CN101287705A - 1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26,27-双高-20-表-胆骨化醇的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备式(I)的20－甲基维生素D3化合物的方法，该方法包括烯丙型化合物和烯烃的氧化、脱羰基、羰基还原、氟取代、环氧化物脱氧和Wittig型偶合。

Description

1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇的合成
相关申请
本申请要求2005年8月18日提交的美国临时专利申请第60/709,703号(代理机构卷号：49949-63658P)的权益。上述临时专利申请的公开内容通过全文引用结合到本文中。
发明背景
自从Mellanby于1920年(Mellanby，E.(1921)Spec.Rep.Ser.Med.Res.Council(GB)SRS 61：4)发现维生素D(胆骨化醇)以来，它在高等动物的生物系统中的重要性为人们所公认。在1920-1930年间，维生素D正式归类为骨骼正常发育以及维持钙磷平衡所必需的“维生素”。
涉及维生素D3代谢的研究始于血浆代谢物25-羟基维生素D3[25(OH)D3](Blunt，J.W.等(1968)Biochemistry 6：3317-3322)和激素活性形式1α，25(OH)2D3(Myrtle，J.F.等(1970)J.Biol.Chem.245：1190-1196；Norman，A.W.等(1971)Science 173：51-54；Lawson，D.E.M.等(1971)Nature 230：228-230；Holick，M.F.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68：803-804)的发现和化学表征。维生素D内分泌系统概念的形成既依赖于人们认识到肾脏在以谨慎调节方式产生1α，25(OH)2D3中的关键作用(Fraser，D.R.和Kodicek，E(1970)Nature288：764-766；Wong，R.G.等(1972)J.Clin.Invest.51：1287-1291)，还依赖于肠内1α，25(OH)2D3(VD3R)的核受体的发现(Haussler，M.R.等(1969)Exp.Cell Res.58：234-242；Tsai，H.C.和Norman，A.W.(1972)J.Biol.Chem.248：5967-5975)。
维生素D内分泌系统的运行依赖于以下因素：首先，肝脏(Bergman，T.和Postlind，H.(1991)Biochem.J.276：427-432；Ohyama，Y.和Okuda，K.(1991)J.Biol.Chem.266：8690-8695)和肾脏(Henry，H.L.和Norman，A.W.(1974)J.Biol.Chem.249：7529-7535；Gray，R.W.和Ghazarian，J.G.(1989)Biochem.J.259：561-568)以及多种其它组织中存在的细胞色素P450酶影响维生素D3转化成生物活性代谢物例如1α，25(OH)2D3和24R，25(OH)2D3；其次，血浆维生素D结合蛋白(DBP)的存在对选择性转运和递送这些疏水性分子至维生素D内分泌系统的各种组织部位的影响(Van Baelen，H.等(1988)Ann NY Acad.Sci 538：60-68；Cooke，N.E.和Haddad，J.G.(1989)Endocr.Rev.10：294-307；Bikle，D.D.等(1986)J.Clin.Endocrinol.Metab.63：954-959)；以及第三，广泛存在于各种靶组织的立体选择性受体与激动剂1α，25(OH)2D3相互作用产生对该开环甾类激素所必需的特异性生物反应(Pike，J.W.(1991)Annu.Rev.Nutr.11：189-216)。迄今为止，有证据表明，1α，25(OH)2D3(VD3R)的核受体存在于30种以上组织和癌细胞系中(Reichel，H.和Norman，A.W.(1989)Annu.Rev.Med.40：71-78)。
维生素D3及其激素活性形式是公知的钙磷平衡的调节剂。已经知道，这些化合物刺激以下中的至少一种：小肠钙磷吸收、骨矿物质流动和肾脏中钙的贮留。此外，发现特异性维生素D受体存在于30多种组织中，这已经导致维生素D3被确认为一种除了它对钙/骨平衡的经典作用之外的多向性调节剂。
能够将维生素D3氧化成其活性形式的酶例如25-OHD-1α-羟化酶和特异性受体在若干组织如骨、角质化细胞、胎盘及免疫细胞中的联合存在已经提示了1α，25(OH)2D3的旁分泌作用(结构如下所示)。此外，已经发现，维生素D3激素和活性代谢物能够调节正常细胞和噁性细胞的细胞增殖和分化(Reichel，H.等(1989)Ann.Rev.Med.40：71-78)。
Figure A20068003840600231
因此，维生素D3化合物发挥全谱(full spectrum)的1，25(OH)2D3生物活性，如与特异性细胞核受体VDR结合、抑制5，6-肾切除大鼠甲状旁腺激素水平增加、抑制MLR细胞中INF-γ释放、刺激HL-60白血病细胞分化和抑制实体瘤细胞增殖(Uskokovic，M.R等，“具有两侧链的1α，25-二氢维生素D3类似物的合成和初步评价(Synthesis andpreliminary evaluation of the biological properties of a1α，25-dihydroxyvitamin D3 analogue with two side-chains)”，Vitamin：Chemistry，Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone；Norman，A.W.，等编辑；University of California：Riverside，1997；第19-21页；Norman等，J.Med.Chem.2000，第43卷，2719-2730)。
在体内和细胞培养中，在24R-hydroxyase enzyme引发下1，25-(OH)2D3进行了一连串的代谢修饰。首先，形成24R-羟基代谢物，其氧化为24-酮中间体，随后23S-羟化并断裂产生了完全无活性的calcitroic acid。
鉴于维生素D3及其代谢物的活性，更多的注意力集中到这些化合物的合成类似物的开发。这些类似物大部分包括在A环、B环、C/D环以及主要是在侧链上进行结构修饰(Bouillon，R.等，EndocrineReviews 16(2)：201-204)。尽管迄今为止开发的大多数维生素D3类似物包括对侧链进行结构修饰，有一些研究已报道了A环非对映异构体的生物学曲线(Norman，A.W.等J.Biol.Chem.268(27)：20022-20030)。此外，已经研究了甾族化合物的生物酯化作用(Hochberg，R.B.，(1998)Endocr Rev.19(3)：331-348)，而且维生素D3的酯类是已知的(WO 97/11053)。
制备维生素D类似物的方法通常需要多个步骤和色谱纯化。以往方法的缺点在于：由于在合成中包括大量的反应步骤，使得方法复杂且导致不令人满意的产率。见Norman，A.W.；Okamura，W.H.PCT国际专利申请号WO 9916452A1990408；Chem Abstr.130：282223.Batcho，A.D.；Bryce，G.F.；Hennessy，B.M.；Iacobelli，J.A.；Uskokovic，M.R.欧洲专利申请号EP 808833，1997；Chem.Abstr.128：48406.Nestor，J.J.；Manchand，P.S.；Uskokovic，M.R.Vickery，B.H.美国专利申请号5,872,113，1997；Chem.Abstr.130：168545。
例如，合成1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高(bishomo)-20-表(epi)-胆骨化醇(1)
Figure A20068003840600241
其可用于治疗许多疾病包括高增殖性皮肤病、瘤性疾病和皮脂腺疾病(美国专利号5,939,408)。该合成从1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇开始
Figure A20068003840600242
值得关注的步骤包括侧链的两部分加成反应，包括炔取代基的加成，随后选择性还原得到烯烃侧链；随后接上侧链季碳(碳25)。不包括A-环部分的合成。
或者，Daniewski等(美国专利号6,255,501)由3a-甲基-八氢-1-氧杂-环丙[e]茚-4-酮开始合成CD-环部分
Figure A20068003840600251
在该合成中，使用不同的原料，假定允许装配与烯烃官能团结合的预合成侧链。但是，合成烯烃取代基需要4个其他步骤，包括选择性还原相应的炔，使得经11个步骤合成得到CD-环取代基。A-环部分不包括在该讨论中。
A环部分的合成已取得一定的成功。一值得关注的实例包括至少以下步骤：烯烃环氧化反应、烯丙型氧化反应和去环氧化反应，但会遇到低产率、形成副产物和纯化困难的问题。其他合成路径从(S)-香芹酮开始合成，并可经大量的步骤转化为合适的氧化膦。其他的方法，包括从维生素D3开始合成的方法和其他从(S)-香芹酮开始合成的方法，被证实更繁琐。
与现有合成技术比较，本发明提供了一种更有效合成维生素D化合物的方法。
发明概述
一方面，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法，
Figure A20068003840600252
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式VI化合物
Figure A20068003840600253
其中Ra为羟基保护基，转化为式X化合物
Figure A20068003840600261
使式X化合物转化为式II化合物
