CN109071460A - 氨基苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基苯并咪唑衍生物化合物和包含其的组合物。本发明还涉及这些化合物用于治疗或预防包括肿瘤形成、发育不良、化生、和癌症的几种病症的用途。

Description

氨基苯并咪唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月2日提交的美国临时专利申请号62/302,781的优先权，其内容通过其完整引用的形式并入本文。
背景技术
癌症是美国第二大死亡原因，尽管新的突破导致死亡率降低，但许多癌症仍然难以治疗。此外，随着时间的推移，许多癌症经常对当前的化学疗法产生耐受性。典型的治疗方法如化学疗法、放射疗法和手术也会引起广泛的不期望的副作用。显然，该领域非常需要新的减缓癌细胞扩增的化合物和方法，并且其可用于治疗癌症。
发明内容
本发明提供一种化合物，其可以有效治疗癌症。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其减缓癌细胞的扩增。
本发明的一个目的是治疗各种类型的癌症。
可以使用涉及式(I)化合物的装置达到以上和其它目的：
其中：
X所示的基团选自：H、卤素、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、和3-至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基；
A所示的基团选自：一个键、-C1-C6烷基、或-C3-C7环烷基，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基；
Y所示的基团选自：H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、芳基或3至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基；和
Q所示的基团选自：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物：
其中：
X所示的基团选自：H、卤素、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、和3至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基；
A所示的基团选自：-C1-C6烷基、或-C3-C7环烷基，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C3-C12环烷基、3至10-元杂环、芳基、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基；和
Q所示的基团选自：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
上述和其它目的可以使用涉及使用有效量的药物组合物减缓肿瘤生长的方法来实现，所述药物组合物包括所公开的化合物和(在本发明的一些方面)一种或多种药学上可接受的载体。
上述和其它目的可以通过涉及用有效量的药物组合物治疗哺乳动物的方法来实现，所述药物组合物包括所公开的化合物和(在本发明的一些方面)一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明的附图和详细描述中描述了在此呈现的本发明的方面和应用。除非特别指出，本说明书和权利要求书中的词语和短语旨在向可适用的领域中的普通技术人员提供这些词语和短语的简单、普通和习惯性的含义。本发明人充分意识到，如果需要，他们可以成为自己的词典编纂者
本发明人还意识到英语语法的正常规则。因此，如果要以某种方式进一步表征、指定或缩小名词、术语或短语，则此类名词、术语或短语将明确地包括额外的与英语语法的正常规则一致的形容词、描述性术语或其它修饰语。如果不使用这些形容词、描述性术语或修饰语，则名词、术语或短语旨在被赋予其最广泛的可能含义。
此外，本发明人完全了解35U.S.C.§112，的特殊规定的标准和应用。因此，在具体实施方式、附图说明或权利要求书中使用词语“功能(function)”、“手段(means)”或“步骤(step)”并不旨在以某种方式表示希望援引35U.S.C.§112，的特殊规定来定义本发明。相反，如果寻求引用35U.S.C.§112，的规定来定义本发明，权利要求将具体而明确地陈述确切的短语“用于......的手段(means for)”或“用于......的步骤(step for)”，并且还将引述单词“功能”(即，将陈述“用于执行[插入功能]的功能的手段”)，而不用在这些短语中引述任何支持该功能的结构、材料或动作。因此，即使当权利要求引述“用于执行......的功能的手段”时，或“用于执行......的功能的步骤”时，如果权利要求还引述了支持该手段或步骤的任何结构、材料或动作，或者执行所述功能，则本发明人明确的意图是不援引35U.S.C.§112，的规定。此外，即使是引用35U.S.C.§112，的规定来定义要求保护的发明，其旨在本发明不仅限于优选实施方案中描述的特定结构、材料或动作，而且包括如在本发明的可选实施方案或形式中所描述的那样执行所要求保护的功能的任何和所有结构、材料或动作，或者用于执行所要求保护的功能的众所周知的当前或以后开发的，等同的结构、材料或动作。
附图说明
图1描述了用化合物ID#1、化合物ID#2、或化合物ID#3处理对于人骨髓瘤异种移植模型中的肿瘤体积的作用。
图2描述了用化合物ID#1、化合物ID#2、或化合物ID#3联合地塞米松和泊马度胺(pomalidomide)处理对于人骨髓瘤异种移植模型中的肿瘤体积的作用。
具体实施方式
在以下描述中，并且出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的各个方面的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，更一般地示出或讨论了已知的结构和设备，以避免模糊本发明。在许多情况下，操作的描述足以使人们能够实现本发明的各种形式。应该注意，存在所公开的发明可以应用的许多不同的和可选的配置、设备、组成和技术。本发明的全部范围不限于下面描述的示例。
本文中，本发明人公开了一种式(I)的化合物：
和式(II)的化合物：
X所示的基团可以是H、卤素、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、或3-至10-元杂环的任何之一，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
A所示的基团可以是一个键、-C1-C6烷基、或-C3-C7环烷基的任何之一，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
Y所示的基团可以是H、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、芳基或3至10-元杂环的任何一个，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
