JP2023145641A - アミノベンゾイミダゾール誘導体、治療、およびヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんおよび他のヒストン脱アセチル化酵素関連疾患を治療する新規な化合物を提供する。【解決手段】本発明は、新規なアミノベンゾイミダゾール誘導体である、式(I)の化合物を提供する。JPEG2023145641000046.jpg3782本発明はまた、アミノベンゾイミダゾール誘導体の1つまたは複数を使用して、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)関連疾患を治療するまたは細胞のHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法を提供する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年9月6日に出願された、米国仮特許出願第62/554728号に対する優先権を主張する。
[0001]本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年9月6日に出願された、米国仮特許出願第62/554728号に対する優先権を主張する。
[0002]本開示は、アミノベンゾイミダゾール化合物、医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害し、HDAC関連疾患を治療するための化合物の使用に関する。
[0003]がんは米国の死亡原因の第2位である。死亡率減少をもたらしたブレイクスルーにもかかわらず、多くのがんは、治療に難治性のままである。また、多くのがんが、通常時間とともに現在の化学療法に対する抵抗性が生じる。化学療法、放射線療法および外科手術などの典型的な治療はまた、広範囲の望ましくない副作用を引き起こす。よって、がんおよび他のヒストン脱アセチル化酵素関連疾患を治療する新規な化合物および方法が必要とされる。
[0004]ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、遺伝子転写を調節することが知られているヒストンおよび非ヒストンタンパク質を脱アセチル化する酵素のファミリーである。HDACは、種々の細胞型の増殖および分化、ならびにがん、間質性線維症、自己免疫疾患および炎症性疾患、および代謝障害を含む疾患の発病に関連している。
[0005]本発明は、式(I)の化合物:
に関する。
[0006]いくつかの実施形態では、XがH、ハロ、-C1~C6アルキル、アリール、-C3~C7シクロアルキルおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Aが結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の
1つもしくは複数で置換されており;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Qが-H、-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)からなる群から選択される。
[0006]いくつかの実施形態では、XがH、ハロ、-C1~C6アルキル、アリール、-C3~C7シクロアルキルおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Aが結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の
1つもしくは複数で置換されており;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Qが-H、-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)からなる群から選択される。
[0007]他の特定の実施形態では、XがHまたはハロであり;Aが結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;QがHである。
[0008]さらに他の実施形態では、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C6アルキルであり;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;QがHである。
[0009]さらなる実施形態では、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C6アルキルであり;Yが、非置換であるまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;QがHである。
[0010]なおさらなる実施形態では、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C3アルキルであり;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;QがHである。
[0011]一定の実施形態では、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C3アルキルであり;Yが、非置換であるまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;QがHである。
[0012]式(I)の化合物の非限定的な例は:
4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
4-((1-シクロヘキシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号2)
4-((1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号3)
4-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)
4-((1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)
4-((1ー(2-シクロペンチルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)
4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)
4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)
N-ヒドロキシ-4-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)
および
4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
を含む。
[0013]本発明の他のより具体的な態様では、式(I)の化合物が4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
[0013]本発明の他のより具体的な態様では、式(I)の化合物が4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
である。
[0014]本発明はまた、細胞のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法に関する。本方法は、典型的には細胞を式(I)の化合物と接触させるステップを含み、式(I)の化合物が、細胞のHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。具体的な実施形態では、本方法が、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームに関連する疾患を治療するために使用
される。
[0014]本発明はまた、細胞のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法に関する。本方法は、典型的には細胞を式(I)の化合物と接触させるステップを含み、式(I)の化合物が、細胞のHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。具体的な実施形態では、本方法が、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームに関連する疾患を治療するために使用
される。
[0015]一定の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の種々の細胞、例えば、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、またはこれらの組み合わせのHDACアイソフォームを阻害する方法に関する。がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病(ALL)細胞、急性骨髄性白血病(AML)細胞、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞、消化管間質腫瘍(GIST)細胞、神経膠芽腫(GBM)細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん(NSCLC)細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢T細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞、およびこれらの組み合わせを含む。
[0016]HDACアイソフォームの非限定的な例は、HDAC1、HDAC3、HDAC6およびHDAC10を含む。一実施形態では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはより具体的な実施形態では、0.005~4μMの半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式(I)の化合物が、少なくとも30%またはより具体的な態様では、30~90%、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。いくつかの態様では、式(I)の化合物が、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。
[0017]本発明はさらに、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームを阻害することによって、疾患を有する対象を治療する方法に関する。本方法は、典型的には式(I)の化合物を対象に投与するステップを含み、式(I)の化合物がHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。いくつかの態様では、対象がヒトである。
[0018]疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患(例えば、がん)、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がん、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、乳がん、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠芽腫(GBM)、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢T細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫である。自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病および潰瘍性大腸炎を含む。神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳虚血、ハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)および脊髄性筋萎縮症を含む。
[0019]いくつかの態様では、式(I)の化合物が、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって一定の細胞の増殖を阻害する、死を誘発する、またはその両方である。このような細胞の非限定的な例は、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、またはこれらの組み合わせを含む。がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病(ALL)細胞、急性骨髄性白血病(AML)細胞、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞、消化管間質腫瘍(GIST)細胞、神経膠芽腫(GBM)細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺
がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん(NSCLC)細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢T細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞、およびこれらの組み合わせを含む。
がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん(NSCLC)細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢T細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞、およびこれらの組み合わせを含む。
[0020]いくつかの態様では、式(I)の化合物が薬学的に許容される担体中にある。一実施形態では、組成物が全身投与される。別の実施形態では、組成物が局所投与される。さらに別の実施形態では、組成物が経口または静脈内投与される。一実施形態では、組成物が約6時間、8時間、12時間、16時間、20時間または24時間毎に投与される。一実施形態では、式(I)の化合物が10~400mg/kg、またはより具体的な実施形態では、40~250mg/kgで投与される。
[0021]HDACアイソフォームの非限定的な例は、HDAC1、HDAC3、HDAC6およびHDAC10を含む。一実施形態では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはより具体的な実施形態では、0.005~4μMの半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式(I)の化合物が、少なくとも30%またはより具体的な態様では、30~90%、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
[0022]いくつかの態様では、対象が化学療法薬をさらに投与される。化学療法薬の非限定的な例は、ポマリドミド、デキサメタゾン、およびこれらの組み合わせを含む。
[0023]本発明はさらに、対象のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)関連疾患を治療する方法に関する。本方法は、典型的には式(I)の化合物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が治療上有効量投与される。いくつかの態様では、対象がヒトである。
[0023]本発明はさらに、対象のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)関連疾患を治療する方法に関する。本方法は、典型的には式(I)の化合物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が治療上有効量投与される。いくつかの態様では、対象がヒトである。
[0024]HDAC関連疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患(例えば、がん)、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がん、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、乳がん、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠芽腫(GBM)、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢T細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がんおよびワルデンシュトレーム骨髄腫である。自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病および潰瘍性大腸炎を含む。神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳虚血、ハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)および脊髄性筋萎縮症を含む。
[0025]いくつかの態様では、式(I)の化合物が薬学的に許容される担体中にある。一実施形態では、組成物が全身投与される。別の実施形態では、組成物が局所投与される。さらに別の実施形態では、組成物が経口または静脈内投与される。一実施形態では、組成物が約6時間、8時間、12時間、16時間、20時間または24時間毎に投与される。一実施形態では、式(I)の化合物が10~400mg/kg、またはより具体的な実施形態では、40~250mg/kgで投与される。いくつかの態様では、対象が化学療法薬をさらに投与される。化学療法薬の非限定的な例は、ポマリドミド、デキサメタゾン、およびこれらの組み合わせを含む。
[0026]いくつかの態様では、疾患がHDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC1
0、またはこれらの組み合わせに関連する。一実施形態では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはより具体的な実施形態では、0.005~4μMの半数阻害濃度(IC50)で疾患に関連するHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式(I)の化合物が、少なくとも30%またはより具体的な態様では、30~90%、疾患に関連するHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
