CN115501186B - 一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄酮醇糖苷‑柠檬酸固体分散体及其制备方法,该固体分散体是由黄酮醇糖苷和柠檬酸所制成,且黄酮醇糖苷在该分散体中以无定型形式存在。本发明的黄酮醇糖苷‑柠檬酸固体分散体分散性良好,显著提高了黄酮醇糖苷的溶出度和在水中的溶解度,更有利于提高黄酮醇糖苷的生物利用度和机体对黄酮醇糖苷的吸收。本发明的制备方法操作简单,成本低廉,重现性好,易于实现,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法。
背景技术
黄酮醇糖苷为具有自主知识产权的全新化合物,未在国内外获准上市的化学原料药,化学式为3′,4′-二甲氧基黄酮醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷一水合物,分子式为C23H24O10·H2O,分子量为478.5,暂命名为黄酮醇糖苷,结构如下:
黄酮醇糖苷具有降血酯、降低胆固醇、减少动脉粥硬化等多种作用。黄酮醇糖苷为黄白色至淡黄色疏松粉末;无臭;略具引湿性;易溶于DMSO和DMF;微溶于丙酮;极微溶于甲醇、乙醇、三氯甲烷;几乎不溶于水,黄酮醇糖苷与多数黄酮类化合物相似,为难溶性药物,上市之前面临的主要问题溶解性差、溶出速率低和胃肠道吸收不良,导致药物的疗效大大降低。为了提高它的溶解度,我们利用了多种制剂技术包括多晶筛选、共晶和固体分散体。药物的不同晶型和固体分散体可以影响药物的熔点、化学稳定性、颜色和溶解度,不同的理化性质会进一步影响药物的生产、贮藏和用途。
然而,改变固体药物晶型的方法有时对于水溶性较低和剂量要求较高的药物仍无法达到理想的临床效果,故需要新的策略来提高其溶解度和溶出速率,并开发成临床有效的剂型。通过查阅资料发现,制备无定型固体分散体具有许多潜在的优势,根据这一发现,在实验过程中我们利用不同的高分子(HPMCAS-LF、HPMCAS-MF和HPMCAS-HF)通过溶剂法来制备黄酮醇糖苷无定型固体分散体,结果发现这种方法并不能显著提高药物的溶解度,且制备的黄酮醇糖苷无定型固体分散体在贮存时也易发生药物由非晶态向晶态的相变。
发明内容
针对上述技术问题,本发明提供了一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法。以柠檬酸为载体通过溶剂挥发法成功制备出黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体,黄酮醇糖苷在固体分散体中以无定型态存在,这种固体分散体中黄酮醇糖苷的溶解度和溶出度得到显著提高。
为了解决上述问题,本发明提供的技术方案如下:
一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体,该固体分散体是由黄酮醇糖苷和柠檬酸所组成,且黄酮醇糖苷分子在该分散体中以无定型形式存在。
优选的,所述黄酮醇糖苷结构式为:
优选的,所述黄酮醇糖苷和柠檬酸的质量比为:1:10-1:1,更优选的,黄酮醇糖苷和柠檬酸的质量比为:1:10-1:5。
优选的,一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
1)分别称取黄酮醇糖苷和柠檬酸;
2)将柠檬酸加入到60-80℃的有机溶剂中,使其充分溶解,得到柠檬酸有机溶剂溶液;将黄酮醇糖苷加入到60-80℃柠檬酸有机溶剂溶液中,使其充分溶解,得到含黄酮醇糖苷和柠檬酸的有机溶剂溶液;
3)过滤上述溶液,得到滤液,滤液置于30-40℃完全蒸发除去有机溶剂;
4)将步骤3)所得析出物置于40-50℃真空干燥箱内干燥20-24h,产物即为黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体。
优选的,有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和异丙醇中的一种或几种。优选的,有机溶剂为乙醇。
优选的,所述黄酮醇糖苷质量与乙醇体积比(g/ml)为1:20-60,更优选的为1:30-60。
