CN108503560B - 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
公开了柳胺酚晶型II、其制备方法及其应用。该晶型以2θ角度表示的XRPD在衍射角7.527±0.2、13.653±0.2、14.644±0.2、15.037±0.2、19.62±0.2、20.092±0.2、20.454±0.2、22.618±0.2、24.45±0.2、25.226±0.2、26.288±0.2、26.638±0.2、28.516±0.2、29.373±0.2、29.723±0.2、31.605±0.2、35.794±0.2、38.104±0.2处具有特征峰。该晶型具有优良的理化性质和成药性能，制备方法简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，重现性好能。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及柳胺酚晶型II、及其制备方法和应用。
背景技术
药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。目前市售的小分子药物中，有约90％左右的药物是以晶体形态给药。这是由于晶体形态比其它状态，如无定形或液态，具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，具有优良的物理和化学稳定性能，能够有效排除杂质成份，优良的加工性能。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极的影响。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选两个阶段。在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射、固体核磁共振、拉曼光谱、红外光谱等手段进行晶型晶体表征。另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选地固体形态进行开发。
一般晶型筛选研究包括以下几个部分：
(1)用于研究的药物批次的性质。
(2)为了对稳定晶型状态进行定性以及检测其中可能存在的溶剂或水合态，需要对与不同溶剂平衡后晶体发生的变化进行监测。一般合成与分析实验是在试剂温度25℃下进行。但为了评价温度效应，部分条件选择50℃。
(3)从选定的溶剂中结晶或沉淀，来检测亚稳态和稳定态。晶体研究应该包括：
①快速冷却强制结晶
②慢慢冷却缓慢结晶
③缓慢等温挥发干燥
④快速加入不良溶剂沉淀
⑤在压力下的状态变化
4-羟基水杨酰苯胺(柳胺酚)，其结构式为：
柳胺酚目前用于胆囊炎、胆道炎、胆石症，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。在发明人前期的研究中，发现了柳胺酚对核糖核苷酸还原酶(RR)的抑制作用，可抑制多种肿瘤细胞的生长，单独用药或者与拉米夫定联用时可以抑制乙肝病毒的复制。此外，发明人发现柳胺酚还能抑制酪氨酸酶，具有潜在的美白功效。因此柳胺酚既可用于医药，也可用于化妆品。
目前未发现关于柳胺酚晶型的报道。
发明内容
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，研究制备了一种柳胺酚的新晶型II。研究发现，所述晶型吸湿性小，稳定性好，并能形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
本发明的目的之一在于：提供一种吸湿性小、稳定性好、晶体型态规整的柳胺酚晶型II。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种柳胺酚晶型II，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角约7.527±0.2、约13.653±0.2、约14.644±0.2、约15.037±0.2、约19.62±0.2、约20.092±0.2、约20.454±0.2、约22.618±0.2、约 24.45±0.2、约25.226±0.2、约26.288±0.2、约26.638±0.2、约28.516±0.2、约 29.373±0.2、约29.723±0.2、约31.605±0.2、约35.794±0.2、约38.104±0.2处具有特征峰。
优选地，所述柳胺酚晶型II具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，所述柳胺酚晶型II的差示扫描量热分析在约176℃处有特征熔融峰。
优选地，所述柳胺酚晶型II的热失重分析的分解温度为约190℃，在所述分解温度之前未有失重。
优选地，所述柳胺酚晶型II的红外光谱在3374.66cm-1、1640.52cm-1、1615.38 cm-1、1583.52cm-1、1544.62cm-1、1513.66cm-1、1493.09cm-1、1441.37cm-1、 1370.38cm-1、1340.34cm-1、1287.37cm-1、1273.46cm-1、1249.36cm-1、1230.73 cm-1、1164.93cm-1、1138.12cm-1、1102.16cm-1、1036.60cm-1、900.35cm-1、862.72 cm-1、820.96cm-1、772.89cm-1、754.37cm-1、694.80cm-1、665.45cm-1、579.25 cm-1、545.24cm-1、517.61cm-1、457.09cm-1处具有特征峰。
优选地，所述柳胺酚晶型II为非溶剂合物或非水合物。
特别地，所述柳胺酚晶型II在在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变，吸湿性变化极小，表现为几乎无引湿性。
所述柳胺酚晶型II的晶胞参数
α＝90°，β＝118.804(13)°，γ＝90°，空间群为P21/c。
本发明的目的之二在于：提供柳胺酚晶型II的制备方法。
所述柳胺酚晶型II的制备方法选自如下三种方法：
(1)挥发结晶：
准备柳胺酚固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到柳胺酚晶型II；或
(2)混悬结晶：
取柳胺酚固体，在0～50℃(优选25～50℃)条件下与溶剂搅拌平衡至少24 h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到柳胺酚晶型II；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到柳胺酚晶型II；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对柳胺酚溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将柳胺酚固体溶解在其中，随后，取装有对柳胺酚高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到柳胺酚晶型II。
其中，
方法(1)中，优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。
方法(1)中，优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、石油醚、氯仿、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种或更多种的混合物；
优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮和水和乙醇的混合物、甲基叔丁基醚和水和乙醇的混合物、乙醇和甲苯的混合物、甲乙酮和甲苯的混合物、乙腈和甲苯的混合物、四氢呋喃和甲苯的混合物、乙酸乙酯和甲苯的混合物、甲基叔丁基醚和甲苯的混合物、乙酸异丙酯和甲苯的混合物、四氢呋喃和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、异丙醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和氯仿的混合物、四氢呋喃和氯仿的混合物。
优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲醇和水的混合物、甲乙酮和水的混合物、乙腈和水的混合物、乙酸乙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、异丙醇和甲苯的混合物、乙腈和甲苯的混合物、乙酸乙酯和甲苯的混合物、甲基叔丁基醚和甲苯的混合物、甲基异丁基酮和正己烷的混合物、丙酮和正庚烷的混合物、甲乙酮和正庚烷的混合物、乙腈和正庚烷的混合物、四氢呋喃和正庚烷的混合物、四氢呋喃和二氯甲烷的混合物、甲乙酮和二氯甲烷的混合物、乙酸乙酯和氯仿的混合物、乙腈和石油醚的混合物、四氢呋喃和石油醚的混合物。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
方法(2)中，优选地，所述溶剂选自甲苯、正庚烷、正己烷、二氯甲烷、氯仿、石油醚、水、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合物；优选甲苯、正庚烷、正己烷、二氯甲烷、氯仿、石油醚、水、甲基叔丁基醚和正己烷的混合物、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物、甲基叔丁基醚和石油醚的混合物。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
