CN108794418A - 一种缬沙坦烟酰胺共无定形物 - Google Patents

一种缬沙坦烟酰胺共无定形物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可提高难溶性药物缬沙坦溶解度和溶出度的缬沙坦烟酰胺共无定形物。该共无定形物是不同于缬沙坦和烟酰胺原料药的一种无定形态，与缬沙坦和烟酰胺的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为51.2℃。

Description

一种缬沙坦烟酰胺共无定形物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种缬沙坦烟酰胺共无定形物及制备方法。
背景技术
缬沙坦(Valsartan)，化学名称为N-戊酰基-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下所示：
缬沙坦为四唑衍生物，属于非肽类、口服有效的血管紧张素II(AT)受体拮抗剂，主要用于治疗高血压、轻中度原发性高血压和充血性心力衰竭，且能降低左心室功能不全患者心脏病发作时的死亡率，具有良好的临床功效，但其属于生物药剂学分类系统中的II类化合物，具有低溶解度、高渗透性的特点，水溶性低，溶出度差，口服生物利用度低，仅为约25％。
烟酰胺(Nicotinamide)，化学名称为3-吡啶甲酰胺，为水溶性维生素B3的衍生物，临床上主要用于防治糙皮并口炎、舌炎，病态窦房结综合征，房室传导阻滞等问题，并且是FDA批准的GRAS(Generally Recognized as Safe)小分子辅料，广泛用于医药及食品行业。
本发明将缬沙坦与烟酰胺制备形成缬沙坦烟酰胺共无定形物，与缬沙坦原料药相比，共无定形物中缬沙坦的溶解度及溶出度得到了显著提高。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种缬沙烟酰胺共无定形物。
本发明制备的缬沙坦烟酰胺共无定形物具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker AXS，Germany)
靶：Cu-Kα靶
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
结果表明：缬沙坦与烟酰胺共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差式扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：30-250℃
升温速度：10℃/min
缬沙坦原料为无定形，其玻璃化转变温度为61.6℃，97.7℃处为转晶后的吸热熔融峰，178.0℃为其分解的放热峰。
烟酰胺在128.4℃处为吸热熔融峰。
缬沙坦烟酰胺共无定形物的玻璃化转变温度在51.2℃。
3、热重分析仪(TGA)
仪器：Pyris 1 TGA热重分析仪(PerkinElmer，USA)
范围：30-250℃
速度：10℃/min
缬沙坦在170℃开始分解失重。
缬沙坦烟酰胺共无定形物在160℃左右开始分解失重。
4、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
光谱范围：4000-400cm-1
缬沙坦烟酰胺共无定形物(溴化钾压片)吸收峰的红外光谱波数(cm-1)为3362.1、3196.0、3069.8、3063.1、2963.5、2936.9、2877.1、2837.2、2770.8、2750.8、2604.7、2598.0、2551.5、2544.9、1940.0、1936.7、1933.3、1930.0、1926.7、1716.7、1680.0、1676.7、1626.7、1470.0、1406.7、1273.3、1200.0、1170.0、1106.7、1066.7、1063.3、1046.7、993.3、976.7、940.0、826.7、776.7、760.0、703.3cm-1。
本发明的另一目的在于提供一种缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备方法。
一种所述缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备方法，它包括将缬沙坦溶解于有机溶剂中，加入烟酰胺，搅拌溶解，得到澄清溶液，于通风橱挥干溶剂，真空干燥，即得缬沙坦烟酰胺共无定形物。
所述有机溶剂可以是乙醇、甲醇、乙腈或丙酮，优选乙醇。
溶剂挥干通常在20-45℃下进行。
缬沙坦与烟酰胺的摩尔比为1：1。
本发明中公开的缬沙坦烟酰胺共无定形物与文献报道的缬沙坦及烟酰胺的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱均不同，因此所述的固体形态是一种完全不同于各单体的形态。
附图说明
图1是缬沙坦原料药的粉末X射线衍射图。
图2是烟酰胺晶体的粉末X射线衍射图。
图3是缬沙坦原料药与烟酰胺晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是缬沙坦烟酰胺共无定形物的粉末X射线衍射图。
图5是缬沙坦原料药的DSC图。
图6是烟酰胺晶体的DSC图。
图7是缬沙坦原料药与烟酰胺晶体物理混合物的DSC图。
图8是缬沙坦烟酰胺共无定形物的DSC图。
图9是缬沙坦原料药的TGA图。
图10是缬沙坦烟酰胺共无定形物的TGA图。
图11是缬沙坦原料药的红外光谱图。
图12是烟酰胺晶体的红外光谱图。
图13是缬沙坦无定形与烟酰胺晶体物理混合物的红外光谱图。
图14是缬沙坦烟酰胺共无定形物的红外光谱图。
图15是缬沙坦无定形、缬沙坦无定形与烟酰胺晶体物理混合物、缬沙坦烟酰胺共无定形物在水溶液中的溶出曲线对比。
图16是缬沙坦无定形、缬沙坦无定形与烟酰胺晶体物理混合物、缬沙坦烟酰胺共无定形物在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线对比。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker AXS，Germany)
靶：Cu-Kα靶
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
结果表明：缬沙坦与烟酰胺共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差式扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：30-250℃
升温速度：10℃/min
缬沙坦原料为无定形，其玻璃化转变温度为61.6℃，97.7℃处为转晶后的吸热熔融峰，178.0℃为其分解的放热峰。
烟酰胺在128.4℃处为吸热熔融峰。
缬沙坦烟酰胺共无定形物的玻璃化转变温度在51.2℃。
3、热重分析仪(TGA)
仪器：Pyris 1TGA热重分析仪(PerkinElmer，USA)
范围：30-250℃
速度：10℃/min
缬沙坦在170℃开始分解失重。
缬沙坦烟酰胺共无定形物的热重曲线显示在160℃左右开始分解失重。
4、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
光谱范围：4000-400cm-1
缬沙坦烟酰胺共无定形物(溴化钾压片)吸收峰的红外光谱波数(cm-1)为3362.1、3196.0、3069.8、3063.1、2963.5、2936.9、2877.1、2837.2、2770.8、2750.8、2604.7、2598.0、2551.5、2544.9、1940.0、1936.7、1933.3、1930.0、1926.7、1716.7、1680.0、1676.7、1626.7、1470.0、1406.7、1273.3、1200.0、1170.0、1106.7、1066.7、1063.3、1046.7、993.3、976.7、940.0、826.7、776.7、760.0、703.3cm-1。
实例1：缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备
将2.17g缬沙坦加入50mL无水乙醇中，搅拌得澄清溶液。再将0.61g烟酰胺加至上述缬沙坦溶液中，于30℃水浴锅中搅拌得澄清溶液，置于通风橱中挥干溶剂，得透明粘稠状物质，25℃真空干燥6-8h，得到缬沙坦烟酰胺共无定形物。
实例2：缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备
将3.255g缬沙坦加入100mL甲醇中，搅拌得澄清溶液。再将0.915g烟酰胺加至上述缬沙坦溶液中，于室温20℃搅拌得澄清溶液，置于通风橱挥干溶剂，得透明粘稠状物质，25℃真空干燥6-8h，得到缬沙坦烟酰胺共无定形物。
实例3：缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备
将4.34g缬沙坦加入80mL乙腈中，搅拌得澄清溶液。再将1.22g烟酰胺加至上述缬沙坦溶液中，于40℃水浴锅中搅拌得澄清溶液，置于通风橱挥干溶剂，得透明粘稠状物质，25℃真空干燥6-8h，得到缬沙坦烟酰胺共无定形物。
实例4：缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备
将2.17g缬沙坦加入100mL丙酮中，搅拌得澄清溶液。再将0.61g烟酰胺加至上述缬沙坦溶液中，于45℃水浴锅中搅拌得澄清溶液，置于通风橱挥干溶剂，得透明粘稠状物质，25℃真空干燥6-8h，得到缬沙坦烟酰胺共无定形物。
溶解度测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：
仪器：Shimadzu高效液相仪(LC-10AD泵，SPD-10A检测器，Shimadzu，Japan)
色谱柱：Shimadzu-ODS C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：乙腈-水-冰醋酸(500∶500∶1)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
检测波长：230nm
进样量：20μl
分别测定缬沙坦原料药、缬沙坦和烟酰胺物理混合物、缬沙坦-烟酰胺共无定形物在水中的溶解度。分别量取5mL的水于西林瓶中，加入过量的药物后，置于25℃水浴中磁力搅拌24h后。取上清液过0.22μm水相滤膜，续滤液适当稀释后进样HPLC系统，测定药物浓度并计算溶解度。结果见表1。
表1 各样品在水中的溶解度结果
由此可见，与缬沙坦原料药及物理混合物相比较，缬沙坦-烟酰胺的共无定形物可提高缬沙坦在水中的溶解度。
溶出曲线测定
分别将缬沙坦原料药、缬沙坦-烟酰胺的物理混合物、缬沙坦烟酰胺共无定形物过80目筛，按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(浆法)，溶出介质体积500mL，转速100rpm，溶出介质温度37℃，溶出介质分别为水和0.1mol/L盐酸溶液。分别精密称取适量上述固体粉末(约相当于10mg缬沙坦)置于溶出介质中，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min取样，每次取3mL溶出液，并立即补进3mL恒温溶出介质，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液适量进样于HPLC，测定样品的溶出量。色谱条件与溶解度测定项下的一致。
与缬沙坦原料药及物理混合物相比较，缬沙坦-烟酰胺的共无定形物可显著提高缬沙坦在水中(附图15)及0.1mol/L盐酸介质(附图16)中的溶出度。