本发明的优点在于:本发明中以水溶性的柠檬酸为载体,制成的固体分散体分散度高,无定型的黄酮醇糖苷溶出后形成的超饱和溶液,显著提高了自由药物的浓度,增强了黄酮醇糖苷的肠渗透能力,可以显著提高黄酮醇糖苷的生物利用度。通过考察黄酮醇糖苷在分别含有酒石酸、戊二酸、没食子酸、烟酸、烟酰胺、阿魏酸、柠檬酸和苹果酸等乙醇溶液中的溶解度,发现含柠檬酸的乙醇溶液最能增溶黄酮醇糖苷,故筛选出柠檬酸为载体,来制备黄酮醇糖苷固体分散体。本发明将黄酮醇糖苷和柠檬酸合用制备成固体分散体,制备方法操作简单,成本低廉,重现性好,易于实现,适合工业化生产。本发明解决了黄酮醇糖苷溶解性差的问题。因此,本发明将会有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1和实施例2黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的DSC-TG曲线;
图2为实施例1和实施例2黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的XRPD图谱;
图3为实施例1和实施例2黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的平衡溶解度图;
图4为实施例1和实施例2黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的非漏槽条件下木犀草素溶出曲线图;
图5为实施例1黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的肠渗透系数。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明,但不限制本发明。在本领域内,技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
将下列分析方法用于表征实施例的黄酮醇糖苷固体分散体:
1.差示扫描量热仪:
仪器:DSC-TGASTA449F3差示扫描量热仪(德国NETZSCH公司),范围:40~300℃,升温速度:10℃/min。
2.X射线粉末衍射:
仪器:D/max 2500粉末X-射线衍射仪(日本Rigaku公司),靶:Cu-Kα辐射,波长:1.5406A,管压:40KV,管流:40mA,步长:0.02°,扫描速度:8°/min,扫描范围为3°~45°。
实施例1:
称取黄酮醇糖苷(0.5g)和柠檬酸(5g)加入到30mL的无水乙醇中,加热10min至完全澄清,过滤,在30-40℃蒸发皿中缓慢挥发。固体置于40℃真空干燥箱内干燥24h,取出,研磨,过筛保存。
实施例2:
称取黄酮醇糖苷(1g)和柠檬酸(5g)加入到30mL的无水乙醇中,加热10min至完全澄清,在蒸发皿中缓慢挥发。固体置于40℃真空干燥箱内干燥24h,取出,研磨,过筛保存。
实施例3:
称取黄酮醇糖苷(1g)和5g载体(酒石酸、戊二酸、没食子酸、烟酸、烟酰胺、阿魏酸、和苹果酸中的一种)加入到30mL的无水乙醇中,加热10min,未完全澄清,过滤,滤液在蒸发皿中缓慢挥发。所得固体置于40℃真空干燥箱内干燥24h。经DSC、XRPD表征,未得到黄酮醇糖苷固体分散体。
实施例4:
参照图1,黄酮醇糖苷在149℃为失去一个结晶水产生吸热峰,在200℃为其熔融峰。柠檬酸的DSC-TG图谱上160℃为柠檬酸的熔点,与文献报导柠檬酸的熔点相一致。实施例1在160℃有一个熔融峰,与柠檬酸的熔融峰相一致,在200℃熔点附近未观察到吸热峰,这表明实施例1中黄酮醇糖苷不再以晶体状态存在,而是以无定型的状态存在。实施例2中也只出现了一个柠檬酸的熔融峰(159℃),判断实施例2中黄酮醇糖苷以无定型的状态分散在柠檬酸中。