Q所示的基团可以是H、-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′或-C(O)NHR′基团，其中R′可以是-H或-C1-C6烷基。
-C1-C6烷基包括任何直链或支链，饱和或不饱和的，取代或未取代的烃，其包含1至6个碳原子。-C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、乙炔基、戊炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基。取代的-C1-C6烷基可包括任何可适用的化学部分。可以被取代到任何上面列出的-C1-C6烷基上的基团的实例包括但不限于以下实例：卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团。上面R′表示的基团可以是-H或任何-C1-C6烷基。
芳基包括任何未取代的或取代的苯基或萘基。可以被取代到芳基上的基团的实例包括但不限于：卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)、R’、或-C(O)NEtR’。R′表示的基团可以是-H或任何-C1-C6烷基。
C3-C7环烷基包括任何3-、4-、5-、6-或7-元取代的或未取代的非芳族碳环。C3-C7环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚基(cycloheptanyl)、1，3-环己二烯基、-1，4-环己二烯基、-1，3-环庚二烯基、和-1，3，5-环庚三烯基。可以在C3-C7环烷基上取代的基团的实例包括但不限于：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团。上述R′表示的基团包括-H或任何未取代的-C1-C6烷基，其实例如上所列。
卤素基团包括任何卤素。实例包括但不限于-F、-Cl、-Br或-I。
杂环可以是任何任选取代的饱和、不饱和或芳族环状部分，其中所述环状部分被至少一种选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子中断。杂环可以是单环或多环。例如，合适的取代基包括卤素、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)2R、OS(O)2OR、S(O)2OR、S(O)0-2R、C(O)OR(其中R可以是H、C1-C6烷基、芳基或3-10元杂环)，OP(O)OR1OR2、P(O)OR1OR2、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(R1)NR2、C(R1)NOR2(R1和R2可以独立地为H、C1-C6烷基、芳基或3至10元杂环)，NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、NR3C(O)NR2R1、C(O)NR1R2、OC(O)NR1R2。对于这些基团，R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、芳基或3-10元杂环，或R1和R2与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环。
杂环基团的可能取代基包括卤素(Br、Cl、I或F)、氰基、硝基、氧代、氨基、C1-4烷基(例如，CH3、C2H5、异丙基)、C1-4烷氧基(例如，OCH3、OC2H5)、卤代C1-4烷基(例如，CF3、CHF2)，卤代C1-4烷氧基(例如，OCF3、OC2F5)、COOH、COO-C1-4烷基、CO-C1-4烷基、C1-4烷基-S-(例如，CH3S、C2H5S)、卤代C1-4烷基-S-(例如，CF3S、C2F5S)、苄氧基、和吡唑基。
杂环的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烯基(azetyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、二氧氮杂环庚烷基(dioxazepinyl)、二氧戊环基、二噻唑基(dithiazolyl)、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吗啉基(morpholinyl)、吗啉基(morpholino)、氧杂环丁烷基、噁二唑基、环氧乙烷基、噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌啶酮基(piperidino)、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、噻喃基、呋喃并异噁唑基(furoisoxazolyl)、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基(thienoisothiazolyl)、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、环戊烷并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧杂噻吩基(benzoxathiolyl)、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)、苯并二硫杂环戊二烯基(benzodithiolyl)、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、环戊烷并噁嗪基、环戊烷并呋喃基、苯并噁嗪基、苯丙噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基、和吡啶并嘧啶基。
所公开的化合物及其中间体可以以不同的互变异构形式存在。互变异构体包括具有低相互转化能垒的不同能量的任何结构异构体。一个实例是质子互变异构体(质子异变互变异构体)。在这个实例中，通过质子的迁移发生相互转换。质子互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。在以下反应式阐明的另一个实例中，可以发生苯并咪唑环的1-位和3-位氮原子之间的质子迁移。结果，式Ia和Ib是彼此的互变异构形式：
本发明还包括所公开的化合物可以采用的任何其它物理化学或立体化学形式。这些形式包括非对映异构体、外消旋体、分离的对映异构体、水合形式、溶剂化形式、或任何其它已知或尚未公开的晶体、多晶型晶体或无定形形式。无定形形式缺乏可区分的晶格，因此缺乏结构单元的有序排列。许多药物化合物具有无定形形式。产生这种化学形式的方法是本领域技术人员所熟知的。
