JPH1072432A - ビタミンd誘導体結晶およびその製造方法 - Google Patents
ビタミンd誘導体結晶およびその製造方法Info
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- JPH1072432A JPH1072432A JP15514097A JP15514097A JPH1072432A JP H1072432 A JPH1072432 A JP H1072432A JP 15514097 A JP15514097 A JP 15514097A JP 15514097 A JP15514097 A JP 15514097A JP H1072432 A JPH1072432 A JP H1072432A
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Abstract
度精製物を大量的かつ安定的に供給するための方法を確
立すること。 【解決手段】 本発明により、式(I): 【化1】 で表される化合物の結晶;ビタミンD誘導体の未精製物
または粗精製物を逆相系クロマトグラフィーで精製した
後、有機溶媒で結晶化させて得られるビタミンD誘導体
の結晶;ビタミンD誘導体の合成中に生成する新規な副
生物;並びに、ビタミンD誘導体またはその前駆体の精
製方法が提供される。
Description
誘導体結晶、より詳細には、逆相系クロマトグラフィー
で精製したビタミンD誘導体を有機溶媒で結晶化させて
得られる新規なビタミンD誘導体結晶に関する。本発明
はまた、結晶化工程を含むビタミンD誘導体の精製方法
に関する。
を有することが知られている。例えば、特公平6−23
185号には、下記一般式:
ハロゲン原子、シアノ基、アシルアミノ基で置換されて
いるか若しくは非置換の炭素数1〜7の低級アルキル基
である)を意味し、R2は水素原子又は水酸基を意味す
る]で示される1α−ヒドロキシビタミンD3誘導体が
記載されており、この誘導体がカルシウム代謝異常に基
づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有用であること
が記載されている。また、上記一般式に属する化合物の
1つである1α,25−ジヒドロキシ−2β−(3−ヒ
ドロキシプロポキシ)ビタミンD3(ED−71とも称
される)は骨形成作用を有する活性型ビタミンD誘導体
であり、骨粗鬆症治療剤として開発が進められている。
造においては、より高品質の原体を大量に安定的に製造
する必要があり、そのためにできるだけ早い段階で原体
の製造方法を確立することが要求されている。特に、E
D−71は従来アモルファスの形態でしか得られておら
ず、結晶の形態で得たという報告はない。
ミンD誘導体、特にはED−71の高純度精製物を大量
的かつ安定的に供給するための方法を確立することであ
る。本発明の一つの目的は、未精製物または粗精製物を
精製して得たビタミンD誘導体結晶を提供することであ
る。本発明の別の目的は、結晶化工程を含むビタミンD
誘導体の精製方法を提供することである。本発明の別の
目的は、結晶化工程を含むED−71のプレ体化合物の
精製方法、並びに当該方法により得られた精製されたプ
レ体化合物を提供することである。本発明のさらに別の
目的は、ビタミンD誘導体の合成および精製中に副生す
る新規化合物を提供することである。
D−71のHPLC分取精製におけるプロビタミンD誘
導体(プロ体)中の不純物の影響;(2)プレビタミン
D誘導体(プレ体)及びED−71の熱、光、酸素によ
る安定性;および(3)微量高生理活性物質であるED
−71の取扱い;および(4)結晶化による精製の可能
性といった観点に留意して、プロ体からED−71まで
の合成精製工程を鋭意研究した。その結果、メタノール
で再結晶したプロ体を使用し、低温で光反応を行い、熱
異性化反応後、逆相系HPLCで精製し、濃縮し、酢酸
エチルで結晶化することにより、ED−71結晶をグラ
ムオーダーで得ることに成功し、本発明を完成するに至
った。また、本発明者らは、プロ体中および光反応での
副生物の構造を解明し、新規な化合物をも同定した。
(I):
面によれば、ビタミンD誘導体の未精製物または粗精製
物を、逆相系クロマトグラフィーで精製した後、有機溶
媒で結晶化させて得られるビタミンD誘導体の結晶が提
供される。本発明のさらに別の側面によれば、逆相系ク
