CN112442062B - 一种柳胺酚有机硅化合物及抗肿瘤用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种柳胺酚有机硅化合物及抗肿瘤用途。具体地，本发明提供一种化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药，其特征在于，所述化合物具有如下式I结构。本发明所述式I结构化合物具有优异的抑制肿瘤活性的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉一种柳胺酚有机硅化合物及抗肿瘤用途。
背景技术
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。恶性肿瘤包括实体瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等)和血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)等。
例如多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发、难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。
虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
综上，本领域需要开发一种高效的抗肿瘤药物，从而提高肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对肿瘤活性具有优异抑制作用的式I结构的化合物。
本发明第一方面，提供一种化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有如下式I结构：
其中：
R1和R2各自独立地为氢、
取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C12芳氧基、取代或未取代的C6-C12芳硫基，取代或未取代的5-12元杂芳基氧基、取代或未取代的5-12元杂芳基硫基，或R3、R4和R5中的任意两个与共同连接的Si原子构成3-10元硅杂环；
R6为取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
所述的硅杂环的环原子具有0-3个(优选为0、1、2或3个)选自N、O和S的杂原子；
杂芳基具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子；
附加条件是：R1和R2至少一个为
所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R1为
在另一优选例中，R2为
在另一优选例中，R1和R2均为
在另一优选例中，R1为
在另一优选例中，R3、R4和R5中的任意两个与共同连接的Si原子构成5-7元硅杂环。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地甲基、叔丁基。
在另一优选例中，R3为甲基。
在另一优选例中，R4为叔丁基。
在另一优选例中，R5为甲基。
在另一优选例中，R6为甲基、乙基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；和/或
R6为甲基。
在另一优选例中，所述的化合物为
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的式I化合物的方法，所述的方法包括步骤：
OM溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R2-X，搅拌反应，得到化合物1；然后化合物1溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R1-X，搅拌反应，反应液经过常规后处理得到化合物2，其中，R1和R2如本发明第一方面所述，X为卤素。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、氯苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、丙三醇、乙二醇、水，或其组合。
在另一优选例中，所述有机碱选自下组：三乙胺、DMAP(N，N-二甲基苯胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、咪唑、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)如本发明第一方面所述的化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药；和(ii)药学上可接受的载体。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药，或如本发明第三方面所述的组合物的用途，用于制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。
在另一优选例中，所述的肿瘤或癌症选自下组：肺癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液肿瘤、骨肉瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的血液肿瘤选自下组：白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
在另一优选例中，所述的淋巴瘤选自下组：弥漫大B淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，或其组合。
本发明第五方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制肿瘤细胞的方法，将如本发明第一方面所述的化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药与肿瘤细胞接触，从而抑制肿瘤细胞。
本发明第六方面，提供一种预防和/或治疗癌症的方法，给所需对象施用如本发明第一方面所述的化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药，或如本发明第三方面所述的组合物，从而预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
在另一优选例中，所述的对象患有癌症。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为测试例2中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠给药期间肿瘤体积大小与时间的关系。
图2为测试例2中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠给药期间动物体重与时间的关系。
图3为测试例2中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠16天后处死取出的肿瘤照片。
图4为测试例3 DCZ0858化合物对U20S细胞抑制效果(IC50)。
图5为测试例3 DCZ0858化合物对MD-231细胞抑制效果(IC50)。
图6为测试例3 DCZ0858化合物对HCT116细胞抑制效果(IC50)。
图7为测试例3 DCZ0858化合物对EC109细胞抑制效果(IC50)。
图8为测试例3 DCZ0858化合物对T24细胞抑制效果(IC50)。
图9为测试例3 DCZ0858化合物对A549细胞抑制效果(IC50)。
图10为测试例3 DCZ0858化合物对HCP-1细胞抑制效果(IC50)。
图11为测试例3 DCZ0858化合物对SGC-7901细胞抑制效果(IC50)。
图12为测试例5中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠给药期间肿瘤体积大小与时间的关系。
图13为测试例5中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠给药期间动物体重与时间的关系。
图14为测试例5中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠20天后处死取出的肿瘤照片。
图15为测试例5中DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠20天后处死取出的肿瘤重量比较。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地开发了一种化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药，及其它们的应用，所述的化合物具有如下式I结构。实验表明，本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞的活性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则在本文中使用的所在技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