Figure A20068003840600262
和
使式II化合物与式III化合物反应
Figure A20068003840600263
其中Ra如上定义且Q为含磷基团；
从而制备式I化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备式X化合物的方法，
Figure A20068003840600264
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式VI化合物
Figure A20068003840600265
其中Ra为羟基保护基，转化为式VII化合物
Figure A20068003840600266
和
使式VII化合物转化为式X化合物，由此制备式X化合物。
在又一方面，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
Figure A20068003840600271
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式XII化合物
Figure A20068003840600272
其中Ra为羟基保护基，转化为式XII-a化合物
Figure A20068003840600273
使式XII-a化合物转化为式XV化合物
Figure A20068003840600274
其中Rc为H或苯甲酰基；使式XV化合物转化为式III化合物
Figure A20068003840600275
其中Q为含磷基团；和使式III化合物与式II化合物反应
Figure A20068003840600276
由此制备式I化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备式XV化合物的方法：
Figure A20068003840600281
其中Rc为H或苯甲酰基；所述方法包括使式XII化合物
转化为式XII-a化合物
和
使式XII-a化合物转化为式XV化合物，由此制备式XV化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
Figure A20068003840600284
其中：
R1各自独立为烷基；
所述方法包括：
在强碱存在下，使式II化合物
Figure A20068003840600291
与式III化合物反应
Figure A20068003840600292
其中Ra如上定义且Q为含磷基团；由此制备式I化合物。
在另一方面，本发明提供了化合物乙酸1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600293
在又一方面，本发明提供了化合物乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯：
在再一方面，本发明提供了化合物5-(4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-烯酸乙酯：
Figure A20068003840600295
在另一方面，本发明提供了化合物苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600301
在又一方面，本发明提供了化合物苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯：
Figure A20068003840600302
发明详述
1.定义
在进一步描述本发明之前，并且为了使本发明更容易理解，为方便起见，首先对一些术语在此定义并汇集于此。
术语“试剂”和“反应物”为本领域普通技术人员已知的术语。在本文中使用时，两术语同义。
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基进一步包括这样的烷基，其可进一步包括置换碳氢化合物主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30的、对于支链为C3-C30)，优选26个或更少，更优选20个或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在其环结构中具有3、4、5、6或7个碳。
此外，整个说明书和权利要求书中的所用术语烷基意欲包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指这样的烷基部分，其具有在碳氢化合物主链的一个或多个碳上置换氢的取代基。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、膦羧基(phosphonato)、次膦羧基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸酯、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应当理解的是，如果合适，在烃链上取代的部分其本身可被取代。环烷基可以进一步被取代，例如被上述取代基取代。
“烷基芳基”部分为被芳基(例如，苯甲基(苄基))取代的烷基。
所述的术语“烷基”还包括在长度和可能的取代基方面类似于上述烷基、但其分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。
除非对碳数另有规定，否则文中使用的“低级烷基”表示如上定义的可为直链或支链的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳，更优选1至6个，最优选1至4个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基等。
在优选的实施方案中，术语“低级烷基”包括在其主链上具有4个或更少碳原子的直链烷基，例如C1-C4烷基。
术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”是指如上所述的烷基，其进一步包括置换烃主链中的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，例如，氧、氮或硫原子。
术语“烯基”和“炔基”是指在长度和可能的取代基方面类似于上述烷基、但其分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。例如，本发明涵盖了氰基和炔丙基。
文中使用的术语“芳基”是指芳基，包括5-和6-元单环芳族基团，其可包括0-4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合的芳基，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。这些在环结构上具有杂原子的芳基也可称作“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个可多个环位置被上述取代基取代，该取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦羧基、次膦羧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基还可与非芳族的脂环或杂环稠合或桥接，从而形成多环(例如四氢萘)。
术语“手性”是指具有物像不能重合的特征的分子，而术语“非手性”是指物像能重合的分子。
术语“非对映体”是指具有2个或更多个不对称中心的立体异构体，并且它们的分子相互间不为镜像。
术语“氘烷基”是指其中一个或多个氢被氘置换的烷基。
术语“对映体”是指化合物的两种立体异构体，其为相互间不能重合的镜像。两种对映体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋物”。
术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷基”意欲包括如上定义的烷基，其被卤素单-、二-或多取代，例如氟甲基和三氟甲基。
文中所用术语“杂原子”表示除碳或氢以外的任何元素。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
术语“羟基”表示-OH。
术语“羟基保护基”表示通常用于保护羟基官能团的任何基团，例如烷氧基羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(下文简称为“甲硅烷基”)和烷氧基烷基。烷氧基羰基保护基团包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或烯丙氧基羰基。术语“酰基”表示含1-6个碳原子的烷酰基(以其所有异构体形式)，或含1-6个碳原子的羧基烷酰基(carboxyalkanoyl)，如草酰基、丙二酰基、丁二酰基、戊二酰基，或芳酰基如苯甲酰基，或被卤素、硝基或烷基取代的苯甲酰基。烷氧基烷基保护基团包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的甲硅烷基保护基团包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基和类似的烷基化的甲硅烷基。
术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同化学结构但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
在“获得化合物”中使用的术语“获得”包括购买、合成或以其它方式获得化合物。
术语“含磷试剂”是指含磷并可与化合物反应得到具有含磷基团的化合物的试剂。具有含磷基团的化合物可与具有羰基官能团的化合物偶合，例如经过Wittig型反应，得到具有烯基和炔基的化合物。用于制备Wittig型试剂的典型的含磷试剂包括但不限于三苯基膦、三烷基膦、二苯基氧化膦和二乙基膦酰基乙酸乙酯。