ロマトグラフィーによるビタミンD誘導体の精製方法が
提供される。本発明のさらに別の側面によれば、有機溶
媒で結晶化することによるビタミンD誘導体の精製方法
が提供される。
ンD誘導体の未精製物または粗精製物を、逆相系クロマ
トグラフィーで精製した後、有機溶媒で結晶化させるビ
タミンD誘導体の精製方法が提供される。本発明のさら
に別の側面によれば、式(II):
ルで再結晶する式(II)で表される化合物の精製方法が
提供される。本発明のさらに別の側面によれば、式(I
I):
ルで再結晶して得られる精製された式(II)で表される
化合物が提供される。
I):
ルで再結晶することによって得た精製された式(II)の
化合物を、紫外線照射および熱異性化反応に付して式
(I):
たは粗精製のビタミンD誘導体を、逆相系クロマトグラ
フィーで精製した後、有機溶媒で結晶化させることを含
む精製ビタミンD誘導体の製造方法が提供される。
I):
D−71のプロ体を紫外線照射および熱異性化反応に付
した後の反応液中に存在する化合物である。
は、部分構造として、式(V):
は、式(VIA)、(VIB)および(VIC):
は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基であり、これらは各々水酸基、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシ基で置
換されていてもよい);あるいは(3)低級アルキル
基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であり、
これらは各々、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、アミ
ノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい;を示し、R2、R3およびR4は炭素数1か
ら10のアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基
または炭素数2から10のアルキニル基を示し、これら
は各々1以上の水酸基で置換されていてもよく、Aは硫
黄原子または酸素原子を示す]で表される誘導体であ
る。なお、上記定義中の「低級」なる用語は、アルキル
基に用いる場合には例えば炭素数1から7のアルキル基
を示すために用いられ、アルケニル基およびアルキニル
基に用いる場合には例えば炭素数2から7のアルケニル
基を示すために用いられ、アルコキシ基に用いる場合に
は、例えば炭素数1から7のアルコキシ基を示すために
用いられる。
α−ヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキ
シビタミンD3、24,25−ジヒドロキシビタミン
D3、または以下の式(VIIA)または(VIIB):
(VIIIA)または(VIIIB):
誘導体である。
(VIIA):
である。最も好ましいビタミンD誘導体は、式(IX):
るものである。
はその最も広い意味において用いられ、結晶形態、結晶
系などは特に限定されないものとする。
あるED−71の結晶体は、上記の通り、その性質は特
に限定されるものではないが、特に好ましくは以下の条
件を充足するものである。 (1)性状(外観):肉眼および蛍光顕微鏡により観察
し白色の結晶性の粉末。 (2)溶状:1mg/mLエタノールで透明溶液とな
る。 (3)確認:IR法またはNMR法で構造を支持する。 (4)融点:DSCで測定して130℃以上を示す。 (5)吸光係数:40μg/mLエタノールで265n
mのεを測定し、16000以上を示す。 (6)HPLC純度:HPLC(DIACHROMA ODS N-20
5μm 4.6×250mm、45%アセトニトリル−
水、流速1mL/分、220nm、1mg/mL10μ
L、4−90分)のピーク面積が97%以上である。
体の未精製物または粗精製物を、逆相系クロマトグラフ
ィーで精製した後、有機溶媒で結晶化させて得られるビ
タミンD誘導体の結晶、並びに、逆相系クロマトグラフ
ィーおよび/または有機溶媒を用いる結晶化によるビタ
ミンD誘導体の精製方法が提供される。
精製物」とは、ビタミンD誘導体の合成反応直後の未精
製のままの生成物、または慣用な精製方法で粗精製した
後のビタミンD誘導体生成物を意味し、それらは通常ア
モルファス形態で存在している。