参照图2,黄酮醇糖苷在8.52°,10.5°,9.6°,15.58°和19.96°等有特征尖锐衍射峰,表明黄酮醇糖苷是一种高结晶药物,柠檬酸在14.29°,16.2°,18.07°,24.13°和26.23°等处有特征尖锐衍射峰,在实施例1固体分散体中黄酮醇糖苷的8.52°,10.5°,9.6°,15.58°和19.96°尖锐特征衍射峰消失,表明在实施例1固体分散体中黄酮醇糖苷药物的原有晶体结构被破坏,由晶体基本转变为无定形状态分散到柠檬酸的载体中,在XRPD图谱中表现为无特征衍射吸收峰出现,因此可判断为实施例1为无定形固体分散体;在实施例2中,黄酮醇糖苷的特征衍射峰同样缺失,因此可判断为实施例2中黄酮醇糖苷为无定型态。
参照图3,黄酮醇糖苷的平衡溶解度约为139μg/mL,在实施例1中平衡溶解度为约为596μg/mL,实施例2平衡溶解度约为289μg/mL,表明药物以无定形态的方式存在时,它的平衡溶解度较大。无定型药物的单位面积自由能比较大,溶解时颗粒表面容易水化和水化膜具有较好的反絮凝作用,因此无定型药物更容易分散,其溶解度更高。
参照图4,实施例1和实施例2的固体分散体在1min的浓度分别750μg/mL和560μg/mL,分别是黄酮醇糖苷药物的7倍和6倍左右,显著提高了黄酮醇糖苷的溶出速率。实施例1的溶出速率比实施例2的更快,表明药物的含量越高,其溶出速率越慢。随着药物浓度达到最大,实施例1和实施例2的浓度均随时间的延长开始大幅度下降。这是由于黄酮醇糖苷固体分散体在pH 6.8PBS缓冲液中可能存在一个过饱和介导的相变,发生重结晶致其溶解度降低。
参照图5,300μg/mL黄酮醇糖苷溶液和含黄酮醇糖苷300μg/mL的固体分散体溶液的肠渗透情况。如图所示,制备的固体分散体吸收效果更好,渗透系数为:黄酮醇糖苷Peff(106×cm/sec)=9.8,实施例1固体分散体Peff(106×cm/sec)=17.9(*p<0.01与300μg/mL黄酮醇糖苷溶液相比)。固体分散体中的柠檬酸在提高药物的浓度时也增强了黄酮醇糖苷的渗透性。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体,其特征在于:该固体分散体是由黄酮醇糖苷和柠檬酸所组成,且黄酮醇糖苷分子在该分散体中以无定型形式存在;所述黄酮醇糖苷结构式为:
所述黄酮醇糖苷和柠檬酸的质量比为:1:10-1:1;所述的黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的制备方法,包括如下步骤:
1)分别称取黄酮醇糖苷和柠檬酸;
2)将柠檬酸加入到60-80℃的有机溶剂中,使其充分溶解,得到柠檬酸有机溶剂溶液;将黄酮醇糖苷加入到60-80℃柠檬酸有机溶剂溶液中,使其充分溶解,得到含黄酮醇糖苷和柠檬酸的有机溶剂溶液;所述有机溶剂为乙醇;
3)过滤上述溶液,得到滤液,滤液置于30-40℃完全蒸发除去有机溶剂;
4)将步骤3)所得析出物置于40-50℃真空干燥箱内干燥20-24h,产物即为黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体。
2.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于:所述黄酮醇糖苷和柠檬酸的质量比为:1:10-1:5。
3.如权利要求1所述的黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
1)分别称取黄酮醇糖苷和柠檬酸;
2)将柠檬酸加入到60-80℃的有机溶剂中,使其充分溶解,得到柠檬酸有机溶剂溶液;将黄酮醇糖苷加入到60-80℃柠檬酸有机溶剂溶液中,使其充分溶解,得到含黄酮醇糖苷和柠檬酸的有机溶剂溶液;所述有机溶剂为乙醇;
3)过滤上述溶液,得到滤液,滤液置于30-40℃完全蒸发除去有机溶剂;
4)将步骤3)所得析出物置于40-50℃真空干燥箱内干燥20-24h,产物即为黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体。
4.如权利要求3所述的固体分散体的制备方法,其特征在于:所述黄酮醇糖苷质量与乙醇体积比(g/ml)为1:20-60。
5.如权利要求4所述的固体分散体的制备方法,其特征在于:所述黄酮醇糖苷质量与乙醇体积比(g/ml)为1:30-60。
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