CN109942630A

CN109942630A - 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途

Info

Publication number: CN109942630A
Application number: CN201910151575.6A
Authority: CN
Inventors: 施菊妹; 朱维良; 贺湾; 李波; 胡亮凝; 徐志建; 张勇
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Shanghai Tenth Peoples Hospital
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Shanghai Tenth Peoples Hospital
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2019-06-28
Anticipated expiration: 2039-02-28
Also published as: CN109942630B

Abstract

本发明涉及一种如式1所示的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其可药用盐，其中，各取代基的定义如说明书中所述；本发明还提供了式1所示的天然活性分子偶联化合物的制备方法，及其在制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

Description

基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为治疗肿瘤或癌症的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其药物组合物、制备方法和医药用途。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。恶性肿瘤包括实体瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等)和血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发、难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。

虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

天然产物是新药开发的宝库，目前上市小分子药物几乎一半来自于活性天然产物，因此，基于天然产物开发抗肿瘤药物是解决抗肿瘤药物来源的一条重要途径。除了对天然产物进行结构改造、优化成药性外，还可以将天然产物分子直接进行组合偶联，这种方式不但开发起来更为简单，而且对原天然产物结构影响小，在充分保证其原有药效的前提下，达到协同增强原单一化合物药理活性的效果，是基于天然活性分子开发新药的一种新模式。

柳胺酚为临床上使用的保肝利胆药物，用于胆囊炎、胆道炎、胆石症及胆道手术后综合征。柳胺酚作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。柳胺酚被发现是天然产物，为存在于中华剑角蝗的肠道内生真菌草酸青霉(Penicilliumoxalicum)的次级代谢产物。在发明人前期的研究中，发现了柳胺酚可抑制多种肿瘤细胞的生长。

紫檀芪是来源于紫檀、蓝莓、葡萄和花榈木等植物的有效成分。紫檀芪被认为是一种强大的天然抗氧化剂，主要表现在：①降低氧化应激和活性氧，如过氧化氢H₂O₂和超氧阴离子O₂；②增加不同细胞系过氧化氢酶的表达，如总谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，超氧化物歧化酶SOD等。紫檀芪作抗氧化剂，可以抗细胞增殖、降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌及抗真菌，且生物利用度比白藜芦醇更高、更稳定。

因此，基于公开报道的柳胺酚的抗炎抗肿瘤作用以及紫檀芪的强抗氧化作用，我们拟将二者的功能结合起来开发具有协同抗炎抗肿瘤作用的新型天然活性分子偶联化合物，为相关肿瘤的治疗提供可选择的途径。

发明内容

本发明目的在于提供一种如式1所示的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物或其可药用盐：

其中，R¹和R²各自分别选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C5-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C5-C12芳氧基、C5-C12芳硫基；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C5-C12芳基、C1-C6酯基、5-7元环烷基、5-7元杂环基或C1-C6烷基中的一个或多个，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子；

或者，R¹和R²形成一个取代或未取代的5-7元环烷基或5-7元杂环基，其中，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子，所述取代的取代基为C1-C6烷基或C1-C6酯基。

在一个优选例中，当R¹为氢时，R²为取代或未取代的芳基、C1-C6酯基，所述取代的取代基为卤素或5-7元杂环基中的一个或多个，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子。

在一个优选例中，所述酯基是指具有下式的取代基：

在一个优选例中，该类天然活性分子偶联化合物优选自如下化合物：

本发明的第二方面，提供一种制备如上所述的天然活性分子偶联化合物的方法，该方法如式2所示：

其中，化合物1为紫檀芪，化合物2为柳胺酚，化合物3为不同的胺类化合物；具体制备过程描述为：

1)三氯氧磷溶于二氯甲烷，氮气保护，冰浴降温，逐滴加入化合物1和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应，取样监测反应完全；2)反应液再次冰浴降温，然后加入3和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应，取样监测反应完全；3)反应液再次冰浴降温，逐滴加入化合物2、N,N-二甲胺基吡啶和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应，取样监测反应完全；4)加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离，得到产物。

本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如上任一项所述的天然活性分子偶联化合物中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在上述药物组合物中，其进一步包含其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他预防或治疗肿瘤或癌症的药物或其组合。

本发明的第四方面，提供上述任一项所述的天然活性分子偶联化合物或药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途；所述的肿瘤或癌症选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病中的一种或几种。

本发明的第五方面，提供上述任一项所述的天然活性分子偶联化合物或药物组合物在制备用于血液肿瘤的药物中的用途；优选地，所述的血液肿瘤选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤中的一种或几种。