在本发明中，
的结构与
的结构相同。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
如本文所用，
表示基团的连接位点。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所述的烷基含有1-6个碳原子，例如，C1-C6烷基指含有1-6个碳原子的烷基，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8)时，指所述的环烷基具有3-8个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“硅杂环”是指环原子具有Si原子的杂环烷基，硅杂环指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，其中一个或多个环原子为Si原子。硅杂环的环原子Si个数可以为1-3个(优选为1、2或3个)，硅杂环还可以具有0-3个(优选为0、1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。如下是杂环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子(N、O和S)的芳族杂环系，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。当杂芳基前被限定时，例如的5-12元杂芳基是指具有5-12个环原子，例如5元杂芳基的实例包括(但不限于)：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑，6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷氧基的代表性示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷硫基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷硫基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷硫基的代表性示例包括(但不限于)：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳硫基”指R-O-基团，其中R为芳基，芳基为如上本文所定义，当芳硫基前具有碳原子数限定，如C6-C12芳硫基指所述的芳氧基中的芳基具有6-12个环碳原子。芳硫基的代表性示例包括(但不限于)：苯氧基、萘硫基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳氧基”指R-O-基团，其中R为芳基，芳基为如上本文所定义，当芳氧基前具有碳原子数限定，如C6-C12芳氧基指所述的芳氧基中的芳基具有6-12个环碳原子。芳氧基的代表性示例包括(但不限于)：苯氧基、萘氧基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"巯基"表示-SH。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”、“本发明的式I化合物”等可互换使用，指式化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，所述术语还包括上述组分的混合物，在式I化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的式I化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
化合物的通用合成方法
本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
一种代表性的制备本发明的式I化合物方法包括：
流程I：
OM溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R2-X，搅拌反应，得到化合物1；然后化合物1溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R1-X，搅拌反应，反应液经过常规后处理得到化合物2，其中，R1和R2如本发明第一方面所述，X为卤素。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、氯苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、丙三醇、乙二醇、水，或其组合。
在另一优选例中，所述有机碱选自下组：三乙胺、DMAP(N，N-二甲基苯胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、咪唑、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
上述各式中，各基团的定义如上文中所述。各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。更具体地，本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
用途
本发明还提供了本发明所述式I结构的化合物的用途，用于制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。
在一个优选例中，所述的肿瘤或癌症包括(但不限于)：肺癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液肿瘤、骨肉瘤，或其组合。
代表性地，所述的血液肿瘤包括(但不限于)：白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，或其组合。
代表性地，所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
代表性地，所述的淋巴瘤包括(但不限于)：弥漫大B淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，或其组合。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”是指哺乳动物中的疾病的任何治疗，包括(但不限于)：(a)抑制所述疾病，即，减慢或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解所述疾病，即，造成临床症状的消退，和/或(c)减轻或消除疾病和/或它的附随症状。
本发明还提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制肿瘤细胞的方法，所述的方法包括步骤：将本发明所述的式I结构的化合物与肿瘤细胞接触，从而抑制肿瘤细胞。
本发明还提供一种预防和/或治疗癌症的方法，所述的方法包括步骤：给所需对象施用本发明所述的式I结构的化合物，用于预防和/或治疗癌症。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种预防和/或治疗肿瘤或癌症的组合物。优选地，所述的组合物为药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药；和药学上可接受的载体。
在本发明所述的组合物中，式I化合物的量为治疗有效量，其中“治疗有效量”是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明提供了一类结构新颖且具有优异的肿瘤抑制活性的式I化合物。
(b)本发明化合物具有优异的癌症预防和治疗作用。
(c)本发明化合物的毒性更小、活性更高，因此安全窗口更大。
(d)本发明化合物的成药性好。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
1、化合物OM(11.45g,50.0mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，搅拌，加入咪唑(8.16g,120.0mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(9.06g,60.0mmol)，TLC监测反应液至原料反应完全，加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离(PE/EA,5:1)，得到白色固体产物OM-TBS(16.00g)，产率93％。
OM-TBS的1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ12.09(s,1H),7.87(s,1H),7.54–7.40(m,4H),7.05(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.97–6.86(m,3H),1.02(s,9H),0.23(s,6H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ166.30,157.75,138.98,134.39,129.66,127.41,124.99,123.39,123.30,118.96,81.65,30.10,22.65.ESI-MS 344.2[M+H]+.