术语“多环基”或“多环基团”是指两个或两个以上环状环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，例如这些环为“稠合环”。通过不相邻原子连接的环称为“桥连环”。多环的各个环可以被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦羧基、次膦羧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“前药”包括具有能在体内代谢的部分的化合物。通常，该前药在体内通过酯酶或通过其它机制被代谢成活性药物。前药的实例及其用途为本领域公知(参见例如Berge等(1977)“PharmaceuticalSalts(药用盐)”，J.Pharm.Sci 66：1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化时原位制备，或者分别通过将纯化的化合物以其游离酸形式或其羟基与适合的酯化剂反应。羟基可以通过用羧酸处理而转化成酯类。前药部分的实例包括取代的和未取代的、分支或未分支的低级烷基酯部分(例如丙酸酯类)、低级烯基酯类、二-低级烷基氨基低级烷基酯类(例如二甲基氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯类(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯类(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯类(苯基酯)、芳基-低级烷基酯类(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯类、酰胺类、低级-烷基酰胺类、二-低级烷基酰胺类和羟基酰胺类。优选的前药部分为丙酸酯类和酰基酯类。还包括在体内通过其它机制转化成活性形式的前药。
术语“开环甾族化合物”为本领域所公知，包括甾环结构的环戊烷并全氢菲环之一被断开的化合物。1α，25(OH)2D3及其类似物为激素活性的开环甾族化合物。在维生素D3的情况下，B环的9-10碳-碳键是断开，生成开环-B-甾族化合物。维生素D3的正式的IUPAC名称是9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3B-醇。为方便起见，在此说明1α，25(OH)2D3的6-s-反式构象异构体，所有碳原子均用标准甾族化合物表示法进行编号。
在本文所列的结构式中，环A上的各种取代基通过以下符号说明与甾族化合物核的连接：虚线(----)表示取代基为β-取向(即在环平面以上)，楔形实线
Figure A20068003840600352
表示取代基为α-取向(即在分子平面以下)，或者波浪线
Figure A20068003840600353
表示取代基可以在环平面以上或以下。关于环A，应当理解的是，维生素D领域中的立体化学规定是与普通化学领域相反的，在普通化学领域中，虚线表示环A上的取代基为α-取向(即在分子平面以下)，楔形实线表示环A上的取代基为β-取向(即在环平面以上)。正如所示的那样，激素1α，25(OH)2D3的A环在碳1和3上有2个不对称中心，各含一个构型明确的羟基，即1α-和3β-羟基。换句话说，A环的碳1和3称为“手性碳”或“碳中心”。
此外，关于碳-碳双键的立体化学的表示也与普通化学领域相反，在普通化学领域，“Z”是指常被称作“顺式”(同侧)的构象，而“E”是指常被称作“反式”(对侧)的构象。正如所示的那样，激素1-α，25(OH)2D3的A环在碳1和3上有2个不对称中心，各含一个构型明确的羟基，即1-α-和3-β-羟基。换句话说，A环的碳1和3称为“手性碳”或“碳中心”。两种构型，不论顺式/反式和/或Z/E，均包括在本发明化合物内。
关于手性中心的命名，术语“d”和“1”构型由IUPACRecommedations所规定的。至于术语的使用，非对映体、外消旋物、差向异构体和对映体将以它们的通常含义被用来描述制备物的立体化学。
所述的术语“受试者”包括可能还有维生素D3相关状态的有机体，或者其可以从给予本发明的维生素D3化合物中受益，该受试者例如人或非人动物。优选人，包括患有或易患如此处所述的维生素D3相关状态的病人。本发明的术语“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物如啮齿类(例如小鼠)，以及非哺乳动物如非人类的灵长类、羊、犬、牛、鸡、两栖动物、爬行类动物等。
术语“巯基”或“硫醇基”表示-SH。
关于手性中心的命名法，术语“d”和“l”以及“R”和“S”构型是由IUPAC Recommedations定义的。至于术语的使用，非对映体、外消旋物、差向异构体和对映体将以它们的通常含义被用来描述制备物的立体化学。
2.本发明合成概述
先前已有文献报道了维生素D3类似物1的合成，如下示流程1所示(Radinov等，J.Org.Chem.2001，66，6141；Daniewski等，美国专利第6,255,501号；Batcho等，美国专利第5,939,408号)。现有技术中合成维生素D3类似物1需要28个反应步骤。与此相比，如以下流程2-4所示，本发明的改进的合成方法提供了维生素D3类似物1的总合成方法，其在一个实施方案中以19个步骤进行，在另一个实施方案中以21个步骤进行。
如流程1-4中所示，合成本发明的维生素D3类似物1包括起始原料的裂解、烯丙型氧化、重排、扩链、选择性1，2-加成和Horner-Wittig偶合。虽然通过参考流程1-4来描述本发明，所述流程举例说明了合成维生素D3类似物1的具体实施方案，但是无需过多实验即可使用该部分中描述的方法和以下操作实施例合成许多维生素D3化合物。
流程1概括地描述了维生素D2(2)向化合物1的转化。最初将化合物2的羟基保护起来。用臭氧氧化，随后还原得到中间体3和4。经过8个步骤将4转化成6并且该转化包括烯烃环氧化反应、烯丙型氧化反应和脱氧反应。经过8个步骤完成3向5的转化，并且该转化包括烯丙型氧化反应、重排和扩链。在标准Horner-Wittig条件下进行5和6的最终偶合来完成1的新型合成。
流程1.合成概述
Figure A20068003840600371
流程2表示化合物2裂解成合成用前体3和4。首先将2的羟基用叔丁基二甲基甲硅烷基保护，臭氧分解，随后用硼氢化钠还原，得到二醇3(产率为60％)和4(产率为40％)。
流程2.臭氧分解
Figure A20068003840600372
在另一个实施方案中，在第一步中可将化合物2裂解得到化合物3和化合物4a，随后通过两步骤保护，得到化合物4(流程2a)。
流程2a.臭氧分解
Figure A20068003840600381
流程3详述了4向A-环氧化膦6的转化。在二氯甲烷中、mCPBA存在下，使化合物4在三取代的烯烃(三ubstituted olefin)处环氧化得到8(产率为84％)。伯羟基用苯甲酰基保护得到化合物9(产率为91％)，随后在二噁烷中、二氧化硒和叔丁基过氧化氢存在下烯丙型氧化反应，得到10，其为差向异构体化合物的混合物。将优选的异构体与三氟二乙氨基硫(DAST)反应得到氟化的11(产率为75％)。使11转化为12(产率为61％)，该反应在100℃下、三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼和三苯基膦存在下在密封管中经过14小时完成。在甲醇钠溶液中将苄基水解得到羟基化合物13(产率为73％)。在三光气和吡啶存在下，将13的羟基转化为氯化物21，随后通过用二苯基氧化膦取代氯使其转化为Horner-Wittig试剂6。完成13向6的转化(产率为76％)。
流程3.A-环
Figure A20068003840600391
在另一个实施方案中，通过氯化钨催化的11的烯化反应，同时将伯醇脱保护得到13a来完成11向13的转化。经不同的两步法用辐射和9-芴酮使13a差向异构化得到化合物13(流程3a)。
流程3a.A-环
Figure A20068003840600392
流程4描述了二醇3向前体5的转化。在TEMPO和NCS存在下，使化合物3氧化成醛14(产率为89％)。乙酰化保护羟基得到15，并在钯和亚苄基丙酮存在下将其转化为烯混合物16。烯丙型氧化反应得到醇17的异构体混合物，随后使其在Claisen重排条件下反应得到醛18(产率为60％)。令人惊奇地是，17的两种异构体均得到一种18的异构体。经Wittig-Horner偶合反应使链延长以高产率得到酯19。在三氯化铈存在下，用乙基格氏试剂还原酯得到二醇20(产率为99％)。在PDC存在下，将20氧化得到中间体5。
流程4.C，D环
Figure A20068003840600401
还可通过首先将环醇乙酰化保护制备3a，随后在Swern条件下将伯醇氧化，使化合物3转化为15(流程4a)。
流程4a.C，D环
Figure A20068003840600402
虽然可观察到大量烯烃副产物，但是15向16的转化(流程4和4a)完成。因为16的纯化繁琐并涉及使用中压浸有硝酸银的硅胶柱色谱的使用，所以在下一步中使用产物混合物。随后该反应混合物在氧化条件下反应，其中化合物17和其他氧化产物可经柱色谱分离。令人感兴趣的是，过度氧化的副产物(酮)通过与还原剂、特别是NaBH4反应可转化为17。
在一个实施方案中，化合物5用三甲基甲硅烷基进一步保护，随后在碱存在下与6偶合(流程5)。在氟化四丁基铵(TBAF)存在下脱去甲硅烷基保护基团得到1。从甲硅烷基保护的5起始制备1的产率为74％。在另一个实施方案中，在碱存在下使化合物5与6偶合，随后用氟化四丁基铵(TBAF)原位脱除甲硅烷基得到1(流程5)。因此，第二个实施方案提供了由5和6单步骤单釜合成1的方法。
流程5.偶合
Figure A20068003840600411
或
Figure A20068003840600412
因此，本发明提供了通过8个步骤使式IV化合物转化为式II化合物(CD-环部分)的方法。此外，8个步骤中的7个得到反应产物的产率为60-99％，这表明合成路径的有效性。本发明还提供了由维生素D2裂解产物4开始经8个步骤得到A-环部分的方法。本发明提供了分19步合成1的新方法，包括5与6的偶合步骤。或者，本发明还提供了分21步合成1的方法。本方法对先前描述并需要分28步实施的方案进行了明显简化。