0、またはこれらの組み合わせに関連する。一実施形態では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはより具体的な実施形態では、0.005~4μMの半数阻害濃度(IC50)で疾患に関連するHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。一態様では、式(I)の化合物が、少なくとも30%またはより具体的な態様では、30~90%、疾患に関連するHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
[0029]以下の説明において、および説明する目的で、本発明の種々の態様の完全な理解を提供するために多数の具体的な詳細が示される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細なしに実行され得ることが関連分野の当業者によって理解されるだろう。他の例では、本発明を不鮮明にすることを回避するために、既知の構造および装置がより一般的に示されるまたは論じられる。多くの場合、操作の説明は、本発明の種々の形態を実行することを可能にするのに十分である。開示される発明が適用され得る多くの異なるおよび代替の構成、装置、組成物および技術が存在することが留意されるべきである。本発明の完全な範囲は、以下に記載される例に限定されない。
[0030]式(I)の化合物
[0031]本明細書で、本発明者らは式(I)の化合物を開示する:
[0032]式(I)の化合物:
[0031]本明細書で、本発明者らは式(I)の化合物を開示する:
[0032]式(I)の化合物:
(式中、
XはH、ハロ、-C1~C6アルキル、アリール、-C3~C7シクロアルキルおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Aは結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは
-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
YはH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Qは-H、-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)からなる群から選択される)。
XはH、ハロ、-C1~C6アルキル、アリール、-C3~C7シクロアルキルおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Aは結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは
-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
YはH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Qは-H、-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)からなる群から選択される)。
[0033]いくつかの実施形態では、XがHまたはハロである。他の実施形態では、QがHである。さらに他の実施形態では、Aが-C1~C6アルキルである。さらなる実施形態では、Aが-C1~C3アルキルである。なおさらなる実施形態では、Yが、非置換であるまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルである。
[0034]いくつかの態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Qが-Hである。
[0035]他の態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C6アルキルであり;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Qが-Hである。
[0036]さらに他の態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C3アルキルであり;YがH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Qが-Hである。
[0037]さらなる態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6
アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Yが-C3~C7シクロアルキルまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;Qが-Hである。
アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;Yが-C3~C7シクロアルキルまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;Qが-Hである。
[0038]なおさらなる態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C6アルキルであり;Yが-C3~C7シクロアルキルまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;Qが-Hである。
[0039]一定の態様では、式(I)の化合物中、XがHまたはハロであり;Aが-C1~C3アルキルであり;Yが-C3~C7シクロアルキルまたは-ハロおよび-3~10員複素環の1つもしくは複数で置換された-C3~C7シクロアルキルであり;Qが-Hである。
[0040]式(I)の化合物の非限定的な例は:
4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
4-((1-シクロヘキシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号2)
4-((1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号3)
4-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)
4-((1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)
4-((1ー(2-シクロペンチルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)
4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)
4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)
N-ヒドロキシ-4-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)
および
4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
を含む。
[0041]いくつかの実施形態では、化合物が4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1
H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)、4-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)、4-((1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)、4-((1-(2-シクロペンチルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)、4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)、4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)、N-ヒドロキシ-4-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)、および4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)からなる群から選択される。
[0041]いくつかの実施形態では、化合物が4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1
H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)、4-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)、4-((1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)、4-((1-(2-シクロペンチルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)、4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)、4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)、N-ヒドロキシ-4-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)、および4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)からなる群から選択される。
[0042]他の実施形態では、式(I)の化合物が4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
である。
[0043]-C1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子で構成される任意の直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換炭化水素を含む。-C1~C6アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、および3-ヘキシニル等を含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-NHR’、およびN(R’)2、-NHC(O)R’、および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)を含む。
[0043]-C1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子で構成される任意の直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換炭化水素を含む。-C1~C6アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、および3-ヘキシニル等を含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-NHR’、およびN(R’)2、-NHC(O)R’、および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)を含む。
[0044]アリールは、任意の非置換もしくは置換フェニルまたはナフチルを含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)、R’、および-C(O)NEtR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)を含む。
[0045]C3~C7シクロアルキルは、任意の3員、4員、5員、6員または7員の置換
または非置換非芳香族炭素環式環を含む。C3~C7シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、1,3-シクロヘプタジエニルおよび1,3,5-シクロヘプタトリエニルを含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’、および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは非置換-C1~C6アルキルである)を含む。
または非置換非芳香族炭素環式環を含む。C3~C7シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、1,3-シクロヘプタジエニルおよび1,3,5-シクロヘプタトリエニルを含む。置換基の非限定的な例は、ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’、および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは非置換-C1~C6アルキルである)を含む。
[0046]ハロは任意のハロゲンを含み、非限定的な例は、-F、-Cl、-Brおよび-Iを含む。
[0047]複素環は、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環状部分であり、環状部分が酸素(O)、硫黄(S)および窒素(N)からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されている。複素環は単環式または多環式環である。適切な置換基は、(1)ハロゲン、ハロゲン化-C1~C6アルキル、ハロゲン化-C1~C6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソおよび尿素;(2)OS(O)2R、OS(O)2OR、S(O)2OR S(O)0~2RおよびC(O)OR(式中、RはH、C1~C6アルキル、アリールまたは3~10員複素環である);(3)OP(O)OR1OR2、P(O)OR1OR2、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(R1)NR2およびC(R1)NOR2(式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C6アルキル、アリールまたは3~10員複素環である);および(4)NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、NR3C(O)NR2R1、C(O)NR1R2およびOC(O)NR1R2(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキル、アリールおよび3~10員複素環からなる群から選択される、あるいはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、3~10員複素環を形成する)からなる群から選択される。
[0047]複素環は、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環状部分であり、環状部分が酸素(O)、硫黄(S)および窒素(N)からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されている。複素環は単環式または多環式環である。適切な置換基は、(1)ハロゲン、ハロゲン化-C1~C6アルキル、ハロゲン化-C1~C6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソおよび尿素;(2)OS(O)2R、OS(O)2OR、S(O)2OR S(O)0~2RおよびC(O)OR(式中、RはH、C1~C6アルキル、アリールまたは3~10員複素環である);(3)OP(O)OR1OR2、P(O)OR1OR2、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(R1)NR2およびC(R1)NOR2(式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C6アルキル、アリールまたは3~10員複素環である);および(4)NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、NR3C(O)NR2R1、C(O)NR1R2およびOC(O)NR1R2(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキル、アリールおよび3~10員複素環からなる群から選択される、あるいはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、3~10員複素環を形成する)からなる群から選択される。
[0048]複素環の置換基の非限定的な例は、ハロゲン(Br、Cl、IまたはF)、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1~4アルキル(例えば、CH3、C2H5またはイソプロピル)、C1~4アルコキシ(例えば、OCH3またはOC2H5)、ハロゲン化C1~4アルキル(例えば、CF3またはCHF2)、ハロゲン化C1~4アルコキシ(例えば、OCF3またはOC2F5)、COOH、COO-C1~4アルキル、CO-C1~4アルキル、C1~4アルキル-S-(例えば、CH3SまたはC2H5S)、ハロゲン化C1~4アルキル-S-(例えば、CF3SまたはC2F5S)、ベンジルオキシおよびピラゾリルを含む。
[0049]複素環の非限定的な例は、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリ
ル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、およびピリドピリミジニルを含む。
ル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、およびピリドピリミジニルを含む。
[0050]いくつかの実施形態では、開示される化合物およびその中間体が異なる互変異性形態で存在する。互変異性体は、相互変換への低いエネルギー障壁を有する、異なるエネルギーの任意の構造異性体を含む。一例がプロトン互変異性体(プロトトロピック(prototropic)互変異性体)である。この例では、相互変換がプロトンの移動を介して起こる。プロトトロピック互変異性体の非限定的な例は、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化を含む。他の実施形態(以下に図示される)では、プロトンがベンゾイミダゾール環の1位窒素原子と3位窒素原子との間を移動する。結果として、式Iaと式Ibは互いの互変異性形態である:
[0051]本発明は、開示される化合物が仮定し得る任意の他の生理化学的または立体化学的形態を包含する。このような形態は、ジアステレオマー、ラセミ体、単離されたエナンチオマー、水和形態、溶媒和形態、または任意の他の既知のもしくはまだ開示されていない結晶、多形性結晶もしくは非晶質形態を含む。非晶質形態は識別可能な結晶格子を欠くので、構造単位の規則正しい配列を欠く。多くの医薬化合物が非晶質形態を有する。このような化学的形態を調製する方法は当業者に周知であるだろう。