在本发明的一些方面，所公开的化合物是药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括衍生自有机酸或无机酸的任何盐。这些盐的实例包括但不限于以下：氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐和硫酸盐。有机酸加成盐包括，例如，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸盐、1，2-乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、N-羟乙酰基阿散酸(N-glycolylarsanilic acid)盐、4-己基间苯二酚盐、马尿酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、正十二烷基硫酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、帕莫酸(pamoic acid)盐、泛酸盐、磷脂酸(phosphanilic acid)((4-氨基苯基)膦酸)盐、苦味酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、对甲苯磺酸盐、10-十一碳烯酸盐或现在已知的或尚未公开的任何其它酸的盐。本领域技术人员将理解，这种药学上可接受的盐可用于药理学组合物的制剂中。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方式将所公开的化合物与合适的酸反应来制备。
本发明还包括向化合物中加入保护基团的方面。本领域技术人员将认识到，在复杂分子的合成期间，所公开的化合物上的一个基团可能碰巧干扰包括在化合物上的第二基团的预期反应。暂时掩蔽或保护第一基团可促进所需的反应。保护包括将保护基团引入待保护的基团，进行所需的反应，并除去保护基团。保护基团的除去可以被称为脱保护。在一些合成中要保护的化合物的实例包括羟基、氨基、羰基、羧基和巯基。
目前已经并且将继续开发许多能够将它们引入合成过程的保护基团和试剂。保护基团可以由任何化学合成产生，所述化学合成选择性地将对某些试剂具有耐受性的基团连接到待保护的化学基团上，而对分子中的任何其它化学基团没有显著影响，在整个合成过程中保持稳定，并且可以通过不与受保护基团和分子中的任何其它化学基团发生不利反应的条件除去。在整个合成过程中可以添加多个保护基团，并且本领域技术人员将能够开发用于将保护基团特异性添加到要保护的基团和从要保护的基团中去除保护基团的策略。
保护基团，添加这些基团的试剂，这些试剂的制备，在各种条件下的保护和脱保护策略，包括具有互补保护基团的复杂合成，都是本领域熟知的。所有这些的非限制性实例可以在Green等人，Protective Groups in Organic Chemistry第二版，(Wiley 1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(Wiley，1971-1996)中找到，其全部内容通过引用并入本文。
所公开化合物的外消旋体、单个对映异构体或非对映异构体可以通过现在已知或尚未公开的任何方法，通过特定合成或拆分制备。例如，通过使用光学活性酸通过成盐形成非对映异构体对，可以将公开的化合物拆分成对映异构体。对映异构体分步结晶，再产生游离碱。在另一个实例中，可以通过色谱法分离对映异构体。这种色谱法可以是现在已知的或尚未公开的任何合适的方法，其适于分离对映异构体，如在手性柱上的HPLC。
本发明还包括药物组合物，其包括一种公开的化合物作为成分。这些药物组合物可以采取任何必要的物理形式，这取决于许多因素，包括所需的施用方法和所公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐所采取的物理化学和立体化学形式。这些物理形式包括固体、液体、气体、溶胶、凝胶、气溶胶、或现在已知或尚未公开的任何其它物理形式。包含所公开的化合物的药物组合物的概念还包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐，而没有任何其它添加剂。本发明的物理形式可以影响施用途径，并且本领域技术人员将知道选择考虑了化合物的物理形式和待治疗的病症的施用途径。包含所公开化合物之一的药物组合物可使用药学领域熟知的方法制备。包含所公开化合物之一的药物组合物可包含与所公开化合物的化学式不同的第二有效化合物。该第二有效化合物可以具有与靶标相同或相似的分子靶标，或者它可以作用于与一种或多种生物化学途径相关的所公开化合物的分子靶标的上游或下游。
包括所公开化合物之一的药物组合物包括能够改变剂量单位的物理形式的物质。在一个非限制性实例中，所述组合物包括形成约束化合物的涂层的材料。可用于这种涂层的材料包括，例如糖、虫胶、明胶或任何其它惰性涂层剂。
包含所公开化合物之一的药物组合物可以被制备成气体或气溶胶。气溶胶包括各种系统，包括胶体和加压包装。这种形式的组合物的递送可包括通过使用液化气体或其他压缩气体或通过合适的泵系统推进包含所公开化合物的药物组合物。气溶胶可以以单相、两相或三相系统递送。
在本发明的一些方面，所公开的化合物之一的药物组合物是溶剂化物的形式。通过将公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中来制备这种溶剂化物。药学上可接受的溶剂包括多于一种溶剂的任何混合物。这些溶剂可以包括吡啶、氯仿、丙-1-醇、油酸乙酯、乳酸乙酯、环氧乙烷、水、乙醇和任何其它溶剂，其递送足够量的所公开的化合物以治疗痛苦，而没有在大多数患者中溶剂的使用所引起的严重并发症。
包含所公开化合物之一的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。载体包括可以与所公开的化合物一起施用的任何物质，其目的是促进、协助或帮助化合物的施用或其它递送。载体包括任何液体、固体、半固体、凝胶、气溶胶或可与所公开的化合物组合以帮助其施用的任何其它物质。实例包括稀释剂、佐剂、赋形剂、水、油(包括石油、动物油、植物油或合成油)。这些载体包括颗粒如片剂或粉末，液体如口服糖浆或可注射液体和可吸入气溶胶。其它实例包括盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅和尿素。这些载体还可包括粘合剂，如乙基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂如海藻酸、海藻酸钠、Primogel和玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂；或着色剂。载体的其它实例包括聚乙二醇、环糊精、油或可配制成胶囊的任何其它类似的液体载体。载体的其它实例包括无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、固定油如合成的单或二甘油酯、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖，增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含所公开化合物之一的药物组合物可以采用许多制剂中的任何一种，这取决于组合物的物理化学形式和施用类型。这些形式包括溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂(pills)、微丸(pellets)、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、定向释放制剂、冻干剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、颗粒剂、粉末、糖浆剂、酏剂、或现在已知或尚未公开的任何其它制剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中，其整体通过引用的形式并入本文。
