CN107935958B - 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 - Google Patents
一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107935958B CN107935958B CN201711263694.8A CN201711263694A CN107935958B CN 107935958 B CN107935958 B CN 107935958B CN 201711263694 A CN201711263694 A CN 201711263694A CN 107935958 B CN107935958 B CN 107935958B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- valsartan
- degrees
- puerarin
- sodium salt
- salt compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水中溶解度高的缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法。该复合物是不同于缬沙坦和葛根素的一种晶体形态。粉末X射线衍射显示出现新的衍射峰，差示扫描量热法(DSC)、热重分析仪(TGA)及马福炉实验表明该复合物无明显熔点，降解起始温度约为230‑240℃左右。与原料药相比，该复合物可使缬沙坦和葛根素在水中的溶解度分别提高至少约287倍及20倍。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法。
背景技术
缬沙坦(Valsartan)，化学名称为N-戊酰基-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，是一种特异性血管紧张素II(Ang II)受体拮抗药，可以有选择的与血管紧张素II受体亚型进行作用，有效阻隔Ang II和AT1受体结合，以实现抑制血管的收缩而起到降压效果。缬沙坦适用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者，且具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。其分子式为C24H29N5O3，化学结构式如下所示。
葛根素(Puerarin)为异黄酮类化合物，可从豆科植物葛根Pueraria lobata(Willd.)Ohwi.和野葛P.thunbergiana Benth.的干燥根中提取。葛根素具有广泛的药理作用，作为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用；同时具有抗氧化、抗癌、抗炎、止痛、促进骨骼形成和缩小胰岛素抵抗等作用。其化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮，分子式为C21H20O9，结构式如下所示。
缬沙坦属于BCS II类药物，水溶性差，几乎不溶于水，口服生物利用度低。诺华公司运用共晶技术将血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库必曲制备成沙库比曲缬沙坦钠盐复合物，极大提高了两种难溶性药物的溶解度与溶出速度，提高了生物利用度；同时又运用了缬沙坦改善血管舒张与沙库比曲提高利钠肽水平的协同药理作用，有效地治疗心力衰竭，所开发的沙库比曲缬沙坦钠片(商品名Entresto)于2015年7月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。本发明将缬沙坦与葛根素制备形成缬沙坦葛根素钠盐复合物。与市售原料药相比，该复合物可同时显著提高两种药物的溶解度；与此同时，缬沙坦可抑制血管收缩而起到降压作用，而葛根素具有扩张血管，扩张冠状动脉和脑血管等作用，两者具有潜在的联合用药及协同药理作用，两者的高水溶性复合物更具有开发的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种缬沙坦葛根素钠盐复合物。
本发明制备的缬沙坦葛根素钠盐复合物具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：X’TRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα靶
波长：
管压：40kv
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
缬沙坦葛根素钠盐复合物在8.50°、10.25°、14.00°、14.83°、15.71°、17.00°、17.69°、18.58°、19.85°、23.89°、24.43°、24.95°、26.43°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪
范围：30-300℃
升温速度：5℃/min
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物在63.8℃处出现较宽的失水峰。
3、热重分析仪(TGA)
仪器：NETZSCH TG209C热重分析仪
范围：30-400℃
速度：10℃/min
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物的热重曲线显示在30℃～178℃出现失水，失重约为16.1％，然后在约230-240℃开始降解。
4、马福炉熔点考察
温度：未处理、180℃、220℃、230℃、250℃、270℃
结果：几种不同处理温度下未见复合物的液态形式，仅出现固态的不同程度的变色，230℃之前仅出现轻微变色，但250℃之后变为深棕色，待270℃时变为黑色。这与DSC中在未出现熔融峰直接出现降解峰的现象相吻合。
5、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：TENSOR 27傅立叶变换红外光谱仪
光谱范围：4000-400cm-1
缬沙坦葛根素钠盐复合物在3387.7、3195.3、2959.6、2938.8、2872.7、1626.0、1595.3、1562.4、1532.2、1514.3、1493.7、1458.3、1448.2、1399.2、1364.3、1336.2、1319.1、1271.2、1225.3、1214.0、1175.8、1133.3、1107.3、1083.6、1059.5、1036.9、1020.2、1002.4、941.1、910.9、889.2、834.7、815.8、801.6、786.5、760.7、748.1、718.9、601.4、549.7、517.7、477.2、451.3、430.8cm-1处有吸收峰。
本发明的另一目的在于提供一种缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备方法。
一种所述缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备方法，它包括将缬沙坦、葛根素与氢氧化钠按照一定的摩尔比经超声搅拌溶解于有机溶剂中，待有机溶剂挥干析晶后置于真空干燥箱中干燥，即得缬沙坦葛根素钠盐复合物。
所述有机溶剂可以是乙醇、甲醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂(1∶1，v/v)。
溶剂挥干通常在20-50℃下进行，优选温度为20-30℃。
真空干燥温度通常为20-35℃，优选温度为25-30℃。
缬沙坦与葛根素的摩尔比为1∶1～1∶2，优选1∶1。
缬沙坦、葛根素与氢氧化钠的摩尔比优选1∶1∶3。
本发明中公开的缬沙坦葛根素钠盐复合物与文献报道的缬沙坦及葛根素的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱均不同，因此所述的复合物为一种完全不同于各单体的结晶形态。
