KR20010102330A - 3-메틸 비타민 ｄ 유도체 - Google Patents

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다까야마히로아끼
후지시마도시에
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나가야마 오사무
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 3 위치에 메틸기를 갖는 신규한 비타민 D3유도체를 합성하는 것이다.
본 발명에 의해 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체가 제공된다:
[화학식 1]
(식중, X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이고, R1은 1 내지 3 개의 수산기 또는 보호된 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 15 의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이다).

Description

3-메틸 비타민 Ｄ 유도체{3-METHYLATED VITAMIN D DERIVATIVES}
1α,25-디히드록시 비타민 D3을 비롯한 활성형 비타민 D3은 칼슘 대사조절작용 외에도 종양세포의 증식억제작용이나 분화유도작용, 면역조절작용 등 많은 생리활성을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 활성형 비타민 D3중에는 장기간 동안 연속적인 투여에 의해, 고칼슘혈증을 일으킬 가능성이 있는 화합물이 존재하는데, 이 같은 화합물은 항종양제, 항류머티즘제 등의 사용에는 적합하지 않다. 따라서 이들 비타민 D 류의 작용의 분리를 목적으로 한 수많은 비타민 D 유도체의 합성이 연구되고 있다.
예컨대 활성형 비타민 D3의 A 환에 치환기를 도입하면 취득되는 배좌에 제한이 가해져서 특징있는 활성을 발생시키는 경우가 있으며, 예컨대 2 위치 또는 4 위치에 메틸기를 갖는 1α,25-디히드록시 비타민 D3에 대해서는 K. Konno 외, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 151 ; T. Fujishima 외, ibid., 1998, 8, 2145 ; 및 일본약학회 제 118 년회 강연요지집 2, p.171. 에 기재되어 있다.그러나, 3 위치에 메틸기를 갖는 비타민 D3유도체에 관해서는 지금까지 보고되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명은 3 위치에 메틸기를 갖는 신규한 비타민 D3유도체를 합성하여 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다. 본 발명은 또한 합성한 3 위치에 메틸기를 갖는 비타민 D3유도체의 생물활성을 평가하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 3-메틸-3-부텐-1-올을 출발원료로 하고, 샤프레스 (sharpless) 부제 디올화 반응을 이용하여 3 위치 수산기를 입체특이적으로 도입하여 얻어진 A 환부 전구체를, 별도로 합성한 CD 환 부분화합물과 파라듐촉매를 사용하여 커플링하고, 원하는 비타민 D 유도체를 합성하는 데 성공하여 본 발명을 제공하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체를 제공한다 :
(식중, X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이고, R1은 1 내지 3 개의 수산기 또는 보호된 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 15 의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이다).
화학식 (I) 에서 X 는 바람직하게는 -CH2- 이다.
화학식 (I) 에서 R1은 바람직하게는 1 개의 수산기를 갖는 탄소수 1 내지 15 의 포화 지방족 탄화수소기이고, 특히 바람직하게는 3-히드록시-3-메틸부틸기이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 3-메틸-1β,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3α-디히드록시 비타민 D3, 또는3-메틸-1β,3α-디히드록시 비타민 D3이다.
또한 본 발명에 의하면 화학식 (II) 로 표시되는 화합물이 제공된다 :
(식중, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수산기의 보호기이다). 화학식 (II) 로 표시되는 화합물은 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물을 합성하는 데 유용한 중간체 화합물이다.
또한 본 발명에 의하면 상기 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체를 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물 (예컨대 칼슘대사의 이상을 수반하는 질환의 치료제, 항종양제 또는 면역조절제) 이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 바람직한 형태
이하, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물의 실시태양 및 실시방법에 관해 보다 상세하게 설명한다.
화학식 (I) 에서 X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이고, R1은 1 내지 3 개의 수산기 또는 보호된 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 15 의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이다.
본 명세서에서 포화 지방족 탄화수소기란 탄소수 1 내지 15 의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미하고, 탄소수는 바람직하게는 1 내지 10 이고, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기 이외에, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3-메틸부틸기, 3-에틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 3-(n-프로필)헥실기, 4-에틸헥실기, 5-메틸헥실기, 6-메틸헵틸기, 5-에틸헵틸기, 4-(n-프로필)헵틸기 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-메틸부틸기, 3-에틸펜틸기, 4-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 불포화 지방족 탄화수소기란 탄소수 2 내지 15 의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미하고, 예컨대 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐기, 4-헵테닐기, 5-헵테닐기, 6-헵테닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기, 2-헵티닐기, 3-헵티닐기, 4-헵티닐기, 5-헵티닐기, 6-헵티닐기 등을 들 수 있고, 임의의 수소원자가 1 이상의 전술한 알킬기로 치환될 수 있고, 이중결합에 관해서는 시스 또는 트랜스 중 어느 것이어도 좋다. 바람직하게는 4-메틸-2-펜티닐기, 4-에틸-2-헥시닐기, 4-메틸-2-펜테닐기, 4-에틸-2-헥세닐기 등을 들 수 있다.
