IT201900010593A1 - Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMA CRISTALLINA DI UN INIBITORE DI RECETTORI DEGLI ANDROGENI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina di 4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-sulfanilidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide, noto anche come Apalutamide.
STATO DELLA TECNICA
Apalutamide, ovvero 4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-sulfanilidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide, di formula (I):
(I),
è un inibitore orale di nuova generazione dei recettori degli androgeni e trova uso nel trattamento di pazienti adulti affetti da tumore della prostata non-metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) ed ad alto rischio di sviluppo di metastasi. Apalutamide di formula (I) è noto da US 8,445,507.
Siccome Apalutamide di formula (I) viene assunto per via orale, le caratteristiche di stato solido del principio attivo hanno una grande importanza. Ad esempio, diverse forme solide di un principio attivo possono avere solubilità diverse e possono quindi risultare diversamente biodisponibili una volta formulate, ad esempio in una compressa. Inoltre, altre caratteristiche delle forme cristalline come la densità apparente, la scorrevolezza o la compressibilità, possono avere un impatto enorme sulla formulabilità e sul processo produttivo. Forme cristalline diverse possono quindi avere caratteristiche molto diverse, tali da rendere una forma più adatta di altre ad una formulazione o ad un procedimento industriale. In particolare, è importante disporre di forme cristalline stabili in diverse condizioni di umidità e temperatura per poter selezionare la forma cristallina con le caratteristiche migliori per la preparazione di una formulazione farmaceutica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è trovato che Apalutamide di formula (I) può esistere in una nuova forma cristallina, qui denominata forma α. Detta forma cristallina α è caratterizzata da XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1. I picchi più intensi, ottenuti utilizzando radiazione CuKα, si riscontrano a 5,2; 8,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6° ± 0,1° in 2θ. Tale forma cristallina può essere ulteriormente caratterizzata da picchi meno intensi a 9,2 e 10,3° ± 0,1° in 2θ. Apalutamide di formula (I) in forma cristallina � può anche essere caratterizzata da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2a. Il principale evento termico si riscontra nell’intervallo 160-190°C, con onset di 168°C e picco a 182°C (endotermia di fusione). Da analisi TGA, riportata in Figura 2b, risulta inoltre che Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α non contiene solventi di cristallizzazione, dal momento che non si osservano perdite di peso corrispondenti ad eventi termici.
Il diffrattogramma di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina � presenta alcune similitudini con il diffrattogramma di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina B riportata in US 9,481,663, con alcune notabili differenze, come esplicitato meglio di seguito.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α è stata caratterizzata tramite diffrazione di raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC) e termogravimetria (TGA). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro MiniFlex 600 della ditta Rigaku nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuK ��filtrata con filtro di Nickel (� = 1,54 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2����con passo angolare di 0,01° in modalità continuous scan ed una velocità di 10°/min. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC1, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 25-320°C con velocità di 10°C/min. I tracciati termogravimetrici sono stati acquisiti con una TGA/DSC1 della ditta Mettler-Toledo nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 25-320°C con velocità di 10°C/min.
La Figura 1 mostra lo spettro XRPD di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
La Figura 2 mostra il tracciato DSC e TGA di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina di Apalutamide di formula (I):
(I),
denominata forma cristallina α.
Detta forma cristallina α è caratterizzata da XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1. I picchi più intensi, ottenuti utilizzando radiazione CuKα, si riscontrano a 5,2; 8,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6° ± 0,1° in 2θ. Tale forma cristallina può essere ulteriormente caratterizzata da picchi meno intensi a 9,2 e 10,3° ± 0,1° in 2θ. Apalutamide di formula (I) in forma cristallina � può anche essere caratterizzata da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2a. Il principale evento termico si riscontra nell’intervallo 160-190°C, con onset di 168°C e picco a 182°C (endotermia di fusione). Da analisi TGA, riportata in Figura 2b, risulta inoltre che Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α non contiene solventi di cristallizzazione, dal momento che non si osservano perdite di peso corrispondenti ad eventi termici.
Il diffrattogramma di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina � presenta alcune similitudini con il diffrattogramma di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina B riportata in US 9,481,663, però con alcune notabili differenze. In particolare, Apalutamide di formula (I) in forma � non presenta un picco di diffrazione a 16,0°± 0,1° in 2θ, picco caratterizzante di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina B. Inoltre, Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α presenta un picco a 20.6°± 0,1° in 2θ, picco assente dal diffrattogramma della forma cristallina B. Anche i tracciati DSC delle due forme presentano importanti differenze, in particolare il picco di fusione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina B ha una temperatura di onset di 194°C, mentre il picco di fusione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α ha una temperatura di onset di circa 168°C.
Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α può essere preparata mediante un procedimento comprendente:
● la formazione di una dispersione di Apalutamide di formula (I) in benzil alcol oppure in una miscela di 1,4-diossano ed uno o più C1-C6 alcol ad una temperatura di 10°C oppure superiore;
● la concentrazione della miscela ottenuta, oppure, in alternativa a detta concentrazione, il raffreddamento ad una temperatura al di sotto di 5°C, preferibilmente a circa 0°C oppure inferiore, ad ottenere la precipitazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α;
● il recupero di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
Apalutamide di formula (I) utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi delle sue forme note, anche un grezzo di reazione non ancora sottoposto a purificazione. Oppure Apalutamide di formula (I) può essere ottenuto come ad esempio descritto in US 8,445,507, oppure può essere una delle forme cristalline da A ad E descritte in US 9,481,663 in WO2018/112001 oppure in WO2016/124149.
In un aspetto preferito della presente invenzione, il termine "dispersione" qui usato significa una dissoluzione completa.
La concentrazione di Apalutamide di formula (I) nella dispersione di partenza può essere compresa tra 0,1 e 50% p/p (peso:peso), preferibilmente tra 0,3 e 30%, ad esempio è circa 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5% oppure 2,0% p/p.
In alternativa al benzil alcol, il solvente è una miscela composta da 1,4-diossano ed uno o più C1-C6 alcol, tipicamente uno oppure due, dove il C1-C6 alcol, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente un C1-C4 alcol, lineare o ramificato, ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, 1-butanolo, 2-butanolo, preferibilmente 2-butanolo. Tipicamente il rapporto tra C1-C6 alcol ed 1,4-diossano nella miscela è tra circa 1:10 (volume:volume, v:v) e 10:1 (v:v), preferibilmente tra circa 1:10 (v:v) e circa 3:10 (v:v), ad esempio 1:2 (v:v), 1:1 (v:v) oppure 2:1 (v:v). Tipicamente il rapporto tra C1-C6 alcol ed 1,4-diossano nella miscela è 1:1 (v:v).
La dispersione di Apalutamide di formula (I) in benzil alcol oppure in una miscela di 1,4-diossano ed uno o più C1-C6 alcol può essere opzionalmente riscaldata, ad esempio fino alla temperatura di reflusso della miscela, ad esempio tra circa 25°C fino a 90°C, preferibilmente tra circa 30°C fino a circa 80°C, più preferibilmente tra circa 35°C fino a circa 75°C, ad esempio fino a 40°C.
La concentrazione della dispersione di Apalutamide di formula (I) in benzil alcol oppure in una miscela di 1,4-diossano ed un C1-C6 alcol può essere effettuata tramite distillazione del solvente a pressione ridotta oppure a pressione ambiente.
La concentrazione della dispersione di Apalutamide di formula (I) per evaporazione può essere parziale oppure totale del solvente oppure della miscela del solvente.
Il raffreddamento della dispersione di Apalutamide di formula (I) può essere effettuato ad una temperatura al di sotto di 5°C, preferibilmente a circa 0°C oppure inferiore, ad esempio a -5°C, oppure -10°C. Il raffreddamento può essere eseguito lentamente, ad esempio ad una velocità compresa tra circa 0,1 e 0,4°C al minuto.
Se desiderato, la dispersione di Apalutamide di formula (I) può essere sottoposta ad un passaggio di filtrazione, prima della concentrazione e/o del raffreddamento della dispersione.
Apalutamide di formula (I) in forma α può essere recuperato dalla dispersione finale con una delle tecniche note, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione. Se desiderato, prima del recupero si può aggiungere un ulteriore solvente, ad esempio dietiletere, dibutiletere oppure metil-ter-butil etere.
In un aspetto preferito, la dispersione di Apalutamide di formula (I) può essere sottoposta a distillazione del solvente a pressione ridotta oppure a pressione ambiente, così da concentrare la soluzione, e quindi raffreddata ad ottenere la precipitazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
Se desiderato, la cristallizzazione può essere ottenuta aggiungendo un innesco della forma cristallina desiderata precedentemente ottenuta.
Tale innesco di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α può essere usato anche nella preparazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α utilizzando altri solventi rispetto a quelli menzionati sopra.
La dimensione dei cristalli di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina � ottenuti in accordo al presente procedimento è caratterizzata da un valore di D50 compreso tra 25 e 250 μm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
La purezza di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α ottenuta in accordo ai procedimenti qui descritti ha una purezza superiore a 99,5%, in particolare superiore al 99,9%.
L’invenzione in un ulteriore aspetto fornisce una composizione farmaceutica comprendente Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α come principio attivo, ed uno o più eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
La composizione farmaceutica, preferibilmente in forma solida, può essere preparata in accordo a metodi noti.