附图说明
图1缬沙坦的粉末X射线衍射图。
图2葛根素的粉末X射线衍射图。
图3用实例2的相同方式处理后的缬沙坦的粉末X射线衍射图。
图4用实例2的相同方式处理后的葛根素的粉末X射线衍射图。
图5缬沙坦葛根素钠盐复合物的粉末X射线衍射图。
图6缬沙坦葛根素钠盐复合物的DSC图。
图7缬沙坦葛根素钠盐复合物的TGA图。
图8缬沙坦葛根素钠盐复合物的马福炉现象图。
图9缬沙坦葛根素钠盐复合物的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：X’TRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα靶
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：8°/min
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物在8.50°、10.25°、14.00°、14.83°、15.71°、17.00°、17.69°、18.58°、19.85°、23.89°、24.43°、24.95°、26.43°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪
范围：30-300℃
升温速度：5℃/min
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物在63.8℃处出现较宽的失水峰，与TGA的结果符合。
3、热重分析仪(TGA)
仪器：NETZSCH TG209C热重分析仪
范围：30-400℃
升温速度：10℃/min
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物的热重曲线显示在30℃～178℃出现失重16.1％，然后在230-240℃左右开始降解。
4、马福炉熔点考察
温度：未处理、180℃、210℃、230℃、250℃、270℃
结果：几种不同处理温度下未见复合物的液态形式，仅出现固态的不同程度的变色，230℃之前仅出现轻微变色，但250℃之后变为深棕色，待270℃时变为黑色。这与DSC中在未出现熔融峰直接出现降解峰的现象相吻合。
5、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：TENSOR 27傅立叶变换红外光谱仪
光谱范围：4000-400cm-1
结果：缬沙坦葛根素钠盐复合物在3387.7、3195.3、2959.6、2938.8、2872.7、1626.0、1595.3、1562.4、1532.2、1514.3、1493.7、1458.3、1448.2、1399.2、1364.3、1336.2、1319.1、1271.2、1225.3、1214.0、1175.8、1133.3、1107.3、1083.6、1059.5、1036.9、1020.2、1002.4、941.1、910.9、889.2、834.7、815.8、801.6、786.5、760.7、748.1、718.9、601.4、549.7、517.7、477.2、451.3、430.8cm-1处有特征峰。
实例1：缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备
将0.435g缬沙坦、0.434g葛根素和0.120g氢氧化钠加入60ml的无水乙醇中，经超声搅拌得到黄绿色澄清液体，于室温(20±2℃)下挥干析晶后，置真空干燥箱中加热(20℃)烘干24h得到缬沙坦葛根素钠盐复合物。
实例2：缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备
将0.435g缬沙坦、0.434g葛根素和0.120g氢氧化钠加入60ml的纯甲醇中，经超声搅拌得到黄绿色澄清液体，于25℃室温条件下挥干析晶后，置真空干燥箱中加热(25℃)烘干24h得到缬沙坦葛根素钠盐复合物。
实例3：缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备
将0.218g缬沙坦、0.434g葛根素和0.120g氢氧化钠加入60ml的乙醇-甲醇(1∶1，v/v)混合溶剂中，经超声搅拌得到黄绿色澄清液体，于50℃油浴中挥干析晶后，置真空干燥箱中加热(35℃)烘干24h得到缬沙坦葛根素钠盐复合物。
溶解度测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：
仪器：安捷伦(Agilent，1260)
色谱柱：Ultimate XB-C18(4.6×150mm，5μm)
流动相：水相为NaH2P04(20mmol/L，pH 2.5)、有机相为纯乙腈，按表1进行梯度洗脱
流速：0.8ml/min
检测波长：254nm
进样量：2.5μl
表1梯度洗脱程序
分别测定缬沙坦原料药、葛根素原料药与缬沙坦葛根素物理混合物、缬沙坦葛根素钠盐复合物在水中的溶解度。分别量取5ml的水于西林瓶中，加入过量的药物后(缬沙坦葛根素钠盐复合物由于溶解度过高，当加入约100mg/ml时停止加入复合物，此时复合物全部溶解)，置于37℃水浴中磁力搅拌24h后。取上清液过0.22μm水相滤膜，续滤液适当稀释后进样HPLC系统，测定药物浓度并计算溶解度。结果见表2。
表2各样品在水中的溶解度结果
由此可见，缬沙坦葛根素钠盐复合物对缬沙坦和葛根素在水中的溶解度均有极大的提高。
Claims (5)
1.一种缬沙坦葛根素钠盐复合物，其特征在于粉末X射线衍射在8.50°、10.25°、14.00°、14.83°、15.71°、17.00°、17.69°、18.58°、19.85°、23.89°、24.43°、24.95°、26.43°处有特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3387.7、3195.3、2959.6、2938.8、2872.7、1626.0、1595.3、1562.4、1532.2、1514.3、1493.7、1458.3、1448.2、1399.2、1364.3、1336.2、1319.1、1271.2、1225.3、1214.0、1175.8、1133.3、1107.3、1083.6、1059.5、1036.9、1020.2、1002.4、941.1、910.9、889.2、834.7、815.8、801.6、786.5、760.7、748.1、718.9、601.4、549.7、517.7、477.2、451.3、430.8cm-1处有吸收峰；差示扫描量热法(DSC)、热重分析仪(TGA)及马福炉实验结果表明该复合物无明显熔点，降解温度约为230-240℃左右。
2.一种制备如权利要求1所述的缬沙坦葛根素钠盐复合物的方法，其特征在于以摩尔比为1∶1∶3～1∶2∶3的缬沙坦、葛根素与氢氧化钠为原料，经超声搅拌溶解于有机溶剂中，待有机溶剂挥干析晶后置于真空干燥箱中干燥，即得缬沙坦葛根素钠盐复合物。
3.如权利要求2中所述的缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可选乙醇、甲醇或者体积比为1∶1的甲醇与乙醇的混合溶剂。
4.如权利要求2中所述的缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂挥干通常在20-50℃下进行。
5.如权利要求2中所述的缬沙坦葛根素钠盐复合物的制备方法，其特征在于，所述真空干燥温度通常为20-35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711263694.8A CN107935958B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711263694.8A CN107935958B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107935958A CN107935958A (zh) | 2018-04-20 |
