CN108299390A - 抗肿瘤化合物dcz0415及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种抗肿瘤化合物DCZ0415，其结构式如下所示。本发明还提供了所述化合物的制备方法，该方法具有步骤简单、得率高的优点。细胞实验显示，DCZ0415对人多发性骨髓瘤细胞具有杀伤活性；动物实验显示，DCZ0415能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长；作用机制研究结果显示，TRIP13是DCZ0415的靶标蛋白。本发明的化合物可通过靶向甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白，抑制肿瘤细胞的增殖，达到预防和治疗肿瘤的目的。该化合物可作为TRIP13抑制剂，用于制备针对TRIP13高表达肿瘤的药物。本发明为多发性骨髓瘤等提供了新的治疗药物，也为克服该病的耐药性提供了新途径。

Description

抗肿瘤化合物DCZ0415及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及抗肿瘤化合物DCZ0415、制备方法及其在制备预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是常见于中老年人群的恶性单克隆性浆细胞疾病，约占所有血液系统肿瘤的10％，居血液系统恶性肿瘤第2位，其中位生存时间为5～6年。MM主要临床表现为骨髓瘤细胞增生、浸润和破坏骨组织及髓外其他组织，出现骨痛、病理性骨折、出血、贫血，以及骨髓瘤细胞产生大量异常免疫球蛋白而出现感染、高钙血症、肾脏病变、高粘血症、淀粉样变等。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因此，研发新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。
TRIP13(Thyroid hormone receptor interactor 13，甲状腺激素受体相互作用13)基因位于染色体5p15.33区域，编码含有432个氨基酸的蛋白。该基因在细胞有丝分裂和减数分裂阶段，对染色体重组和染色体结构的完善具有重要作用。研究已表明，TRIP13基因在前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤等多种肿瘤中高表达。并且，TRIP13基因高表达可增加肿瘤细胞DNA损伤修复能力，进而增加肿瘤细胞对放化疗的抵抗，与肿瘤发生发展及预后密切相关。靶向TRIP13基因可用于相关肿瘤的治疗。
中国专利201610094005.4公开一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用，具体公开化合物7-((4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)氨基甲酰基)三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸(7-((4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl)carbamoyl)tricyclo[3.2.2.02,4]non-8-ene-6-ca rboxylic acid)在制备以TRIP13基因或蛋白为靶标的药物中的应用，尤其是TI17在制备以TRIP13基因或蛋白为靶标的抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌或非小细胞肺癌。中国专利201010101696.9公开具有HIV拮抗活性的三环烯类化合物及其制备方法与应用，具体公开化合物N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a十氢-1,3-二氧-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。然而现有技术中，关于本发明的抗肿瘤化合物DCZ0415，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种新的抗肿瘤化合物DCZ0415。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述化合物DCZ0415的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述化合物DCZ0415的制药用途。
本发明的第四个目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用抗肿瘤的药物组合物。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗肿瘤化合物DCZ0415，所述化合物DCZ0415化学结构式为：
作为本发明的一方面，提供化合物DCZ0415的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
作为本发明的一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及如上所述化合物DCZ0415或如上所述化合物DCZ0415的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述化合物DCZ0415的制备方法，包括以下步骤：
将化合物1与化合物2溶于DMF，室温搅拌反应，除溶剂，残余物用甲醇溶解，加入碳酸氢钠溶液，室温搅拌反应，除溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，既得。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述化合物DCZ0415或该化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，水合物，溶剂或前药在制备药物中的应用，所述药物以甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白为标靶，并抑制TRIP13的活性。
如上所述化合物DCZ0415或该化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，水合物，溶剂或前药在制备抗TRIP13高表达肿瘤的药物中的应用，所述药物抑制TRIP13的活性。
作为本发明的一个优选实施方案，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
作为本发明的一个优选实施方案，所述化合物DCZ0415作为TRIP13抑制剂，用于预防和/或治疗多发性骨髓瘤。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