2、化合物OM-TBS(16.00g,46.6mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，加入三乙胺(14.00mL,100.0mmol)、乙酰氯(7.20mL,100.0mmol)，搅拌反应至原料反应完全，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离，得到白色固体产物DCZ0858(12.00g)，产率70％。
DCZ0858的1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56–7.41(m,3H),7.39–7.32(m,1H),7.15(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),2.33(s,3H),1.01(s,9H),0.22(s,6H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ173.72,167.89,157.03,152.19,136.38,135.87,134.24,133.30,130.90,127.69,125.95,124.86,81.70,30.12,25.47,22.64.ESI-MS385.2[M+H]+.
实施例2
实施例2测试实施例1制备的DCZ0858化合物对肿瘤细胞的活性抑制作用。
测试例1对骨髓瘤细胞的活性影响
1.实验材料：
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、NCI-H929)细胞购自美国ATCC，H929R细胞为本实验室传代保存。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，CellCounting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定药物对各细胞抑制作用
取人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、NCI-H929、H929R细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×10^5个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的实施例1制备的DCZ0858药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养48h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：
细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。每组实验重复三次。
3.实验结果
实施例1制备的DCZ0858化合物对人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、NCI-H929、H929R)细胞的活性抑制作用如表1所示：
表1 DCZ0858化合物对多发性骨髓瘤细胞生长活性的抑制作用
从表1中可以看出，DCZ0858化合物对人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、NCI-H929、H929R)细胞活性具有优异抑制作用。
以上结果说明该类化合物具有抑制多发性骨髓瘤细胞生长的活性。
测试例2针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养具体参见测试例1。
(2)动物实验及其结果
将含2.5×10^6个NCI-H929细胞的1640培养基注射到裸鼠左腋窝皮下，当肿瘤生长至可测量时，裸鼠随机分成2组，第一组裸鼠每天腹腔注射30mg/kg实施例1制备的DCZ0858化合物，第二组为空白对照组，第二组的裸鼠每天腹腔注射相同体积的溶剂(100μL，溶剂＝15μL DMSO+85μL生理盐水)。每两天测量一次肿瘤大小(测量肿瘤的长和宽，肿瘤体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))和裸鼠体重，给药16天后处死老鼠并取肿瘤拍照。
(3)实验结果
DCZ0858化合物组和空白对照组的裸鼠给药期间肿瘤体积大小、动物体重与时间的关系如图1和图2所示；16天后处死老鼠后取出的肿瘤照片如图3所示。
从图1-3中可以看出，DCZ0858具有优异的动物体内抗多发性骨髓瘤活性。
测试例3针对其它实体瘤细胞的实验
1.实验材料
肿瘤细胞(SGC-7901、HCP-1、A549，T24、HCT116、EC109、U20S、MD-231细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于DMEM培养基(含10％胎牛血清)。DU145细胞美国ATCC，本实验室传代保存)培养于1640培养基(含10％胎牛血清)，其他同测试例1。
2.实验方法具体如上述测试例1的实验方法相似，不同点在于，分别用SGC-7901、HCP-1、A549，T24、HCT116，EC109、U20S、MD-231细胞作为测试细胞。
3.实验结果
DCZ0858化合物对SGC-7901、HCP-1、A549、T24、HCT116，EC109、U20S、MD-231细胞抑制效果(IC50)如表2和图4-11所示：
表2 DCZ0858化合物对不同肿瘤细胞株的的抑制作用
从表2和图4-11中可以看出，DCZ0858化合物对SGC-7901、HCP-1、A549，T24、HCT116，EC109、U20S、MD-231细胞具有优异的抑制效果，表明DCZ0858能够有效抑制多种肿瘤细胞生长。
测试例4对淋巴瘤细胞的活性影响
1.实验材料
人淋巴瘤细胞(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。其他同实施例1。
2.实验方法参见测试例1。
3.实验结果
DCZ0858化合物对人淋巴瘤细胞(ATCC)的活性抑制作用如表3所示：
表3 DCZ0858化合物对人淋巴瘤细胞的活性抑制作用
从表3中可以看出，化合物DCZ0858对淋巴瘤细胞具有优异的抑制作用。
测试例5对淋巴瘤动物的活性影响
1.实验材料
(1)细胞株：人淋巴瘤细胞(OCI-LY8细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养具体参见测试例1。
(2)动物实验
将含3×10^7个淋巴瘤细胞的1640培养基注射到裸鼠左腋窝皮下，当肿瘤生长至可测量时，裸鼠随机分至空白对照组和实验组，每组4只裸鼠。实验组裸鼠每两天腹腔注射10mg/kg实施例1制备的DCZ0858化合物,空白对照组裸鼠每天腹腔注射相同体积的溶剂(100μL，溶剂＝15μL DMSO+85μL生理盐水)。每两天测量一次肿瘤大小(测量肿瘤的长和宽，肿瘤体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))和裸鼠体重。给药20天后处死老鼠并取肿瘤拍照。
(3)实验结果
2组裸鼠给药期间肿瘤体积大小、裸鼠体重与时间的关系分别如图12和图13所示；20天后处死老鼠后取出的肿瘤照片和肿瘤重量比较分别如图14和图15所示。
从图12-15中可以看出，DCZ0858具有优异的动物体内抗淋巴瘤活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (17)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、，其特征在于，所述化合物具有如下式I结构：
其中：
R1为
R2为
R3、R4和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；