手性合成可得到高立体异构体纯度的产物。但是，在某些情况中，产物的立体异构体纯度不够高。本领域技术人员应理解的是，文中所述的分离方法可用于进一步提高通过手性合成得到的维生素D3-差向异构体的立体异构体纯度。
天然存在的或合成的异构体可以以本领域已知的多种方式分离。分离两个对映体的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色谱法(例如参见“Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱)”，W.J.Lough编，Chapman and Hall，New York(1989))。对映体还可以通过经典的拆分技术分离。例如，形成非对映体盐以及分步结晶可用于分离对映体。对于羧酸类的对映体的分离，该非对映体盐类可通过添加对映体纯的手性碱类例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱等而形成。或者，非对映体酯类可以用对映体纯的手性醇例如甲醇而形成，接着分离该非对映体酯类并水解，产生游离的、富含对映体的羧酸。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，添加手性羧酸或磺酸类，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致非对映体盐类的形成。3.本发明某些实施方案的描述
本发明将对某些优选实施方案进行描述。这些实施方案旨在帮助理解本发明而不应解释为限制本发明。
概括地讲，本发明涉及一种制备式I的维生素D3化合物的具有立体专一性和区域选择性的方法。因此，在一方面，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式VI化合物
Figure A20068003840600422
其中Ra为羟基保护基，转化为式X化合物
Figure A20068003840600423
使式X化合物转化为式II化合物
Figure A20068003840600431
和
使式II化合物与式III化合物反应
Figure A20068003840600432
其中Ra如上定义且Q为含磷基团；
从而制备式I化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备式X化合物的方法
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式VI化合物
Figure A20068003840600434
其中Ra为羟基保护基，转化为式VII化合物
和
使式VII化合物转化为式X化合物，从而制备式X化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式VI化合物
Figure A20068003840600441
其中Ra为羟基保护基，与氧化剂反应形成式VII化合物
Figure A20068003840600442
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括在重排条件下使式VII化合物
Figure A20068003840600443
其中Ra为羟基保护基；
形成式VIII化合物
Figure A20068003840600444
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括在碱存在下使式VIII化合物
Figure A20068003840600445
与式VIII-a的含磷试剂反应
Figure A20068003840600446
其中Z为氧或不存在；Y为ORb、NRbRb或S(O)nRb；Rd各自独立为烷基、芳基或烷氧基；Rb各自独立为H、烷基或芳基；且n为0-2；形成式IX化合物
Figure A20068003840600451
其中Ra和Y如上定义。
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式IX化合物
Figure A20068003840600452
与有机金属试剂反应形成式X化合物
Figure A20068003840600453
其中R1各自独立为烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种氧化剂，所述氧化剂包括二氧化硒(SeO2)和叔丁基过氧化氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述重排条件包括Hg(OAc)2。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式VIII-a的含磷化合物为二乙基膦酰基乙酸乙酯且所述碱为六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiHMDS)。
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述有机金属试剂为溴化乙基镁(EtMgBr)。
在再另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述转化在反应温度为约120℃下进行。
在再又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括加入三氯化铈(CeCl3)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式VI化合物为乙酸1-亚乙基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式VII化合物为乙酸1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600462
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式VIII化合物为乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600463
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式IX化合物为5-(4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-烯酸乙酯：
Figure A20068003840600464
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式X化合物为1-(5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇：
Figure A20068003840600471
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物的方法，所述方法进一步包括得到式VI化合物。在一个实施方案中，式VI化合物通过以下方法合成获得，所述方法包括：
使化合物3
转化为化合物14
将化合物14转化为式XX化合物
其中Ra为羟基保护基；随后使式XX化合物转化为式VI化合物。在一个实施方案中，用于3向14的转化的氧化剂包括TEMPO、氯化四丁基铵水合物和N-氯代琥珀酰亚胺。在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XX化合物为乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢-茚-4-基酯：
在另一个实施方案中，式VI化合物通过以下合成方法获得：
使化合物3
Figure A20068003840600481
转化为式XXI化合物
Figure A20068003840600482
其中Ra为羟基保护基；
使式XXI化合物转化为式XX化合物
Figure A20068003840600483
其中Ra为羟基保护基；使式XX化合物转化为式VI化合物。在某些实施方案中，用XXI向XX转化的氧化剂包括草酰氯。在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XXI化合物为乙酸1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600484
在一方面，本发明提供了一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
Figure A20068003840600485
其中R1各自独立为烷基；所述方法包括使式XII化合物
Figure A20068003840600491
其中Ra为羟基保护基，转化为式XII-a化合物
Figure A20068003840600492
使式XII-a化合物转化为式XV化合物
Figure A20068003840600493
其中Rc为H或苯甲酰基；使式XV化合物转化为式III化合物
Figure A20068003840600494
其中Q为含磷基团；使式III化合物与式II化合物反应
Figure A20068003840600495
从而制备式I化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备式XV化合物的方法
Figure A20068003840600496
其中Rc为H或苯甲酰基；所述方法包括使式XII化合物
Figure A20068003840600501
转化为式XII-a化合物
Figure A20068003840600502
和
使式XII-a化合物转化为式XV化合物，从而制备式XV化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XII化合物向式XII-a化合物的转化在苯甲酰氯和碱的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式XII-a化合物
Figure A20068003840600503
与氧化剂反应，得到式XIII化合物