有益效果

本发明设计合成了基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物，通过对多种肿瘤细胞的活性测试发现该类化合物具有广谱或选择性抑制肿瘤细胞的活性，说明该类化合物具有潜在的治疗肿瘤或癌症疾病的用途。

附图说明

附图1-2为化合物DCZ0814抑制多发性骨髓瘤的动物实验结果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

制备实施实例

本发明式1所述化合物的基本合成思路如下：

化合物1为紫檀芪，化合物2为柳胺酚，化合物3为不同的胺类化合物。

制备实施例1

三氯氧磷(0.50mL,5.5mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，氮气保护，冰浴降温，逐滴加入化合物1(1.28g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，搅拌反应2小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，然后加入N-甲基哌嗪3a(0.55mL,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应5小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，逐滴加入化合物2(1.145g,5.0mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(122mg,1.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应10小时，取样监测反应完全。加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离(PE/EA＝1:1；CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)，得到白色固体产物DCZ0825(2.4g,产率75％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.37(m,6H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.05–6.89(m,2H),6.76–6.70(m,2H),6.68(d,J＝2.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.3Hz,1H),3.84(d,J＝0.9Hz,6H),3.30(s,4H),2.24(d,J＝23.6Hz,7H).¹³C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ162.88,160.49,152.94,138.57,134.13,131.63,130.91,129.96,128.51,127.43,127.30,125.43,121.44,120.51,119.77,119.73,115.24,104.11,99.63,54.90,53.95,53.91,45.58,43.98.ESI-MS 630.2[M+H]⁺.

制备实施例2

三氯氧磷(0.50mL,5.5mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，氮气保护，冰浴降温，逐滴加入化合物1(1.28g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，搅拌反应2小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，然后加入3-氟-4-吗啉基苯胺3b(0.98g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应5小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，逐滴加入化合物2(1.145g,5.0mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(122mg,1.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应10小时，取样监测反应完全。加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离(PE/EA＝1:1；CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)，得到白色固体产物DCZ0817(2.2g,产率60％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝4.1Hz,2H),7.37–7.29(m,5H),7.17–7.10(m,2H),6.99–6.83(m,5H),6.81–6.71(m,3H),6.67(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),5.90(s,1H),3.85(d,J＝7.7Hz,10H),2.99(d,J＝4.7Hz,4H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.88,161.00,153.03,149.34,146.85,139.05,134.84,132.32,130.52,130.34,129.02,128.64,127.85,126.16,122.08,121.63,120.70,120.66,119.63,115.67,114.75,107.98,107.85,104.63,100.09,66.99,55.41,51.13,29.71.ESI-MS 726.2[M+H]⁺.

制备实施例3：

三氯氧磷(0.50mL,5.5mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，氮气保护，冰浴降温，逐滴加入化合物1(1.28g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，搅拌反应2小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，然后加入L-脯氨酸甲酯盐酸盐3(825mg,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应5小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，逐滴加入化合物2(1.145g,5.0mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(122mg,1.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应10小时，取样监测反应完全。加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离(PE/EA＝1:1；CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)，得到白色固体产物DCZ0814(2.6g,产率80％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.19(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,6.0Hz,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.06–6.90(m,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝2.3Hz,2H),6.42(t,J＝2.3Hz,1H),5.50(s,1H),4.46(dt,J＝7.9,3.4Hz,1H),3.85(d,J＝1.0Hz,6H),3.61(d,J＝10.4Hz,3H),3.54–3.32(m,2H),2.04(s,2H),1.83(q,J＝7.7,6.9Hz,2H).¹³CNMR(125MHz,Chloroform-d)δ173.53,163.41,161.00,152.73,149.58,147.32,139.08,132.13,131.57,128.94,127.89,127.84,125.50,122.23,120.81,120.02,119.98,115.55,104.58,100.10,77.22,55.40,52.41,47.47,31.15,31.07,25.10,25.03.

制备实施例4

三氯氧磷(0.50mL,5.5mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，氮气保护，冰浴降温，逐滴加入化合物1(1.28g,5.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，搅拌反应2小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，然后加入丙氨酸甲酯盐酸盐3c(0.70g,5.0mmol)搅拌，再加入三乙胺(1.70mL,12.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应5小时，取样监测反应完全。反应液再次冰浴降温，逐滴加入化合物2(1.145g,5.0mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(122mg,1.0mmol)和三乙胺(0.85mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌反应10小时，取样监测反应完全。加入水稀释，二氯甲烷萃取反应液，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱分离(PE/EA＝1:1；CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)，得到白色固体产物DCZ0805(2.5g,产率80％)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(d,J＝31.2Hz,1H),7.90–7.77(m,1H),7.53–7.39(m,4H),7.39–7.29(m,3H),7.18(td,J＝8.9,1.3Hz,2H),7.02–6.88(m,2H),6.81–6.75(m,2H),6.68(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.14(d,J＝3.5Hz,1H),4.37–4.04(m,2H),3.84(s,6H),3.64(d,J＝12.1Hz,3H),1.33(dd,J＝28.5,7.0Hz,3H).¹³CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ173.48,163.56,160.98,153.11,153.07,139.09,134.65,132.10,130.97,130.87,130.74,128.96,128.91,128.52,127.85,125.95,125.91,122.08,122.06,121.39,121.27,121.25,120.50,120.47,120.43,115.69,115.66,104.60,100.12,77.23,55.40,53.44,52.67,52.64,50.52,20.97,20.93,20.80,20.77.ESI-MS 633.2[M+H]⁺.

活性测试实验实施例

应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

测试例1对骨髓瘤细胞的活性影响

1.实验材料：

(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(OCI-MY5、ARP-1、NCI-H929)细胞购自美国ATCC，人硼替佐米耐药多发性骨髓瘤细胞H929R本实验室筛选培养，上述细胞本实验室传代保存。

(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，CellCounting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。

(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。

2.实验方法：

(1)细胞培养

细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO₂环境下培养。

(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性

取人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、NCI-H929、H929R细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×10^{^5}个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养48h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO₂孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC₅₀。每组实验重复三次。

3.实验结果

表1、抑制多发性骨髓瘤细胞生长活性

以上结果说明该类化合物具有抑制多发性骨髓瘤细胞生长的活性。

测试例2针对多发性骨髓瘤的动物实验

1.实验材料

(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。

(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(5-6周，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。

2.实验方法

(1)细胞培养具体参见测试例1。

(2)动物实验

将含2.5×10⁶个ARP-1细胞悬浮于100μL无血清培养基并注射到裸鼠右腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠隔天灌胃给药10mg/kg(溶于5％DMSO和生理盐水)，对照组裸鼠注射相同体积的溶剂(200μL，5％DMSO和生理盐水)。每两天测量一次肿瘤大小(测量肿瘤的长和宽，肿瘤体积＝4π/3×(宽/2)^{^2}×(长/2))。给药19天后处死老鼠并取肿瘤拍照。

3.实验结果

结果如图1-2所示，结果说明DCZ0814能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长。

测试例3针对其它肿瘤细胞的杀伤活性

1.实验材料

结肠癌(HCT16细胞)、骨肉瘤(U20S细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于DMEM培养基(含10％胎牛血清)。淋巴瘤(NUDUL-1和SUDHL-4细胞)、胃癌(SGC-7901细胞)、膀胱癌(T24细胞)、甲状腺癌(HCP-1细胞)、肺癌(A549细胞)细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清)，其他同测试例1。

2.实验方法具体参见测试例1。

3.实验结果

表2、其它肿瘤细胞抑制活性

以上结果说明化合物该类化合物能够广泛抑制各种肿瘤细胞生长。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种如式1所示的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物或其可药用盐：

其中，R¹和R²各自分别选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C5-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C5-C12芳氧基、C5-C12芳硫基、C1-C6酯基、5-7元环烷基、5-7元杂环基；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C5-C12芳基或C1-C6烷基中的一个或多个，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子；

2.根据权利要求1所述基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物或其可药用盐，其特征在于，当R¹为氢时，R²为取代或未取代的芳基、C1-C6酯基，所述取代的取代基为卤素或5-7元杂环基中的一个或多个，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子。

3.根据权利要求1所述基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物或其可药用盐，其特征在于，该类天然活性分子偶联化合物优选自如下化合物：

4.一种制备如权利要求1所述的天然活性分子偶联化合物的方法，该方法如式2所示：

5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1～3中任一项所述的天然活性分子偶联化合物中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其进一步包含其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他预防或治疗肿瘤或癌症的药物或其组合。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的天然活性分子偶联化合物或权利要求5～6任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途；所述的肿瘤或癌症选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、食管癌、膀胱癌或白血病中的一种或几种。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的天然活性分子偶联化合物或权利要求5～6任一项所述的药物组合物在制备用于血液肿瘤的药物中的用途；优选地，所述的血液肿瘤选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤中的一种或几种。