施用方法包括但不限于口服施用和肠胃外施用。肠胃外施用包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、粘膜内、脑内、心室内、鞘内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部给予耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。其它施用方法包括但不限于输注技术，包括输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤内层(linings)如口腔粘膜、直肠和肠粘膜的吸收。用于肠胃外施用的组合物可以被封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它材料制成的多剂量小瓶中。
施用可以是全身性的或局部的。局部施用是将所公开的化合物施用至需要治疗的区域。实例包括手术期间的局部输注、外部施用(topical applications)、局部注射、或通过导管、栓剂或植入体的施用。施用可以通过任何合适的途径(包括心室内和鞘内注射)直接注射在癌症、肿瘤或癌前组织的部位(或前部位)或中枢神经系统中。可以通过心室内导管，例如连接于储液囊如Ommaya储液囊的心室内导管来帮助心室内注射。可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种来实现肺部施用。实例包括使用吸入器或喷雾器，含气雾剂的制剂，或通过在碳氟化合物或合成肺表面活性剂中的灌注。所公开的化合物可以在囊泡(vesicle)(例如脂质体或任何其他天然或合成囊泡)的背景下递送。
可以通过将所公开的化合物与水一起溶解以形成溶液来制备配制成通过注射施用的药物组合物。另外，可以加入表面活性剂以促进均相溶液或混悬液的形成。表面活性剂包括能够与所公开的化合物非共价相互作用的任何复合物，以促进化合物的溶解或均匀悬浮。
包含所公开化合物之一的药物组合物可以被制备成有利于局部或透皮施用的形式。这些制剂可以是溶液、乳液、软膏、凝胶基质、透皮贴剂或离子电渗疗法装置的形式。在这种组合物中使用的基质的实例包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、和乳化剂和稳定剂、增稠剂、或现在已知或尚未公开的任何其它合适的基质。
癌细胞包括源自肿瘤、肿瘤形成(neoplasm)、癌症、癌前病变、细胞系、或最终能够潜在地无限扩增和生长的任何其它细胞来源的任何细胞。癌细胞可以源自天然存在的来源或可以人工产生。当置于动物宿主中时，癌细胞也能够侵入其它组织并转移。癌细胞还包括侵入其它组织和/或转移的任何恶性细胞。生物体情况中的一种或多种癌细胞也可称为癌症、肿瘤、肿瘤形成、生长、恶性肿瘤、或本领域中用于描述癌症状态的细胞的任何其它术语。
癌细胞的扩增包括导致源自癌细胞的个体细胞数量增加的任何过程。癌细胞的扩增可以由癌细胞的有丝分裂、增殖或任何其它形式的扩增引起，无论是体外还是体内。癌细胞的扩增进一步包括侵袭和转移。癌细胞可以在物理上接近来自相同克隆的癌细胞或来自可能或可能不与其遗传上相同的不同克隆。这种聚集可以采取集落(colony)、肿瘤或转移的形式，其中任何一种都可以在体内或体外发生。减缓癌细胞的扩增可以通过抑制促进扩增的细胞过程或通过引起抑制扩增的细胞过程来实现。抑制扩增的过程包括减缓有丝分裂的过程和促进细胞衰老或细胞死亡的过程。抑制扩增的具体过程的实例包括半胱天冬酶依赖性途径和独立途径、自噬、坏死、细胞凋亡、和线粒体依赖性过程和独立过程，并且还包括尚待公开的任何此类过程。
向癌细胞中添加药物组合物包括实现药物组合物对癌细胞的作用的所有活动。选择的添加类型将取决于癌细胞是体内的、离体的还是体外的，药物组合物的物理或化学性质，以及组合物对癌细胞的作用。添加的非限制性实例包括，向组织培养基中添加包含药物组合物的溶液，在该组织培养基中体外癌细胞正在生长；药物组合物可以被施用至动物的任何方法，包括静脉内、口服、肠胃外或任何其它施用方法；或者细胞的激活或抑制，其反过来对癌细胞如免疫细胞(例如巨噬细胞和CD8+T细胞)或可在血管生成或血管发生过程中分化成血管结构的内皮细胞产生作用。
确定所公开化合物的有效量在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。用于实现特定目的的药物组合物的有效量以及其毒性、排泄和总体耐受性可以通过本领域技术人员现在已知的药学和毒理学方法在细胞培养物或实验动物中确定，或通过尚未公开的任何类似方法确定。一个实例是在细胞系或靶分子中体外测定药物组合物的IC50(半数最大抑制浓度)。另一个实例是在实验动物中测定药物组合物的LD50(导致50％受试动物死亡的致死剂量)。用于确定有效量的确切技术将取决于因素，例如药物组合物的类型和物理/化学性质，待测试的性质，以及测试是否将在体外或体内进行。药物组合物的有效量的确定对于本领域技术人员来说是熟知的，他们将使用从任何测试中获得的数据进行该测定。确定用于添加到癌细胞中的公开化合物的有效量还包括确定有效治疗量，包括用于体内(包括人)的有效剂量范围的制剂。
在生物实体中考虑治疗，所述生物实体包括但不限于哺乳动物(特别是人)以及具有经济或社会重要性的其他哺乳动物，包括处在濒危状态的哺乳动物。进一步的实例包括通常为人类消费而饲养的家畜或其他动物，以及家养伴侣动物。
药物组合物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或动物中的标准药学方法测定。实例包括测定受试化合物的IC50(半数最大抑制浓度)和LD50(导致50％受试动物死亡的致死剂量)。从这些细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。剂量可根据使用的剂型和所用的施用途径而变化。
导致癌细胞扩增减慢的所公开化合物之一的有效量优选导致靶组织处或附近的浓度，该浓度有效减缓肿瘤细胞中的细胞扩增，但对非肿瘤细胞(包括暴露于辐射或公认的化疗化学试剂的非肿瘤细胞)的作用很小。产生这些作用的浓度可以使用例如细胞凋亡标志物如体外或体内的细胞凋亡指数和/或半胱天冬酶活性来确定。
治疗病症是任何方法、过程或程序的实践，目的是停止、抑制、减缓或逆转疾病、病症或病情的进展，实质上缓解疾病病症或病情的临床症状，或实质上预防疾病、病症或病情的临床症状的出现，直至并包括使病变实体恢复至疾病发展之前的状态。