[0052]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物が薬学的に許容される塩の形態である。薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸から誘導される任意の塩を含む。このような塩の非限定的な例は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩を含む。有機酸付加塩の非限定的な例は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、N-グリコリルアルサニル酸、4-ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸(sulpuric acid)、ムチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸(phosphanilic acid)((4-アミノフェニル)ホスホン酸)、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデセン酸、および現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の酸の塩を含む。このような薬学的に許容される塩が薬理学的組成物の製剤に使用され得ることが当業者によって認識されるだろう。このような塩は、当業者に知られている様式で、開示される化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。
[0053]本発明はさらに、保護基が化合物に付加される態様を包含する。当業者であれば、複合分子の合成中、開示される化合物上の1つの基が、化合物上の第2の基を含む意図した反応をたまたま妨害することがあることを認識するだろう。第1の基を一時的に覆い隠すまたは保護することが所望の反応を促進する。保護は、保護基を、保護される基に導入すること、所望の反応を行うこと、および保護基を除去することを伴う。保護基の除去は、脱保護と呼ばれ得る。いくつかの合成で保護される化合物の例は、ヒドロキシ基、アミン基、カルボニル基、カルボキシル基およびチオールを含む。
[0054]多くの保護基およびこれらを合成プロセスに導入することができる試薬が開発されており、現在開発され続けている。保護基は、分子中の任意の他の化学基に有意な効果を及ぼすことなく、一定の試薬に耐性の基を保護される化学基に選択的に結合させる任意の化学合成から生じ得、合成を通して安定なままであり、保護される基とも分子中の任意の他の化学基とも有害に反応しない条件下で除去され得る。複数の保護基が合成を通して付加され得、当業者であれば、保護される基への保護基の特定の付加および保護される基からの保護基の特定の除去のための戦略を開発することができるだろう。
[0055]保護基、これらの基を付加する試薬、これらの試薬の調製、相互補完的保護基を用いた複合合成を含む種々の条件下での保護および脱保護戦略は全て当技術分野で周知である。これらの全ての非限定的な例は、共に全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greenら、Protective Groups in Organic Chemistry 第2版、(Wiley 1991)およびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、第1~8巻(Wiley、1971~1996)に見出され得る。
[0056]開示される化合物のラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、現在知られているまたはまだ開示されていない任意の方法を通して特定の合成または分割によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、光学活性酸を使用した塩形成を通してジアステレオマー対の形成によってエナンチオマーに分割され得る。エナンチオマーが分別結晶化され、遊離塩基が再生される。別の例では、エナンチオマーがクロマトグラフィーによって分離され得る。このようなクロマトグラフィーは、キラルカラムでのHPLCなどの、エナンチオマーを分離するのに適した現在知られているまたはまだ開示されていない任意の適切な方法であり得る。
[0057]式(I)の化合物を含む医薬組成物
[0058]本発明はさらに、成分として式(I)の開示される化合物のいずれか1つを含む医薬組成物を包含する。
[0058]本発明はさらに、成分として式(I)の開示される化合物のいずれか1つを含む医薬組成物を包含する。
[0059]このような医薬組成物は、所望の投与方法ならびに開示される化合物または化合物の薬学的に許容される塩がとる物理化学的および立体化学的形態を含むいくつかの因子に応じて、任意の必要な物理的形態をとり得る。このような物理的形態は、固体、液体、ガス、ゾル、ゲル、エアロゾル、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の物理的形態を含む。開示される化合物を含む医薬組成物の概念はまた、任意の他の添加剤を含まない、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。本発明の物理的形態は投与経路に影響を及ぼし得、当業者であれば、化合物の物理的形態と治療される障害の両方を考慮した投与経路を選択することが分かるだろう。開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、薬学分野で周知の方法論を使用して調製され得る。開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、開示される化合物とは別個の化学式の第2の有効な化合物を含み得る。この第2の有効な化合物は、標的と同じもしくは類似の分子標的を有し得る、または1つもしくは複数の生化学的経路に関して、開示される化合物の分子標的の上流もしくは下流で作用し得る。
[0060]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、投与単位の物理的形態を修飾することができる材料を含む。1つの非限定的な例では、組成物が、化合物を保持するコーティングを形成する材料を含む。このようなコーティングに使用され得る材料は、例えば、糖、シェラック、ゼラチン、または任意の他の不活性コーティング剤を含む。
[0061]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、ガスまたはエアロゾルとして調製され得る。エアロゾルは、コロイドおよび加圧パッケージを含む種々の系を包含する。この形態の組成物の送達は、液化ガスもしくは他の圧縮ガスの使用を通した、または適切なポンプ系による、開示される化合物を含む医薬組成物の推進を含み得る。エアロゾルは、単相、二相または三相系で送達され得る。
[0062]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物の1つを含む医薬組成物が、溶媒和物の形態である。このような溶媒和物は、開示される化合物の薬学的に許容される溶媒への溶解によって生成される。薬学的に許容される溶媒は、2つ以上の溶媒の任意の混合物を含む。このような溶媒は、ピリジン、クロロホルム、プロパン-1-オール、オレイン酸エチル、乳酸エチル、エチレンオキシド、水、エタノール、および患者の大多数で溶媒の使用から生じる深刻な合併症なしに苦痛を治療するのに十分な量の開示される化合物を送達する任意の他の溶媒を含み得る。
[0063]開示される化合物の1つを含む医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体を含み得る。担体は、化合物の投与または他の送達を促進する、支援する、または助ける意図した目的で、開示される化合物と共に投与され得る任意の物質を含む。担体は、その投与を助けるために、開示される化合物と組み合わせられ得る任意の液体、固体、半固体、ゲル、エアロゾルまたは何かを含む。例としては、希釈剤、アジュバント、賦形剤、水、油(石油、動物油、植物油または合成油を含む)を含む。このような担体は、錠剤または散剤などの微粒子、経口シロップまたは注射可能な液体などの液体、および吸入可能なエアロゾルを含む。さらなる例は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカおよび尿素を含む。このような担体は、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプン、ラクトースもしくはデキストリンなどの賦形剤;アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogelおよびコーンスターチなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotexなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤などの香味剤、または着色剤をさらに含み得る。担体のさらなる例は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、油、またはカプセル剤に製剤化され得る任意の他の同様の液体担体を含む。担体のなおさらなる例は、注射用水、食塩水溶液、生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水などの滅菌希釈剤、合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの不揮発油;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための薬剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を含む。
[0064]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、組成物の物理化学的形態および投与型に応じて、いくつかの製剤のいずれかをとり得る。このような形態は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、徐放製剤、誘導放出(directed release)製剤、凍結乾燥物(lyophylate)、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の製剤を含む。適切な
医薬担体の追加の例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」 E.W.Martinに記載されている。
医薬担体の追加の例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」 E.W.Martinに記載されている。
[0065]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、局所または経皮投与を促進する形態で調製され得る。このような調製物は、液剤、乳剤、軟膏、ゲル基剤、経皮パッチまたはイオン泳動装置の形態であり得る。このような組成物に使用される基剤の例は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤、増粘剤、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の適切な基剤を含む。
[0066]HDACおよび関連疾患
[0067]ヒストンアセチル基転移酵素(HAT)は、ヒストンの周りのDNAのコイリングおよびアンコイリング(uncoiling)を制御することによって遺伝子発現に影響を及ぼす。ヒストンアセチル基転移酵素は、コアヒストン中のリジン残基をアセチル化して、あまりコンパクトでないより転写活性のクロマチンをもたらすことによってこれを達成する。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、リジン残基からアセチル基を除去して、より凝縮した転写的にサイレンシングされたクロマチンをもたらす。コアヒストンの末端尾部の可逆的修飾が、高次クロマチン構造をリモデリングし、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティックな機構を構成する。HDAC阻害剤(HDI)はこの作用を遮断し、ヒストンの高アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。Thagalingam S.、Cheng K H、Lee H Jら、Ann.N.Y.Acad.Sci.983:84~100、2003;Marks P A. Richon V M、Rifkind R A、J.Natl.Cancer Inst.92(15)1210~16、2000;Dokmanovic M、Clarke C.、Marks P A、Mol.Cancer Res.5(10)981~989、2007。
[0067]ヒストンアセチル基転移酵素(HAT)は、ヒストンの周りのDNAのコイリングおよびアンコイリング(uncoiling)を制御することによって遺伝子発現に影響を及ぼす。ヒストンアセチル基転移酵素は、コアヒストン中のリジン残基をアセチル化して、あまりコンパクトでないより転写活性のクロマチンをもたらすことによってこれを達成する。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、リジン残基からアセチル基を除去して、より凝縮した転写的にサイレンシングされたクロマチンをもたらす。コアヒストンの末端尾部の可逆的修飾が、高次クロマチン構造をリモデリングし、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティックな機構を構成する。HDAC阻害剤(HDI)はこの作用を遮断し、ヒストンの高アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。Thagalingam S.、Cheng K H、Lee H Jら、Ann.N.Y.Acad.Sci.983:84~100、2003;Marks P A. Richon V M、Rifkind R A、J.Natl.Cancer Inst.92(15)1210~16、2000;Dokmanovic M、Clarke C.、Marks P A、Mol.Cancer Res.5(10)981~989、2007。
[0068]ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤は、細胞周期停止、分化および/またはアポトーシスを誘導することによって、培養物中およびインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する細胞分裂阻害剤の新たなクラスである。アセチル化および脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節および遺伝子転写の制御において重要な役割を果たす。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クロマチンの多くの領域で高アセチル化ヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導するが、遺伝子のほんの一部の発現のみに影響を及ぼし、いくつかの遺伝子の転写活性化をもたらすが、等しいまたはより多量の他の遺伝子の抑制をもたらす。転写因子などの非ヒストンタンパク質も、種々の機能的効果を有するアセチル化の標的である。アセチル化は、腫瘍抑制因子p53および赤血球分化因子GATA-1などの転写因子の活性を増強するが、T細胞因子およびコアクチベータACTRを含む他の転写活性を抑制し得る。近年の研究は、エストロゲン受容体α(ERα)が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害に応じて高アセチル化され得、これにより、リガンド感受性が抑制され、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による転写活性化が制御されることを示した。他の核内受容体中のアセチル化ERαモチーフの保存は、アセチル化が多様な核内受容体シグナル伝達機能において重要な制御的役割を果たし得ることを示唆している。いくつかの構造的に多様なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、動物モデルにおいて、インビボでほとんど毒性なしに強力な抗腫瘍有効性を示した。いくつかの化合物は、現在、単独療法として、ならびに細胞傷害剤および分化剤と組み合わせての両方で、固形がんおよび血液がんのための潜在的治療薬として初期臨床開発中である。
[0069]HDAC酵素ファミリーは、それぞれの酵母オルソログとの相同性に基づいて、4つのサブクラス;クラスI~IVに分類され得る18種の遺伝子のファミリーを構成す
る。クラスI、IIおよびIVに属するHDACは、11のメンバー、すなわち古典的HDACと一般的に呼ばれるHDACアイソフォーム1~11を含み、金属依存性加水分解酵素である。サーチュイン、すなわちSirt1~7として知られる、7つのメンバーを含むクラスIIIのHDACは、NAD+依存性加水分解酵素である。クラスI HDACは、遍在的組織発現を有する核タンパク質である。クラスIIおよびIV HDACは、核と細胞質の両方で見られ、組織特異的発現を示す。クラスII HDACファミリーは、サブクラスIIAおよびIIBにさらに細分される。クラスIIAはアイソフォームHDAC4、HDAC5、HDAC7およびHDAC9を含み、クラスIIBはアイソフォームHDAC6およびHDAC10を含む。HDAC6は、2つのタンデム脱アセチル化酵素ドメインおよびC末端ジンクフィンガードメインを含む。HDAC10はHDAC6に構造的に関連するが、1つの追加の触媒ドメインを有する。表1は、古典的HDACの細胞内位置および組織発現を表す(Witt,Oら、Cancer Lett.、277:8~21(2008)から適合)。
る。クラスI、IIおよびIVに属するHDACは、11のメンバー、すなわち古典的HDACと一般的に呼ばれるHDACアイソフォーム1~11を含み、金属依存性加水分解酵素である。サーチュイン、すなわちSirt1~7として知られる、7つのメンバーを含むクラスIIIのHDACは、NAD+依存性加水分解酵素である。クラスI HDACは、遍在的組織発現を有する核タンパク質である。クラスIIおよびIV HDACは、核と細胞質の両方で見られ、組織特異的発現を示す。クラスII HDACファミリーは、サブクラスIIAおよびIIBにさらに細分される。クラスIIAはアイソフォームHDAC4、HDAC5、HDAC7およびHDAC9を含み、クラスIIBはアイソフォームHDAC6およびHDAC10を含む。HDAC6は、2つのタンデム脱アセチル化酵素ドメインおよびC末端ジンクフィンガードメインを含む。HDAC10はHDAC6に構造的に関連するが、1つの追加の触媒ドメインを有する。表1は、古典的HDACの細胞内位置および組織発現を表す(Witt,Oら、Cancer Lett.、277:8~21(2008)から適合)。