Figure A20068003840600504
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式XIII化合物
Figure A20068003840600511
与氟化剂反应，得到式XIV化合物
Figure A20068003840600512
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式XIV化合物
Figure A20068003840600513
与脱氧剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600514
在再另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式XV化合物
Figure A20068003840600515
与脱保护剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600521
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括：使式XIV化合物
Figure A20068003840600522
与脱氧剂反应，得到式XVa化合物
Figure A20068003840600523
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括：使式XVa化合物
Figure A20068003840600524
与差向异构化剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600525
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括使式XV化合物
与氯化剂反应，得到式XVI化合物
Figure A20068003840600531
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，所述方法进一步包括在碱存在下，使式XVI化合物
Figure A20068003840600532
与含磷试剂反应，得到式III化合物
Figure A20068003840600533
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述碱为吡啶。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述氧化剂包括二氧化硒和叔丁基过氧化氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述氟化剂为三氟二乙氨基硫(DAST)。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述脱氧剂为三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼(tris(3，5-dimethylpyrazoyl)hydrido rhenium trioxide)或六氯化钨/正丁基锂。
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述脱保护剂为甲醇钠。
在再另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述差向异构化剂为光照(hv)和9-芴酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中氯化剂包括三光气和吡啶。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述含磷试剂为二苯基氧化膦。
在再又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中所述碱为氢化钠。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XII-a化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯：
Figure A20068003840600541
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XIII化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯：
Figure A20068003840600542
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XIV化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯：
Figure A20068003840600543
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XV化合物为苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯：
Figure A20068003840600551
在再另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XV化合物为2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇：
Figure A20068003840600552
在再又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XVa化合物为2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇：
Figure A20068003840600553
在再又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式XVI化合物为叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基-硅烷：
在再又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式III化合物为叔丁基-{3-[2-(二苯基-次膦酰基)-亚乙基]-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基}-二甲基-硅烷：
Figure A20068003840600561
在一个实施方案中，本发明提供了一种通过式II化合物与式III化合物的偶合反应形成式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物
Figure A20068003840600562
转化为式XVII化合物
其中Ra为羟基保护基；在碱存在下，使式XVII化合物与式III化合物反应
Figure A20068003840600564
其中Q为含磷基团，形成式XVIII化合物
Figure A20068003840600565
和
使式XVIII化合物转化为式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应以单一步骤进行。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式I化合物以21个步骤制备。
在再一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式I化合物以19个步骤制备。
在一个实施方案中，本发明提供了一种文中描述的方法，其中式I化合物中各R1为乙基。
在另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法通过在强碱存在下，使式II化合物
Figure A20068003840600571
与式III化合物反应
Figure A20068003840600572
其中Ra如上定义且Q为含磷基团。该偶合反应的优点在于不需要保护式II化合物上的羟基，从而省去了后继的脱保护步骤。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种制备1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇(1)的方法：
Figure A20068003840600573
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中化合物1的总合成以21步进行。在其他实施方案中，本发明提供了一种方法，其中化合物1的总合成以19步进行。
在某些实施方案中，所述方法包括得到化合物3的步骤。在一个实施方案中，通过以下方法得到化合物3，所述方法包括
将化合物2
Figure A20068003840600581
转化为化合物7
Figure A20068003840600582
将化合物7转化为化合物3。
在其他实施方案中，所述方法包括得到式XII化合物的步骤。在一个实施方案中，通过以下合成方法得到式XII化合物，所述方法包括：
将化合物2
Figure A20068003840600583
转化为化合物4a
将化合物4a转化为化合物4
将化合物4转化为式XII化合物。在某些实施方案中，所述环氧化剂为间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)。
在实施本发明方法的过程中，可使用多种试剂和反应条件。虽然以下对某些优选试剂和反应条件进行描述，但本领域普通技术人员容易理解的是，无需过多实验并且在不脱离本发明精神的前提下，可对试剂和反应条件进行改变。