加入治疗有效量的所公开的化合物之一包括给予化合物的任何方法。给予所公开的化合物可包括单次或多次施用任何包含所公开的化合物作为活性成分的许多药物组合物。实例包括缓释组合物的单次施用，涉及定期或不定期基础的多次治疗的治疗过程，多次施用一段时间直至达到疾病状态的减少，在症状出现之前应用的预防性治疗，或者本领域已知的或尚未公开的本领域技术人员将认识到的作为潜在有效方案的任何其他给药方案。包括施用的规律性和施用模式的最终给药方案将取决于许多因素中的任何一种，包括但不限于所治疗的受试者，痛苦的严重程度，施用方式，疾病的发展阶段，一种或多种其它情况的存在，如怀孕、婴儿期，或一种或多种其它疾病的存在，或者现在已知或尚未公开的任何其它影响给药模式的选择、施用剂量和施用剂量的时间期间的因素。
包含所公开的化合物之一的药物组合物可以在施用可以包含或不包含该化合物的第二药物组合物之前、同时或之后施用。如果组合物同时施用，则它们彼此在一分钟内施用。如果不同时施用，第二药物组合物可以在包含化合物的药物组合物之前或之后一分钟或数分钟、数小时、数天、数周或数月施用。可选地，可以循环施用药物组合物的组合。循环疗法包括施用一种或多种药物组合物一段时间，然后给予一种或多种不同的药物组合物一段时间并重复这种顺序施用，以减少对一种或多种组合物的耐药性的发展，以避免或减少一种或多种组合物的副作用，和/或改善治疗的功效。
本发明还包括促进将所公开的化合物之一施用至患病实体的试剂盒。这种试剂盒的实例包括一种或多种单位剂量的化合物。将单位剂量包封在优选的无菌容器中，并且包含所公开的化合物和药学上可接受的载体。在另一方面，所述单位剂量包含一种或多种化合物的冻干剂。在本发明的这个方面，所述试剂盒可以包括另一个优选的无菌容器，其包封能够溶解冻干剂的溶液。然而，这种溶液不需要包括在试剂盒中，并且可以与冻干剂分开获得。在另一方面，所述试剂盒可包括用于施用单位剂量或与化合物组合使用的药物组合物的一种或多种装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴剂或灌肠剂。在本发明的一些方面，所述装置包括包封单位剂量的容器。
包括所公开的化合物之一的药物组合物可用于治疗癌症的方法中。所述方法涉及将治疗量的包含所公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至哺乳动物，优选已经诊断出癌症的哺乳动物。
治疗量还包括预防癌症进展为肿瘤形成、恶性或转移状态。在已知或怀疑先前发展为肿瘤形成(neoplasia)或癌症的病症中，特别是在已发生由增生、化生或特别是发育不良组成的非肿瘤细胞生长的情况下(对于这种异常生长情况的回顾，请见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，第二版，WB Saunders Co.，Philadelphia，pp.68-79)提示这种预防性使用。增生是受控细胞增殖的一种形式，其涉及组织或器官中细胞数量的增加，而结构或活性没有显著改变。例如，子宫内膜增生通常在子宫内膜癌之前，而癌前结肠息肉通常转变为癌性病变。组织变形是一种受控细胞生长的形式，其中一种成体或完全分化的细胞替代另一种类型的成体细胞。组织变形可以发生在上皮细胞或结缔组织细胞中。典型的化生包括有些无序的化生上皮细胞。发育不良通常是癌症的先兆，主要发现于上皮细胞；其是非肿瘤细胞生长中最无序的形式，涉及单个细胞均匀性和细胞结构方向的丧失。发育不良细胞通常具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多形性。发育不良特征性地发生在存在慢性刺激或炎症的地方，并且经常在子宫颈、呼吸道、口腔和胆囊中发现。
作为特征为增生、化生或发育不良的异常细胞生长的存在的替代或补充，存在转化表型或恶性表型的一种或多种特征，在体内展示或在体外通过源自患者的细胞样品展示，其可以提示需要预防性/治疗性施用包含所述化合物的药物组合物。转化表型的这种特征包括形态学变化、较弱的基质附着、接触抑制丧失、锚定依赖性丧失、蛋白酶释放、糖转运增加、血清需求降低、胎儿抗原表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白质的消失等(参见同上，第84-90页，与转化或恶性表型相关的特征)。进一步的实例包括黏膜白斑病(上皮的良性外观增生或发育不良病变)或鲍文病(Bowen′s disease)(原位癌)，其是肿瘤前病变，表明预防性干预的可取性。在另一个实例中，纤维囊性疾病，包括囊性增生、乳腺发育不良、腺病或良性上皮增生，表明预防性干预的可取性。
在本发明的一些方面，所公开的化合物的用途可以通过一种或多种身体因素确定，例如肿瘤大小和等级或一种或多种分子标记物和/或表达指示预后的特征以及对化合物治疗的可能应答。例如，雌激素(ER)和孕酮(PR)类固醇激素受体状态的确定已成为评估乳腺癌患者的常规程序。参见，例如，Fitzgibbons等人，Arch.Pathol.Lab.Med.124：966-78，2000。激素受体阳性的肿瘤更可能对激素治疗产生反应，并且通常也不那么积极地生长，从而导致ER+/PR+肿瘤患者的预后更好。在另一个实例中，人表皮生长因子受体2(HER-2/neu)(一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白)的过表达与乳腺癌预后不良相关(参见，例如，Ross等人，The Oncologist 8：307-25，2003)，并且乳腺肿瘤中的Her-2表达水平用于预测对抗Her-2单克隆抗体治疗剂曲妥珠单抗(Genentech，南圣弗朗西斯科，CA)的反应。
在本发明的另一个方面，患病实体表现出一种或多种恶性肿瘤的素因性因素，其可以通过施用包含所述化合物的药物组合物来治疗。这些素因性因素包括但不限于与恶性肿瘤相关的染色体易位，例如对于慢性髓性白血病的费城染色体和对于滤泡性淋巴瘤的t(14；18)；表明结肠癌的息肉病或加德纳综合征的发病率；表明多发性骨髓瘤的良性单克隆丙种球蛋白病；与患有或目前患有癌症或癌症前期疾病的人的亲属关系；暴露于致癌物质；或表明癌症发病率增加的现在已知或尚未公开的任何其它素因性因素。
本发明还包括包含组合疗法的治疗癌症的方法，其中所述组合疗法包括施用包含所公开的化合物之一的药物组合物和另一种治疗方式。这种治疗方式包括但不限于放射疗法、化学疗法、外科手术、免疫疗法、癌症疫苗、放射免疫疗法，用包括所公开的化合物的那些之外的药物组合物的治疗，或现在已知或尚未公开的与所公开的化合物组合有效治疗癌症的任何其它方法。联合疗法可以协同作用。也就是说，两种疗法的组合比单独施用的任一疗法更有效。这导致可以有效地使用较低剂量的两种治疗方式的情况。这反过来降低了与施用任一方式相关的毒性和副作用(如果有的话)，而没有降低功效。
在本发明的另一个方面，包含所公开的化合物之一的药物组合物与治疗有效量的放射疗法组合施用。放射疗法可以与包含化合物的药物组合物同时、之前或之后施用。放射疗法可以与包含化合物的药物组合物叠加或协同作用。本发明的这个特定方面在已知对放射疗法有反应的癌症中最有效。已知对放射疗法有反应的癌症包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、尤因氏肉瘤、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、喉癌、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、其他CNS肿瘤、或现在已知或尚未公开的任何其它此类肿瘤。