グラフィー」とは、通常の意味と同じように、固定相の
方が移動相より極性の小さい系でのクロマトグラフィー
を意味する。逆相系クロマトグラフィーは高速液体クロ
マトグラフィー(HPLC)で行うのが好ましい。目的
とする物質を効率よく分離するためには分離溶剤、充て
ん剤の種類およびカラムへの負荷量を適宜選択すること
が必要である。
水系およびメタノール/アセトニトリル/水系などが挙
げられるがこれらに限定されるものではない。また、上
記の溶剤を用いる場合の混合比率は、精製目的物の種
類、充填剤の種類などに応じて最適な比率を選択すれば
よく、特には限定されない。それらの比率は、一般的に
は、アセトニトリル20〜60重量部、メタノール0〜
40重量部、そして水0〜80重量部である。充てん剤
の種類は、粒径、ポアーサイズなどを指標にして、使用
するカラムあるいは精製目的物との適合性などを考慮し
て適宜選択することができる。カラム負荷量はカラムの
内径などに応じて調節することが必要であるが、例えば
内径50mmの場合には、25μgから10g程度、好
ましくは25μgから3g程度負荷することができる。
晶化に先立って、単離することが必要である。単離法と
しては、エバポレーターによる濃縮、凍結乾燥、抽出
法、濾過法などが挙げられる。上記を含む単離法の中か
ら目的精製物の性質などを考慮して適当なものを適宜選
択すればよい。例えばED−71を精製する場合にはエ
バポレーターによる濃縮が操作上利点が大きく、再現性
があり、またED−71が分解しないという理由により
好都合である。
有機溶媒は、好ましくは、非プロトン性有機溶媒であ
る。非プロトン性有機溶媒の例としては、酢酸エチルな
どのエステル類、アセトンなどのケトン類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、あ
るいはアセトニトリル、またはこれらの混合溶媒などが
挙げられ、特に好ましい有機溶媒は、酢酸エチル、アセ
トンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒で
ある。晶析条件は、目的精製物および晶析溶媒に応じて
適宜選択する必要があり、一般的には、粗ビタミンD誘
導体に対して、1倍から100倍、好ましくは5倍から
10倍の溶媒を加えて、30℃以下、好ましくは−10
℃以下で晶析させる。
ルで再結晶する上記化合物の精製方法、並びに当該精製
方法により得られた式(II)で表される化合物が提供さ
れる。上記の再結晶のために用いられるアルコールは、
メタノールである。
精製された式(II)で表される化合物の性質は、特に限
定されるものではないが、特に好ましくは以下の条件を
充足するものである。 (1)性状(外観):肉眼および蛍光顕微鏡により観察
し白色から黄色の結晶性の粉末。 (2)溶状:2mg/mLエタノールで白色から黄色の
透明溶液となる。 (3)確認:IR法およびNMR法で構造を支持する。 (4)水分:カールフィッシャー法でサンプル量100
mg使用し、3.0%以下である。
ールで282nmのεを測定し、10000以上を示
す。 (6)HPLC純度:HPLC(DIACHROMA ODS N-20
5μm 4.6×250mm、55%アセトニトリル−
水、流速1mL/分、220nm、1mg/mL10μ
L、4−70分)のピークでの面積が85%以上で、プ
ロ体化合物とunP4間に明暸なピークがない。 (7)含量:HPLC(YMC Pack ODS A-303 5μm
4.6×250mm、55%アセトニトリル−水、流速
1mL/分、220nm、内部標準法)で85%以上で
ある。 以下において本発明を実施例により説明するが、本発明
は実施例によって限定されるものではない。
5,7−コレスタジエン−1α,3β−トリオール(プ
ロ体)の合成および精製
tert−ブトキシカリウム(0.75g,6.68m
mol)および1,3−プロパンジオール(20ml)
の混合物を室温で10分間撹拌後、内温95℃で5.0
時間撹拌した。飽和アンモニア水(40ml)に撹拌し
つつ反応液を添加した。室温(25〜35℃)で10分
間撹拌後、結晶を濾取し、蒸留水(20ml)で3回洗
浄した。得られた含水粗結晶(6.3g)をアセトニト
リル(20ml)中で室温下(27〜22℃)、1時間
撹拌した。結晶を濾取し、アセトニトリル(5ml)で
2回洗浄し、乾燥することによりプロ体化合物2(0.
