JP2018030839A - ビタミンd3誘導体の新規な結晶形及びその製造方法 - Google Patents
ビタミンd3誘導体の新規な結晶形及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018030839A JP2018030839A JP2017160470A JP2017160470A JP2018030839A JP 2018030839 A JP2018030839 A JP 2018030839A JP 2017160470 A JP2017160470 A JP 2017160470A JP 2017160470 A JP2017160470 A JP 2017160470A JP 2018030839 A JP2018030839 A JP 2018030839A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- type crystal
- organic solvent
- producing
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000010791 quenching Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 abstract 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FZEXGDDBXLBRTD-AYIMTCTASA-N 1alpha,25-dihydroxy-2beta-(3-hydroxypropoxy)vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)[C@@H](OCCCO)[C@H](O)C1=C FZEXGDDBXLBRTD-AYIMTCTASA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、化合物(1)の新規な結晶形(本明細書中、B型及びC型結晶と呼ぶ)及びその製造方法を見出し、本発明を完成させた。
(I)
式(1)
で表される化合物(化合物(1))の結晶形であって、Cu・Kαを線源とした粉末X線回折測定において、2θ=7.5°±0.2°、9.3°±0.2°、10.0°±0.2°、12.2°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.3°±0.2°のいずれか3本以上のピークで特定されうるC型結晶。
(II)
化合物(1)の結晶であって、示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、85〜93℃に吸熱ピーク、101〜131℃に発熱ピーク、135〜139℃に吸熱ピークを有するC型結晶。
(III)
化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
(IV)
化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
(V)
化合物(1)を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
(VI)
化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
(VII)
化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記(VI)に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
(VIII)
化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記(VI)に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
(IX)
化合物(1)を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記(VI)に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
(X)
有機溶媒が、水と任意の割合で溶解し得る有機溶媒であることを特徴とする、上記(III)乃至(IX)に記載の製造方法。
(XI)
有機溶媒がアセトニトリル、メタノール又はエタノールである、上記(X)に記載の製造方法。
より好ましくは、アルコール溶媒はメタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、t−ブタノール、ニトリル溶媒はアセトニトリル、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ケトン溶媒はアセトン、アミド溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルホキシド溶媒はジメチルスルホキシドである。
(a)Cu・Kαを線源とした粉末X線回折測定において、2θ=4.1°±0.2°、5.0°±0.2°、7.5°±0.2°、9.3°±0.2°、10.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、13.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.4°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、19.0°±0.2°に特徴的なピークを有する。
(a)粉末X線回折
一つの様態として、C型結晶は、Cu・Kαを線源とした粉末X線回折測定における2θ=7.5°±0.2°、9.3°±0.2°、10.0°±0.2°、12.2°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.3°±0.2°のいずれか3本以上のピークで特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、上記7本のピークのいずれか5本以上で特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、上記7本のピークで特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、Cu・Kαを線源とした粉末X線回折測定における2θ=5.0°±0.2°、7.5°±0.2°、9.3°±0.2°、10.0°±0.2°、12.2°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、19.0°±0.2°のいずれか3本以上のピークで特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、上記13本のピークのいずれか5本以上で特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、上記13本のピークのいずれか10本以上で特定することができる。
一つの様態として、C型結晶は、上記13本のピークで特定することができる。
(b)示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、85〜93℃に吸熱ピーク、101〜131℃に発熱ピーク、135〜139℃に吸熱ピークを有する。
(c)結晶格子定数:空間群P21,格子定数a=17.71Å,b=7.63Å,c=11.70Å,β=93.43°
粉末X線回折のピークは、回折角2θ(°)で表される。このピーク値は、通常プラス
マイナス0.2°の測定誤差を有しうる。
結晶格子定数の、算出および評価などの技術常識については、中井泉、泉富士夫編集、「粉末X線解析の実際(第2版)」、朝倉書店、2009年、197−201ページなどが参照できる。
<LC条件>
装置:島津LC−20A
カラム:Phenomenex社製Kinetex 2.6μm C18 100A
(150×4.6mm)
カラム温度:20℃
溶離液A:メタノ−ル/アセトニトリル混液(17/33、体積比)
溶離液B:精製水
溶離液混合時間及び混合比率:
検出波長:265nm
保持時間:化合物(1)27.9分
<LC−MS条件>
装置:ThermoFisher製ExactivePlus、Ultimate3000HPLCsystem
カラム:Phenomenex社製Kinetex 2.6μm C18 100A
(150×4.6mm)
カラム温度:20℃
溶離液A:アセトニトリル
溶離液B:メタノ−ル
溶離液C:0.1%ギ酸水溶液
溶離液混合時間及び混合比率:
検出波長:265nm
保持時間:化合物(1)25.8分
イオン化法:ESI(電子スプレ−イオン化法)
イオン極性:Positive、Negative
DSC(onset):135℃(endo)
特開平10−72432号に記載の方法に準じて、目的化合物(0.56g、収率81%)を白色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.36(d,J=11.4Hz,1H),6.04(d,J=11.4Hz,1H),5.50(d,J=1.4Hz,1H),5.08(t,J=2.1Hz,1H),4.32(d,J=9.1Hz,1H),4.26(d,J=2.3Hz,1H),3.90−3.95(m,1H),3.85(t,J=5.5Hz,2H),3.70−3.75(m,1H),3.25−3.28(m,1H),2.80−2.83(m,1H),2.40−2.44(m,3H),1.82−2.05(m,5H),1.21−1.69(m,23H),1.05(q,J=9.9Hz,1H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.55(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm 144.2,143.1,132.2,125.0,117.3,111.9,85.5,77.3,71.6,71.2,68.3,66.6,61.3,56.6,56.4,46.0,44.5,40.5,36.5,36.2,31.9,29.4,29.3,29.2,27.7,23.8,22.4,20.9,18.9,12.0