또한 수산기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소란 상기한 포화 또는 불포화 탄화수소기의 임의의 수소원자가 1 이상의 수산기로 치환될 수있는 기를 의미하고, 치환되는 수산기의 수는 0, 1, 2 또는 3 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고, 더욱 바람직하게는 1 이다.
수산기로 치환되어 있는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기의 구체예로는 2-히드록시기-2-메틸프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 2,3-디히드록시-2-메틸프로필기, 2-에틸-2-히드록시부틸기, 2-에틸-3-히드록시부틸기, 2-에틸-2,3-디히드록시부틸기, 2-히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 3-히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 2,3-디히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 2-히드록시-3-메틸부틸기, 3-히드록시-3-메틸부틸기, 4-히드록시-3-메틸부틸기, 2,3-디히드록시-3-메틸부틸기, 2,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3-에틸-2-히드록시펜틸기, 3-에틸-3-히드록시펜틸기, 3-에틸-4-히드록시펜틸기, 3-에틸-2,3-디히드록시펜틸기, 3-에틸-2,4-디히드록시펜틸기, 3-에틸-3,4-디히드록시펜틸기, 2-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 4-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 2,3-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 2,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3-히드록시-4-메틸펜틸기, 4-히드록시-4-메틸펜틸기, 5-히드록시-4-메틸펜틸기, 3,4-디히드록시-4-메틸펜틸기, 3,5-디히드록시-4-메틸펜틸기, 4,5-디히드록시-4-메틸펜틸기, 4-에틸-3-히드록시헥실기, 4-에틸-4-히드록시헥실기, 4-에틸-5-히드록시헥실기, 4-에틸-3,4-디히드록시헥실기, 4-에틸-3,5-디히드록시헥실기, 4-에틸-4,5-디히드록시헥실기, 3-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 5-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 3,4-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 3,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4-히드록시-5-메틸헥실기, 5-히드록시-5-메틸헥실기, 6-히드록시-5-메틸헥실기, 4,5-디히드록시-5-메틸헥실기, 4,6-디히드록시-5-메틸헥실기, 5,6-디히드록시-5-메틸헥실기, 5-에틸-4-히드록시헵틸기, 5-에틸-5-히드록시헵틸기, 5-에틸-6-히드록시헵틸기, 5-에틸-4,5-디히드록시헵틸기, 5-에틸-4,6-디히드록시헵틸기, 5-에틸-5,6-디히드록시헵틸기, 4-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 5-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 6-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 5-히드록시-6-메틸헵틸기, 6-히드록시-6-메틸헵틸기, 7-히드록시-6-메틸헵틸기, 5,6-디히드록시-6-메틸헵틸기, 5,7-디히드록시-6-메틸헵틸기, 6,7-디히드록시-6-메틸헵틸기, 6-에틸-5-히드록시옥틸기, 6-에틸-6-히드록시옥틸기, 6-에틸-7-히드록시옥틸기, 6-에틸-5,6-히드록시옥틸기, 6-에틸-5,7-히드록시옥틸기, 6-에틸-6,7-히드록시옥틸기, 5-히드록시-6-(n-프로필)노닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)노닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)노닐기, 5,6-디히드록시-6-(n-프로필)노닐기, 5,7-디히드록시-6-(n-프로필)노닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)노닐기 등의 포화 지방족 탄화수소기인 것, 또한 4-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥세닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 5-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5-에틸-5-히드록시-3-헵테닐기, 5-에틸-6-히드록시-3-헵테닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-3-헵테닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 4-히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5-히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5-에틸-4-히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-5-히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-6-히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-2-헵테닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 6-히드록시-6-메틸-4-헵테닐기, 7-히드록시-6-메틸-4-헵테닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-4-헵테닐기, 6-에틸-6-히드록시-4-옥테닐기, 6-에틸-7-히드록시-4-옥테닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-4-옥테닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-4-노네닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-4-노네닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-4-노네닐기, 5-히드록시-6-메틸-3-헵테닐기, 6-히드록시-6-메틸-3-헵테닐기, 7-히드록시-6-메틸 -3-헵테닐기, 5,6-디히드록시-6-메틸-3-헵테닐기, 5,7-디히드록시-6-메틸-3-헵테닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-3-헵테닐기, 6-에틸-5-히드록시-3-옥테닐기, 6-에틸-6-히드록시-3-옥테닐기, 6-에틸-7-히드록시-3-옥테닐기, 6-에틸-5,6-디히드록시-3-옥테닐기, 6-에틸-5,7-디히드록시-3-옥테닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-3-옥테닐기, 5-히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 5,6-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 5,7-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노네닐기, 5-히드록시-6-메틸-2-헵테닐기, 6-히드록시-6-메틸-2-헵테닐기, 7-히드록시-6-메틸 -2-헵테닐기, 5,6-디히드록시-6-메틸-2-헵테닐기, 5,7-디히드록시-6-메틸-2-헵테닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-2-헵테닐기, 