[0070]
[0071]HDACは、正常および異常の両方の細胞増殖および分化において重要な役割を果たす。HDACは、それだけに限らないが、種々の形態のがんなどの細胞増殖性疾患および状態を含む、増殖を伴ういくつかの疾患状態に関連付けられてきた(Witt,O.ら、Cancer Lett.、277:8~21(2008);およびPortella A.ら、Nat.Biotechnol.、28:1057~1068(2010)に概説される)。クラスIおよびII HDACは、抗がん療法にとっての魅力的な標的として同定されてきた。特に、中でも卵巣がん(HDAC1~3)、胃がん(HDAC2)および肺がん(HDAC1および3)を含むいくつかのがんで、別個のクラスIおよびクラスII HDACタンパク質が過剰発現されている。また、HDAC8と急性骨髄性白血病(AML)との間の可能な相関が示唆された。クラスII HDACタンパク質に
関しては、いくつかの乳がん細胞でHDAC6の異常な発現が誘導される。その臨床効果に基づいて、腫瘍細胞増殖を抑制し、細胞分化を誘導し、抗がん効果に関連する重要な遺伝子を上方制御するHDAC阻害剤が同定された。HDACはまた、種々の型のがん(Bali Pら、「Inhibition of histone deacetylase 6 acetylates and disrupts the chaperone function of heat shock protein 90:A novel basis for antileukemia activity of histone deacetylase inhibitors」、J.Biol.Chem.、2005 280:26729~26734;Santo L.ら、「Preclinical activity,pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor,ACY-1215,in combination with bortezomib in multiple myeloma」、Blood、2012、119(11):2579-89)、自己免疫疾患または炎症性疾患(Shuttleworth,S.J.ら、Curr.Drug Targets、11:1430~1438(2010))、認知疾患および神経変性疾患(Fischer,A.ら、Trends Pharmacol.Sci.、31:605~617(2010);Chuang,D.-M.ら、Trends Neurosci.32:591~601(2009))、線維性疾患(Pang,M.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、335:266~272(2010))、原生動物疾患(例えば、米国特許第5922837号参照)、ならびにウイルス疾患(Margolis,D.M.ら、Curr.Opin.HIV AIDS、6:25~29(2011))にも関係づけられている。
関しては、いくつかの乳がん細胞でHDAC6の異常な発現が誘導される。その臨床効果に基づいて、腫瘍細胞増殖を抑制し、細胞分化を誘導し、抗がん効果に関連する重要な遺伝子を上方制御するHDAC阻害剤が同定された。HDACはまた、種々の型のがん(Bali Pら、「Inhibition of histone deacetylase 6 acetylates and disrupts the chaperone function of heat shock protein 90:A novel basis for antileukemia activity of histone deacetylase inhibitors」、J.Biol.Chem.、2005 280:26729~26734;Santo L.ら、「Preclinical activity,pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor,ACY-1215,in combination with bortezomib in multiple myeloma」、Blood、2012、119(11):2579-89)、自己免疫疾患または炎症性疾患(Shuttleworth,S.J.ら、Curr.Drug Targets、11:1430~1438(2010))、認知疾患および神経変性疾患(Fischer,A.ら、Trends Pharmacol.Sci.、31:605~617(2010);Chuang,D.-M.ら、Trends Neurosci.32:591~601(2009))、線維性疾患(Pang,M.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、335:266~272(2010))、原生動物疾患(例えば、米国特許第5922837号参照)、ならびにウイルス疾患(Margolis,D.M.ら、Curr.Opin.HIV AIDS、6:25~29(2011))にも関係づけられている。
[0072]近年、がん治療薬および/または補助療法としてのHDAC阻害剤を開発するための努力がなされている。Mark P A.ら Expert Opinion on
Investigational Drugs 14(12):1497~1511(2005)。化合物が作用する正確な機構は不明確であるが、正確な生物学的経路を解明するのを助けるためにエピジェネティック経路が研究されている。Claude Monneret、Anticancer Drugs 18(4):363~370 2007。例えば、HDAC阻害剤は、p53の腫瘍抑制因子活性の制御因子であるp21(WAFI)発現を誘導することが示されている。Rochon V M.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(18):10014~10019、2000。HDACは、網膜芽細胞腫タンパク質(pRb)が細胞増殖を抑制する経路に関与している。pRbタンパク質は、ヒストンを脱アセチル化するようにHDACをクロマチンに引き付ける複合体の一部である。Brehm A.ら、Nature 391(6667):597~601、1998。HDAC1は、直接的相互作用を通して心血管転写因子クルッペル様転写因子5を負に調節する。Matsumura T.ら、J.Biol.Chem.280(13):12123~12129、2005。エストロゲンは、エストロゲン受容体α(ERα)への結合を介して乳がんの腫瘍形成および進行に関与する分裂促進因子として十分に確立されている。近年のデータは、HDACおよびDNAメチル化によって媒介されるクロマチン不活性化が、ヒト乳がん細胞をサイレンシングするERαの重要な成分であることを示している。Zhang Z.ら、Breast Cancer Res.Treat.94(1):11~16、2005。
Investigational Drugs 14(12):1497~1511(2005)。化合物が作用する正確な機構は不明確であるが、正確な生物学的経路を解明するのを助けるためにエピジェネティック経路が研究されている。Claude Monneret、Anticancer Drugs 18(4):363~370 2007。例えば、HDAC阻害剤は、p53の腫瘍抑制因子活性の制御因子であるp21(WAFI)発現を誘導することが示されている。Rochon V M.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(18):10014~10019、2000。HDACは、網膜芽細胞腫タンパク質(pRb)が細胞増殖を抑制する経路に関与している。pRbタンパク質は、ヒストンを脱アセチル化するようにHDACをクロマチンに引き付ける複合体の一部である。Brehm A.ら、Nature 391(6667):597~601、1998。HDAC1は、直接的相互作用を通して心血管転写因子クルッペル様転写因子5を負に調節する。Matsumura T.ら、J.Biol.Chem.280(13):12123~12129、2005。エストロゲンは、エストロゲン受容体α(ERα)への結合を介して乳がんの腫瘍形成および進行に関与する分裂促進因子として十分に確立されている。近年のデータは、HDACおよびDNAメチル化によって媒介されるクロマチン不活性化が、ヒト乳がん細胞をサイレンシングするERαの重要な成分であることを示している。Zhang Z.ら、Breast Cancer Res.Treat.94(1):11~16、2005。
[0073]細胞のHDACアイソフォームを阻害する方法
[0074]細胞を有効量の式(I)の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか1つと接触させるステップを含む方法。
[0074]細胞を有効量の式(I)の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか1つと接触させるステップを含む方法。
[0075]いくつかの実施形態では、細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系
の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、細胞が、がん細胞である。さらに他の実施形態では、細胞が神経細胞である。さらなる実施形態では、細胞が免疫系の細胞である。なおさらなる組み合わせでは、細胞が循環系の細胞である。
の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、細胞が、がん細胞である。さらに他の実施形態では、細胞が神経細胞である。さらなる実施形態では、細胞が免疫系の細胞である。なおさらなる組み合わせでは、細胞が循環系の細胞である。
[0076]がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病(ALL)細胞、急性骨髄性白血病(AML)細胞、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞、消化管間質腫瘍(GIST)細胞、神経膠芽腫(GBM)細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん(NSCLC)細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢T細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞およびワルデンシュトレーム骨髄腫細胞等を含む。
[0077]いくつかの実施形態では、HDACアイソフォームが、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、HADCアイソフォームが、HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC10、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
[0078]いくつかの態様では、式(I)の化合物が、0.001~4μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.001~3.5μM、0.002~3.5μM、0.002~3μM、0.003~3μM、0.003~2.5μM、0.005~2.5μM、0.005~2μMまたは0.01~2μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の態様では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.001~8μM、0.002~8μM、0.002~6μM、0.003~6μM、0.003~4μM、0.005~4μM、0.005~2μMまたは0.01~2μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式(I)の化合物が、0.02~10μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.05~10μM、0.05~9μM、0.1~9μM、0.1~8μM、0.2~8μM、0.2~7μM、0.4~7μMまたは0.4~6μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式(I)の化合物が、10μM未満、8μM未満、6μM未満、4μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームの活性を阻害する。
[0079]いくつかの実施形態では、化合物が、少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%または少なくとも10%、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、化合物が、10~100%、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば10~90%、15~90%、30%~90%、15~80%、20~80%、30%~80%、20~70%、25~70%、30%~70%、25~60%、30~60%または30~50%等、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
[0080]いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。
[0081]いくつかの態様では、本方法がインビトロで実施される。非限定的な例は、HDACの阻害における未知の化合物の活性を測定するための陽性対照、標準または両方として式(I)の化合物を使用するスクリーニングアッセイである。
[0082]いくつかの態様では、本方法がインビボで実施され、それによって対象のHDACアイソフォームを阻害する。接触が、化合物またはその薬学的に許容される塩形態を、HDACアイソフォームを阻害するのに有効な量投与することによって達成される。他の態様では、対象がヒト、例えば患者である。
[0083]がん細胞は、腫瘍、新生物、がん、前がん、細胞株、または無制限の増加および増殖が潜在的に可能な任意の他の供給源に由来する細胞を含む。いくつかの態様では、がん細胞が、天然に存在する供給源に由来する。他の態様では、がん細胞が、人工的に作製される。いくつかの実施形態では、がん細胞が、動物宿主に入れた場合、組織への侵入および転移が可能である。がん細胞はさらに、他の組織に侵入した、転移したまたはその両方である任意の悪性細胞を包含する。いくつかの態様では、生物の1つまたは複数のがん細胞が、がん、腫瘍、新生物、増殖、悪性腫瘍、またはがん性状態の細胞を記載する当技術分野で使用される別の用語として呼ばれる。
[0084]がん細胞の増加は、がん細胞に由来する個々の細胞の数の上昇をもたらす任意の過程を含む。がん細胞の増加は、インビトロにせよインビボにせよ、がん細胞の有糸分裂、増殖または任意の他の形態の増加から生じ得る。がん細胞の増加はさらに、侵入および転移を包含する。がん細胞は、同じクローンまたは遺伝的に同一であってもなくてもよい異なるクローンからのがん細胞と物理的に近接し得る。このような凝集は、そのいずれもインビボで起こってもインビトロで起こってもよい、コロニー、腫瘍または転移の形態をとり得る。がん細胞の増加の遅延は、増加を促進する細胞過程を阻害することによって、または増加を阻害する細胞過程をもたらすことによってもたらされ得る。増加を阻害する過程は、有糸分裂を遅延させる過程および細胞老化または細胞死を促進する過程を含む。増加を阻害する特定の過程の例は、カスパーゼ依存性および非依存性経路、オートファジー、壊死、アポトーシス、ならびにミトコンドリア依存性および非依存性過程を含み、さらにまだ開示されていない任意のこのような過程を含
[0085]医薬組成物のがん細胞への添加は、がん細胞に対する医薬組成物の効果が理解される全ての作用を含む。選択される添加の型は、がん細胞がインビボ、エキソビボまたはインビトロであるかどうか、医薬組成物の物理的または化学的特性、および組成物ががん細胞に対して有する効果に依存するだろう。添加の非限定的な例は、医薬組成物を含む溶液の、インビトロがん細胞が増殖している組織培養培地への添加;静脈内、経口もしくは非経口、または任意の他の投与方法を含む、医薬組成物が動物に投与され得る任意の方法;あるいは免疫細胞(例えば、マクロファージおよびCD8+T細胞)または血管新生もしくは脈管形成の過程で血管構造に分化し得る内皮細胞などのがん細胞に対する効果を同様に有し得る細胞の活性化または阻害を含む。
[0085]医薬組成物のがん細胞への添加は、がん細胞に対する医薬組成物の効果が理解される全ての作用を含む。選択される添加の型は、がん細胞がインビボ、エキソビボまたはインビトロであるかどうか、医薬組成物の物理的または化学的特性、および組成物ががん細胞に対して有する効果に依存するだろう。添加の非限定的な例は、医薬組成物を含む溶液の、インビトロがん細胞が増殖している組織培養培地への添加;静脈内、経口もしくは非経口、または任意の他の投与方法を含む、医薬組成物が動物に投与され得る任意の方法;あるいは免疫細胞(例えば、マクロファージおよびCD8+T細胞)または血管新生もしくは脈管形成の過程で血管構造に分化し得る内皮細胞などのがん細胞に対する効果を同様に有し得る細胞の活性化または阻害を含む。
[0086]開示される化合物の有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内にある。特定の目的ならびにその毒性、排出および全体的耐性をもたらすために使用される医薬組成物の有効量は、当業者によって現在知られている製薬および毒性学手順によって、またはまだ開示されていない任意の同様の方法によって、細胞培養物または実験動物で決定され得る。一例は、細胞株または標的分子におけるインビトロでの医薬組成物のIC50(半数阻害濃度)の決定である。別の例は、実験動物での医薬組成物のLD50(試験される動物の50%で死を引き起こす致死用量)の決定である。有効量の決定に使用される正確な技術は、医薬組成物の種類および物理的/化学的特性、試験される特性、ならびに試験がインビトロで実施されるかインビボで実施されるかなどの因子に依存するだろう。医薬組成物の有効量の決定は、その決定の実施で任
意の試験から得られるデータを使用する当業者に周知であるだろう。がん細胞に添加するための開示される化合物の有効量の決定はまた、ヒト中を含む、インビボで使用するための有効用量範囲の製剤を含む有効治療量の決定を含む。
意の試験から得られるデータを使用する当業者に周知であるだろう。がん細胞に添加するための開示される化合物の有効量の決定はまた、ヒト中を含む、インビボで使用するための有効用量範囲の製剤を含む有効治療量の決定を含む。