96g、収率 81%)を得た。
9.0g)を予めアルゴンガスで通気したメタノール2
90mlに加熱溶解し、桐山濾紙(No.4)で温時濾過し、
室温まで冷却後、種晶を加え結晶を析出した。−10℃
以下に冷却の後、結晶を濾取し、冷却したメタノール2
9mlで2回洗浄した。室温で減圧乾燥することにより
精製プロ体22.9g(回収率79.1%,Net回収
率92.1%)を得た。この精製プロ体の物性データは
以下の通りであった。
r):構造を支持 TLC(CH2Cl2:エタノール=9:1):1スポッ
ト(Rf0.5) HPLC純度(220nm):98.7% 含量:97.1%(内部標準法) DSC:ピークmin;95.6℃、163.2℃、ピ
ークmax;120.2℃
ヒドロキシ−2−(3’−ヒドロキシプロポキシ)−コ
レカルシフェロール;2β−(3’−ヒドロキシプロポ
キシ)−(1α,3β,5Z,7E)−9,10−セコ
コレスタ−5,7,10(19)−トリエン−1,3,
25−トリオール(ED−71)の合成および精製
化合物2(6.02g)をTHF(1L)に溶解し、ア
ルゴン脱気下、冷却状態(内温−13℃以下)で400
W高圧水銀灯(Vycorフィルター使用)により15
0分間紫外線照射した。反応液を室温に戻し、THF
(100mL)で共洗しつつ2L茄子型フラスコに移
し、180分間加熱還流した。反応液を濃縮後、メタノ
ール(80mL)に溶解し分離サンプルとした。分離サ
ンプル20mL(Pro体換算1.5g量)を、分取用
カラムクロマト装置(内径50×長さ300mm;充て
ん剤名DIACHROMA ODS N−20、三菱加
工機から入手;粒径5μm)に全量ポンプ注入した。4
5%アセトニトリル水溶液(60ml/分)で展開し、
UV(220,305nm)でモニターして ED−7
1の分画を約2.4L(約130〜170分)を得た。
同様の操作を3回繰り返し、計4回分のED−71の分
取分画約9Lを10Lエバポレータで濃縮した。残査を
エタノールに溶解し、再度濃縮乾固した。濃縮残査に酢
酸エチル(20ml)を加えて溶解し、室温撹拌下、結
晶を析出させ、更に−10℃以下に冷却し、15分間撹
拌した。結晶を濾取し、冷却した酢酸エチル(6ml)
で3回洗浄後、室温で一晩減圧乾燥し、ED−71
(2.17g;収率36.1%)を得た。
m),99.9%(265nm) UV(エタノール):λmax 265.4nm(ε1
7100) DSC:135.3℃(ピークmin),122mJ/
mg 残存溶剤(GC法):1.24%(酢酸エチル)、0.
24%(エタノール) IR(cm-1): 3533, 3417, 3336, 2943, 2918, 286
2, 1649, 1470, 1444,1416, 1381, 1377, 1342, 1232,
1113, 1078, 1072, 1045,999, 974, 957, 955, 924, 91
0, 895, 868, 833, 796, 764,663, 634, 594, 472
構造決定および物性データを収得した。実施例1および
2で得られたプロ体およびED−71の物性データに関
しても詳細に測定した。なお、記載した物性データは再
結晶等によって精製したサンプルのものである。融点は
未補正である。IRスペクトルはKBr錠剤法でJEO
L JIR−6000にて測定した。1H-NMR、13C-NMR
スペクトルはTMSを内部標準、又はCHCl3のピー
クを基準としJEOL JNM−270EXを用いて測
定した。UVは溶媒にエタノールを使用し室温条件でH
ITACHI U−3210にて測定した。
タ1 H-NMR(ppm): 0.63(3H,s), 0.96(3H, d, J20-21 = 6.3H
z), 1.07(3H, s),1.22 (6H, s), 3.6-4.0(7H, m), 5.36
-5.40(1H, m),5.70-5.73(1H, m)13 C-NMR(ppm): 141.1, 136.6, 120.8, 115.1, 82.2, 7
1.0, 70.9, 68.3,66.7, 59.8, 55.7, 54.4, 44.1, 42.