本领域已知的氧化剂包括但不限于SeO2/t-BuOOH、Jones试剂(H2CrO4、CrO3)、VO(acac)2/tBuOOH、二吡啶Cr(VI)氧化物、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓(PDC)、次氯酸钠/乙酸(NaOCl/HOAc)、Cl2-吡啶、过氧化氢/钼酸铵、NaBrO3/CAN、KMnO4、Br2、MnO2、NBS/碘化四丁基铵、四氧化钌、mCPBA、TEMPO/NCS。优选本发明氧化剂为SeO2/t-BuOOH、mCPBA、TEMPO/NCS和PDC。
氧化反应时间为0.5小时至72小时。在某些实施方案中，TEMPO/NCS氧化反应进行24-48小时，优选24-38小时。在某些实施方案中，SeO2/t-BuOOH氧化反应进行24-72小时，优选72小时。在其他实施方案中，SeO2/t-BuOOH氧化反应进行24-36小时，优选36小时。典型的反应条件包括约0℃至约150℃的高温。优选的温度包括约25℃至约150℃。
脱羰试剂包括金属催化剂和配体的组合。金属催化剂包括但不限于Rh/C、Ru/C、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Rh(PPh3)3Cl、Al2O3和Pd/C。其他催化剂/配体体系包括Rh2(OAc)4/N2C(CO2Me)2和三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼/三苯基膦。配体包括但不限于二亚苄基丙酮(dba)和亚苄基丙酮。高的反应温度以高产量得到所需产物并减少副产物形成。用于脱羰基反应的温度为约25℃至约250℃，优选约100℃至约250℃，优选约100℃或230℃。
在Claisen重排中使用的优选试剂包括Hg(OAc)2和乙烯基乙基醚或[Ir(COD)Cl]2和乙酸乙烯酯(COD为环辛二烯)。典型的反应条件包括约25℃至约150℃的高温。优选的温度包括约50℃至约150℃，优选约100℃或优选约120℃。反应温度与反应物有关。使Claisen重排进行1小时-48小时。在某些实施方案中，使Claisen重排进行12小时-24小时，优选24小时。
含磷试剂为含磷化合物，所述含磷化合物用于用在偶合反应(例如Wittig型反应)中与羰基官能团形成具有烯基和炔基的化合物。用于制备Wittig型试剂的典型的含磷试剂包括但不限于三苯基膦、三烷基膦、二苯基氧化膦和二乙基膦酰基乙酸乙酯。
Wittig型反应在含磷化合物和羰基化合物存在下进行。本发明提供了E-型双键的形成方法，其由Wittig试剂、碱和反应温度的组合选择性地制备。优选(EtO)2POCH2COOEt为含磷试剂，六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiHMDS)为所述碱，且反应在约-100℃至约0℃，优选约-85℃至约-78℃下进行。
在有机金属试剂存在下、由路易斯酸催化下，进行不饱和酯的1，2还原。有机金属试剂包括但不限于Grignard试剂和有机锂试剂如溴化乙基镁和乙基锂。在该还原反应中使用的路易斯酸包括但不限于CeCl3、Al(Oi-Pr)3、AlCl3、TiCl4、BF3、SnCl4和FeCl3，优选CeCl3。在某些实施方案中，在使用前将CeCl3真空干燥。
本领域已知的苯甲酰基脱保护试剂包括但不限于甲醇钠、三乙胺/水/甲醇、氰化钾、三氟化硼/乙醚络合物/二甲基硫醚和电子解离(electrolytic cleavage)。优选本发明的苯甲酰基脱保护剂为甲醇钠。
本领域已知的氯化剂包括但不限于盐酸(HCl)、亚硫酰氯(SOCl2)、甲苯磺酰氯和氯化锂；以及三光气和吡啶。优选使用三光气和吡啶。
4.新型中间体
本发明方法涉及某些新型的中间体化合物的产生和使用。本发明的新型的中间体包括以下化合物：
乙酸1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600611
乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600612
5-(4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-烯酸乙酯：
Figure A20068003840600613
苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600614
苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯：
Figure A20068003840600621
乙酸1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600622
和
4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-亚乙基]-1-亚甲基-环己烷：
Figure A20068003840600623
本发明的实施例
本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应解释为进一步的限定。
本发明化合物的合成
实验
涉及维生素D3类似物的全部操作均在氮气氛下、在琥珀色玻璃器皿中进行。四氢呋喃是在临用前用钠/二苯甲酮蒸馏而得，并且溶质的溶液以硫酸钠干燥。熔点在Thomas-Hoover毛细管仪上测定并且未经校正。旋光度是在25℃下测定。除非另有说明，否则1H NMR光谱是在CDCl3中、在400MHz下记录。TLC是在硅胶板(MerckPF-254)上进行，在短波长UV光下显影或用10％磷钼酸甲醇喷板接着加热显影。快速色谱法是在40-65μm目硅胶上进行。制备型HPLC是在5×50cm柱及15-30μm目硅胶上、以100ml/分钟流速而完成。
实施例1
维生素D2原料的裂解
叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-亚乙基}-环己基氧基)-硅烷(7)
Figure A20068003840600631
往2(100.00g，0.25mol)在DMF(250mL)中的搅拌的溶液中依次加入咪唑(40.80g，0.6mol)和(叔丁基二甲基)甲硅烷基氯化(45.40g，0.3mol)。将该反应混合物于室温下搅拌1小时，用己烷(750mL)稀释，用水(500mL)、1N HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(155g)经硅胶塞过滤(500g，5％AcOEt/己烷)，得到标题化合物(115.98g，0.23mol，92％)。
1H-NMR：δ0.04 and 0.08(2s，6H)，0.59(s，3H)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(s，9H)，0.99(d，3H，J＝7.0Hz)，1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，1.10-2.95(m，21H)，5.11(brs，2H)，5.22(m，2H)，6.49(br s，2H).
2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(4)和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(3)
Figure A20068003840600632
在-55至-60℃下，往7(23.4g，45.8mmol)、吡啶(5.0mL)和苏丹红7B(15.0mg)在二氯甲烷(550mL)中的搅拌的溶液中通入臭氧气流，直至苏丹红褪色(55分钟)。加入硼氢化钠(6.75g，180mmol)，随后加入乙醇(250mL)。让该反应升至室温，于室温下搅拌1小时。加入丙酮(15mL)，在30分钟后加入盐水(300mL)。该混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(600mL)洗涤。水相用AcOEt(300mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(26.5g)经硅胶塞过滤(500g，15％、30％和50％AcOEt/己烷)得到：流分A(5.9g，含所需A-环的混合物(NMR测定纯度为约83％)
1H NMR：δ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)；
流分A用于合成A-环前体。流分B(14.6g，在不同氧化阶段的含CD环片段的混合物)。为得到Lythgoe二醇(3)，将流分B进一步臭氧化(ozonolyzed)。在-55至-60℃下，往流分B(14.6g)和苏丹红7B(3.0mg)在乙醇(225mL)中的搅拌的溶液中通入臭氧气流30分钟(苏丹红褪色)。加入硼氢化钠(3.75g，100mmol)并让该反应升至室温，并于室温下搅拌1小时。加入丙酮(5mL)，30分钟后加入盐水(200mL)。该混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用水(250mL)洗涤。水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机相蒸发至干(最后部分与加入的100mL甲苯蒸馏)。将残余物(16.2g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，浓缩至体积约20mL，用石油醚(30mL)稀释并置于冰箱中结晶。将白色粉末滤出(4.05g)，将母液浓缩并经硅胶过滤(100g，5％MeOH/CH2Cl2中)，得到黄色油状物(9.4g)，将其重结晶(20mL，二氯甲烷∶石油醚＝1∶2)，得到白色粉末(1.79g)。由此由D2制备Lythgoe二醇3的总产率为60％(5.84g，27.5mmol)。
1HNMR：δ4.08(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝3.3，10.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.6，10.6Hz)，2.04-1.14(15H，m)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，s).