可以与所公开的化合物之一组合使用的药物组分的实例包括核酸结合组分，例如顺-二氨二氯化铂(II)(顺铂)、多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉醇，和拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康和拓扑替康。其它药物组分包括止吐组分，例如甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿齐必利、阿扎司琼、苯喹胺、比阿塔那定(bietanautine)、溴必利、布克利嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、敌芬尼朵(diphenidol)、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、纳比隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、和托烷司琼。
可与包含所公开的化合物之一的药物组合物组合使用的药物组分的其它实例是造血集落刺激因子。造血集落刺激因子的实例包括但不限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭、和阿法依泊汀。可选地，包含所公开的化合物之一的药物组合物可以与抗焦虑剂组合使用。抗焦虑剂的实例包括但不限于丁螺环酮和苯二氮卓类例如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓(chlorazepate)、氯硝西泮、甲氨二氮卓(chlordiazepoxide)和阿普唑仑。
可与包含所公开的化合物之一的药物组合物组合使用的药物组分可包括镇痛剂。这样的试剂可以是阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂。阿片类镇痛剂的非限制性实例包括吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、阿扑吗啡、去甲吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪(ethoheptazine)、匹米诺定(piminidine)、倍它罗定、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡诺、右美沙芬、非那佐辛、喷他佐辛、环佐辛、美沙酮、异美沙酮和丙氧芬。合适的非阿片类镇痛剂包括但不限于阿司匹林、塞来昔布、罗非考昔、双氯芬酸(diclofinac)、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬酯、美芬那酸(mefanamic acid)、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、或现在已知或尚未公开的任何其它镇痛剂。
在本发明的其它方面，包含公开的化合物之一的药物组合物可以与涉及离体治疗癌症的方法组合使用。这种治疗的一个例子是自体干细胞移植。在该方法中，收获患病实体的自体造血干细胞并清除所有癌细胞。然后可以在通过添加患者自身或供体干细胞来恢复实体的骨髓之前，将治疗量的包含所公开的化合物之一的药物组合物施用至患者。
可以通过单独或与另一种治疗方式组合的药物组合物(包括所公开的化合物之一)治疗的癌症包括实体瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤(Wilms′tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
可以通过包含所公开的化合物的药物组合物治疗的其他癌症包括血源性癌症，例如急性成淋巴细胞白血病(“ALL”)、急性成淋巴细胞性B细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、急性成髓细胞白血病(“AML”)、急性早幼粒细胞白血病(“APL”)、急性单核细胞白血病、急性红白血病白血病、急性成巨核细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化白血病、慢性粒细胞白血病(“CML”)、慢性淋巴细胞白血病(“CLL”)、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、成淋巴细胞白血病、髓性白血病、淋巴细胞白血病、粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)、重链病、和红细胞增多症。
以下是代表本发明不同方面的实施例。这些实施例不应被解释为限制本公开的范围。本发明范围内的可选机理途径和类似结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例中的元素和动作旨在为了简明而说明本发明，并且不一定根据任何特定的顺序或实施方案来呈现。实施例还旨在确立本发明人对本发明的拥有权。
实施例1.式(I)或式(II)的示例化合物
4-((1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#1
4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID# 2
4-((1-环庚基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#3
4-((1-((1-氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#4
4-((1-(环戊基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#5
4-((1-(2-环戊基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#6
4-((1-((4，4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#7
4-((1-((4，4-二氟环己基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#8
N-羟基-4-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯甲酰胺。ID#9
4-((5-氟-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。ID#10
实施例2.使用MM1.S细胞的细胞活力测定
在不同时间点，存在不同浓度的上述化合物的情况下，使用细胞活力评估细胞毒性和化合物对细胞增殖的作用。MM1.S细胞系中公开的化合物的IC50(或百分活性)数据总结于表1中。