一种具有协同作用抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物含有如上所述化合物DCZ0415或该化合物的晶型，以及rsTRAIL；所述肿瘤是指多发性骨髓瘤。
本发明优点在于：
1、本发明合成了一种新型小分子化合物DCZ0415。
2、本发明化合物DCZ0415的合成方法步骤简单，得率高。
3、细胞实验显示，DCZ0415对人多发性骨髓瘤细胞具有杀伤活性；动物实验显示，DCZ0415能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长。上述结果表明化合物DCZ0415对多发性骨髓瘤及淋巴瘤具有较高的杀伤活性，可作为临床治疗多发性骨髓瘤的药物。
4、本发明合成了多种具有类似结构的化合物，实验显示化合物DCZ0415对肿瘤细胞的杀伤活性最好。
附图说明
附图1-6为化合物DCZ0415对多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、ARK细胞、RPMI 8266细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、ARP-1细胞)的抑制曲线。
附图7-8为化合物DCZ0415抑制多发性骨髓瘤的动物实验结果。
附图9-13为化合物DCZ0415对淋巴瘤(NUD和OCI-MY8细胞)、肺癌(A549细胞)、前列腺癌(DU145细胞)结直肠癌(HCT116细胞)的抑制曲线。
附图14-15为DCZ0415结合TRIP13的NMR图谱结果。
附图16-17为DCZ0415通过作用于TRIP13发挥抗MM作用。
具体实施方式
本发明中，所述“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质有所改变。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。
本发明中，所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式，其剂型可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1-90％(重量)的活性成分。适合的给药途径包括但不限于口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。
本发明中，所述“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1抗肿瘤化合物DCZ0415的制备
合成反应式如下：
具体制备方法为：
化合物1根据专利US2006/160803方法制备获得。
化合物1(1.84g,10mmol)和化合物2(1.90g,10mmol)溶于DMF(20mL)，室温搅拌12小时。减压蒸干溶剂，残余物用甲醇(50mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)，室温搅拌反应12小时。减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶(1:1)得到白色固体化合物3(2.5g,收率70％)。
2-(4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl)-4,4a,5,5a,6,6a-hexahydro-4,6-ethenocyclopropa[f]isoindole-1,3(2H,3aH)-dione。2-(4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-乙桥环丙烯并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝5.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.17–7.00(m,4H),5.85(dd,J＝4.8,3.3Hz,2H),3.97(s,2H),3.56–3.41(m,2H),3.14(t,J＝1.8Hz,2H),1.14(dt,J＝6.1,2.9Hz,2H),0.38–0.22(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ177.64,149.90,139.27,129.64,127.79,126.72,124.23,45.33,40.83,33.83,9.90,4.68.ESI-MS:357[M+1]+.
实施例2针对人多发性骨髓瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料：
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、ARK细胞、RPMI 8266细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、ARP-1细胞)培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，DCZ0415，Cell Counting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、ARK细胞、RPMI 8266细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、ARP-1细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×105个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养72h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。实验重复三次。
3.实验结果
实验结果见图1-6。
结论：DCZ0415对人多发性骨髓瘤细胞具有杀伤活性，H929细胞、ARK细胞、RPMI8266细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、ARP-1细胞72小时IC50分别为3.17μM、3.87μM、2.16μM、1.45μM、5.80μM、5.79μM。
实施例3：针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养
参见实施例2。
(2)动物实验
将含2×106个H929细胞的1640培养基注射到裸鼠右腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠隔天尾静脉注射DCZ041550mg/kg，对照组裸鼠注射相同体积的溶剂(200μL，5％DMSO+91％生理盐水)。每两天测量一次瘤子大小(测量瘤子的长和宽，瘤子体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))。给药14天后处死老鼠并取瘤子拍照。