Il dosaggio di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α ed eventualmente di altri principi attivi presenti nella composizione, può essere comunemente quello già noto in terapia.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1 - Preparazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α
30 mg di Apalutamide di formula (I) vengono dissolti in 3 ml di alcol benzilico e la risultante miscela viene posta in agitazione a temperatura ambiente per circa un’ora. Si filtra poi con filtro Whatman da 0 ,45 µm e si lascia evaporare la risultante soluzione lentamente a 40°C a pressione ambiente. Si recupera un solido chiaro che risulta essere Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
XRPD: picchi principali in 2θ [°] (con radiazione CuKα) 5,2; 8,3; 9,2; 10,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6°± 0,1° in 2θ.
Esempio 2 - Preparazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α
20 mg di Apalutamide di formula (I) vengono dispersi in 2 ml di una miscela 1:1 (volume:volume, v:v) di 1,4-diossano e 2-butanolo. Dopo circa un’ora di agitazione, la dispersione viene filtrata su Whatman da 0 ,45 µm e lasciata evaporare a temperatura e pressione ambiente. Sul residuo così ottenuto si aggiunge metil-ter-butil etere e si recupera un solido chiaro che risulta essere Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
XRPD: Picchi principali in 2θ [°] (con radiazione CuKα) 5 ,2; 8,3; 9,2; 10,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6°± 0,1° in 2θ.
Esempio 3 - Preparazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α
20 mg di Apalutamide di formula (I) vengono dispersi in 2 ml di una miscela 1:1 (v:v) di 1,4-diossano e 2-butanolo. Dopo circa un’ora di agitazione, la dispersione viene filtrata su Whatman da 0,45 µm e concentrata a pressione ridotta (10<-2 >atm) a 40°C. Sul residuo così ottenuto si aggiunge metil-ter-butil etere e si recupera un solido chiaro che risulta essere Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
XRPD picchi principali in 2θ [°] (con radiazione CuKα) 5,2; 8,3; 9,2; 10,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6°± 0,1° in 2θ.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Apalutamide di formula (I):(I) in forma cristallina α caratterizzata da XRPD, in cui i picchi più intensi, ottenuti utilizzando radiazione CuKα, si riscontrano a 5,2; 8,3; 12,2; 16,2; 16,7; 17,7; 20,3 e 20,6° ± 0,1° in 2θ.
- 2. Apalutamide di formula (I) in accordo alla rivendicazione 1, in forma cristallina denominata forma α, dove detta forma α è caratterizzata da un XRPD, in cui ulteriori picchi si riscontrano a 9,2 e 10,3° ± 0,1° in 2θ.
- 3. Apalutamide di formula (I) in accordo alle rivendicazioni 1 oppure 2, in forma cristallina denominata forma α, dove detta forma α è caratterizzata da un XRPD, che non presenta un picco di diffrazione a 16,0°± 0,1° in 2θ.
- 4. Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α in accordo alle rivendicazioni 1, 2 oppure 3, dove nel tracciato DSC il picco di fusione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α ha una temperatura di onset di circa 168°C.
- 5. Un procedimento per la preparazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina, denominata forma α, come definita nelle rivendicazioni da 1 a 4, comprendente: ● la formazione di una dispersione di Apalutamide di formula (I) in benzil alcol oppure in una miscela di 1,4-diossano ed uno o più C1-C6 alcol ad una temperatura di 10°C oppure superiore; ● la concentrazione della miscela ottenuta, oppure, in alternativa a detta concentrazione, il raffreddamento ad una temperatura al di sotto di 5°C, preferibilmente a circa 0°C oppure inferiore, ad ottenere la precipitazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α; ● il recupero di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove la miscela di solventi è composta da 1,4-diossano ed uno o più C1-C6 alcol, tipicamente uno oppure due, dove il C1-C6 alcol, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente un C1-C4 alcol, lineare o ramificato, come metanolo, etanolo, isopropanolo, 1-butanolo, 2-butanolo, preferibilmente 2-butanolo.
- 7. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove il rapporto tra C1-C6 alcol ed 1,4-diossano nella miscela è 1:1 (volume:volume, v:v).
- 8. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni da 5 a 7, dove la dispersione di Apalutamide di formula (I) può essere sottoposta a distillazione del solvente a pressione ridotta oppure a pressione ambiente, così da concentrare la soluzione, e quindi raffreddata ad ottenere la precipitazione di Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α.
- 9. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni da 5 a 8, dove la cristallizzazione può essere ottenuta aggiungendo un innesco della forma cristallina desiderata precedentemente ottenuta.
- 10. Una composizione farmaceutica comprendente Apalutamide di formula (I) in forma cristallina α ed uno o più eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
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