[0087]HDAC関連疾患を治療する方法
[0088]本明細書において、本発明者らはまた、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)関連疾患、例えばヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームに関連する疾患を治療する方法を開示する。典型的には、本方法は、式(I)の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態のいずれか1つを対象に投与するステップを含む。
[0088]本明細書において、本発明者らはまた、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)関連疾患、例えばヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)アイソフォームに関連する疾患を治療する方法を開示する。典型的には、本方法は、式(I)の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態のいずれか1つを対象に投与するステップを含む。
[0089]疾患の非限定的な例は、細胞増殖性疾患(例えば、がん)、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0090]いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がんである。がんの非限定的な例は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、乳がん、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠芽腫(GBM)、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢T細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0090]いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がんである。がんの非限定的な例は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、乳がん、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠芽腫(GBM)、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢T細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0091]いくつかの実施形態では、がんが、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、膀胱がん、腎がん、乳癌、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、式(I)の化合物が、がん細胞増殖を阻害する、がん細胞死を誘発する、またはその両方である。
[0092]自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0093]神経変性障害の非限定的な例は、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳虚血、ハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)、脊髄性筋萎縮症、およびこれらの組み合わせ等を含む。
[0094]いくつかの態様では、疾患が、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、またはこれらの組み合わせに関連する。他の態様では、HDAC関連疾患が、HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC10、またはこれらの組み合わせに関連する。
[0095]本発明の一定のより具体的な態様では、式(I)の化合物が、0.001~4μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.001~3.5μM、0.002~3.5μM、0.002~3μM、0.003~3μM、0.003~2.5μM、0.005~2.5μM、0.005~2μMまたは0.01~2μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
[0096]他の態様では、式(I)の化合物が、0.001~10μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.001~8μM、0.002~8μM、0.002~6μM、0.003~6μM、0.003~4μM、0.005~4μM、0.005~2μMま
たは0.01~2μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式(I)の化合物が、0.02~10μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.05~10μM、0.05~9μM、0.1~9μM、0.1~8μM、0.2~8μM、0.2~7μM、0.4~7μMまたは0.4~6μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式(I)の化合物が、10μM未満、8μM未満、6μM未満、4μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームの活性を阻害する。
たは0.01~2μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式(I)の化合物が、0.02~10μM、またはその間の任意の数値範囲、例えば0.05~10μM、0.05~9μM、0.1~9μM、0.1~8μM、0.2~8μM、0.2~7μM、0.4~7μMまたは0.4~6μM等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式(I)の化合物が、10μM未満、8μM未満、6μM未満、4μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満等の半数阻害濃度(IC50)でHDACアイソフォームの活性を阻害する。
[0097]いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が、少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%または少なくとも10%、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、化合物が、10~100%、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば10~90%、15~90%、30%~90%、15~80%、20~80%、30%~80%、20~70%、25~70%、30%~70%、25~60%、30~60%または30~50%等、HDACアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
[0098]さらに他の態様では、本方法が、化学療法薬を対象に投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬がポマリドミドを含む。他の実施形態では、化学療法薬がデキサメタゾンを含む。さらに他の実施形態では、化学療法薬がポマリドミドとデキサメタゾンの両方を含む。
[0099]いくつかの態様では、組成物が、10~400mg/kg、またはその間の任意の数値、例えば10~350mg/kg、20~350mg/kg、20~300mg/kg、30~300mg/kg、30~250mg/kg、40~250mg/kg、40~200mg/kg、50~200mg/kg、50~150mg/kg、60~150mg/kgまたは60~100mg/kg等で投与される。
[00100]他の態様では、組成物が、約4時間、8時間、12時間、16時間または24
時間毎に投与される。さらに他の態様では、組成物が、1~24時間、またはその間の任意の数値、例えば2~24時間、2~18時間、3~18時間、3~16時間、4~16時間、4~12時間、5~12時間、5~8時間等毎に投与される。
時間毎に投与される。さらに他の態様では、組成物が、1~24時間、またはその間の任意の数値、例えば2~24時間、2~18時間、3~18時間、3~16時間、4~16時間、4~12時間、5~12時間、5~8時間等毎に投与される。
[00101]投与方法は、それだけに限らないが、経口投与および非経口投与を含む。非経
口投与は、それだけに限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、粘膜内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入により、または耳、鼻、がんもしくは皮膚に局所的にを含む。他の投与方法は、それだけに限らないが、注入またはボーラス注射を含む注入技術、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜などの上皮または粘膜皮膚裏層を通した吸収を含む。非経口投与用の組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料でできたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに封入され得る。
口投与は、それだけに限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、粘膜内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入により、または耳、鼻、がんもしくは皮膚に局所的にを含む。他の投与方法は、それだけに限らないが、注入またはボーラス注射を含む注入技術、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜などの上皮または粘膜皮膚裏層を通した吸収を含む。非経口投与用の組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料でできたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに封入され得る。
[00102]投与は全身または局所であり得る。局所投与は、開示される化合物の、治療を
必要とする領域への投与である。例は、外科手術中の局所注入、局所施用、局所注射、またはカテーテル、坐剤もしくはインプラントによる投与を含む。投与は、がん、腫瘍もしくは前がん組織の部位(もしくは前の部位)での直接注射による、または脳室内および髄腔内注射を含む任意の適切な経路による中枢神経系へのものであり得る。脳室内注射は、例えばオンマイヤーレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。肺投与は、当技術分野で知られているいくつかの方法のいずれかによって
達成され得る。例は、吸入器もしくはネブライザーの使用、エアロゾル化剤による製剤化、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントにおける灌流を介することを含む。開示される化合物は、リポソームまたは任意の他の天然もしくは合成小胞などの小胞において送達され得る。
必要とする領域への投与である。例は、外科手術中の局所注入、局所施用、局所注射、またはカテーテル、坐剤もしくはインプラントによる投与を含む。投与は、がん、腫瘍もしくは前がん組織の部位(もしくは前の部位)での直接注射による、または脳室内および髄腔内注射を含む任意の適切な経路による中枢神経系へのものであり得る。脳室内注射は、例えばオンマイヤーレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。肺投与は、当技術分野で知られているいくつかの方法のいずれかによって
達成され得る。例は、吸入器もしくはネブライザーの使用、エアロゾル化剤による製剤化、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントにおける灌流を介することを含む。開示される化合物は、リポソームまたは任意の他の天然もしくは合成小胞などの小胞において送達され得る。
[00103]注射によって投与するために製剤化された医薬組成物は、溶液を形成するため
に、開示される化合物を水で溶解することによって調製され得る。さらに、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために界面活性剤が添加され得る。界面活性剤は、化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、開示される化合物との非共有結合的相互作用が可能な任意の複合体を含む。
に、開示される化合物を水で溶解することによって調製され得る。さらに、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために界面活性剤が添加され得る。界面活性剤は、化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、開示される化合物との非共有結合的相互作用が可能な任意の複合体を含む。
[00104]治療は、それだけに限らないが、哺乳動物(特にヒト)ならびに絶滅の危機に
瀕した状態のものを含む、経済的または社会的に重要な他の哺乳動物を含む生きている実体で企図される。さらなる例は、ヒトによる消費用に一般的に繁殖される家畜または他の動物および飼いならされた伴侶動物を含む。
瀕した状態のものを含む、経済的または社会的に重要な他の哺乳動物を含む生きている実体で企図される。さらなる例は、ヒトによる消費用に一般的に繁殖される家畜または他の動物および飼いならされた伴侶動物を含む。
[00105]医薬組成物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または動物における標準的
な製薬手順によって決定され得る。例は、対象化合物についてのIC50(半数阻害濃度)およびLD50(試験される動物の50%で死を引き起こす致死用量)の決定を含む。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータが、ヒトで使用するための投与量の範囲を製剤化するのに使用され得る。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変化し得る。
な製薬手順によって決定され得る。例は、対象化合物についてのIC50(半数阻害濃度)およびLD50(試験される動物の50%で死を引き起こす致死用量)の決定を含む。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータが、ヒトで使用するための投与量の範囲を製剤化するのに使用され得る。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変化し得る。
[00106]がん細胞の増加の遅延をもたらすための開示される化合物の1つの有効量は、
好ましくは新生物細胞での細胞増加の遅延に有効であるが、放射線または認識される化学療法的化学剤に曝露される非新生物細胞を含む非新生物細胞に対して最小の効果を有する濃度を、標的組織またはその近くにおいてもたらすはずである。これらの効果をもたらす濃度は、例えばインビトロまたはインビボで、アポトーシス指数(apoptotic index)および/またはカスパーゼ活性などのアポトーシスマーカーを使用して決定され得る。
好ましくは新生物細胞での細胞増加の遅延に有効であるが、放射線または認識される化学療法的化学剤に曝露される非新生物細胞を含む非新生物細胞に対して最小の効果を有する濃度を、標的組織またはその近くにおいてもたらすはずである。これらの効果をもたらす濃度は、例えばインビトロまたはインビボで、アポトーシス指数(apoptotic index)および/またはカスパーゼ活性などのアポトーシスマーカーを使用して決定され得る。
[00107]状態の治療は、疾患実体を疾患発症前の状態に戻すまでの、疾患、障害もしく
は状態の進行の停止、阻害、遅延もしくは好転、疾患、障害もしくは状態の臨床症状の実質的な改善、または疾患、障害もしくは状態の臨床症状の出現の実質的予防を意図した任意の方法、プロセスまたは手順の実行である。
は状態の進行の停止、阻害、遅延もしくは好転、疾患、障害もしくは状態の臨床症状の実質的な改善、または疾患、障害もしくは状態の臨床症状の出現の実質的予防を意図した任意の方法、プロセスまたは手順の実行である。
[00108]治療上有効量の開示される化合物の1つの添加は、化合物を投与する任意の方
法を包含する。開示される化合物の投与は、有効成分として開示される化合物を含むいくつかの医薬組成物のいずれかの単回または複数回投与を含み得る。例は、徐放性組成物の単回投与、定期的もしくは不定期の数回の治療を伴う一連の治療、疾患状態の減少が達成されるまでの期間にわたる複数回投与、症状の誘因前に施用される予防的治療、または当業者が潜在的に有効なレジメンと認識するような当技術分野で知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の投与レジメンを含む。投与の規則性および様式を含む最終的な投与レジメンは、それだけに限らないが、治療される対象;苦痛の重症度;投与様式、疾患発達の段階、妊娠、乳児期などの1つもしくは他の状態の存在、または1つもしくは複数の追加の疾患の存在;または投与様式の選択に影響を及ぼす、現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の因子、投与される用量および用量が投与される期間を含むいくつかの因子のいずれかに依存するだろう。
法を包含する。開示される化合物の投与は、有効成分として開示される化合物を含むいくつかの医薬組成物のいずれかの単回または複数回投与を含み得る。例は、徐放性組成物の単回投与、定期的もしくは不定期の数回の治療を伴う一連の治療、疾患状態の減少が達成されるまでの期間にわたる複数回投与、症状の誘因前に施用される予防的治療、または当業者が潜在的に有効なレジメンと認識するような当技術分野で知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の投与レジメンを含む。投与の規則性および様式を含む最終的な投与レジメンは、それだけに限らないが、治療される対象;苦痛の重症度;投与様式、疾患発達の段階、妊娠、乳児期などの1つもしくは他の状態の存在、または1つもしくは複数の追加の疾患の存在;または投与様式の選択に影響を及ぼす、現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の因子、投与される用量および用量が投与される期間を含むいくつかの因子のいずれかに依存するだろう。
