JP6701237B2 - 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤 - Google Patents
前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、ジチオヒダントイン類、ヒダントインイミン類およびチオヒダントインイミン類の化合物、加齢関連疾患、例えば、前立腺癌などのアンドロゲン受容体関連病態の治療にこのような化合物を用いる方法およびこのような化合物を含有する製薬組成物に関する。
前立腺癌は、欧米男性において最も一般的に発生する癌であり、癌の二番目に多い死因である。癌が局所的に限定される場合、該疾患は、手術または放射線により治癒することができる。しかしながら、このような癌の30%は、遠隔転移疾患により再発し、その他は診断時に疾患が進行している。進行型疾患は、性腺摘除および/または抗アンドロゲンの投与、いわゆるアンドロゲン遮断療法により治療される。性腺摘除により、アンドロゲンの循環レベルが低下し、アンドロゲン受容体(AR)の活性が減少する。抗アンドロゲンの投与により、アンドロゲン結合を競合排除してAR機能がブロックされ、したがってAR活性が減少する。これらの治療は初期には有効ではあるが、急速に支障をきたし、癌はホルモン治療抵抗性となる。
したがって、アンドロゲン活性をアンタゴナイズするための高い効力を有し、最小のアゴニスト活性を有する化合物を同定することによって、ホルモン治療抵抗性前立腺癌(HRPC)が克服され、ホルモン感受性前立腺癌(HSPC)の進行を回避または減速されると考えられる。当業界において、非ステロイド系、非毒性、および組織選択性である調節剤など、アンドロゲン受容体の選択的調節剤の同定が求められている。
核ホルモン受容体、特にアンドロゲン受容体の機能を調節する一連の化合物が提供される。これらの化合物は、前立腺癌細胞および腫瘍の消失を引き起こすことができる。
一実施形態において、化合物は式IIによるものである。
例えば、本発明は、以下を提供する。
(項目1)
式II
に記載の化合物であって、
式中、Hetは、5個または6個の原子の複素環式単位を含み、
AおよびBは、酸素、硫黄、およびN−R9から独立して選択され、
R9は、水素、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、SO2R11、NR11R12、NR12(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、またはNR12(CS)OR11から選択され、
R11およびR12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは非芳香族、または置換複素環式芳香族もしくは非芳香族から独立して選択され、
R11およびR12は結合して、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり得る環状物を形成し得、
R1は、水素、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキル、SO2R11、NR11R12、NR12(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11から選択され、
R2およびR3は、水素、アリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族であり得る環状物を形成し、
R1およびR2は結合して、複素環式芳香族または非芳香族、置換複素環式芳香族または非芳香族であり得る環状物を形成し得る、化合物。
(項目2)
R1が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、および置換アルケニルよりなる群から選択される項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択される項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、少なくとも1個のフッ素原子により置換されたアリールである項目3に記載の化合物。
(項目5)
R1が、5員から8員の複素環式芳香族環または非芳香族環である項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2およびR3が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロメチル、クロロメチル、およびブロモメチルよりなる群から独立して選択される項目1に記載の化合物。
(項目7)
AおよびBが、酸素および硫黄よりなる群から独立して選択される項目1に記載の化合物。
(項目8)
Hetが、6個の原子の複素環式単位を含み、
該複素環式単位が、窒素、酸素、または硫黄よりなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、
Hetが、酸素および硫黄よりなる群から選択される複素環式単位上に0または1つの二重結合置換基を含み、
Hetが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、NH(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11よりなる群から選択される複素環式単位上に3つから4つの単結合置換基を含み、
単結合置換基が、別の単結合置換基に結合して、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである環状物を形成し得る、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Hetが、6員環の化合物
よりなる群から選択され、
式中、R4、R5、R6、およびR7が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、NH(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11よりなる群から独立して選択され、