6-에틸-5-히드록시-2-옥테닐기, 6-에틸-6-히드록시-2-옥테닐기, 6-에틸-7-히드록시-2-옥테닐기, 6-에틸-5,6-디히드록시-2-옥테닐기, 6-에틸-5,7-디히드록시-2-옥테닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-2-옥테닐기, 5-히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 5,6-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 5,7-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노네닐기, 4-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥시닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 5-히드록시-5-메틸-3-헥시닐기, 6-히드록시-5-메틸-3-헥시닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-3-헥시닐기, 5-에틸-5-히드록시-3-헵티닐기, 5-에틸-6-히드록시-3-헵티닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-3-헵티닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 4-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 6-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5-에틸-4-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-5-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-6-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-2-헵티닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 6-히드록시-6-메틸-4-헵티닐기, 7-히드록시-6-메틸-4-헵티닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-4-헵티닐기, 6-에틸-6-히드록시-4-옥티닐기, 6-에틸-7-히드록시-4-옥티닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-4-옥티닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-4-노니닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-4-노니닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-4-노니닐기, 5-히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 6-히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 7-히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 5,6-디히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 5,7-디히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-3-헵티닐기, 6-에틸-5-히드록시-3-옥티닐기, 6-에틸-6-히드록시-3-옥티닐기, 6-에틸-7-히드록시-3-옥티닐기, 6-에틸-5,6-디히드록시-3-옥티닐기, 6-에틸-5,7-디히드록시-3-옥티닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-3-옥티닐기, 5-히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 5,6-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 5,7-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-3-노니닐기, 5-히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 6-히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 7-히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 5,6-디히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 5,7-디히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 6,7-디히드록시-6-메틸-2-헵티닐기, 6-에틸-5-히드록시-2-옥티닐기, 6-에틸-6-히드록시-2-옥티닐기, 6-에틸-7-히드록시-2-옥티닐기, 6-에틸-5,6-디히드록시-2-옥티닐기, 6-에틸-5,7-디히드록시-2-옥티닐기, 6-에틸-6,7-디히드록시-2-옥티닐기, 5-히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기, 6-히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기, 7-히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기, 5,6-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기, 5,7-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기, 6,7-디히드록시-6-(n-프로필)-2-노니닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3-히드록시-3-메틸부틸기, 4-히드록시-3-메틸부틸기, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3-에틸-3-히드록시펜틸기, 3-에틸-4-히드록시펜틸기, 3-에틸-3,4-디히드록시펜틸기, 4-히드록시-4-메틸펜틸기, 5-히드록시-4-메틸펜틸기, 4,5-디히드록시-4-메틸펜틸기, 4-에틸-4-히드록시헥실기, 4-에틸-5-히드록시헥실기, 4-에틸-4,5-디히드록시헥실기, 4-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥세닐기, 4-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥시닐기 등을 들 수 있다.
화학식 (I) 및 (II) 에 있어서의 수산기의 보호기로는 아실기, 치환실릴기, 치환알킬기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아실기, 치환실릴기이다.
아실기란 치환된 카르보닐기를 의미하고, 여기서 말하는 카르보닐기의 치환기란 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기, 치환기를 가질 수도 있는 저급알킬옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 아랄킬옥시기 등을 의미한다. 아실기는 바람직하게는 포르밀기, 저급알킬카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐카르보닐기, 저급알킬옥시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐알킬옥시카르보닐기 등을 나타내고, 더욱 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 나타낸다.
치환실릴기란 1 이상의 치환기를 가질 수도 있는 저급알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 등으로 치환된 실릴기를 의미하고, 바람직하게는 3 치환된 실릴기이다. 치환실릴기의 바람직한 예로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디페닐실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다.