LC純度:99.96%
XRD:
(特徴的なピーク)
2θ=5.2°、11.9°、13.7°、14.0、14.9°、15.8°、17.2°、17.9°、18.9°、20.4°
結果を図1に示す。
DSC(onset):139℃(endo)
結果を図2に示す。
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(100mg)にアセトニトリル/水混液(40:60、質量比)2.00gを加え、70℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を0℃の恒温槽に浸して急冷させ、15分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(55mg、収率55%)を白色結晶として得た(本明細書中、この結晶形をB型結晶と呼ぶ)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.35(d,J=11.4Hz,1H),6.04(d,J=11.4Hz,1H),5.49(d,J=1.8Hz,1H),5.08(d,J=1.8Hz,1H),4.31(d,J=9.1Hz,1H),4.26(m,1H),3.89−3.94(m,1H),3.84(t,J=5.5Hz,2H),3.69−3.74(m,1H),3.25(dd,J=8.7Hz,2.7Hz,1H),2.79−2.82(m,1H),2.40−2.56(m,3H),1.82−2.01(m,5H),1.21−1.69(m,23H),1.06(m,1H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.54(s,3H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm 144.2,143.1,132.2,125.0,117.3,111.9,85.5,77.3,71.6,71.2,68.3,66.6,61.3,56.6,56.4,46.0,44.5,40.5,36.5,36.2,31.9,29.4,29.3,29.2,27.7,23.8,22.4,20.9,18.9,12.0
LC純度:99.39%
XRD:
(特徴的なピーク)
2θ=4.1°、5.0°、7.5°、9.3°、10.0°、12.1°、12.6°、12.9°、13.6°、14.9°、15.4°、17.3°、18.7°、19.0°
結果を図3に示す。
DSC(onset):68℃(endo)、84℃(endo)、98℃(exo)、135℃(endo)
結果を図4に示す。
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(10mg)にアセトニトリル/水混液(50:50、質量比)100mgを加え、70℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を0℃の恒温槽に浸して急冷させ、15分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(2.9mg、収率27%)を白色結晶として得た。
DSC(onset):82℃(endo)、96℃(exo)、134℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(10mg)にアセトニトリル/水混液(30:70、質量比)1gを加え、70℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を0℃の恒温槽に浸して急冷させ、15分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(2.1mg、収率20%)を白色固体として得た。
DSC(onset):68℃(endo)、85℃(endo)、101℃(exo)、134℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(200mg)にアセトニトリル/水混液(40:60、質量比)5.01gを加え、73℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を0℃の恒温槽に浸して急冷させた。その後、合成例1と同様の手法で得た化合物(1)のB型結晶(スパチュラ先端程度の一欠片;<0.5mg)を添加し、2時間静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、湿品として209mgを得た。そのうちの157mgを恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(85.8mg)を白色結晶として得た。
DSC(onset):69℃(endo)、86℃(endo)、100℃(exo)、135℃(endo)
合成例4で得られた化合物(1)のB型結晶(湿品、52.6mg)を恒量に到達するまで減圧下70℃で乾燥させて、目的化合物(28.6mg)を白色結晶として得た。
結晶格子定数:空間群P21,格子定数a=17.7090(33)Å,b=7.6284(13)Å,c=11.7024(20)Å,β=93.429(15)°
XRD:
(特徴的なピーク)
2θ=5.0°、7.5°、9.3°、10.0°、12.2°、12.6°、12.9°、13.8°、14.8°、15.3°、17.3°、18.7°、19.0°
(特に特徴的なピーク)
2θ=7.5°、9.3°、10.0°、12.2°、12.6°、12.9°、15.3°
結果を図5に示す。
DSC(onset):85℃(endo)、101℃(exo)、135℃(endo)
結果を図6に示す。
参考合成例2で得た化合物(1)の固体(10mg)にアセトニトリル/水混液(40:60、質量比)198mgを加え、70℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を0℃の恒温槽に浸して急冷させ、18時間静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(3.2mg、収率32%)を白色結晶として得た。
DSC(onset):69℃(endo)、84℃(endo)、99℃(exo)、134℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(107mg)にアセトニトリル/水混液(80:20、質量比)10.7gを加え、40℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、20℃で減圧下、1.75gまで溶液を濃縮した後、濃縮液を0℃の恒温槽に浸して冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、(62mg、収率58%)を白色結晶として得た。
DSC(onset):64℃(endo)、81℃(endo)、113℃(exo)、134℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(11mg)にメタノ−ル(104mg)を加え、50℃以下で完全に溶解させた。濾過の後、溶液が白濁化するまで室温下で水(100μL)を滴下した。この溶液を5℃で6時間静置の後、起晶を確認し、さらに−20℃で19時間30分静置させた。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(4.9mg、収率45%)を白色固体として得た。
DSC(onset):62℃(endo)、68℃(endo)、85℃(endo)、103℃(exo)、135℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(9mg)にメタノ−ル(29mg)を加え、50℃以下で完全に溶解させた。この溶液を室温下で水(200μL)へ滴下した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(3.4mg、収率37%)を白色結晶として得た。
DSC(onset):68℃(endo)、84℃(endo)、100℃(exo)、135℃(endo)
参考合成例2で得られた化合物(1)の固体(10mg)にアセトニトリル(199mg)およびエタノ−ル(26mg)を加え、60℃以下で溶解させた。濾過後、濾液に水(250μL)を加え、5℃で6時間、−20℃で20時間静置させた。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物(2.1mg、収率22%)を得た。
DSC(onset):65℃(endo)、86℃(endo)、101℃(exo)、135℃(endo)
Claims (11)
- 化合物(1)の結晶であって、示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、85〜93℃に吸熱ピーク、101〜131℃に発熱ピーク、135〜139℃に吸熱ピークを有するC型結晶。
- 化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
- 化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
- 化合物(1)を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することを特徴とする、化合物(1)のB型結晶の製造方法。
- 化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
- 化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項6に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