[00109]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、化合物を含んでも含まなくても
よい第2の医薬組成物の投与の前、投与と同時または投与後に投与され得る。組成物が同時に投与される場合、これらは互いに1分以内に投与される。同時に投与されない場合、第2の医薬組成物は、化合物を含む医薬組成物の1または複数分、時間、日、週間または月期間の前または後に投与され得る。あるいは、医薬組成物の組み合わせが周期的に投与され得る。サイクリング療法は、組成物の1つもしくは複数に対する耐性の発達を減少させるため、組成物の1つもしくは複数の副作用を回避もしくは減少させるため、および/または治療の有効性を改善するために、一定期間の1つまたは複数の医薬組成物の投与、引き続いて一定期間の1つまたは複数の異なる医薬組成物の投与、およびこの逐次投与の反復を伴う。
よい第2の医薬組成物の投与の前、投与と同時または投与後に投与され得る。組成物が同時に投与される場合、これらは互いに1分以内に投与される。同時に投与されない場合、第2の医薬組成物は、化合物を含む医薬組成物の1または複数分、時間、日、週間または月期間の前または後に投与され得る。あるいは、医薬組成物の組み合わせが周期的に投与され得る。サイクリング療法は、組成物の1つもしくは複数に対する耐性の発達を減少させるため、組成物の1つもしくは複数の副作用を回避もしくは減少させるため、および/または治療の有効性を改善するために、一定期間の1つまたは複数の医薬組成物の投与、引き続いて一定期間の1つまたは複数の異なる医薬組成物の投与、およびこの逐次投与の反復を伴う。
[00110]本発明はさらに、開示される化合物の1つの疾患実体への投与を促進するキッ
トを包含する。このようなキットの例は、化合物の単一または複数単位投与量を含む。単位投与量が、好ましくは滅菌容器に封入され、開示される化合物と薬学的に許容される担体とで構成されるだろう。別の態様では、単位投与量が化合物の1つまたは複数の凍結乾燥物を含むだろう。本発明のこの態様では、キットが、別の好ましくは凍結乾燥物を溶解することができる溶液を封入する滅菌容器を含み得る。しかしながら、このような溶液がキットに含まれる必要はなく、凍結乾燥物と別に得られてもよい。別の態様では、キットが、化合物と組み合わせて使用される単位投与量または医薬組成物の投与に使用される1つまたは複数の装置を含み得る。このような装置の例は、それだけに限らないが、注射器、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸を含む。本発明のいくつかの態様では、装置が、単位投与量を封入する容器を含む。
トを包含する。このようなキットの例は、化合物の単一または複数単位投与量を含む。単位投与量が、好ましくは滅菌容器に封入され、開示される化合物と薬学的に許容される担体とで構成されるだろう。別の態様では、単位投与量が化合物の1つまたは複数の凍結乾燥物を含むだろう。本発明のこの態様では、キットが、別の好ましくは凍結乾燥物を溶解することができる溶液を封入する滅菌容器を含み得る。しかしながら、このような溶液がキットに含まれる必要はなく、凍結乾燥物と別に得られてもよい。別の態様では、キットが、化合物と組み合わせて使用される単位投与量または医薬組成物の投与に使用される1つまたは複数の装置を含み得る。このような装置の例は、それだけに限らないが、注射器、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸を含む。本発明のいくつかの態様では、装置が、単位投与量を封入する容器を含む。
[00111]開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、がんを治療する方法に使用され
得る。このような方法は、治療量の開示される化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の哺乳動物、好ましくはがんと診断された哺乳動物への投与を伴う。
得る。このような方法は、治療量の開示される化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の哺乳動物、好ましくはがんと診断された哺乳動物への投与を伴う。
[00112]治療量はさらに、がんの新生物、悪性腫瘍または転移状態への進行の予防を含
む。このような予防的使用は、特に過形成、化生、またはさらに特に異形成からなる非新生物細胞増殖が生じた場合に、新生物またはがんへの先行する進行が知られているまたは疑われる状態において適応となる(このような異常増殖状態の概説については、RobbinsおよびAngell、1976、Basic Pathology、第2版、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、68~79頁を参照されたい)。過形成は、構造または活性の有意な変化を伴わない、組織または器官の細胞数の上昇を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜増殖症が通常子宮内膜がんに先行し、前がん性結腸ポリープが通常がん性病変に変化する。化生は、ある型の成人または完全に分化した細胞が別の型の成人細胞に取って代わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生は、いくぶん無秩序の化生性上皮を伴う。異形成は、頻繁にがんの前兆であり、主に上皮で見られる;これは、非新生物細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞均一性および細胞の構築的配向の喪失を伴う。異形成細胞は通常、異常に大きな、深く染色された核を有し、多形性を示す。異形成は、特徴として、慢性刺激または炎症が存在する場所で生じ、通常、子宮頸部、気道、口腔および胆嚢に見られる。
む。このような予防的使用は、特に過形成、化生、またはさらに特に異形成からなる非新生物細胞増殖が生じた場合に、新生物またはがんへの先行する進行が知られているまたは疑われる状態において適応となる(このような異常増殖状態の概説については、RobbinsおよびAngell、1976、Basic Pathology、第2版、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、68~79頁を参照されたい)。過形成は、構造または活性の有意な変化を伴わない、組織または器官の細胞数の上昇を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜増殖症が通常子宮内膜がんに先行し、前がん性結腸ポリープが通常がん性病変に変化する。化生は、ある型の成人または完全に分化した細胞が別の型の成人細胞に取って代わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生は、いくぶん無秩序の化生性上皮を伴う。異形成は、頻繁にがんの前兆であり、主に上皮で見られる;これは、非新生物細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞均一性および細胞の構築的配向の喪失を伴う。異形成細胞は通常、異常に大きな、深く染色された核を有し、多形性を示す。異形成は、特徴として、慢性刺激または炎症が存在する場所で生じ、通常、子宮頸部、気道、口腔および胆嚢に見られる。
[00113]あるいは、または過形成、化生もしくは異形成として特徴付けられる異常な細
胞増殖の存在に加えて、患者に由来する細胞試料によってインビボで示されるまたはインビトロで示される、形質転換表現型または悪性表現型の1つまたは複数の特徴の存在が、化合物を含む医薬組成物の予防的/治療的投与の望ましさを示し得る。形質転換表現型のこのような特徴は、形態変化、緩い基質付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送増加、血清要求減少、胎児抗原の発現、250000ダルトン細胞
表面タンパク質の消失等を含む(形質転換または悪性表現型に関連する特徴について、同上84~90頁も参照されたい)。さらなる例は、予防的介入の望ましさを示す前新生物性病変である、白板症(上皮の良性に見える過形成もしくは異形成病変)またはボーエン病(上皮内癌)を含む。別の例では、嚢胞性過形成を含む線維嚢胞性疾患、乳腺異形成、腺疾患または良性上皮過形成が、予防的介入の望ましさを示す。
胞増殖の存在に加えて、患者に由来する細胞試料によってインビボで示されるまたはインビトロで示される、形質転換表現型または悪性表現型の1つまたは複数の特徴の存在が、化合物を含む医薬組成物の予防的/治療的投与の望ましさを示し得る。形質転換表現型のこのような特徴は、形態変化、緩い基質付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送増加、血清要求減少、胎児抗原の発現、250000ダルトン細胞
表面タンパク質の消失等を含む(形質転換または悪性表現型に関連する特徴について、同上84~90頁も参照されたい)。さらなる例は、予防的介入の望ましさを示す前新生物性病変である、白板症(上皮の良性に見える過形成もしくは異形成病変)またはボーエン病(上皮内癌)を含む。別の例では、嚢胞性過形成を含む線維嚢胞性疾患、乳腺異形成、腺疾患または良性上皮過形成が、予防的介入の望ましさを示す。
[00114]本発明のいくつかの態様では、開示される化合物の使用が、予後および化合物
による治療に対するありうる反応を示す腫瘍サイズおよび悪性度または1つもしくは複数の分子マーカーおよび/または発現サインなどの1つまたは複数の物理的因子によって決定され得る。例えば、エストロゲン(ER)およびプロゲステロン(PR)ステロイドホルモン受容体状態の決定が、乳がん患者の評価における日常的手順になってきている。例えば、Fitzgibbonsら、Arch.Pathol.Lab.Med.124:966-78、2000を参照されたい。ホルモン受容体陽性の腫瘍は、ホルモン療法によりよく反応する見込みがあり、また典型的にはあまり侵攻的に増殖せず、それによってER+/PR+腫瘍を有する患者のより良い予後をもたらす。さらなる例では、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER-2/neu)、膜貫通チロシンキナーゼ受容体タンパク質の過剰発現が、乳がん予後不良と相関しており(例えば、Rossら、The Oncologist 8:307-25、2003参照)、乳房腫瘍におけるHer-2発現レベルが、抗Her2モノクローナル抗体治療トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)、Genentech、South San Francisco、CA)に対する反応を予測するために使用される。
による治療に対するありうる反応を示す腫瘍サイズおよび悪性度または1つもしくは複数の分子マーカーおよび/または発現サインなどの1つまたは複数の物理的因子によって決定され得る。例えば、エストロゲン(ER)およびプロゲステロン(PR)ステロイドホルモン受容体状態の決定が、乳がん患者の評価における日常的手順になってきている。例えば、Fitzgibbonsら、Arch.Pathol.Lab.Med.124:966-78、2000を参照されたい。ホルモン受容体陽性の腫瘍は、ホルモン療法によりよく反応する見込みがあり、また典型的にはあまり侵攻的に増殖せず、それによってER+/PR+腫瘍を有する患者のより良い予後をもたらす。さらなる例では、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER-2/neu)、膜貫通チロシンキナーゼ受容体タンパク質の過剰発現が、乳がん予後不良と相関しており(例えば、Rossら、The Oncologist 8:307-25、2003参照)、乳房腫瘍におけるHer-2発現レベルが、抗Her2モノクローナル抗体治療トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)、Genentech、South San Francisco、CA)に対する反応を予測するために使用される。
[00115]本発明の別の態様では、疾患実体が、化合物を含む医薬組成物の投与によって
治療され得る悪性腫瘍についての1つまたは複数の素因を示す。このような素因は、それだけに限らないが、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体および濾胞性リンパ腫についてのt(14;18)などの悪性腫瘍に関連する染色体転座;結腸がんを示すポリポーシスもしくはガードナー症候群の発生;多発性骨髄腫を示す良性単クローン性免疫グロブリン血症;がんもしくは前がん性疾患を有していたもしくは現在有する人の血縁;発癌物質への曝露;または現在知られているもしくはまだ開示されていないがん発生率増加を示す任意の他の素因を含む。
治療され得る悪性腫瘍についての1つまたは複数の素因を示す。このような素因は、それだけに限らないが、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体および濾胞性リンパ腫についてのt(14;18)などの悪性腫瘍に関連する染色体転座;結腸がんを示すポリポーシスもしくはガードナー症候群の発生;多発性骨髄腫を示す良性単クローン性免疫グロブリン血症;がんもしくは前がん性疾患を有していたもしくは現在有する人の血縁;発癌物質への曝露;または現在知られているもしくはまだ開示されていないがん発生率増加を示す任意の他の素因を含む。
[00116]本発明はさらに、併用療法を含む、がんを治療する方法であって、併用療法が
、開示される化合物の1つを含む医薬組成物の投与と別の治療様式を含む方法を包含する。このような治療様式は、それだけに限らないが、放射線療法、化学療法、外科手術、免疫療法、がんワクチン、放射免疫療法、開示される化合物を含むもの以外の医薬組成物による治療、または現在知られているもしくはまだ開示されていない、開示される化合物と組み合わせてがんを有効に治療する任意の他の方法を含む。併用療法は相乗的に作用し得る。すなわち、2つの療法の組み合わせが、単独で投与されるいずれの療法よりも有効である。これは、より低い投与量の両治療様式が有効に使用され得る状況をもたらす。このことが、今度は、もしある場合には、有効性の減少を伴わないでいずれかの投与様式に関連する毒性および副作用を減少させる。
、開示される化合物の1つを含む医薬組成物の投与と別の治療様式を含む方法を包含する。このような治療様式は、それだけに限らないが、放射線療法、化学療法、外科手術、免疫療法、がんワクチン、放射免疫療法、開示される化合物を含むもの以外の医薬組成物による治療、または現在知られているもしくはまだ開示されていない、開示される化合物と組み合わせてがんを有効に治療する任意の他の方法を含む。併用療法は相乗的に作用し得る。すなわち、2つの療法の組み合わせが、単独で投与されるいずれの療法よりも有効である。これは、より低い投与量の両治療様式が有効に使用され得る状況をもたらす。このことが、今度は、もしある場合には、有効性の減少を伴わないでいずれかの投与様式に関連する毒性および副作用を減少させる。
[00117]本発明の別の態様では、開示される化合物の1つを含む医薬組成物が、治療上
有効量の放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物の投与と同時、投与の前または投与の後に投与され得る。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物と相加的または相乗的に作用し得る。本発明のこの特定の態様が、放射線療法に反応性であることが知られているがんで最も有効となるだろう。放射線療法に反応性であることが知られているがんは、それだけに限らないが、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、喉頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、頭頚部がん、食道がん、直腸がん、小細胞肺
がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、他のCNS新生物、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような腫瘍を含む。
有効量の放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物の投与と同時、投与の前または投与の後に投与され得る。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物と相加的または相乗的に作用し得る。本発明のこの特定の態様が、放射線療法に反応性であることが知られているがんで最も有効となるだろう。放射線療法に反応性であることが知られているがんは、それだけに限らないが、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、喉頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、頭頚部がん、食道がん、直腸がん、小細胞肺
がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、他のCNS新生物、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような腫瘍を含む。
[00118]開示される化合物の1つと組み合わせて使用され得る医薬組成物の例は、シス
ジアミンジクロロ白金(II)(シスプラチン)、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、タキソールなどの核酸結合組成物、ならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤を含む。さらに他の医薬組成物は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンなどの制吐組成物を含む。
ジアミンジクロロ白金(II)(シスプラチン)、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、タキソールなどの核酸結合組成物、ならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤を含む。さらに他の医薬組成物は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンなどの制吐組成物を含む。
[00119]開示される化合物の1つを含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組