R4、R5、R6、およびR7のいずれかは、R4、R5、R6、およびR7のいずれかに結合して、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり得る環状物を形成し得る、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R4が、CNおよびNO2よりなる群から選択され、
R5が、トリフルオロメチル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、およびハロゲンよりなる群から選択され、
R6およびR7が、水素、アルキル、およびまたはハロゲンよりなる群から独立して選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R5が、トリフルオロメチルおよびヨウ化物よりなる群から選択され、そして
R6およびR7が、水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Hetが、
よりなる群から選択される、項目9に記載の化合物。
(項目13)
式
を有する、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Hetが、5個の原子の複素環式単位を含み、
該複素環式単位が、硫黄、酸素、窒素、およびNR8よりなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、
R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、(CO)R11、(CO)OR11、(CS)R11、(CS)OR11よりなる群から選択され、
Hetが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、NH(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11よりなる群から選択される複素環式単位上の2つから3つの単結合置換基を含み、
単結合置換基が、別の単結合置換基に結合して、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである環状物を形成し得る、項目1に記載の化合物。
(項目15)
Hetが、5員環の化合物
よりなる群から選択され、
式中、R4、R5、およびR6が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、NH(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11よりなる群から独立して選択され、
R4、R5、およびR6のいずれかは、R4、R5、およびR6のいずれかに結合して、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族もしくは非芳香族、置換複素環式芳香族もしくは非芳香族、シクロアルキル、置換シクロアルキルである環状物を形成し得、
Xが、硫黄、酸素、およびNR8よりなる群から選択され、
R8が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン、(CO)R11、(CO)OR11、(CS)R11、および(CS)OR11よりなる群から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R4が、CNおよびNO2よりなる群から選択され、
R5が、トリフルオロメチル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、およびハロゲンよりなる群から選択され、
R6が、水素、アルキル、およびハロゲンよりなる群から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の治療的有効量、および薬学的に許容できる担体、希釈剤、またはアジュバントを含む製薬組成物。
(項目18)
項目17に記載の製薬組成物を投与することを含む核受容体活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
(項目19)
過剰増殖障害の治療を必要とする被験体に項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与し、それによって過剰増殖障害を治療することを含む、過剰増殖障害を治療する方法。
(項目20)
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩が、体重1kg当り1日、約0.01mgから体重1kg当り1日、約500mgまでの範囲の用量で投与される、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩が、体重1kg当り1日、約0.1mgから体重1kg当り1日、約200mgまでの範囲の用量で投与される、項目19に記載の方法。
(項目22)
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩が、体重1kg当り1日、約1mgから体重1kg当り1日、約50mgまでの範囲の用量で投与される、項目19に記載の方法。
(項目23)
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩が、体重1kg当り1日、約10mgの用量で投与される、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記過剰増殖障害が、ホルモン感受性前立腺癌またはホルモン治療抵抗性前立腺癌である、項目19に記載の方法。
(項目25)
項目1に記載の化合物が、静脈内注射、組織内注射、腹腔内注射、経口、または経鼻により投与される、項目19に記載の方法。
(項目26)
項目1に記載の化合物が、液剤、分散剤、懸濁剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、限時放出カプセル剤、限時放出錠剤、および限時放出丸剤よりなる群から選択される形態を有する、項目19に記載の方法。
(項目27)
前記化合物が、核受容体のアンタゴニストである、項目1から26までのいずれか一項に記載の化合物または方法。