方法(3)中，优选地，所述溶剂和反溶剂的组合选自异戊醇和正己烷的组合、乙酸乙酯和正己烷的组合、甲基异丁基酮和正己烷的组合、乙酸异丙酯和正己烷的组合、异丙醇和石油醚的组合、异戊醇和石油醚的组合、乙酸乙酯和石油醚的组合、甲基异丁基酮和石油醚的组合。
本发明的目的之三在于：提供所述柳胺酚晶型II在制备用于治疗和/或预防胆囊炎、胆道炎、胆石症物、肿瘤、乙肝的药物以及美白化妆品中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的柳胺酚晶型II及其制备方法中，其制备方法操作简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，并可形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
附图说明
图1.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的偏光照片
图2.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图3.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的热失重分析(TG)图
图4.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的差示扫描量热分析(DSC)图
图5.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的吸湿性分析(DVS)图
图6.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的红外光谱(IR)图
图7.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的拉曼光谱(Raman)图
图8.实施例1-1所得柳胺酚晶型II的溶出曲线
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中的原料药柳胺酚固体购自上海泰坦科技股份有限公司。
实施例中所述缓慢挥发是指挥发时间在24h以上。
实施例1柳胺酚晶型II的制备
实施例1-1
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-2
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-3
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙醇和400ml氯仿，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-4
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-5
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-6
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-7
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-8
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-9
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml氯仿，混匀，溶解。在 25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-10
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯和400ml正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-11
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基叔丁基醚、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-12
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基叔丁基醚和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-13
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基异丁基酮、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-14
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙基酯和400ml甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-15
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲醇和400ml水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-16
取柳胺酚固体约3g，加入400ml异丙醇和400ml甲苯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-17
取柳胺酚固体约3g，加入400ml丙酮和400ml正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-18
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-19
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml正庚烷，混匀，溶解。在 50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-20
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲乙酮和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-21
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-22
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml甲苯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-23
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙腈和400ml正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-24
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-25
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml二氯甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-26
取柳胺酚固体约3g，加入400ml四氢呋喃和400ml石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-27
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-28
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯和400ml甲苯，混匀，溶解。在 50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-29
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸乙酯和400ml氯仿，混匀，溶解。在 50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-30
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基叔丁基醚和400ml甲苯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-31
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基异丁基酮，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-32
取柳胺酚固体约3g，加入400ml甲基异丁基酮和400ml正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-33
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙酯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-34
取柳胺酚固体约3g，加入400ml乙酸异丙酯、200ml水和200ml乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-35