成物のさらに他の例は、造血コロニー刺激因子である。造血コロニー刺激因子の例は、それだけに限らないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンαを含む。あるいは、開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、抗不安薬と組み合わせて使用され得る。抗不安薬の例は、それだけに限らないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム(oxazapam)、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。
成物のさらに他の例は、造血コロニー刺激因子である。造血コロニー刺激因子の例は、それだけに限らないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンαを含む。あるいは、開示される化合物の1つを含む医薬組成物は、抗不安薬と組み合わせて使用され得る。抗不安薬の例は、それだけに限らないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム(oxazapam)、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。
[00120]開示される化合物の1つを含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組
成物は、鎮痛薬を含み得る。このような剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であり得る。オピオイド鎮痛薬の非限定的な例は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、β-プロジン、ジフェノキシラート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンを含む。適切な非オピオイド鎮痛薬は、それだけに限らないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク(diclofinac)、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の鎮痛薬を含む。
成物は、鎮痛薬を含み得る。このような剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であり得る。オピオイド鎮痛薬の非限定的な例は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、β-プロジン、ジフェノキシラート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンを含む。適切な非オピオイド鎮痛薬は、それだけに限らないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク(diclofinac)、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の鎮痛薬を含む。
[00121]本発明の他の態様では、開示される化合物の1つを含む医薬組成物が、エキソ
ビボでのがんの治療を伴う方法と組み合わせて使用され得る。このような治療の一例は、自家幹細胞移植である。この方法では、疾患実体の自家造血幹細胞が収集され、全てのがん細胞が一掃される。次いで、患者自身の幹細胞またはドナー幹細胞の添加により実体の骨髄を修復する前に、治療量の開示される化合物の1つを含む医薬組成物が患者に投与され得る。
ビボでのがんの治療を伴う方法と組み合わせて使用され得る。このような治療の一例は、自家幹細胞移植である。この方法では、疾患実体の自家造血幹細胞が収集され、全てのがん細胞が一掃される。次いで、患者自身の幹細胞またはドナー幹細胞の添加により実体の骨髄を修復する前に、治療量の開示される化合物の1つを含む医薬組成物が患者に投与され得る。
[00122]単独でまたは別の治療様式と組み合わせて開示される化合物の1つを含む医薬
組成物によって治療され得るがんは、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性
肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻がん、咽頭がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝癌、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱がん、肺がん、上皮がん、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫などの固形腫瘍を含む。
組成物によって治療され得るがんは、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性
肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻がん、咽頭がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝癌、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱がん、肺がん、上皮がん、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫などの固形腫瘍を含む。
[00123]開示される化合物を含む医薬組成物によって治療され得る追加のがんは、急性
リンパ性白血病(「ALL」)、急性リンパ性B細胞白血病、急性リンパ性T細胞白血病、急性骨髄性白血病(「AML」)、急性前骨髄球性白血病(「APL」)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病(「CML」)、慢性リンパ性白血病(「CLL」)、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病(myelogenous leukemia)、リンパ球性白血病、骨髄性白血病(myelocytic leukemia)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性多血症などの血液系がんを含む。
リンパ性白血病(「ALL」)、急性リンパ性B細胞白血病、急性リンパ性T細胞白血病、急性骨髄性白血病(「AML」)、急性前骨髄球性白血病(「APL」)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病(「CML」)、慢性リンパ性白血病(「CLL」)、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病(myelogenous leukemia)、リンパ球性白血病、骨髄性白血病(myelocytic leukemia)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性多血症などの血液系がんを含む。
[00124]本発明の様々な態様を表す例は以下である。このような例は、本開示の範囲を
限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであるだろう。
限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであるだろう。
[00125]例の要素および作用は、簡潔さのために本発明を例示することを意図しており
、必ずしも特定の順序または実施形態に従って与えられない。例はまた、本発明者らによる本発明の所有を確立することを意図している。
、必ずしも特定の順序または実施形態に従って与えられない。例はまた、本発明者らによる本発明の所有を確立することを意図している。
実施例1
[00126]式(I)または式(II)の実施例化合物
[00127]4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
[00126]式(I)または式(II)の実施例化合物
[00127]4-((1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号1)
[00128]4-((1-シクロヘキシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)
アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号2)
アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号2)
[00129]4-((1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)
アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号3)
アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号3)
[00130]4-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベンゾ[d
]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)
]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号4)
[00131]4-((1-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)
2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号5)
[00132]4-((1ー(2-シクロペンチルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)
ル-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号6)
[00133]4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-1H-ベン
ゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)
ゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号7)
[00134]4-((1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-フルオ
ロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)
ロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号8)
[00135]N-ヒドロキシ-4-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)
メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ベンズアミド(ID番号9)
[00136]4-((5-フルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メ
チル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
チル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(ID番号10)
実施例2
MM1.S細胞を用いた細胞生存率アッセイ
[00137]種々の時点での種々の濃度の上に列挙される化合物の存在下での細胞生存率を
使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。MM1.S細胞株における開示される化合物についてのIC50(または%活性)データが表2に要約される。
MM1.S細胞を用いた細胞生存率アッセイ
[00137]種々の時点での種々の濃度の上に列挙される化合物の存在下での細胞生存率を
使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。MM1.S細胞株における開示される化合物についてのIC50(または%活性)データが表2に要約される。
[00138]細胞生存率アッセイ - Promega(Madison、WI)製のCe
llTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、CellTiter-Glo(登録商標)を処理ウェルに添加し、37℃でインキュベートする。Molecular Devices Spectramaxマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
llTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、CellTiter-Glo(登録商標)を処理ウェルに添加し、37℃でインキュベートする。Molecular Devices Spectramaxマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
[00139]単一薬剤試験 - 細胞を70%コンフルエントまで増殖し、トリプシン処理
し、計数し、最終濃度2.5×103~5×103個細胞/ウェル(0日目)で、96ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で24時間インキュベートさせた。試験薬剤または標準薬剤による処理を1日目に開始し、72時間続けた。72時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のCellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのIC50値(対照の50%、細胞増殖を阻害する薬物の濃度)を計算した。
し、計数し、最終濃度2.5×103~5×103個細胞/ウェル(0日目)で、96ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で24時間インキュベートさせた。試験薬剤または標準薬剤による処理を1日目に開始し、72時間続けた。72時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のCellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのIC50値(対照の50%、細胞増殖を阻害する薬物の濃度)を計算した。
[00140]データ収集 - 単一薬剤および組み合わせ試験について、各実験からのデー
タを収集し、以下の計算を使用して%細胞増殖として表した:
%細胞増殖=(f試験/fビヒクル)×100
[00141]式中、f試験は試験される試料の蛍光であり、fビヒクルは、薬物が溶解され
るビヒクルの蛍光である。用量反応グラフおよびIC50値を、以下の式を使用して、Prism 6ソフトウェア(GraphPad)を使用して作成した:
Y=(頂部-底部)
(1+10((logIC50-X)-ヒル勾配))
[00142]式中、Xは濃度の対数であり、Yは反応である。Yはシグモイド形の底部で始
まり、頂部まで行く。
タを収集し、以下の計算を使用して%細胞増殖として表した:
%細胞増殖=(f試験/fビヒクル)×100
[00141]式中、f試験は試験される試料の蛍光であり、fビヒクルは、薬物が溶解され
るビヒクルの蛍光である。用量反応グラフおよびIC50値を、以下の式を使用して、Prism 6ソフトウェア(GraphPad)を使用して作成した:
Y=(頂部-底部)
(1+10((logIC50-X)-ヒル勾配))
[00142]式中、Xは濃度の対数であり、Yは反応である。Yはシグモイド形の底部で始
まり、頂部まで行く。
[00143]
実施例3
種々の細胞株を用いた細胞生存率アッセイ
[00144]化合物ID番号1(式(I)の化合物)および化合物ID番号3(式(II)
の化合物)を、がん細胞増殖の阻害について試験した。種々の時点での種々の濃度の化合物ID番号1および化合物ID番号3の存在下での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。化合物についての50%阻害濃度(IC50)データが表3に要約される。データは、化合物ID番号3と比較した化合物ID番号1に関連する驚くべき、予想外の増加した抗がん活性を明確に示している。
種々の細胞株を用いた細胞生存率アッセイ
[00144]化合物ID番号1(式(I)の化合物)および化合物ID番号3(式(II)
の化合物)を、がん細胞増殖の阻害について試験した。種々の時点での種々の濃度の化合物ID番号1および化合物ID番号3の存在下での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。化合物についての50%阻害濃度(IC50)データが表3に要約される。データは、化合物ID番号3と比較した化合物ID番号1に関連する驚くべき、予想外の増加した抗がん活性を明確に示している。
[00145]細胞生存率アッセイ - Promega(Madison、Wis.)製の
CellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、CellTiter-Glo(登録商標)を処理ウェルに添加し、37℃でインキュベートする。Molecular Devices Spectramaxマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
CellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、CellTiter-Glo(登録商標)を処理ウェルに添加し、37℃でインキュベートする。Molecular Devices Spectramaxマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
[00146]単一薬剤試験 - 細胞を70%コンフルエントまで増殖し、トリプシン処理
し、計数し、最終濃度2.5×103~5×103個細胞/ウェル(0日目)で、96ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で24時間インキュベートさせた。試験薬剤による処理を1日目に開始し、72時間続けた。72時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のCellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。実験を3連濃度で実行して、増殖阻害活性を決定した。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのIC50値(対照の50%、細胞増殖を阻害する薬物の濃度)を計算した。