치환알킬기란 1 이상의 치환기로 치환되어 있는 알킬기를 의미하고, 여기서 치환기의 바람직한 예로는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기를 들 수 있다. 알킬옥시기 등의 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 치환알킬기로는 예컨대 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 이외에 테트라히드로피란-2-일기 등을 들 수 있다. 또한 치환기의 예로는 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 수산기, 알킬기, 알킬옥시기, 아실옥시기, 술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 1 위치 및 3 위치의 수산기 및 메틸기의 입체배치는 α, β의 모든 화합물이 본 발명에 포함된다. 또한 화학식 (I) 중의 R1이 수산기로 치환될 수 있는 불포화 지방족 탄화수소기를 나타내는 경우로서, 이중결합을 포함하는 경우, 그로 인해 생성되는 시스, 트랜스의 기하이성체도 또한 모두 본 발명의 범위내에 포함되고, 기타 생각될 수 있는 광학이성체, 기하이성체도 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 중, 가장 바람직한 구체적 화합물로는 3-메틸-1β,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3α-디히드록시 비타민 D3, 및 3-메틸-1β,3α-디히드록시 비타민 D3을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물의 합성법은 전혀 한정되지 않지만, 하기의 실시예에 나타내는 바와 같이 비타민 D 유도체의 A 환 부분과 CD 환 부분을 별도로 합성 또는 입수하고, 이들을 커플링시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 합성하는 데 유용한 A 환 부분 화합물인 화학식 (II) 의 화합물도 또한 신규화합물이며 본 발명의 일측면을 형성한다.
[화학식 2]
(식중, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수산기의 보호기이다.)
이하, 화학식 (II) 의 화합물의 합성법에 대해 설명한다.
우선, 출발물질로서 3-메틸-3-부텐-1-올을 사용하고, 그 수산기를 보호기 (p-메톡시페닐기 등) 로 한 후, Sharpless 부제 디올화 반응에 의해 3 위치와 4 위치에 수산기를 도입한다. 이 때, 시약으로서 AD-mixα또는 β중 어느 하나 (조성은 K. B. Sharpless 외,J.O.C., 57, 2768 (1992) 에 기재 ; AD-mixα는 키랄리간드 (DHQ)2PHAL (히드로퀴닌1,4-프탈라진디일디에테르) 를 함유하고, AD-mixβ는 키랄리간드 (DHQD)2PHAL (히드로퀴니딘1,4-프탈라진디일디에테르) 를 함유한다. 그리고, 이 시약은 Sharpless 부제 디히드록실화를 위한 공지의 시약이고, Aldrich 사 등에서 시판되고 있다) 를 사용함으로써, 수산기를 입체특이적으로 도입할 수 있다. 또한 말단의 수산기를 토실화한 후, 리튬아세틸리드와 반응시켜 4 위치에 삼중결합을 도입한다. 또한 3 위치의 수산기를 보호한 후, 1 위치의 수산기의 보호기를 제거한다. 이어서 1 위치의 수산기를 산화시켜 알데히드로 한 후, 비닐마그네슘브로미드와 반응시켜 말단에 이중결합과 수산기를 도입한다. 수산기를 적절히 보호함으로써 3 위치에 메틸기를 갖는 원하는 A 환 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 비타민 D 유도체의 CD 환 부분의 화합물은 공지이다. 또는 공지의 CD 환 화합물로부터 출발하여 측쇄를 적절히 수식하여 원하는 CD 환 화합물을 얻을수 있다. 또는 측쇄로서 -X-R1기 (식중, X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 를 나타내고, R1은 1 내지 3 개의 수산기 또는 보호된 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 15 의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 갖는 CD 환 화합물은 대응하는 측쇄를 갖는 공지의 비타민 D 유도체로부터 얻을 수도 있다.
이 같은 공지의 비타민 D 유도체로는 예컨대 일본 공개특허공보 소61-267550 호, 일본 공개특허공보 평6-72994 호, 일본 공개특허공보 평6-256300 호, 일본 특허공표공보 평4-503669 호, 일본 특허공표공보 평4-504573 호, 일본 공개특허공보 평10-182597 호, 국제공개 WO 94/14766, 국제공개 WO 95/27697 등에 기재된 비타민 D 유도체를 들 수 있다. 즉 이 같은 비타민 D 유도체의 수산기를 보호기로 보호한 후, 오존노리시스 (오존분해) 하고, 이어서 NaBH4환원함으로써 8 위치에 수산기를 갖는 알코올 화합물을 얻을 수 있다. 이것을 적당한 산화제로 산화함으로써 8 위치에 옥소기를 갖는 케톤화합물을 얻고, 또한 8 위치의 옥소기를 브로모메틸렌기로 변환함으로써 원하는 측쇄를 갖는 CD 환 화합물을 얻을 수 있다.