(項目28)
前記化合物が、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである、項目1から27までのいずれか一項に記載の化合物または方法。
(項目29)
前記化合物が、A51である、項目17に記載の製薬組成物。
(項目30)
前記化合物が、A52である、項目17に記載の製薬組成物。
(項目31)
ジメチルスルホキシドおよびリン酸緩衝生理食塩液の溶液を含む、項目17に記載の製薬組成物。
(項目32)
ポリエチレングリコールを含む、項目17に記載の製薬組成物。
(項目33)
前記化合物が、約0.15mg/mLから約15mg/mLの濃度であり、前記ジメチルスルホキシドが、前記溶液の約10%から約25%である、項目17に記載の製薬組成物。
(項目34)
前記化合物が、約1.5mg/mLの濃度である、項目17に記載の製薬組成物。
(項目35)
ジメチルスルホキシド、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート、および水の溶液を含む、項目17に記載の製薬組成物。
(項目36)
前記ジメチルスルホキシドが、前記溶液の約10%から20%であり、前記カルボキシメチルセルロースが、前記溶液の約1%から約2%であり、前記ポリソルベートが、前記溶液の約0.05%から約0.2%である、項目35に記載の製薬組成物。
(項目37)
過剰増殖障害の治療を必要とする被験体に化合物A51もしくはA52、または薬学的に許容できるその塩を投与し、それによって過剰増殖障害を治療することを含む、過剰増殖障害を治療する方法。
本発明の実施形態を、以下詳細に検討する。記載する実施形態において、特定の用語が、明瞭性を目的として使用される。しかしながら、本発明を、そのように選択された特定の用語に限定する意図はない。本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく他の等価の部分を使用でき、他の方法を開発できることを、関連業者は認識するであろう。本明細書に援用された全ての引用文献は、その各々が個々に援用されているように、参照として援用される。
本発明は、式IIの化合物、アンドロゲン受容体の調節剤としてこのような化合物を用いる方法、このような化合物およびそれらの塩類を含有する製薬組成物に関する。式IIの化合物は、核受容体の機能をアゴナイズするか、またはアンタゴナイズするために使用することができる。該化合物は、アンドロゲン受容体をアンタゴナイズするために使用することができる。該化合物の使用は、アンドロゲン受容体に影響を及ぼすことに限定されず、例えば、核受容体機能に関連した他の疾患の治療にも有用であり得る。式IIは、構造
本発明の式IIの化合物は、以下の反応スキームおよびそれらの説明、ならびに当業者により使用することができる関連出版文献の手法に示されたとおりに調製することができる。これらの反応のための代表的な試薬および手法は、下記の作業実施例に示される。
ジクロロメタン(2ml)中、3−(トリフルオロメチル)ピリジンA7(1.47g、10mmol)およびメチルトリオキソレニウム(0.0025g、0.01mmol)の混合物に、30%過酸化水素(4ml)を加えた。この混合物を室温で5時間攪拌した。少量のMnO2(3mg)を加え、媒体をさらに1時間攪拌してから、ジクロロメタン(50ml)を加えた。媒体をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、化合物A8(1.56g、9.6mmol、96%)を灰白色粉末として得た。
3−(トリフルオロメチル)ピリジン−N−オキシド、A8(1.3g、8mmol)のアセトニトリル溶液に、トリメチルシリルシアニド(0.99g、10mmol)およびトリエチルアミン(2.02g、20mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間攪拌してから、飽和Na2CO3で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮すると褐色残渣が得られ、これをクロマトグラフィー(EtOAc:ペンタン、1:2)に供した。化合物A9(0.715g、4.16mmol、52%)を淡黄色固体として得た。
1,2−ジクロロエタン中、A9(0.688g、4mmol)およびテトラメチルアンモニウム硝酸塩(1.09g、8mmol)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(1.68g、8mmol)を加えた。この混合物を密封し、60℃に48時間加熱した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮すると黄色残渣が得られ、これをクロマトグラフィー(EtOAc:ペンタン、1:4)に供して、化合物A10(0.095g、0.44mmol、11%)および残存する出発物質を得た。
酢酸エチル(1ml)および酢酸(1ml)中、2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)−5−ニトロピリジンA10(0.095g、0.44mmol)および鉄粉(0.112g、2mmol)の混合物を、15時間加熱した。固体粒子を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc:ペンタン、1:1)に供して、化合物A11(0.075g、0.4mmol、91%)を得た。
水(2ml)中、2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)−5−ニトロピリジン、A11(0.075g、0.4mmol)の不均一混合物に、チオホスゲン(50μl)を加えた。この混合物を2時間攪拌してから、水洗し、クロロホルムで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮すると化合物A12(0.087g、0.38mmol、95%)を得た。