し、計数し、最終濃度2.5×103~5×103個細胞/ウェル(0日目)で、96ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で24時間インキュベートさせた。試験薬剤による処理を1日目に開始し、72時間続けた。72時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のCellTiter-Glo(登録商標)細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。実験を3連濃度で実行して、増殖阻害活性を決定した。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのIC50値(対照の50%、細胞増殖を阻害する薬物の濃度)を計算した。
[00147]データ収集 - 単一薬剤および組み合わせ試験について、各実験からのデー
タを収集し、以下の計算を使用して%細胞増殖として表した:
%細胞増殖=(f試験/fビヒクル)×100
[00148]式中、f試験は試験される試料の発光であり、fビヒクルは、薬物が溶解され
るビヒクルの発光である。用量反応グラフおよびIC50値を、Prism 6ソフトウェア(GraphPad)を使用して作成した。
タを収集し、以下の計算を使用して%細胞増殖として表した:
%細胞増殖=(f試験/fビヒクル)×100
[00148]式中、f試験は試験される試料の発光であり、fビヒクルは、薬物が溶解され
るビヒクルの発光である。用量反応グラフおよびIC50値を、Prism 6ソフトウェア(GraphPad)を使用して作成した。
実施例4
ヒト骨髄腫モデルにおけるインビボスクリーニング
単一薬剤スクリーニング
[00149]図1に示されるように、ヒトMM1.S異種移植片モデルで、化合物ID番号
1、化合物ID番号2および化合物ID番号3のインビボ有効性試験を試験した。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量100μLの50%Matrigelと50%組織培養培地の混合物に懸濁した5.0×106個MM1.Sヒト骨髄腫細胞を接種した。接種18日後、マウスをペアマッチさせ(pair-matched)て、1群当たり171mm3の平均腫瘍体積で、1群当たり5匹のマウスの4つの群に分けた。1群(G1)を1日ビヒクル単独で19日間処置した。2群(G2)を1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間処置した。3群(G3)を1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間処置した。4群(G4)を1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間処置した。ビヒクルならびに化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週2回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積(立方ミリメートル)に変換した:
ヒト骨髄腫モデルにおけるインビボスクリーニング
単一薬剤スクリーニング
[00149]図1に示されるように、ヒトMM1.S異種移植片モデルで、化合物ID番号
1、化合物ID番号2および化合物ID番号3のインビボ有効性試験を試験した。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量100μLの50%Matrigelと50%組織培養培地の混合物に懸濁した5.0×106個MM1.Sヒト骨髄腫細胞を接種した。接種18日後、マウスをペアマッチさせ(pair-matched)て、1群当たり171mm3の平均腫瘍体積で、1群当たり5匹のマウスの4つの群に分けた。1群(G1)を1日ビヒクル単独で19日間処置した。2群(G2)を1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間処置した。3群(G3)を1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間処置した。4群(G4)を1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間処置した。ビヒクルならびに化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週2回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積(立方ミリメートル)に変換した:
[00150]化合物ID番号1は、化合物ID番号2または化合物ID番号3と比較すると
有意に優れた抗がん活性を示した(図1)。
2.組み合わせスクリーニング
[00151]化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3を、FDAに承
認された抗がん薬Pomalyst(ポマリドミド)と組み合わせて試験した(図2)。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量100μLの50%Matrigelと50%組織培養培地の混合物に懸濁した5.0×106個MM1.Sヒト骨髄腫細胞を接種した。接種18日後、マウスをペアマッチさせて、1群当たり171mm3の平均腫瘍重量で、1群当たり5匹のマウスの4つの群に分けた。1群(G1)を毎日ビヒクル単独で19日間処置した。2群(G2)を、1日10mg/kgのポマリドミドで経口的におよび0.3mg/kgのデキサメタゾンで腹腔内に、1週間当たり4日間、19日目まで処置した。3群(G3)を、1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間処置した。4群(G4)を、1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間処置した。5群(G5)を、1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間処置した。6群(G6)を、1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。7群(G7)を、1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。8群(G8)を、1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。ビヒクルならびに化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週2回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積(立方ミリメートル)に変換した:
有意に優れた抗がん活性を示した(図1)。
2.組み合わせスクリーニング
[00151]化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3を、FDAに承
認された抗がん薬Pomalyst(ポマリドミド)と組み合わせて試験した(図2)。雌胸腺欠損ヌードマウスに、総量100μLの50%Matrigelと50%組織培養培地の混合物に懸濁した5.0×106個MM1.Sヒト骨髄腫細胞を接種した。接種18日後、マウスをペアマッチさせて、1群当たり171mm3の平均腫瘍重量で、1群当たり5匹のマウスの4つの群に分けた。1群(G1)を毎日ビヒクル単独で19日間処置した。2群(G2)を、1日10mg/kgのポマリドミドで経口的におよび0.3mg/kgのデキサメタゾンで腹腔内に、1週間当たり4日間、19日目まで処置した。3群(G3)を、1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間処置した。4群(G4)を、1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間処置した。5群(G5)を、1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間処置した。6群(G6)を、1日100mg/kgの化合物ID番号1で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。7群(G7)を、1日100mg/kgの化合物ID番号2で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。8群(G8)を、1日100mg/kgの化合物ID番号3で19日間+ポマリドミド/デキサメタゾンで処置した。ビヒクルならびに化合物ID番号1、化合物ID番号2および化合物ID番号3は、経口経管栄養を介して経口投与した。体重および腫瘍測定値を週2回収集した。腫瘍幅および長さをミリメートルで測定し、以下の式を使用して腫瘍体積(立方ミリメートル)に変換した:
[00152]化合物ID番号1は、ポマリドミド/デキサメタゾンと組み合わせた場合の化
合物ID番号2または化合物ID番号3と比較して、ポマリドミド/デキサメタゾンと組み合わせた場合に有意に優れた抗がん活性を示した(図2)。
合物ID番号2または化合物ID番号3と比較して、ポマリドミド/デキサメタゾンと組み合わせた場合に有意に優れた抗がん活性を示した(図2)。
実施例5
インビトロHDAC酵素阻害
[00153]精製したヒストン脱アセチル化酵素である酵素1、3、6、10を、384ウ
ェルプレートで、標準化反応混合物中の蛍光標識基質および試験化合物とインキュベートした。反応が終了したら、試料をマイクロ流体チップに導入した。試料はチップのチャネルを通って移動し、その電荷および質量の差に基づいて生成物と基質が分離される(電気泳動移動度シフト)。生成物ピークと基質ピークの蛍光の直接比較によって酵素活性を測定し、結果は表4に提示される。
インビトロHDAC酵素阻害
[00153]精製したヒストン脱アセチル化酵素である酵素1、3、6、10を、384ウ
ェルプレートで、標準化反応混合物中の蛍光標識基質および試験化合物とインキュベートした。反応が終了したら、試料をマイクロ流体チップに導入した。試料はチップのチャネルを通って移動し、その電荷および質量の差に基づいて生成物と基質が分離される(電気泳動移動度シフト)。生成物ピークと基質ピークの蛍光の直接比較によって酵素活性を測定し、結果は表4に提示される。
[00154]化合物ID番号1は、試験したHDACアイソフォームのより強力な阻害を示
した。
実施例6
薬物動態試験
[00155]血漿試料を健康なマウスから収集し、化合物ID番号1、ID番号2およびI
D番号3のレベルについて分析し、表5に報告した。手短に述べれば、化合物を個別におよび正確に量り分けて、濃度2mg/mLのジメチル-スルホキシド(DMSO)中ストック溶液を生成し、-20℃で保管した。ストック溶液から、検量線調製用に20μg/mLでメタノール-水50:50(v/v)に希釈することによって使用ストックを調製し、4℃で保管した。定量化に使用する標準および品質管理試料(QC)を、非処置マウスから得たブランク血漿を使用して同じ試料処理日に調製した。各分析物について、濃度0.1、0.5、1.0、10、50、100、500および1000ng/mLの使用ストックの系列希釈を通して標準を調製した;中間濃度0.75、7.5、75および750ng/mLでQCを調製した。血漿試料を分析の準備ができるまで-80℃で保管し、次いで、解凍のために氷上に置いた。試料、標準およびQCについて20μLのアリコートを予め定義されたレイアウトに従って96ウェル抽出プレートに移した。内部標準(25ng/mLのベラパミル)を含有する適切な体積のメタノール-ギ酸99.9~0.1を各ウェルに添加し、試料を真空下で抽出した。次いで、溶離液を、分離およびMRM検出用の適切なカラムを使用して分析のためのLCMSプレートに移した。分析物の濃度を、検量線に基づいて計算し、WinNonlin Phoenixソフトウェアを使用した非コンパートメント分析(NCA)を使用することによって薬物動態パラメータについて分析した。Cmax、Tmax、半減期、AUC(0-last)、AUC(0-∞)、分布容積(Vss)およびクリアランス(Cl/F)などのパラメータを報告した。
した。
実施例6
薬物動態試験
[00155]血漿試料を健康なマウスから収集し、化合物ID番号1、ID番号2およびI
D番号3のレベルについて分析し、表5に報告した。手短に述べれば、化合物を個別におよび正確に量り分けて、濃度2mg/mLのジメチル-スルホキシド(DMSO)中ストック溶液を生成し、-20℃で保管した。ストック溶液から、検量線調製用に20μg/mLでメタノール-水50:50(v/v)に希釈することによって使用ストックを調製し、4℃で保管した。定量化に使用する標準および品質管理試料(QC)を、非処置マウスから得たブランク血漿を使用して同じ試料処理日に調製した。各分析物について、濃度0.1、0.5、1.0、10、50、100、500および1000ng/mLの使用ストックの系列希釈を通して標準を調製した;中間濃度0.75、7.5、75および750ng/mLでQCを調製した。血漿試料を分析の準備ができるまで-80℃で保管し、次いで、解凍のために氷上に置いた。試料、標準およびQCについて20μLのアリコートを予め定義されたレイアウトに従って96ウェル抽出プレートに移した。内部標準(25ng/mLのベラパミル)を含有する適切な体積のメタノール-ギ酸99.9~0.1を各ウェルに添加し、試料を真空下で抽出した。次いで、溶離液を、分離およびMRM検出用の適切なカラムを使用して分析のためのLCMSプレートに移した。分析物の濃度を、検量線に基づいて計算し、WinNonlin Phoenixソフトウェアを使用した非コンパートメント分析(NCA)を使用することによって薬物動態パラメータについて分析した。Cmax、Tmax、半減期、AUC(0-last)、AUC(0-∞)、分布容積(Vss)およびクリアランス(Cl/F)などのパラメータを報告した。
[00156]静脈内(IV)経路について1mg/kgおよび経口(PO)経路について5
mg/kgの用量で、マウスにおける薬物動態分析のために類似体を試験した。IV投与は、3つの類似体のうち、化合物ID番号1が、他の2つの類似体よりも長い半減期を示すことを示した(それぞれ、3.7時間対1.2時間および2.37時間)。IV投与後の全曝露量も、AUC0~∞ 1488.1時間*ng/mLで化合物ID番号1を支持し、化合物ID番号2および化合物ID番号3はそれぞれ329.1時間*ng/mLおよび1193.7時間*ng/mLであった。
mg/kgの用量で、マウスにおける薬物動態分析のために類似体を試験した。IV投与は、3つの類似体のうち、化合物ID番号1が、他の2つの類似体よりも長い半減期を示すことを示した(それぞれ、3.7時間対1.2時間および2.37時間)。IV投与後の全曝露量も、AUC0~∞ 1488.1時間*ng/mLで化合物ID番号1を支持し、化合物ID番号2および化合物ID番号3はそれぞれ329.1時間*ng/mLおよび1193.7時間*ng/mLであった。
[00157]同様に、経口投与後、3つの化合物全てが迅速な吸収(1時間未満)を示し、
化合物ID番号1が757.4ng/mLの最高の最大濃度を示した一方、化合物ID番号2および化合物ID番号3がそれぞれ407.1ng/mLおよび348.6ng/mLを達成した。経口投与後の全曝露量も、3974.8ng/mL*時間のAUC0~∞で化合物ID番号1を明確に区別し、化合物ID番号2および化合物ID番号3はそれぞれ1277.3ng/mL*時間および1648.6ng/mL*時間を示した。
化合物ID番号1が757.4ng/mLの最高の最大濃度を示した一方、化合物ID番号2および化合物ID番号3がそれぞれ407.1ng/mLおよび348.6ng/mLを達成した。経口投与後の全曝露量も、3974.8ng/mL*時間のAUC0~∞で化合物ID番号1を明確に区別し、化合物ID番号2および化合物ID番号3はそれぞれ1277.3ng/mL*時間および1648.6ng/mL*時間を示した。
[00158]特に定義されない限り、本明細書中の全ての技術用語および科学用語は、本発
明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。引用される全ての刊行物、特許および特許公開は、全ての目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。
明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。引用される全ての刊行物、特許および特許公開は、全ての目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00159]開示される発明は、記載される特定の方法論、プロトコルおよび材料が変化し
得るので、これらに限定されないことが理解される。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解される。
得るので、これらに限定されないことが理解される。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解される。
[00160]当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発
明の具体的な実施形態との多くの均等物を認識する、またはこれらを確認することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
明の具体的な実施形態との多くの均等物を認識する、またはこれらを確認することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (1)
- 式(I)の化合物:
XはH、ハロ、-C1~C6アルキル、アリール、-C3~C7シクロアルキルおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Aは結合、-C1~C6アルキルおよび-C3~C7シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
YはH、-C1~C6アルキル、-C3~C7シクロアルキル、アリールおよび-3~10員複素環からなる群から選択され、これらのいずれも非置換である、または-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)の1つもしくは複数で置換されており;
Qは-H、-ハロ、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6アルキル)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’および-C(O)NHR’(式中、R’は-Hまたは-C1~C6アルキルである)からなる群から選択される)。
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