细胞活力测定-通过来自Promega(Madison，WI)的细胞活力测试法测量细胞活力。发光细胞活力测定法是一种同质方法，用于基于存在的ATP的定量来确定培养物中存活细胞的数量，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。处理后，将加入到处理孔中并在37℃孵育。使用Molecular Devices Spectramax酶标仪测量发光值。
单一试剂研究-使细胞生长至70％融合，胰蛋白酶消化，计数，并接种于96孔平底板中，终浓度为2.5x103-5x103细胞/孔(第0天)。使细胞在生长培养基中孵育24小时。在第1天开始用测试剂或标准试剂的处理，并持续72小时。在72小时时间点，除去含有培养基的处理物。如上所述，通过细胞活力测定法来定量活细胞数。这些研究的结果用于计算每种化合物的IC50值(抑制50％对照的细胞生长的药物浓度)。
数据收集-对于单一试剂和组合研究，收集来自每次实验的数据，并使用以下计算式表示为细胞生长％：
细胞生长％＝(f测试/f载体)x 100
其中，f测试是被测试样品的荧光，并且f载体是用于溶解药物的载体的荧光。使用Prism 6软件(GraphPad)，使用以下等式产生剂量应答图和IC50值：
Y＝(顶部-底部)
(1+10((logIC50-X)-斜率))
其中，X是浓度的对数值，且Y是应答。Y从底部起始以S形上升至顶部。
表1.MM1.S细胞中实施例化合物的IC50
实施例3.使用各种细胞系的细胞活力测定
测试化合物ID#1(式(I)的化合物)和化合物ID#3(式(II)的化合物)对癌细胞增殖的抑制。在不同时间点，存在不同浓度的化合物ID#1和化合物ID#3的情况下，使用细胞活力评估细胞毒性和化合物对细胞增殖的影响。化合物的50％抑制浓度(IC50)数据总结在表2中。数据清楚地显示与化合物ID#3相比，与化合物ID#1相关的令人惊讶和意想不到的增加的抗癌活性。
细胞活力测定-通过来自Promega(Madison，Wis.)的细胞活力测试法测量细胞活力。发光细胞活力测定法是一种同质方法，用于基于存在的ATP的定量来确定培养物中存活细胞的数量，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。处理后，将加入到处理孔中并在37℃孵育。使用Molecular Devices Spectramax酶标仪测量发光值。
单一试剂研究-使细胞生长至70％融合，胰蛋白酶消化，计数，并接种于96孔平底板中，终浓度为2.5x103-5x103细胞/孔(第0天)。使细胞在生长培养基中孵育24小时。在第1天开始用测试剂的处理，并持续72小时。在72小时时间点，除去含有处理物的培养基。如上所述，通过细胞活力测定法来定量活细胞数。使用一式三份的浓度进行实验，以确定生长抑制活性。这些研究的结果用于计算每种化合物的IC50值(抑制50％对照的细胞生长的药物浓度)。
数据收集-对于单一试剂和组合研究，收集来自每次实验的数据，并使用以下计算式表示为细胞生长％：
细胞生长％＝(f测试/f载体)x 100
其中，f测试是被测试样品的荧光，并且f载体是用于溶解药物的载体的荧光。使用Prism 6软件(GraphPad)产生剂量应答图和IC50值。
实施例4.人骨髓瘤模型中的体内筛选
1.单一试剂筛选
在人MM1.S异种移植模型中测试化合物ID#1、化合物ID#2和化合物ID#3的体内功效研究，如图1所示。将雌性无胸腺裸鼠用5.0x 106MM1.S人骨髓瘤细胞接种，所述骨髓瘤细胞悬浮于50％基质胶(Matrigel)和50％组织培养基的混合物中，总体积为100μL。接种18天后，将小鼠配对组成4组，每组5只小鼠，每组平均肿瘤体积为171mm3。第1组(G1)每天仅用载体处理19天。第2组(G2)每天用化合物ID#1以100mg/kg处理19天。第3组(G3)每天用化合物ID#2以100mg/kg处理19天。第4组(G4)每天用化合物ID#3以100mg/kg处理19天。通过口服灌胃法口服施用载体和化合物ID#1、化合物ID#2和化合物ID#3。每周两次收集体重和肿瘤测量值。肿瘤的宽度和长度以毫米为单位测量，并使用以下公式转换为肿瘤体积(立方毫米)：
当与化合物ID#2或化合物ID#3比较时，化合物ID#1展现了显著优异的抗癌活性(图1)。
2.组合筛选
测试化合物ID#1、化合物ID#2和化合物ID#3与FDA批准的抗癌药Pomalyst(泊马度胺)的组合(图2)。将雌性无胸腺裸鼠用5.0x 106MM1.S人骨髓瘤细胞接种，所述骨髓瘤细胞悬浮于50％基质胶(Matrigel)和50％组织培养基的混合物中，总体积为100μL。接种18天后，将小鼠配对组成4组，每组5只小鼠，每组平均肿瘤体积为171mm3。第1组(G1)每天仅用载体处理19天。第2组(G2)每天用10mg/kg的泊马度胺口服和0.3mg/kg的地塞米松腹腔内处理，每周处理4天直至第19天。第3组(G3)每天用化合物ID#1以100mg/kg处理19天。第4组(G4)每天用化合物ID#2以100mg/kg处理19天。第5组(G5)每天用化合物ID#3以100mg/kg处理19天。第6组(G6)每天用化合物ID#1以100mg/kg处理19天，加上泊马度胺/地塞米松。第7组(G7)每天用化合物ID#2以100mg/kg处理19天，加上泊马度胺/地塞米松。第8组(G8)每天用化合物ID#3以100mg/kg处理19天，加上泊马度胺/地塞米松。通过口服灌胃法口服施用载体和化合物ID#1、化合物ID#2和化合物ID#3。每周两次收集体重和肿瘤测量值。肿瘤的宽度和长度以毫米为单位测量，并使用以下公式转换为肿瘤体积(立方毫米)：
当与化合物ID#2或化合物ID#3与泊马度胺/地塞米松的组合比较时，化合物ID#1与泊马度胺/地塞米松组合时展现了显著优异的抗癌活性(图2)。

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
X所示的基团选自：H、卤素、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、和3-至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基；
A所示的基团选自：一个键、-Cl-C6烷基、或-C3-C7环烷基，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基；
Y所示的基团选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C7环烷基、芳基或3至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基；和
Q所示的基团选自：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-Cl-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是-C3-C7环烷基、芳基或3-至10-元杂环。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是-((1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