| CN107935958B true CN107935958B (zh) | 2021-02-09 |
Family
ID=61944752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711263694.8A Active CN107935958B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107935958B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053842B (zh) * | 2018-10-11 | 2021-09-28 | 中国药科大学 | 葛根素螯合物及其制备方法 |
| CN110133149B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-05-24 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种分离测定lcz696及其杂质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| CN105198865A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-30 | 中国药科大学 | 葛根素二水合物 |
| CN105461647A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-06 | 四川海思科制药有限公司 | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 |
| CN106518709A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-22 | 济南益新医药技术有限公司 | 一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法 |
-
2017
- 2017-11-30 CN CN201711263694.8A patent/CN107935958B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| CN105461647A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-06 | 四川海思科制药有限公司 | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 |
| CN105198865A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-30 | 中国药科大学 | 葛根素二水合物 |
| CN106518709A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-22 | 济南益新医药技术有限公司 | 一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107935958A (zh) | 2018-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107501257B (zh) | 二氢嘧啶-三氮唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102453024B (zh) | 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 | |
| CN111187253A (zh) | 一种阿昔替尼新晶型 | |
| CN107935958B (zh) | 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法 | |
| WO2017107985A1 (zh) | 喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法 | |
| CN110128356A (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
| JP5654462B2 (ja) | 貧溶媒添加法による２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 | |
| CN105073740A (zh) | 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途 | |
| CN110156700A (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
| CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
| Liu et al. | Bergenin-isonicotinamide (1: 1) cocrystal with enhanced solubility and investigation of its solubility behavior | |
| CN108290882A (zh) | 用于治疗呼吸道合胞病毒(rsv)感染的n-[(3-氨基-3-氧杂环丁基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,1-二氧代-1,4-苯并噻氮*-4(5h)-基)-6-甲基-4-喹唑啉胺的晶形 | |
| CN113444073A (zh) | 吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用 | |
| CN105859691A (zh) | 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法 | |
| CN103509001B (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法 | |
| WO2017107986A1 (zh) | 喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法 | |
| CN113429306A (zh) | 一种地佐辛晶型a及其制备方法 | |
| CN113121419A (zh) | 一种阿昔莫司-1,2-二(4-吡啶基)乙烯共晶 | |
| WO2023197978A1 (zh) | Fgfr4选择性抑制剂化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN104936947A (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
| CN115501186B (zh) | 一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法 | |
| CN108602817B (zh) | 二肽基肽酶-iv抑制剂的苯甲酸盐的晶型 | |
| TWI842576B (zh) | 苯並雜環取代四氫異喹啉類化合物鹽型及其製備方法 | |
| CN115843298B (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| TWI824626B (zh) | Ripk1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |