CN105541696B - 一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom

Abstract

本发明提供一种抗肿瘤的化合物，其结构式如下所示。还提供了所述化合物的制备方法，该方法具有步骤简单、得率高的优点。本发明化合物可通过靶向甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白，抑制肿瘤细胞的增殖，达到预防和治疗肿瘤的目的，实验证实可用于预防和治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等肿瘤。由于该化合物为小分子靶向化合物，因此相对于非靶向药物，效果更好，副作用相对较少，在癌症领域有很好的应用前景。

Description

一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及靶向甲状腺激素受体相互作用13(Thyroid hormone Receptor Interactor 13，TRIP13)基因或蛋白的小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)氨基甲酰基)三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸(7-((4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl)carbamoyl)tricyclo[3.2.2.02,4]non-8-ene-6-carboxylic acid，TI17)以及TI17在制备以TRIP13基因或蛋白为靶标的药物中的应用，尤其是TI17在制备以TRIP13基因或蛋白为靶标的抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤是常见于中老年人群的恶性单克隆性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10％，居血液系统恶性肿瘤第2位，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。
淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中占第8位，并且近年来它的发病率仍在逐渐增加。新的化疗方案、单克隆抗体、细胞免疫治疗等治疗方式已经显著改善了淋巴瘤患者的生存。特别是利妥昔单抗的出现，使淋巴瘤的治疗有了突破性的进展，尤其是对CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有效率更高，缓解时间更长，显著改善预后。但是，淋巴瘤患者出现复发或耐药的比例仍然很高。因此仍需进一步研发新药，以提高淋巴瘤的治疗效果与治愈率。
TRIP13(Thyroid hormone receptor interactor 13，甲状腺激素受体相互作用13)基因位于染色体5p15.33区域，编码含有432个氨基酸的蛋白。该基因在细胞有丝分裂和减数分裂阶段，对染色体重组和染色体结构的完善具有重要作用。研究已表明，TRIP13基因在前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤等多种肿瘤中高表达。并且，TRIP13基因高表达可增加肿瘤细胞DNA损伤修复能力，进而增加肿瘤细胞对放化疗的抵抗，与肿瘤发生发展及预后密切相关。靶向TRIP13基因可用于相关肿瘤的治疗，而目前尚无靶向TRIP13基因的相关药物。
目前也未见小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)氨基甲酰基)三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸的相关报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗肿瘤的化合物7-((4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)氨基甲酰基)三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸及其制备方法和应用。
在本发明的第一方面，提供了一种抗肿瘤的化合物(命名为TI17)，其化学结构式为：
TI17分子式为C23H22N2O3，分子量为374.44。
在本发明的第二方面，提供了所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及所述化合物TI17或所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
在本发明的第四方面，提供了所述化合物TI17的制备方法，包括以下步骤：化合物1和化合物3溶于DMF，室温搅拌反应，然后减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，即得目标化合物，
其中，所述化合物1结构式为：
所述化合物3结构式为：
在本发明的第五方面，提供了所述化合物TI17，或所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药的用途：
作为一个优选例，提供了所述化合物TI17，或所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备药物中的应用，所述药物以甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白为靶标。
作为另一优选例，提供了所述化合物TI17，或所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备药物中的应用，所述药物用于抗肿瘤。
所述肿瘤为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌，但不仅限于此。
作为另一优选例，提供了所述化合物TI17，或所述化合物TI17的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备试剂中的应用，所述试剂用于：
a)抑制甲状腺激素受体相互作用13蛋白活性；或
b)抑制多发性骨髓瘤或淋巴瘤细胞的增殖。
本发明优点在于：
1、本发明合成了一种新型小分子化合物TPI17；
2、本发明的化合物TPI17的合成方法步骤简单，得率高；
3、本发明证实了化合物TPI17可显著抑制TRIP13蛋白活性，因此可用于制备靶向TRIP13基因或蛋白的药物，其相对于非靶向药物而言，效果更好，副作用也相对较少，在癌症领域有很好的药用前景；
4、本发明进一步证实了TPI17可显著抑制多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
附图说明
图1为TI17与TRIP13蛋白的分子对接结果，TRIP13蛋白以灰色卡通模型显示，与TI17形成氢键的氨基酸以灰色棍状模型显示，TI17以绿色棍状模型显示，氢键以黑色虚线显示。
图2为TI17在体外与TRIP13蛋白结合的测定结果。
图3为TI17在体外与ADP竞争结合TRIP13蛋白的测定结果。
图4-图6分别为TI17对多发性骨髓瘤细胞(ARP-1细胞、OCI-MY5细胞、H929细胞)的抑制曲线。
图7-图8为TI17抑制多发性骨髓瘤的动物实验结果。
图9-图10分别为TI17对淋巴瘤细胞(OCI-LY8细胞、SUDHL-4细胞)的抑制曲线。
具体实施方式
本文中，“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质有所改变。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。
所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式，其剂型可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1-90％(重量)的活性成分。适合的给药途径包括但不限于口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 TI17的制备
合成反应式如下：
具体制备方法为：
化合物1根据专利US2006/160803方法制备获得。
化合物1(1.84g,10mmol)和化合物3(1.90g,10mmol)溶于DMF(20mL)，室温搅拌12小时。减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶(2:1)得到白色固体目标化合物2(2.62g,收率70.0％)。LC-MS:375[M+1]+,749[2M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),9.75(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝5.6Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),5.75(t,J＝6.8Hz,1H),5.62(t,J＝6.8Hz,1H),3.84(s,2H),3.11(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),2.92-2.97(m,2H),2.88(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),0.92-2.93(m,2H),0.01-0.03(m,2H).
实施例2 TI17与TRIP13的分子对接
1.方法
从蛋白质晶体结构数据库PDB中下载线虫的TRIP13晶体结构(PDB编号：4XGU)，以之为模板，同源模建得到人TRIP13蛋白的三维结构(Schrodinger2010)。而后将化合物小分子TI17对接到TRIP13上(Glide5.6，对接精度：XP)。
2.结果
结果见图1。
结论：TI17与TRIP13蛋白对接良好，为靶向TRIP13基因的化合物。
实施例3 TI17的TRIP13蛋白抑制活性
1.实验材料
(1)主要试剂：TI17(按照实施例1的方法合成)；TRIP13蛋白(中国科学院上海药物研究所合成)。
(2)主要仪器：Bruker AvanceⅢ-600核磁共振波普仪。
2.实验方法
(1)样品制备：样品溶于磷酸盐缓冲液(20mM NaPO4,100mM NaCl,2％DMSO)，DMSO作为内部参考。
(2)核磁管定位。
(3)上机操作：采样温度为25℃。
3.实验结果
图2中，单独的200μM TI17溶液，核磁波普为红色，TI17与TRIP13蛋白的摩尔比为40:1时，波普为绿色，摩尔比为20:1时，波普为蓝绿色，摩尔比为10:1时，波普为蓝色。该图表明TI17与TRIP13蛋白的结合呈剂量依赖性。
图3中，单独的200μM TI17溶液，核磁波普为红色，含200μM TI17与10μM TRIP13蛋白的溶液，波普为蓝色，含200μM TI17、10μM TRIP13蛋白与200μM ADP的溶液，波普为绿色。该图表明TI17与ADP竞争性结合TRIP13蛋白。
结论：TI17与TRIP13蛋白能有效结合，并且结合位点与ADP相似。
实施例4 针对人多发性骨髓瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1细胞、OCI-MY5细胞、H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，TI17(按照实施例1的方法合成)，Cell Counting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1细胞、OCI-MY5细胞、H929细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×105个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养72h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。实验重复三次。
3.实验结果
实验结果见图4-图6。
结论：TI17对人多发性骨髓瘤细胞具有杀伤活性，ARP-1细胞、OCI-MY5细胞和H929细胞的IC50分别为6.0μM、5.4μM和2.0μM。
实施例5 针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养
参见实施例4。
(2)动物实验
将含2×106个H929细胞的1640培养基注射到裸鼠左腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠每天腹腔注射TI17100mg/kg，对照组裸鼠每天腹腔注射相同体积的溶剂(200μL，溶剂＝15μL DMSO+51μL甲磺酸+134μL生理盐水)。每两天测量一次瘤子大小(测量瘤子的长和宽，瘤子体积＝4π/3×(宽/2)2×(长/2))。给药15天后处死老鼠并取瘤子拍照。
3.实验结果
实验结果见图7-图8。
结论：TI17能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长。
实施例6 针对人淋巴瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料
人淋巴瘤细胞(OCI-LY8细胞、SUDHL-4细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。其它同实施例4。
2.实验方法
参见实施例4。
3.实验结果
实验数据见图9-图10。
结论：TI17对人淋巴瘤细胞具有杀伤活性，OCI-LY8细胞和SUDHL-4细胞的IC50分别是3.2μM和0.5μM。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤的化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式为：
2.权利要求1所述化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述化合物或权利要求2所述化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物1和化合物3溶于DMF，室温搅拌反应，然后减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，即得目标化合物；
其中，所述化合物1结构式为：
所述化合物3结构式为：
5.权利要求1所述化合物，或权利要求2所述化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物以甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白为靶标。
6.权利要求1所述化合物，或权利要求2所述化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抗肿瘤。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
8.权利要求1所述化合物，或权利要求2所述化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐在制备试剂中的应用，其特征在于，所述试剂用于：
a)抑制甲状腺激素受体相互作用13蛋白活性；或
b)抑制多发性骨髓瘤或淋巴瘤细胞的增殖。
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