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL甲苯搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-36
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL正己烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-37
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL正庚烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-38
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL二氯甲烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-39
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL氯仿搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-40
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL石油醚搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-41
取大约1g原料药，在25℃条件下与50mL水搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-42
取大约1g原料药，在25℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL正己烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-43
取大约1g原料药，在25℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL正庚烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-44
取大约1g原料药，在25℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL石油醚搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-45
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL甲苯搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-46
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL正己烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-47
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL正庚烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-48
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL二氯甲烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-49
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL氯仿搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-50
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL石油醚搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-51
取大约1g原料药，在50℃条件下与50mL水搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-52
取大约1g原料药，在50℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL正己烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-53
取大约1g原料药，在50℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL正庚烷搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-54
取大约1g原料药，在50℃条件下与25mL甲基叔丁基醚和25mL石油醚搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，然后收集固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-55
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml异戊醇中，然后将小玻璃瓶放入含6L正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-56
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml乙酸乙酯中，然后将小玻璃瓶放入含6L正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-57
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml甲基异丁基酮中，然后将小玻璃瓶放入含6L正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-58
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml乙酸异丙酯中，然后将小玻璃瓶放入含6L正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-59
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml异丙醇中，然后将小玻璃瓶放入含6L石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-60
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml异戊醇中，然后将小玻璃瓶放入含6L石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-61
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml乙酸乙酯中，然后将小玻璃瓶放入含6L石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
实施例1-62
在小玻璃瓶中取大约3g原料药溶解在200ml甲基异丁基酮中，然后将小玻璃瓶放入含6L石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到柳胺酚晶型II，为类白色晶体。
以上实施例中柳胺酚晶型II通过XRPD确认，各实施例的XRPD图谱均与实施例1-1的相似。
实施例1-63
单晶解析
实施例1-1到1-62得到的柳胺酚晶型II单晶，为无色透明的长方体，基本信息如下表所示：
柳胺酚晶型II单晶的晶体结构如下所示：
柳胺酚晶型II单晶的晶体结构的堆积如下所示：
实施例2溶解度实验
实施例2-1
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型II，在25℃条件下与1mL 去离子水搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，空的容器重量记为M0 mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1 mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型II在去离子水中的溶解度为0.323mg/mL。
实施例2-2
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型II，在25℃条件下与1mL 甘氨酸-盐酸缓冲液(pH＝2.0)搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0 mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1 mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型II在甘氨酸-盐酸缓冲液 (pH＝2.0)中的溶解度为0.316mg/mL。
实施例2-3