5.一种式(II)的化合物：
其中：
X所示的基团选自：H、卤素、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、和3至10-元杂环，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基；
A所示的基团选自：-Cl-C6烷基、或-C3-C7环烷基，其中任何一个可以是未取代的或被一种或多种以下基团取代：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C3-C12环烷基、3至10-元杂环、芳基、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基；和
Q所示的基团选自：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、NHR'、N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中R'可以是-H或-Cl-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中A是-Cl-C6烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A被-C3-C12环烷基、3至10-元杂环或芳基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是-((1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
9.根据权利要求1或权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-((1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#1
4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#2
4-((1-环庚基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#3
4-((1-((1-氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#4
4-((1-(环戊基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#5
4-((1-(2-环戊基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#6
4-((1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#7
4-((1-((4,4-二氟环己基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#8
N-羟基-4-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯甲酰胺ID#9
和
4-((5-氟-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺ID#10
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或5所述的化合物以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含泊马度胺。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含地塞米松。
13.一种治疗受试者中癌症的方法，所述方法包含施用根据权利要求1或5所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者展现恶性肿瘤的素因性因素，所述素因性因素选自：与恶性肿瘤相关的染色体易位的存在，息肉病或加德纳综合征的发病率，良性单克隆丙种球蛋白病，与曾经患有或目前患有癌症或癌症前期疾病的人的亲属关系，和暴露于致癌物质。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述与恶性肿瘤相关的染色体易位选自：费城染色体和t(14；18)。
17.一种预防细胞发展为肿瘤形成、恶性肿瘤或转移状态的方法，所述方法包含施用根据权利要求1或5所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述细胞具有特征在于增生、化生或发育不良的异常细胞生长。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述化合物全身施用。
20.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述化合物局部施用。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含施用至少一种第二治疗形式。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二治疗形式选自：放射疗法、化疗、手术、免疫疗法、癌症疫苗、放射免疫疗法、和包含活性剂的药物组分，条件是该活性剂不是根据权利要求1或5所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二治疗形式包含化疗，所述化疗选自泊马度胺和地塞米松中至少一者。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二治疗形式选自：核酸结合组分、止吐组分、造血集落刺激因子、抗焦虑剂和镇痛剂。
25.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗形式在化合物之前施用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二治疗形式在化合物施用之前一分钟或数分钟、数小时、数天、数周或数月施用。
27.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗形式在化合物施用之后施用。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗形式在化合物施用之后一分钟或数分钟、数小时、数天、数周或数月施用。
29.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗形式与化合物同时施用。
30.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述化合物和第二治疗形式循环施用。
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