3.实验结果
实验结果见图7-8。
结论：DCZ0415能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长。
实施例4：联合用药
(1)实验方法：实验方法步骤同实施例2，给药时，联合用药组在加入不同浓度DCZ0415的同时分别加入不同浓度的rsTRAIL(Pepro Tech公司)。
(2)两药协同作用判断标准：采用国内金(正均)氏公式判断联合作用是否具有协同性。公式为：Q＝EA+B/(EA+EB-EAEB)。EA为A药单独处理24h的细胞抑制率，EB为B药单独处理24h的细胞抑制率，EA+B为两药联合处理24h的细胞抑制率。Q值介于0.85-1.15为单纯相加，介于1.15-2.0为增强，大于2.0为明显增强，介于0.85-0.55为拮抗，小于0.55为明显拮抗。
(3)结果：采用国内金(正均)氏公式判断DCZ0415和rsTRAIL药物的联合作用是否具有协同性。结果显示：H929细胞在两药不同浓度联用后Q值介于增强与明显增强之间(1.58～2.65)。提示化合物DCZ0415与rsTRAIL在杀伤H929多发性骨髓瘤细胞时具有明显协同作用。
实施例5：针对人淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、结直肠癌的杀伤活性
1.实验材料：
(1)细胞株：人淋巴瘤(NUD和OCI-MY8细胞)、肺癌(A549细胞)前列腺癌(DU145细胞)、结直肠癌(HCT116细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，DCZ0415，Cell Counting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取淋巴瘤(NUD和OCI-MY8细胞)、肺癌(A549细胞)前列腺癌(DU145细胞)、结直肠癌(HCT116细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×105个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养72h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。实验重复三次。
3.实验结果
实验结果见图9-13。
结论：DCZ0415对人淋巴瘤(NUD和OCI-MY8细胞)、肺癌(A549细胞)前列腺癌(DU145细胞)、结直肠癌(HCT116细胞)具有杀伤活性。
实施例6：DCZ0415结合TRIP13的NMR图谱
1.实验材料：
(1)实验试剂：反应溶液(5mM Tris-HCl at Ph7.5,200mM NaCl,10mM MgCl2,1mMDTT,5％glycerol)
(2)主要仪器：600MHz Bruker Avance III光谱仪
2.实验方法：
将含有200微摩尔DCZ0415和200微摩尔DCZ0415在5,8或10微摩尔TRIP13蛋白存在下的样品溶于Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，100mM NaCl，pH＝7.4，5％DMSO，95％D2O)，用于核磁数据采集。用溶剂抑制的1D 1H CPMG(cpmgPr1d)脉冲序列记录T1ρ光谱。90°脉冲长度调整到约11.82微秒。共4个虚拟扫描和64个自由感应衰减(FID)收集到13K采集点，覆盖8kHz(13.3ppm)的光谱宽度，并提供3秒的采集时间(ACQ)。使用四次虚拟扫描和3秒的松弛延迟采集STD数据，然后以≥1.0ppm或33ppm的频率交替进行40dB脉冲照射。STD频谱的总采集时间为128分钟，128个FID。
3.实验结果：
实验结果见图14-15。
结论：DCZ0415与TRIP13有相关作用。
实施例7：TRIP13基因敲除的MM细胞活性实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞ARP-1和OCI-MY5转染空载体的细胞(ARP-1-Scramble/OCI-MY5-Scramble)以及其相应TRIP13基因敲除的细胞株(ARP-1-TRIP13 shRNA和OCI-MY5-TRIP13shRNA)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，DCZ0415，Cell Counting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
参见实施例2
3.实验结果
实验结果见图16-17。
结论：DCZ0415对转染空载体的细胞株有较强的杀伤作用，而对TRIP13敲除细胞株杀伤作用减弱。
实施例8：不同结构化合物及针对肿瘤细胞的杀伤活性对比
本发明在实验过程中还合成了多种具有类似结构的化合物，按照实施例2和实施例5的方法检测其对肿瘤细胞的杀伤活性，结果如下表所示。
表1化合物结构及针对肿瘤细胞的杀伤活性
从表中的结果可以看出，本发明的化合物DCZ0415对肿瘤细胞的杀伤活性最好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤化合物DCZ0415，其特征在于，所述化合物DCZ0415化学结构式为：
2.权利要求1所述化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述化合物或权利要求2所述化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1与化合物2溶于DMF，室温搅拌反应，除溶剂，残余物用甲醇溶解，加入碳酸氢钠溶液，室温搅拌反应，除溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，既得。
5.权利要求1所述化合物，或利要求2所述化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，水合物，溶剂或前药在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物以甲状腺激素受体相互作用13基因或蛋白为标靶，并抑制TRIP13的活性。
6.权利要求1所述化合物，或权利要求2所述化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备抗TRIP13高表达肿瘤的药物中的应用，所述药物抑制TRIP13的活性。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
8.一种具有协同作用抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述化合物或权利要求2所述化合物的晶型，以及rsTRAIL；所述肿瘤是指多发性骨髓瘤。
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