Claims (5)

1.一种缬沙坦烟酰胺共无定形物，其特征在于，是由缬沙坦与烟酰胺按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3362.1、3196.0、3069.8、3063.1、2963.5、2936.9、2877.1、2837.2、2770.8、2750.8、2604.7、2598.0、2551.5、2544.9、1940.0、1936.7、1933.3、1930.0、1926.7、1716.7、1680.0、1676.7、1626.7、1470.0、1406.7、1273.3、1200.0、1170.0、1106.7、1066.7、1063.3、1046.7、993.3、976.7、940.0、826.7、776.7、760.0、703.3cm-1处有吸收峰；其DSC玻璃化转变温度为51.2℃。
2.一种制备如权利要求1所述的缬沙坦烟酰胺共无定形物的方法，其特征在于将缬沙坦溶解于有机溶剂中，加入烟酰胺，搅拌溶解，得到澄清溶液，于通风橱挥干溶剂，真空干燥，即得缬沙坦烟酰胺共无定形物。
3.如权利要求2中所述的缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备方法，其特征在于，所述的缬沙坦与烟酰胺的摩尔比为1∶1。
4.如权利要求2中所述的缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可以是乙醇、甲醇、乙腈或丙酮，优选乙醇。
5.如权利要求2中所述的缬沙坦烟酰胺共无定形物的制备方法，其特征在于，所述溶剂挥干通常在20-45℃下进行。
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