A 환 화합물과 CD 환 화합물의 커플링 반응은 공지된 일반적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 즉, 각각 상기 방법으로 얻어지는 A 환 부분과의 결합점에 브로모에틸렌기를 갖는 CD 환 화합물과, 한쪽의 말단에 삼중결합을 가지고 다른 한쪽의 말단에 이중결합을 갖는 A 환 화합물을 파라듐촉매 (예컨대 Pd2(dba)3및 트리페닐포스핀 (PPh3라고도 함)) 와 함께 바람직한 용매중에서 반응시킴으로써 커플링시킬 수 있다. 커플링반응후, 박층 크로마토그래피 등의 일반적인 방법에 따라 생성물을 정제하고, 또한 수산기의 보호기를 제거함으로써, 목적으로 하는 3 위치에 메틸기를 갖는 비타민 D 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용될 수 있는 담체, 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 향료, 착색제 등과 함께 적당한 제형으로 제제화하여 사용하는 것이 바람직하고, 그 같은 제형으로는 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 용액제, 현탁제, 유제, 경피흡수제, 좌제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여경로는 특별히 한정되지 않으며, 경구투여라도 비경구투여 (정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피투여 등) 라도 좋다.
본 발명의 화합물의 투여량은 대상질환, 환자의 상태, 체형, 체질, 연령, 성별, 또한 투여경로, 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 일반적으로 투여량의 하한은 성인 1 일 당 0.001 ㎍ 내지 0.1 ㎍ 의 범위, 바람직하게는 0.01 ㎍ 전후이고, 투여량의 상한은 성인 1 일 당 100 ㎍ 내지 10000 ㎍ 의 범위, 바람직하게는 200 ㎍ 내지 1000 ㎍ 의 범위내에서 선택할 수 있고, 1 일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
그리고, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 출원인 일본 특허출원 평11-116579 호의 개시는 전부 인용에 의해 본 명세서 중에 포함된다.
본 발명은 신규한 비타민 D 유도체, 보다 상세하게는 3 위치에 메틸기를 갖는 비타민 D 유도체에 관한 것이다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠지만 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3β위치에 수산기를 갖는 비타민 D 유도체의 합성용 A 환 화합물의 합성
실시예 1 에서 행한 반응식을 하기에 나타낸다.
(1) 화합물 2 의 합성
3-메틸-3-부텐-1-올 (화합물 1) (2.00 g, 23.2 m㏖), p-메톡시페놀 (8.65 g,69.6 m㏖), 트리페닐포스핀 (7.91 g, 30.2 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 용액을 실온에서 교반하면서 디에틸아조디카르복실산 (40 % 톨루엔 용액 13 ㎖, 30.2 m㏖) 을 첨가한다. 반응액을 1 시간 가열환류한다. 냉각후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 9) 에 의해 무색 오일의 화합물 2 (4.46 g, quantitative yield) 를 분리한다.
[C12H16O2] 에 대한 HRMS 산술치 192.1151, 측정치 192.1156;
FTIR(순수) 3074, 2937, 2912, 2833, 1651, 1508, 1469, 1442, 1386, 1288, 1230, 1180, 1107, 1043, 891, 825, 738 cm-1.
(2) 화합물 3a 의 합성
AD-mixα(Aldrich 사 제조, 14 g) 의 t-부탄올 용액 (35 ㎖) 과 물 (35 ㎖) 의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이 현탁액에 올레핀화합물 2 (1.92 g, 10 m㏖) 를 첨가하여 6 시간 교반후, 아황산나트륨 (15 g, 60 m㏖) 을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 혼합물을 실온에서 30 분 교반후 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 브라인으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 4 : 1) 로 정제하여 원하는 디올화합물 3a (1.47 g, 무색의 고체, 65 몰%) 를 얻는다.
[C12H18O4] 에 대한 HRMS 산술치 226.1205, 측정치 226.1205;
FTIR(순수) 3385, 2956, 2835, 2359, 2052, 1649, 1591, 1508, 1471, 1396, 1288, 1471, 1396, 1035, 885, 825, 733 cm-1;
[α]D 24+9.1 (c=1.05, CHCl3).
(3) 화합물 4a 의 합성
화합물 3a (1.43 g, 7.45 m㏖) 의 피리딘 용액 (15 ㎖) 에 아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 p-톨루엔술포닐클로리드 (1.71 g, 8.94 m㏖) 를 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 교반후, 수중에 붓고 에테르로 추출한다. 유기층을 2N 염산, 브라인으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거한다.잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 1) 로 정제하여 무색 오일의 화합물 4a (2.32 g, 82 몰%) 를 얻는다.
[C19H24O6S] 에 대한 HRMS 산술치 380.1293, 측정치 380.1294;
FTIR(순수) 3256, 2953, 2835, 1597, 1508, 1466, 1358, 1292, 1230, 1176, 1097, 1074, 1037, 979, 829, 737 cm-1;
[α]D 24+8.7 (c=1.44, CHCl3).
(4) 화합물 5a 의 합성
화합물 4a (2.26 g, 5.94 m㏖) 의 디메틸술폭시드 용액 (20 ㎖) 을 실온에서 교반하고, 리튬아세틸리드·에틸렌디아민 착물 (2.73 ㎎, 29.7 m㏖) 을 첨가한다. 혼합물을 45 분간 교반후, 물을 첨가하여 희석시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 브라인으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 2) 로 정제하여 무색 오일의 화합물 5a (1.04 g, 75 몰%) 를 얻는다.
[C14H18O3] 에 대한 HRMS 산술치 234.1256, 측정치 234.1253;
FTIR(순수) 3464, 3290, 3045, 2934, 2835, 2118, 1591, 1510, 1468, 1394, 1288, 1230, 1180, 1140, 1111, 1037, 927, 887, 827, 734 cm-1;
[α]D 24-14.0 (c=0.97, CHCl3).
(5) 화합물 6a 의 합성
화합물 5a (1.00 g, 4.30 m㏖) 와 2,6-루티딘 (1.5 ㎖,13 m㏖) 의 건조염화메틸렌 (20 ㎖) 용액을 아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 교반하고, TBSOTf (1.5 ㎖, 65 m㏖) 를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 염화메틸렌을 첨가하여 희석후, 유기층을 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액으로부터 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 10) 에 의해 무색 오일의 화합물 6a (1.50 g, quantitative yield) 를 분취한다.
[C20H32O3Si] 에 대한 HRMS 산술치 348.2121, 측정치 348.2119;
FTIR(순수) 3310, 2955, 2932, 2856, 2120, 2058, 1848, 1616, 1591, 1508, 1469, 1442, 1377, 1359, 1288, 1230, 1151, 1126, 1043, 1005, 939, 833, 773, 738 cm-1;
[α]D 25-9.3 (c=1.36, CHCl3).
(6) 화합물 7a 의 합성
화합물 6a (1.50 g, 4.30 m㏖) 의 아세토니트릴 (50 ㎖) 용액과 물 (16 ㎖) 을 0 ℃ 에서 교반하고, 디암모늄세륨나이트레이트 (5.59 g, 10.2 m㏖) 로 처리한다. 5 분후, 아세트산에틸 (80 ㎖) 과 프라인 (80 ㎖) 을 반응용기에 첨가하여 분리시킨다. 수층을 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 하나로 모아서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 4 : 1) 에 의해 담황색 오일의 화합물 7a (826 ㎎, 79 몰%) 를 분리한다.
[C12H23O2Si] 에 대한 HRMS 산술치 227.1468, 측정치 227.1471;
FTIR(순수) 3314, 2955, 2932, 2889, 2858, 2120, 1462, 1421, 1377, 1359, 1307, 1255, 1116, 1057, 1005, 939, 837, 810, 773 cm-1;
[α]D 25-8.1 (c=1.24, CHCl3).
(7) 화합물 8 의 합성
화합물 7a (820 ㎎, 3.40 m㏖) 와 분말화한 4 Å 모레큘러 시브스 (250 ㎎) 를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 실온에서 교반하고, PDC (3.19 g, 8.48 m㏖) 로 처리한다. 혼합물을 아르곤 분위기하, 실온에서 7 시간 교반한다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 4) 에 의해 담황색 오일의 알데히드체 (591 ㎎, 72 몰%) 를 얻는다. 알데히드체는 즉시 다음의 반응에 제공한다.
상기 알데히드체 (591 ㎎, 2.45 m㏖) 의 건조 톨루엔 용액 (10 ㎖) 을 아르곤 분위기하, －78 ℃ 에서 교반하고, 비닐마그네슘 브로마이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 7 ㎖, 7 m㏖) 를 첨가한다. 반응혼합물을 1 시간 교반후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 아세트산에틸로 추출후, 유기층을 브라인으로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 여과액으로부터 용매를 증류제거하고, 얻어진 비정제 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 5) 에 의해 알코올 화합물 8 (492 ㎎, 75 몰%) 을 얻는다.