R6为取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R3、R4和R5各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R6为取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，其中，所述的“取代”是指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R3、R4和R5各自独立地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；和/或
R6为甲基。
5.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的化合物为
6.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的多个为2、3或4个。
7.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
OM溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R2-X，搅拌反应，得到化合物1；然后化合物1溶于有机溶剂，加入有机碱或无机碱及R1-X，搅拌反应，反应液经过常规后处理得到化合物2，其中，R1和R2如权利要求1所述，X为卤素。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、氯苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、丙三醇、乙二醇、水，或其组合。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自下组：三乙胺、DMAP(N，N-二甲基苯胺)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、咪唑、吡啶，或其组合。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自下组：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠，或其组合。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)如权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
12.一种如权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自下组：肺癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液肿瘤、骨肉瘤，或其组合。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的血液肿瘤选自下组：白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，或其组合。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的淋巴瘤选自下组：弥漫大B淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，或其组合。
17.一种体外非治疗性和非诊断性的抑制肿瘤细胞的方法，其特征在于，将如权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐与肿瘤细胞接触，从而抑制肿瘤细胞。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN105503633A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-20 | 成都卡迪夫科技有限公司 | 一种柳氨酚药物中间体n-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法 |
| CN108503557A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型iii、其制备方法及其应用 |
| CN108503558A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型i、其制备方法及其应用 |
| CN108503560A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用 |
| CN108727442A (zh) * | 2018-04-21 | 2018-11-02 | 浙江大学 | 一种柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的制备方法及其应用 |
| CN109942630A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-28 | 上海市第十人民医院 | 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途 |
-
2019
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105503633A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-20 | 成都卡迪夫科技有限公司 | 一种柳氨酚药物中间体n-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法 |
| CN106397247A (zh) * | 2015-12-24 | 2017-02-15 | 厦门安普顿信息科技有限公司 | 一种柳氨酚药物中间体n‑对羟基苯基水杨酰胺的合成方法 |
| CN108503557A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型iii、其制备方法及其应用 |
| CN108503558A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型i、其制备方法及其应用 |
| CN108503560A (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用 |
| CN108727442A (zh) * | 2018-04-21 | 2018-11-02 | 浙江大学 | 一种柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的制备方法及其应用 |
| CN109942630A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-28 | 上海市第十人民医院 | 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Highly selective fluorescent chemosensor based on benzothiazole fordetection of Zn2+;Yingzhi Jin等，;《Sensors and Actuators B》;20151110;第225卷;参见第168页方案1 * |
| Structure-activity relationship of novel (benzoylaminophenoxy)phenol derivatives as anti-prostate cancer agents;Yuko Kazui等，;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20180906;第26卷;全文 * |
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