p−トルイジン(0.535g、5mmol)およびシクロブタノン(0.42g、6mmol)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(0.93ml、7mmol)を滴下により加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌してから、減圧濃縮すると褐色液体が得られ、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタン)に供してB1(0.912g、4.9mmol、98%)を黄色固体として得た。
DMF(0.5ml)中、A12(0.057g、0.265mmol)およびB1(0.05g、0.265mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。この混合物に、メタノール(2ml)および2N HCl水(1ml)を加えた。この第二の混合物を2時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を冷水(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン)に供してA51(0.066g、0.159mmol、60%)を白色粉末として得た。
90%酢酸(20ml)中、N−メチル−4−アミノ−2−フルオロベンズアミド(1.68g、10mmol)およびシクロブタノン(1.4g、20mmol)の混合物に、シアン化ナトリウム(1.47g、30mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で24時間攪拌した。混合物を水洗し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。この固体を、エチルエーテルおよびヘキサンの50:50混液(10ml)で洗浄すると、シクロブタノンシアノヒドリンが除去され、ろ過後B2(2.19g、8.87mmol、89%)を得た。
DMF(0.5ml)中、A12(0.03g、0.13mmol)およびB2(0.032g、0.13mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、80℃で20時間加熱した。この混合物に、メタノール(2ml)および2N HCl水(1ml)を加えた。この第二の混合物を2時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を冷水(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(15ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、95:5)に供してA52(0.022g、0.046mmol、35%)を白色粉末として得た。
他の実施形態において、本発明は、下記のA52を合成する方法に関する。幾つかの実施形態において、A52を合成するために実施例1〜8を連続して実施することができる。しかしながら、当業者なら認識されるであろうが、本発明は実施例1〜8の段階に限定されず、下記のステップと等価のステップもまた、本発明に包含される。当業者は、同様の方法論を利用して調製することのできるさらなる化合物を認識するであろう。
実施例1:2−ブロモ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン、21の合成
5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル8を、上記スキーム3の実施例7に検討されたとおりに処理し、5−イソチオシアナト−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル9を得る。
3−(トリフルオロメチル)−5−イソチオシアナトピリジン−2−カルボニトリル(A)
有用性
本発明の化合物は、核ホルモン受容体、特にアンドロゲン受容体の機能を調節し、例えば、アンドロゲン受容体(AR)の選択的アゴニストまたは選択的アンタゴニストである化合物を含む。したがって本発明は、AR関連病態の治療に有用である。本明細書に用いられる「AR関連病態」とは、被験体におけるARの機能または活性を調節することによって治療することができる病態または障害を意味し、治療は病態または疾患の予防、部分的緩和または治癒を含む。調節は、例えば、被験体のある一定の組織内で局所的に、またはこのような病態または障害に関して治療を受けている被験体の全身に亘ってより広範に生じ得る。強力なアンタゴニスト活性を有する化合物を、アンドロゲン関連前立腺癌の治療に使用することが好ましい。
本発明はその範囲内に、活性成分として、単独でのまたは製薬用担体または希釈剤と組合わせた式IIの少なくとも1種の化合物の治療的有効量を含む製薬組成物を含む。場合によっては、本発明の化合物を、単独で、本発明の他の化合物と併用して、または1種または複数種の他の治療薬、例えば、抗生物質または他の薬学的に活性な物質と併用して使用することができる。
本発明の化合物は、アンタゴニストおよびアゴニスト活性に関してホルモン感受性およびホルモン治療抵抗性前立腺癌細胞をスクリーニングすることにより同定された。アンタゴニスト活性を有する化合物は、ホルモン感受性およびホルモン治療抵抗性双方の前立腺癌の治療に関して可能性のある薬物である。
Charles River Laboratoriesから購入した8週齢のFVBマウスを用いてA52の薬物動態をインビボで評価した。各時点でマウスを3匹の群に分けた(図4を参照)。2匹のマウスは薬物で処置せず、他の2匹のマウスはビヒクル溶液で処置した。各群は、体重1キログラム当り10mgで処置された。薬物を、DMSO:カルボキシメチルセルロース:Tツイーン80:H2O(ビヒクル溶液)の50:10:1:989の混合物中に溶解し、経口投与した。薬物投与後、動物を、1分、5分、15分、30分、2時間、4時間、8時間、16時間の異なる時点で、CO2の吸入により安楽死させた。CO2への暴露直後に、動物を心臓穿刺(1ml BDシリンジ+27G 5/8針)を介して放血させた。
薬物濃度を決定するために血清サンプルをAlltima C18カラム(3μ、150mm×4.6mm)を具備したHPLC(Waters 600ポンプ、Waters
600コントローラーおよびWaters 2487検出器を備える)により分析した。全てのRD化合物は254nm波長で検出し、ビカルタミドは270nm波長で検出した。
−血液細胞を遠心分離により血清から分離した。
全ての動物実験は、ロスアンジェルスのカリフォルニア大学動物リサーチ委員会のガイドラインに従って実行された。動物は、Taconicから購入し、規定されたフローラコロニー中の層流タワーに維持された。LNCaP−ARおよびLNCaP−ベクター細胞を、10% FBSで補足されたRPMI培地に維持した。1:1のRPMI対マトリゲル(Matrigel)100μl中の106細胞を、無処置または去勢オスSCIDマウスの側腹部に皮下注射した。腫瘍サイズが凡そ100mm3に達したら、マウスを処置群に無作為化した。毎日10mg/kgの用量で薬物を経口投与した(図5および図6を参照)。化合物A51およびA52は、毎日10mg/kgの用量で腫瘍成長を完全に抑制することが判明した。
本発明の化合物は、本明細書に定義された本発明の化合物の治療的有効量および薬学的に許容できる担体または希釈剤により調製された製薬組成物として有用である。
and
Gilman、Macmillian出版社、ニューヨークを参照されたい。例えば、有効用量は、先ず細胞培養アッセイまたは好適な動物モデルにおいて、最初に算出することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するために使用することもできる。次いでこのような情報を、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用することができる。治療用量は、比較的可能な治療薬に関する用量との類比により選択することもできる。
本明細書に開示された化合物、例えば、化合物A51またはA52は、静脈内投与に好適な製剤中に存在することができる。一実施形態において、化合物を約10%から約25%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。次に1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、バランスとして溶液に混合し、この溶液を、均質になるまで水浴ソニケーターで音波処理する。
本明細書に開示された化合物、例えば、化合物A51またはA52は、経口投与に好適な製剤中に存在することができる。一実施形態において、化合物を100%DMSOに溶解させる。
Claims (12)
- 式II
式中、Hetは、任意にハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、NH(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により置換されたピリジニル基であり;
AおよびBは、酸素および硫黄から独立して選択され、ここで、Aが硫黄である場合、Bは酸素ではなく;
R11およびR12は、ハロゲン、任意にハロゲン化されたアルキル、アリール、または置換アリールから独立して選択され;
R1は、置換フェニルであり;
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、全部で3個から20個の炭素原子を含有する飽和モノシクロアルキルであって、C3〜10シクロアルキルではない飽和モノシクロアルキルを形成し、
置換アリールまたは置換フェニルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アミド化カルボキシアルキル、アルキルアミド化カルボキシアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホンアミノカルボニル、ヘテロシクリル、カルボキシル、およびアミドよりなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されたアリールまたはフェニルであり;
置換アミノは、アルキルおよびアリールよりなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたアミノである、
化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R4またはR5の一方がCNまたはNO2であり;R4またはR5のもう一方は水素、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8フルオロアルキル、C1〜8アルコキシ、またはC1〜8フルオロアルコキシであり;そして
R6およびR7が水素である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R4がCNであり;そして
R5がC1〜8アルキルまたはC1〜8フルオロアルキルである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アミド化カルボキシアルキル、アルキルアミド化カルボキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノよりなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されたフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1がハロゲン、アルキルおよびアルキルアミノカルボニルのうち少なくとも1つにより置換されたフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が少なくとも1つのフッ素(fluoro)により置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が少なくとも1つのC1〜8アルキルにより置換されたフェニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が少なくとも1つの−C(O)NHC1〜8アルキルにより置換されたフェニルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的に許容できる塩。
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