- 化合物(1)を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項6に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
- 化合物(1)を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することで得た化合物(1)のB型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項6に記載の、化合物(1)のC型結晶の製造方法。
- 有機溶媒が、水と任意の割合で溶解し得る有機溶媒であることを特徴とする、請求項3乃至9に記載の製造方法。
- 有機溶媒がアセトニトリル、メタノール又はエタノールである、請求項10に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016163069 | 2016-08-23 | ||
JP2016163069 | 2016-08-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018030839A true JP2018030839A (ja) | 2018-03-01 |
Family
ID=61304748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017160470A Pending JP2018030839A (ja) | 2016-08-23 | 2017-08-23 | ビタミンd3誘導体の新規な結晶形及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2018030839A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018052931A (ja) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | アッシア・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド | エルデカルシトールの固相形態 |
JP2020200300A (ja) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | ナンジン ヘロン ファーマシューティカル サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミティド | エルデカルシトールの新規な結晶形およびその調製方法、および使用に関する |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61267549A (ja) * | 1984-12-05 | 1986-11-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 2位に置換基を有するビタミンd▲下3▼誘導体 |
JPH1072432A (ja) * | 1996-07-01 | 1998-03-17 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ビタミンd誘導体結晶およびその製造方法 |
-
2017
- 2017-08-23 JP JP2017160470A patent/JP2018030839A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61267549A (ja) * | 1984-12-05 | 1986-11-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 2位に置換基を有するビタミンd▲下3▼誘導体 |
JPH1072432A (ja) * | 1996-07-01 | 1998-03-17 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ビタミンd誘導体結晶およびその製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
STAHLY,P.: "医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について", 薬剤学, vol. 66, no. 6, JPN6015024142, 2006, pages 435 - 439, ISSN: 0004528156 * |
平山令明編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6014035600, 2008, ISSN: 0004528157 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018052931A (ja) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | アッシア・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド | エルデカルシトールの固相形態 |
JP2020200300A (ja) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | ナンジン ヘロン ファーマシューティカル サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミティド | エルデカルシトールの新規な結晶形およびその調製方法、および使用に関する |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6871856B2 (ja) | 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
TWI572594B (zh) | 卡巴利他索(cabazitaxel)之結晶型及其製備方法 | |
EP3436455A1 (en) | Novel salts and crystals | |
EP3436016A1 (en) | Novel co-crystals | |
CN108794351B (zh) | 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法 | |
WO2018117151A1 (ja) | 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 | |
JP2019048806A (ja) | 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
JP2018030839A (ja) | ビタミンd3誘導体の新規な結晶形及びその製造方法 | |
TW201912656A (zh) | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 | |
EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
CN108218754B (zh) | 一种2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法 | |
JP2018505184A5 (ja) | ||
CN103130708B (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 | |
KR20150085513A (ko) | (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법 | |
US11584715B2 (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
JP5664870B2 (ja) | 3環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法 | |
CN102471326B (zh) | 硫杂苯并薁丙酸衍生物的制备方法 | |
KR102587674B1 (ko) | 트레프로스티닐의 제조방법 | |
KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
TW201815779A (zh) | (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-〔(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮之製造方法及用於該製造之中間體 | |
KR100741310B1 (ko) | 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 | |
CN107652269A (zh) | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 | |
ITUB20159795A1 (it) | Processo per la sintesi di efinaconazolo | |
JP2017535520A (ja) | 高純度の(r)−9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200820 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210617 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211022 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20211022 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220316 |