(8) 화합물 9 의 합성
화합물 8 (475 ㎎, 1.77 m㏖) 과 2,6-루티딘 (0.6 ㎖, 8.2 m㏖) 의 건조 염화메틸렌 (8 ㎖) 용액을 아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 교반하고, TBSOTf (t-부틸디메틸실릴트리프라아트) (0.6 ㎖, 2.7 m㏖) 를 첨가한다. 이 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 염화메틸렌을 첨가하여 희석후, 유기층을 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액으로부터 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마노그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 20) 에 의해 무색 오일의 화합물 9 (677 ㎎, quantitative yield) 를 분취한다.
[C20H39O2Si2] 에 대한 HRMS 산술치 367.12488, 측정치 367.2487.
실시예 2 : 3α위치에 수산기를 갖는 비타민 D 유도체의 합성용 A 환 화합물의 합성
실시예 2 에서 행한 반응식을 하기에 나타낸다.
실시예 1 의 (2) 화합물 3a 의 합성에 사용한 AD-mixα대신 AD-mixβ를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 화합물 2 로부터 화합물 11 을 합성한다.
화합물 3b 의 데이터
[α]D 24-8.2(c＝1.11, CHCl3) ; mp 58-59 ℃ (EA-헥산으로부터 재결정)
화합물 11 의 데이터
화합물 11 의 물성데이터는 화합물 9 의 것과 동일하다.
실시예 3 : 3β위치에 수산기를 갖는 비타민 D 유도체의 합성
실시예 3 에서 행한 반응식을 하기에 나타낸다.
상기 반응식에 기재된 CD 환 화합물 90 ㎎ (0.25 m㏖), 실시예 1 에서 얻은 A 환 화합물 9 를 120 ㎎ (1.25 당량), Pd2(dba)326 ㎎ (0.1 당량) 및 PPh366 ㎎ (1 당량) 을 톨루엔 (3 ㎖) 과 트리에틸아민 (3 ㎖) 중에서 130 ℃ 에서 7 시간 환류한다. 반응액으로부터 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 프리파라티브 박층 크로마토그래피 (멜크 5744) 20 ×20 (1 장) 에 올리고, 아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 1 : 3 으로 전개하여 분리정제하고, 97 ㎎ (58 몰%) 의 담황색 오일을 얻는다.
상기 혼합물 97 ㎎ (0.15 m㏖) 을 메탄올 (4.5 ㎖) 에 용해하고, CSA (10-Camphorsulfonic acid) 34 ㎎ (1 당량) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 반응시킨다. 반응액으로부터 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 프리파라티브 박층 크로마토그래피 (멜크 5744) 20 ×20 (1 장) 에 올리고, 아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 1 : 1 로 전개하고, 12.5 ㎎ (20 %) 의 3-메틸-1β,3β-디히드록시 비타민 D3(반응스킴에서는 3-Me-(1β,3β) 라고 함) 과 24.3 ㎎ (30 몰%) 의 화합물 12 를 얻는다.
3-Me-(1β,3β) 의 데이터 :
[C28H46O3] 에 대한 HRMS 산술치 430.3447, 측정치 430.3446;
FTIR(순수) 3358, 2941, 2872, 1649, 1437, 1375, 1213, 1138, 1035, 1006, 910, 817, 733 cm-1;
[α]D 25+744 (c=0.00188, EtOH); UV(EtOH) λmax 264 nm, λmin 225 nm.
화합물 12 의 데이터 :
[C34H60Si] 에 대한 HRMS 산술치 544.4311, 측정치 544.4313;
24.3 ㎎ (0.045 m㏖) 의 화합물 12 를 THF (5 ㎖) 에 용해하고, 1 N 의 테트라부틸암모늄플루오리드 용액 (THF 중) (0.14 ㎖) 을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 55 ℃ 의 오일욕 위에서 하룻밤 가열한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 프리파라티브 박층 크로마토그래피 (멜크 5744) 20 ×20 (1 장) 에 올리고, 아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 4 : 1 로 전개하고, 15.3 ㎎ (80 %) 의 3-메틸-1α,3β-디히드록시 비타민 D3(반응스킴에서는 3-Me-(1α,3β) 라고 함) 을 무색의 결정으로서 얻는다.
3-Me-(1α,3β) 의 데이터 :
[C28H46O3] 에 대한 HRMS 산술치 430.3447, 측정치 430.3446;
FTIR(순수) 3364, 2949, 2870, 2361, 1651, 1375, 1248, 1066, 800 cm-1;
[α]D 25+258 (c=0.00155, EtOH); UV(EtOH) λmax 261 nm, λmin 227 nm.