9, 41.3, 39.0, 38.3,36.3, 36.0, 34.6, 32.0, 28.8,
28.7, 27.9, 22.9, 20.7,20.5, 18.6, 15.8, 11.7 UV;λmax(ε): 294.2nm(6550), 282.2nm(11300), 271.9
nm(10500),204.7nm(2420) IR(cm-1): 3385, 2941, 2872, 1471, 1468, 1381, 137
9, 1327, 1138, 1082,1080,1053
H, d; 11.4Hz), 5.50(1H, t; 2.1Hz),5.08(1H, t; 2.1H
z), 4.32(1H, d; 8.9Hz), 4.26(1H, m), 3.88-3.96(1H,
m),3.85(2H, t; 5.7Hz), 3.69-3.77(1H, m), 3.27(1H,
dd; 9.0Hz, 2.8Hz),2.78- 2.83(1H, m), 2.55(1H, dd;
10.6Hz, 4.0Hz), 2.42(1H, bd; 13.6Hz),1.8-2.1(5H,
m), 1.22(6H, s), 1.2-1.7(11H, m), 0.94(3H, d; 6.3H
z),0.9-1.1(1H, m), 0.55(3H, s)
132.2, 124.9, 117.2, 111.8, 85.4, 71.6, 71.1, 68.
3,66.6, 61.1, 56.6, 56.4, 45.9, 44.4, 40.5, 36.4,
36.1, 31.9, 29.3,29.2, 29.1, 27.7, 23.7, 22.4, 20.
8, 18.8, 11.9 UV(λmax):265.4nm(ε17900) 融点:134.8〜135.8℃(1℃/分), DSC:137℃(ピークmin,115mJ/m
g), TG/DTA:138℃(ピークmin,溶解時乾燥減
量約1%,1.96mg使用) IR(cm-1):3533, 3417, 3336, 2943, 2918, 286
2, 1649, 1470, 1444, 1416, 1381, 1377, 1342, 1232,
1113, 1078, 1072, 1045, 999, 974, 957, 955, 924,
910,895, 868, 833, 796, 764, 663, 634, 594, 472
5.44(1H, m), 4.19(1H, q, J=2.9Hz),3.8-4.0(4H, m),
3.6-3.7(1H, m), 3.25(1H, dd, J=2.6Hz, 9.6Hz),1.21
(6H, s), 0.90(3H, d, J=5.6Hz), 0.82(3H, s), 0.58(3
H, s)
123.3, 115.5, 82.8, 77.9, 71.1, 67.4, 64.9, 61.1,
57.2 49.5, 46.7, 44.4, 43.8, 41.4, 37.5, 36.2, 35.9, 3
2.0, 29.4, 29.2,28.8, 22.6, 21.4, 20.9, 18.5, 18.
3, 8.5 UV(λmax):273.5nm(ε9010) IR(cm-1):3437, 3383, 3309, 3041, 2960, 293
5, 2872, 2787, 1657, 1641, 1470, 1441,1375, 1257,
1205, 1203, 1167, 1128, 1097, 1074, 1039, 1011, 98
0, 935,908, 885, 820, 781, 779, 723, 671, 613
(1H, d, J=16.1Hz), 5.73(1H, d, J=2.8Hz),4.21-4.25
(2H, m), 3.70-3.90(4H, m), 3.45(1H, dd, J=2.4Hz,
6.0Hz),1.91(3H, s), 1.22(6H, s), 0.98(3H, d, J=6.5
Hz), 0.69(3H, s)
129.5, 127.8, 126.0, 124.5, 83.1, 72.4, 71.1, 68.
5,65.3, 61.1, 54.0, 50.0, 44.4, 42.8, 36.4, 36.0,
35.9, 31.9, 31.4,29.4, 29.2, 28.7, 25.1, 24.3, 20.
8, 18.7, 15.1, 11.2 UV(λmax):281.4nm(ε26100) IR(cm-1):3375, 2945, 2875, 1664, 1632, 161
2, 1468, 1429, 1377, 1215, 1157,1095, 1068, 957, 9
08, 879, 764, 710, 646
z), 5.52(1H, d, J=3.3Hz), 4.0-4.2(2H, m),3.7-4.0(4
H, m), 3.43(1H, dd), 1.76(3H, s), 1.22(6H, s),0.96
(3H, d, J=6.6Hz), 0.70(3H, s) UV(λmax):206nm(ε10300) IR(cm-1):3377, 2949, 2947, 2872, 1643, 147
0, 1435, 1406, 1379, 1377, 1263,1215, 1140, 1119,
1088, 1063, 1047, 1032, 1030, 962, 937, 935, 756,7
35, 542
より結晶を選出し、X線回折実験を行った。その結果、
本結晶は斜方晶系に属し、空間群P212121、格子定
数a=10.352(2)、b=34.058(2)、
c=8.231(1)Å、Z=4であることが判明し、
2520個の反射データを測定した。構造解析は以下の
ように行った。直接法(SHELXS86)により位相
を求め、非水素原子位置をフーリエ合成により見いだし
た。炭素に結合した水素原子位置については炭素原子位
置より算出した。酸素に結合した水素原子位置は他の原
子の位置を求めた後、D合成により見いだした。
は位置および異方性温度因子を、酸素に結合した水素は
位置のみを精密化)の結果、信頼度因子(R値)は3.