取大约20mg实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型II，在25℃条件下与1mL Na2HPO4-柠檬酸缓冲液(pH＝4.6)搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0 mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为 M1 mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。得到柳胺酚晶型II在Na2HPO4- 柠檬酸缓冲液(pH＝4.6)中的溶解度为0.315mg/mL。
实施例3 XRPD、TG、DSC、IR、Raman、DVS、溶出曲线等测试
图1-8示出了本发明实施例1-1制备得到的柳胺酚晶型II的偏光照片、X- 射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱 (IR)、拉曼光谱(Raman)、吸湿性分析(DVS)、溶出曲线表征结果。
偏光照片：其采用上海长方光学仪器有限公司的XPV-400E偏光显微镜进行实验，测试放大倍数为5倍。其分析结果见图1。偏光照片显示，上述实施例1-1制得的柳胺酚晶型II为类白色晶体，具有良好的形貌特征。
XRPD分析：仪器型号：Bruker D8 advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2theta值)，扫描步径：0.05s。其分析结果见图2，谱图显示上述实施例制得的柳胺酚晶型II具有良好的结晶度。
在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度) 的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的"d-1/Π"数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
TG分析：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：30-400℃，扫描速率： 10K/min，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min。其分析结果见图3。
DSC分析：仪器号：Perkin Elmer DSC 1200，温度范围：-40-400℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min。其分析结果见图4。
DVS分析：仪器型号：SMS DVS Intrinsic，0～95％RH，温度：25℃。其分析结果见图5。80％RH下吸潮率为0.06％。
引湿性是原料药物的重要物理性能，它直接影响到药物的储存稳定性，可加工性和工艺制备过程。本申请采用动态水吸附仪(DVS)对样品在25℃的温度下，考察其在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能。下表是中国药典2015版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围。
| 潮解 | 吸收足够水分形成液体 |
| 极具引湿性 | 引湿增重不小于15％ |
| 有引湿性 | 引湿增重小于15％但不小于2％ |
| 略有引湿性 | 引湿增重小于2％但不小于0.2％ |
| 无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2％ |
IR分析：仪器型号：Nicolet-Magna FT-IR 750，扫描范围：4000to 350cm-1，分辨率：4cm-1。其分析结果见图6。
Raman分析：仪器型号：Thermo Scientific DXR，激光波长：780nm，扫描范围：3500to 50cm-1，分辨率：2cm-1。其分析结果见图7。
固有溶出度实验采用μDiss(Pion Inc.)药物溶解吸收测试系统进行测试，以 pH＝2.0的盐酸-甘氨酸溶液作为溶出介质。
将8mg来自实施例1-1的晶型II在120bar压强下3分钟压到0.07cm2的圆盘上，而后将圆盘置于20mL的溶出杯中，溶出介质为37℃的pH＝2.0的盐酸- 甘氨酸溶液，转速设为50rpm。
固有溶出度(IDR)实验结果见下表：
根据上表中柳胺酚晶型II在不同时间累积溶出浓度，线性拟合得到柳胺酚晶型II的溶出曲线，如图8所示。
相关系数为0.998，线性较好。其溶出速率为0.105μg/mL/min，根据以下公式求得柳胺酚晶型II在pH为2.0的盐酸-甘氨酸溶液中的溶出度为：
Claims (7)
1.一种柳胺酚晶型II，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角7.527±0.2、13.653±0.2、14.644±0.2、15.037±0.2、19.62±0.2、20.092±0.2、20.454±0.2、22.618±0.2、24.45±0.2、25.226±0.2、26.288±0.2、26.638±0.2、28.516±0.2、29.373±0.2、29.723±0.2、31.605±0.2、35.794±0.2、38.104±0.2处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的柳胺酚晶型II，其特征在于，所述柳胺酚晶型II具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的柳胺酚晶型II，其特征在于，所述柳胺酚晶型II的差示扫描量热分析在176℃处有特征熔融峰。
4.如权利要求1所述的柳胺酚晶型II，其特征在于，所述柳胺酚晶型II的热失重分析的分解温度为190℃。
5.如权利要求1所述的柳胺酚晶型II，其特征在于：所述柳胺酚晶型II的红外光谱在3374.66cm-1、1640.52cm-1、1615.38cm-1、1583.52cm-1、1544.62cm-1、1513.66cm-1、1493.09cm-1、1441.37cm-1、1370.38cm-1、1340.34cm-1、1287.37cm-1、1273.46cm-1、1249.36cm-1、1230.73cm-1、1164.93cm-1、1138.12cm-1、1102.16cm-1、1036.60cm-1、900.35cm-1、862.72cm-1、820.96cm-1、772.89cm-1、754.37cm-1、694.80cm-1、665.45cm-1、579.25cm-1、545.24cm-1、517.61cm-1、457.09cm-1处具有特征峰。
6.权利要求1～5中任一项所述的柳胺酚晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自如下三种方法：
(1)挥发结晶：
准备柳胺酚固体，加入溶剂，混匀，溶解；15～30℃或40～65℃下，缓慢挥发至干，收集固体，得到柳胺酚晶型II；或
(2)混悬结晶：
取柳胺酚固体，在0～50℃条件下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到柳胺酚晶型II；液体部分在真空中将溶剂挥干后析出的固体，得到柳胺酚晶型II；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对柳胺酚溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将柳胺酚固体溶解在其中，随后，取装有对柳胺酚高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到柳胺酚晶型II，
其中，
方法(1)中，
当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮和水和乙醇的混合物、甲基叔丁基醚和水和乙醇的混合物、乙醇和甲苯的混合物、甲乙酮和甲苯的混合物、乙腈和甲苯的混合物、四氢呋喃和甲苯的混合物、甲基叔丁基醚和甲苯的混合物、乙酸异丙酯和甲苯的混合物、四氢呋喃和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、异丙醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和氯仿的混合物、四氢呋喃和氯仿的混合物；
当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲醇和水的混合物、甲乙酮和水的混合物、乙腈和水的混合物、乙酸乙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、异丙醇和甲苯的混合物、乙腈和甲苯的混合物、乙酸乙酯和甲苯的混合物、甲基叔丁基醚和甲苯的混合物、甲基异丁基酮和正己烷的混合物、丙酮和正庚烷的混合物、甲乙酮和正庚烷的混合物、乙腈和正庚烷的混合物、四氢呋喃和正庚烷的混合物、四氢呋喃和二氯甲烷的混合物、甲乙酮和二氯甲烷的混合物、乙酸乙酯和氯仿的混合物、四氢呋喃和石油醚的混合物；
方法(2)中，所述溶剂选自甲苯、正庚烷、正己烷、二氯甲烷、氯仿、石油醚、水、甲基叔丁基醚和正己烷的混合物、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物、甲基叔丁基醚和石油醚的混合物；
方法(3)中，所述溶剂和反溶剂的组合选自异戊醇和正己烷的组合、乙酸乙酯和正己烷的组合、甲基异丁基酮和正己烷的组合、乙酸异丙酯和正己烷的组合、异丙醇和石油醚的组合、异戊醇和石油醚的组合、乙酸乙酯和石油醚的组合、甲基异丁基酮和石油醚的组合。
7.权利要求1～5中任一项所述的柳胺酚晶型II在制备用于治疗和/或预防胆囊炎、胆道炎、胆石症物、肿瘤、乙肝的药物以及美白化妆品中的应用。
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