실시예 4 : 3α위치에 수산기를 갖는 비타민 D 유도체의 합성
실시예 4 에서 행한 반응식을 하기에 나타낸다.
A 환 화합물로서 실시예 2 에서 얻은 화합물 11 을 사용한 것 이외에는 실시예 3 과 동일한 방법으로 3-메틸-1α,3α-디히드록시 비타민 D3과 3-메틸 -1β,3α-디히드록시 비타민 D3을 얻는다.
3-Me-(1α,3α) 의 데이터 :
[C28H46O3] 에 대한 HRMS 산술치 430.3447, 측정치 430.3446;
FTIR(순수) 3362, 2943, 2872, 2363, 2241, 1649, 1456, 1375, 1213, 1134, 1035, 910, 817, 733 cm-1;
[α]D 21+260 (c=0.00345, EtOH); UV(EtOH) λmax 264 nm, λmin 226 nm.
화합물 13 의 데이터
[C34H60O3Si] 에 대한 HRMS 산술치 544.4311, 측정치 544.4316;
3-Me-(1β,3α) 의 데이터 :
[C28H46O3] 에 대한 HRMS 산술치 430.3447, 측정치 430.3447;
FTIR(순수) 3335, 2957, 2870, 2316, 1699, 1541, 1458, 1375, 1080, 910 cm-1;
[α]D 21+518 (c=0.00188, EtOH); UV(EtOH) λmax 261 nm, λmin 226 nm.
시험예 1 : 비타민 D 수용체 (VDR) 로의 결합시험
소 흉선 1α,25-디히드록시 비타민 D3수용체를 Yamasa Biochemical (Choshi, Chiba, Japan) 로부터 구입하여, 0.3 M 의 KCl 및 5 ㎜ 의 디티오트레이톨을 포함하는 0.05 M 의 인산완충액 (pH 7.4) 에 사용직전에 용해한다. 이 같이 하여 얻어진 수용체 용액 (500 ㎕, 0.23 ㎎ 단백질) 을 각종 농도의 1α,25-디히드록시 비타민 D3또는 그의 유도체 (본 발명의 화합물) 의 에탄올 용액 (50 ㎕) 과 25 ℃ 에서 60 분간 프리인큐베이트한다. 얻어진 수용체 혼합물에 [3H]-1α,25-디히드록시 비타민 D3을 0.1 ㎚ 가 되도록 첨가하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 방치한다. 덱스트란 피복 칼콜로 4 ℃ 에서 30 분간 처리함으로써 결합 및 유리한 [3H]-1α,25-디히드록시 비타민 D3을 분리하고, 3000 rpm 으로 10 분간 원심 분리한다. 청색 상층 (500 ㎕) 을 ACS-II (9.5 ㎖) (Amersham, England) 와 혼합하여 방사활성을 측정한다.
본 발명의 화합물의 결합성을 1α,25-디히드록시 비타민 D3의 결합성을 100으로 한 경우의 비율로 구한다. 얻어진 결과를 이하에 나타낸다.
화합물 결합성
3-Me-(1α,3β)-디히드록시 비타민 D3 18
3-Me-(1α,3α)-디히드록시 비타민 D3 ＜0.1
3-Me-(1β,3α)-디히드록시 비타민 D3 ＜0.1
3-Me-(1β,3α)-디히드록시 비타민 D3 ＜0.1
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체는 신규화합물이며, 의약으로서 유용할 가능성이 있다. 또한 본 발명의 화합물은 활성형 비타민 D3(즉, 1α,25-디히드록시 비타민 D3) 의 대사의 연구에 유용한 시약이 될 가능성이 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 비타민 D 유도체:
    [화학식 1]
    (식중, X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이고, R1은 1 내지 3 개의 수산기 또는 보호된 수산기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 15 의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 -CH2- 인 비타민 D 유도체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 1 개의 수산기를 갖는 탄소수 1 내지 15 의 포화 지방족 탄화수소기인 비타민 D 유도체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3-히드록시-3-메틸부틸기인 비타민 D 유도체.
  5. 3-메틸-1β,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3β-디히드록시 비타민 D3, 3-메틸-1α,3α-디히드록시 비타민 D3, 또는 3-메틸-1β,3α-디히드록시 비타민 D3으로부터 선택되는 비타민 D 유도체.
  6. 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
    [화학식 2]
    (식중, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 수산기의 보호기이다).
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 비타민 D 유도체를 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 칼슘대사의 이상을 수반하는 질환의 치료제, 항종양제 또는 면역조절제인 의약 조성물.
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