9%に収斂した。ただし、絶対構造の決定は直接には行
わず、13、14、17、20位の配置をコレステロー
ルと同じ配置として計算を行った。以上の解析に基づい
て得られた、ED−71の構造と水素結合を図1から図
4に示す。
℃、25℃および40℃の温度で安定性を比較した。安
定性の指標としては、HPLC定量アッセイ、吸光度お
よび純度試験(HPLCにおけるピーク面積比)を用い
た。試験方法は以下の通りである
し、10ml容スクリューキャップつき試験管(透明)
に入れる。真空デシケータ及びグローブボックスを用い
て、試験管内をアルゴンガスで置換する(「1M(空
気)」と示したポイントの試料はこの操作を行わな
い)。各温度の恒温槽に試験管を入れ、遮光して保存す
る。1週間(1W)、2週間(2W)及び1カ月(1
M)後に試験管を取り出し、以下の各試験を行う。
液とする)。試料溶液1mlと内標準溶液1mlを正確
にとり、さらに塩化メチレンを加えて正確に20mlと
する(溶液とする)。尚、内標準溶液は2−アミノピ
リミジンのメタノール溶液(0.6mg/ml)を用い
る。定量用標準溶液(結晶ED−71の無水エタノール
溶液;0.4mg/ml)1mlと内標準溶液1mlを
正確にとり、さらに塩化メチレンを加えて正確に20m
lとする(溶液とする)。溶液及びの20μlに
ついてHPLC測定を行い、各々について内標準のピー
ク面積に対するED−71のピーク面積の比を求める。
溶液及びの面積比から、試料溶液中のED−71含
量を求める。初期値に対する各ポイントの定量値の比を
求め、残存率%とする。 HPLC条件 カラム;YMC A−004SIL(4.6×300m
m) 移動相;塩化メチレン・メタノール混液(95/5) 流速;1ml/分 検出;UV265nm
り、さらに無水エタノールを加えて正確に10mlと
し、紫外分光光度計により265nmの吸光度を測定す
る。吸光度により、E1%を求める。E1%は、Lamber
t-Beerの法則から誘導されるもので、以下の式により求
める。 E1%=A/cb [ここで、Aは吸光度、cはg/100mlでの濃度、
bはcmで表した試料中の光路長であり、通常1であ
る]
圧乾燥により溶媒(無水エタノール)を除去する。これ
に塩化メチレン1mlを加えて再溶解し、25μlにつ
いてHPLC測定を行う。 HPLC条件 カラム;YMC A−004SIL(4.6×300m
m) 移動相;塩化メチレン・メタノール混液(96/4) 流速;1.8ml/分 検出;UV265nm (4−2)逆相HPLC 「HPLC定量」で調製した試料溶液25μlについ
て、HPLC測定を行う。 HPLC条件 カラム;Inertsil ODS−2(5×250m
m) 移動相;アセトニトリル・水混液(55/45) 流速;1ml/分 検出;UV265nm及び220nm なお、HPLC定量アッセイおよび純度試験については
2個の試料の平均値を示す。得られた結果を以下の表1
から表5に記載する。
びに40℃での2Wまでにおいては、結晶体の方がアモ
ルファス体より安定性が高いことが明らかに分かる。
の向上、安定性の向上および品質の安定化などの利点を
もたらし、当該ビタミンD誘導体を含む医薬品などを製
造する際に有用である。また、本発明のビタミンD誘導
体の精製方法により、高品質のビタミンD誘導体を安定
的かつ大量的に(グラムオーダーで)製造することが可
能になる。また、本発明のED−71の類縁化合物であ
るタキ体およびED−71のプロ体の類縁化合物である
ルミ体は新規化合物であり、ビタミンD誘導体の合成に
おける試験または分析の際などに有用である。
投影図である。
示す分子構造投影図である。
のみを示した)を示す分子構造投影図である。
のみを示した)を示す分子構造投影図である。
Claims (31)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 で表される化合物の結晶。
- 【請求項2】 ビタミンD誘導体の未精製物または粗精
製物を、逆相系クロマトグラフィーで精製した後、有機
溶媒で結晶化させて得られるビタミンD誘導体の結晶。 - 【請求項3】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒である
ことを特徴とする請求項2記載の結晶。 - 【請求項4】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、ア
セトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒
であることを特徴とする請求項3記載の結晶。 - 【請求項5】 ビタミンD誘導体が式(I): 【化2】 で表される化合物であることを特徴とする請求項2記載
の結晶。 - 【請求項6】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒である
