mg混合均匀后加入球磨罐中，加入研磨球，安装在行星球磨机上，在转速为200r/min的条件下，研磨5h，得到黄色晶体1.2g。

Claims (2)

1.一种黄芩素烟酰胺共晶，其特征在于，是由黄芩素与烟酰胺按摩尔比1∶1结合形成，X射线粉末衍射光谱结果表明黄芩素烟酰胺共晶在5.83°，7.71°，11.70°，14.44°，15.70°，19.81°，20.19°，26.05°和26.56°处有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的特征峰，DSC图中在165.65℃有强吸热峰，红外光谱在3444.98cm-1，3338.89cm-1，3180.72cm-1，1641.48cm-1，1386.86cm-1处有不同于黄芩素晶体和黄芩素烟酰胺晶体物理混合物的红外光谱波数，黄芩素烟酰胺共晶的制备方法是将黄芩素和烟酰胺按照1∶1的摩尔比混合均匀后加入行星球磨机中，加入研磨球，安装在球磨机上，在转速为200-700r/min的条件下，研磨1-5h。
2.如权利要求1所述的黄芩素烟酰胺共晶的制备方法，其特征在于，球磨机转速为500r/min，研磨时间为3h。
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