ことを特徴とする請求項5記載の結晶。 - 【請求項7】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、ア
セトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒
であることを特徴とする請求項6記載の結晶。 - 【請求項8】 逆相系クロマトグラフィーによるビタミ
ンD誘導体の精製方法。 - 【請求項9】 ビタミンD誘導体が式(I): 【化3】 で表される化合物であることを特徴とする請求項8記載
の精製方法。 - 【請求項10】 有機溶媒で結晶化することによるビタ
ミンD誘導体の精製方法。 - 【請求項11】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒であ
ることを特徴とする請求項10記載の精製方法。 - 【請求項12】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、
アセトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶
媒であることを特徴とする請求項11記載の精製方法。 - 【請求項13】 ビタミンD誘導体が式(I) 【化4】 で表される化合物であることを特徴とする請求項10記
載の精製方法。 - 【請求項14】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒であ
ることを特徴とする請求項13記載の精製方法。 - 【請求項15】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、
アセトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶
媒であることを特徴とする請求項14記載の精製方法。 - 【請求項16】 ビタミンD誘導体の未精製物または粗
精製物を、逆相系クロマトグラフィーで精製した後、有
機溶媒で結晶化させるビタミンD誘導体の精製方法。 - 【請求項17】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒であ
ることを特徴とする請求項16記載の精製方法。 - 【請求項18】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、
アセトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶
媒であることを特徴とする請求項17記載の精製方法。 - 【請求項19】 ビタミンD誘導体が式(I): 【化5】 で表される化合物であることを特徴とする請求項16記
載の精製方法。 - 【請求項20】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒であ
ることを特徴とする請求項19記載の精製方法。 - 【請求項21】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、
アセトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶
媒であることを特徴とする請求項20記載の精製方法。 - 【請求項22】 式(II): 【化6】 で表される化合物の未精製物または粗精製物をアルコー
ルで再結晶する式(II)で表される化合物の精製方法。 - 【請求項23】 アルコールがメタノールであることを
特徴とする請求項22記載の精製方法。 - 【請求項24】 式(II): 【化7】 で表される化合物の未精製物または粗精製物をアルコー
ルで再結晶して得られる精製された式(II)で表される
化合物。 - 【請求項25】 アルコールがメタノールであることを
特徴とする請求項24記載の化合物。 - 【請求項26】 式(II): 【化8】 で表される化合物の未精製物または粗精製物をアルコー
ルで再結晶することによって得た精製された式(II)の
化合物を、紫外線照射および熱異性化反応に付して式
(I): 【化9】 のビタミンD誘導体を得;次いで、上記で得た未精製ま
たは粗精製のビタミンD誘導体を、逆相系クロマトグラ
フィーで精製した後、有機溶媒で結晶化させることを含
む精製ビタミンD誘導体の製造方法。 - 【請求項27】 有機溶媒が非プロトン性有機溶媒であ
ることを特徴とする請求項26記載の製造方法。 - 【請求項28】 非プロトン性有機溶媒が酢酸エチル、
アセトンまたはアセトニトリルあるいはこれらの混合溶
媒であることを特徴とする請求項27記載の製造方法。 - 【請求項29】 アルコールがメタノールであることを
特徴とする請求項26から29のいずれか1項に記載の
製造方法。 - 【請求項30】 式(III): 【化10】 で表される化合物。
- 【請求項31】 式(IV): 【化11】 で表される化合物。
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