1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(4a)和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(3)
Figure A20068003840600651
将化合物2(98.8g，249mmol)溶解在二氯甲烷(900mL)和乙醇(400mL)中，加入吡啶(25.0mL)和苏丹红7B(30.0mg)，随后将该混合物冷却至-65至-70℃。通入臭氧气流3小时(直至苏丹红褪色，用TLC监测反应并且苏丹红的褪色对应维生素D2的消耗)。分批加入硼氢化钠(24.0g，0.64mol)并让该反应升至室温，随后于室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(75mL)(温度保持在35℃以下)，随后将反应混合物在冰箱中储藏过夜。该混合物用水(600mL)洗涤。水相用二氯甲烷(6×300mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(118g)经硅胶塞过滤(0.5kg，30％、50％AcOEt/己烷)，得到：流分A(69.7g，CD环片段)；流分B(在用己烷∶AcOEt＝3∶1结晶后得到4.8g纯的Lythgoe二醇3)；流分C(在用AcOEt结晶后得到12.3g纯的化合物2)；流分D(11.5g，所需化合物2和4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇的混合物)。
为得到(3)，将流分A进一步臭氧化。在-65至-70℃下，往流分A(69.7g)在乙醇(500mL)/二氯甲烷(600mL)和苏丹红7B(3.0mg)中的搅拌的溶液中通入臭氧气流3小时(苏丹红褪色)。加入硼氢化钠(22.5g，0.6mol)并让该反应升至室温，并于室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(125mL)(温度保持在35℃以下)，随后将反应混合物在冰箱中储藏过夜。该混合物用水(600mL)洗涤。水相用二氯甲烷(2×300mL)和用AcOEt(300mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物(55.0g)经结晶纯化(AcOEt∶己烷＝1∶2)，得到：流分E(15.7g纯晶体3)；流分F(35g，含Lythgoe二醇3的混合物)。在结晶(AcOEt∶己烷＝1∶2)后，流分F(35g)经硅胶塞过滤(0.5kg，30％、50％AcOEt/己烷)，得到流分G(18.9g)，因此由(2)制备(3)的总产率为74.5％(39.4g)。
1HNMR：δ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)；
流分D(11.5g)经硅胶塞过滤(0.3kg，50％ AcOEt/己烷)，在用AcOEt结晶后得到流分H(1.1g纯的晶状化合物4a，2.8％)；流分I(10.2g，所需化合物4a的混合物)。因此分离的(S)-(Z)-3-(2-羟基-亚乙基)-4-亚甲基-环己醇(4a)的总产率为34.8％(13.4g)。
1H NMR：δ5.51(1H，t，J＝6.6Hz)，5.03(1H，brs)，4.66(1H，brs)，4.24(2H，m)，，3.94(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.41(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝7.8，12.9Hz)，1.94(1H，m)，1.65(1H，m).
(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(4)
Figure A20068003840600661
往(S)-(Z)-3-(2-羟基-亚乙基)-4-亚甲基-环己醇(4a)(4.04g，26.3mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌的溶液中依次加入咪唑(5.36g，78.7mmol)和(叔丁基二甲基)甲硅烷基氯(9.50g，63.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌100分钟。随后加入水(25mL)。在15分钟后，该混合物用己烷(350mL)稀释，用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将残余物(10.7g)溶解在四氢呋喃(50mL)中，在+5℃下加入Bu4NF(26.5mL，1M/THF)并将该混合物于+5℃下搅拌45分钟，随后于室温下继续搅拌30分钟。该混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)稀释。在分离后，有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物经FC纯化(150g，10％、50％和100％ AcOEt/己烷)得到标题化合物4(6.43g，由NMR测定纯度为85％，78％的标题化合物)。
1H NMR：δ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s).
实施例2
1.合成A环前体
(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(8)
Figure A20068003840600671
在室温下，往粗制的4(5.9g，约18.3mmol，由臭氧分解得到的流分A)在二氯甲烷(120mL)中的搅拌的溶液中加入AcONa(2.14g，26.1mmol)，随后加入72％mCPBA(4.32g，18.0mmol)。随后将该反应混合物于10℃下搅拌0.5小时，随后用己烷(200mL)稀释，用10％K2CO3(3×150mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(6.6g)经硅胶塞过滤(150g，10％AcOEt/己烷)，得到粗制的标题化合物(4.87g，约15.4mmol，84％)。
1H-NMR：δ0.063和0.068(2s，6H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H).
苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(9)
Figure A20068003840600681
在室温下，往8(4.87g，约15.4mmol)在吡啶(25mL)中的搅拌的溶液中加入苯甲酰氯(2.14mL，18.4mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。加入水(25mL)，随后在室温下搅拌45分钟后，该混合物用己烷(80mL)稀释，用饱和的NaHCO3溶液(50mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(17.5g)经FC纯化(150g，10％AcOEt/己烷)，得到标题化合物(5.44g，14.0mmol，91％)。
1H NMR：δ8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s).
苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(10)
Figure A20068003840600682
在85℃下往9(10.0g，25.7mmol)在二噁烷(550mL)中的搅拌的溶液中加入二氧化硒(3.33g，30.0mmol)，随后加入叔丁基过氧化氢(9.0mL，45.0mmol，5-6M，在壬烷中)并在85℃下将该反应混合物搅拌16小时，随后加入二氧化硒(1.11g，10.0mmol)，接着加入叔丁基过氧化氢(3.0mL，15.0mmol，5-6M，在壬烷中)并在85℃下将该反应混合物继续搅拌6小时。真空除去溶剂，随后残余物(15.3g)经硅胶塞过滤(300g，20％AcOEt/己烷)得到：起始原料(970mg，10％)和10a和10b的混合物(8.7g)。将该混合物分为三份(每份2.9g)，随后经FC纯化两次(200g，5％异丙醇/己烷，所有六次层析中使用相同体积的洗脱液)，得到：10b(1.83g，为含约16％的5-羟基化合物的10b∶10a(10∶1)的混合物)；白色晶状的10a(6.0g，14.8mmol，58％)。通过X射线衍射晶体分析法确定10a结构。
1H NMR：δ8.02-7.90(2H，m)，7.58-7.50(1H，m)，7.46-7.38(2H，m)，5.25(1H，br s)，5.11(1H，br s)，4.26(1H，dd，J＝5.5，12.1Hz)，4.15(1H，dd，J＝5.9，12.1Hz)，4.07(1H，m)，3.87(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.34-1.10(5H，m)，0.81(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s).
苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(11)
在-75℃下，往三氟二乙氨基硫(DAST)(2.0mL，16.0mmol)在三氯乙烯(20mL)中的搅拌的溶液中加入10(2.78g，6.87mmol)在三氯乙烯(126mL)中的溶液。在-75℃下搅拌20分钟后，加入甲醇(5.5mL)，随后加入饱和的NaHCO3溶液(6mL)并且得到的混合物用己烷(150mL)稀释，随后用饱和的NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物(4.5g)经FC纯化(150g，DCM∶己烷∶AcOEt＝10∶20∶0.2)，得到标题化合物(2.09g，5.14mmol，75％)
1HNMR：δ8.02-7.99(2H，m)，7.53-7.45(1H，m)，7.40-7.33(2H，m)，5.26(2H，m)，5.11(1H，dt，J＝3.0，48.0Hz)，4.46(1H，dd，J＝3.3，12.5Hz)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝7.7，12.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝3.3，7.7Hz)，2.44-1.44(4H，m)，0.80(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s).
苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙基酯(12)
Figure A20068003840600701
在氩气气氛下，将三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼(265mg，0.50mmol)、三苯基膦(158mg，0.6mmol)、环氧化物11(203mg，0.5mmol)和甲苯(8mL)的混合物密封在安瓿中并在100℃下加热14小时(TLC，10％ AcOEt/己烷，反应物和产物的混合物，约1∶1)。氧化铼未完全溶解。加入三苯基膦(158mg，0.6mmol)在甲苯(4mL)中的溶液并持续加热6小时。将该反应混合物冷却室温，经硅胶塞过滤，随后在溶剂蒸发后残余物经FC纯化(20g，5％AcOEt/己烷)，得到：12(120mg，0.31mmol，61％所需产物)和70mg原料和少量的杂质(约34％)。
(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(13)
Figure A20068003840600702
往苯甲酸酯12(150mg，0.38mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.5mL，15％，在甲醇中)。在室温下搅拌1小时后，加入水(6mL)，随后该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物(0.2g)经FC纯化(20g，15％AcOEt/己烷)，得到13(80mg，0.28mmol，73％产物)。
(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(21)
Figure A20068003840600711
在0℃下，经30分钟往13(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)在己烷(150mL)中的溶液中加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)在己烷(20mL)中的溶液并在该温度将反应混合物搅拌30分钟，在室温下再搅拌30分钟。该反应混合物用CuSO4水溶液(3×200mL)洗涤。合并的水层用己烷(2×100mL)反萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，并真空干燥，得到标题化合物(9.0g，超重)。该物质无需进一步纯化直接用于下一步。
[α]25 D+73.0°(c 0.28，CHCl3)；IR(CHCl3)1643，838cm-1；1H-NMRδ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H).
(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷(6)
Figure A20068003840600712
在10℃下，经15分钟往NaH(1.33g，33.1mmol，60％在矿物油中的分散体)在DMF(50mL)中的悬浮液中分批加入二苯基氧化膦(6.70g，33.1mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌30分钟并冷却至-60℃。随后滴加粗制的21(9.0g)在DMF(20mL)中的溶液。将该反应混合物于-60℃下搅拌2小时，随后于室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释，随后用水(3×200mL)洗涤。水层用乙醚(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到白色固体。粗品用二异丙醚(25mL)重结晶。通过过滤收集得到的固体，用冷二异丙醚(5mL)洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.93g)。将母液浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(50g，30％-50％AcOEt/己烷)，得到标题化合物(2.22g)。因此，由13制备6(10.1g，21.5mmol)的总产率为76％。
[α]25 D+50.2°(c 0.84，CHCl3)；IR(CHCl3)835，692cm-1；UVλmax(乙醇)223(ε22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e470(M+)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；1H-NMR：δ0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H).
C27H36O2FPSi：
计算值：C68.91，H7.71，F4.04；
实测值：C68.69，H7.80，F3.88.
2.大规模合成A环前体
(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(8)
Figure A20068003840600721
在室温下，往粗制的(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(4)(13.5g，约40mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中加入AcONa(4.5g，54.8mmol)，随后在+5℃下加入77％mCPBA(8.96g，40.0mmol)。随后将该反应混合物于+5℃下搅拌1.5小时，用己烷(500mL)稀释，用水(200mL)和NaHCO3(2×200mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残余物(12.36g)无需进一步纯化直接用于下一步。
1H-NMR：δ0.063and 0.068(2s，H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H).
苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(9)
Figure A20068003840600731
在室温下，往(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[25]辛-2-基]-甲醇(8)(12.36g)在吡啶(50mL)中的搅拌的溶液中加入苯甲酰氯(8.5mL，73mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。加入水(60mL)，在室温下、搅拌45分钟后该混合物用己烷(250mL)稀释，用NaHCO3水溶液(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后残余物(15.28g)无需纯化直接用于下一步。
1H NMR：δ8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s).
苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(10)
Figure A20068003840600732
在85℃下，往苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(9)(15.28g)在二噁烷(450mL)中的搅拌的溶液中加入二氧化硒(4.26g，38.4mmol)，随后加入叔丁基过氧化氢(7.7mL，38.4mmol，5-6M，在壬烷中)并在85℃下将反应混合物搅拌13小时，在加入二氧化硒(2.39g，21.5mmol)后，加入叔丁基过氧化氢(4.3mL，21.5mmol，5-6M，在壬烷中)并在85℃下将反应混合物继续搅拌24小时。该混合物经硅胶塞过滤(0.5kg，AcOEt)。将溶剂真空除去，残余物溶解在AcOEt(250mL)中，随后用水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物(16g)经快速色谱纯化(0.5kg，10、15和20％AcOEt/己烷)，得到：流分A(1.1g，原料)；流分B(0.78g，10b)；流分C(3.01g，10b∶10a＝65∶35)；流分D(6.22g，10b∶10a＝5∶95)；流分D用己烷结晶两次(每次使用残留的油状物)，得到浅黄色固体流分E(总计6.0g)和黄红色油状物流分F(总计0.2g)。流分C和F经快速色谱纯化(300g，20％AcOEt/己烷)，得到：流分G(0.8g，10b)；流分H(2.4g，10b∶10a＝8∶92)。流分H用己烷重结晶两次(每次使用残留的油状物)，得到浅黄色固体流分I(总计2.2g)和黄红色油状物流分J(总计0.2g)。将流分E和I合并，得到10a(8.2g，20.3mmol，由化合物4制备10a的总产率为50.7％)。
[α]22 D-10.6°(c 0.35，EtOH)；1H NMR：δ8.04(2H，m)，7.58(1H，m)，7.46(2H，m)，5.32(1H，br s)，5.18(1H，br s)，4.33(1H，dd，J＝5.2，11.9Hz)，4.21(1H，dd，J＝6.0，11.9Hz)，4.14(1H，ddd，J＝2.6，4.9，10.0Hz)，3.94(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.38(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.5Hz)，1.64(1H，ddd，J＝1.9，4.3，12.2Hz)，1.52dt，J＝11.1，11.7Hz)，1.28(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.06(3H，s)；13C NMR：166.31(0)，145.52(0)，133.29(1)，129.65(1)，129.54(0)，128.46(1)，107.44(2)，68.51(1)，65.95(1)，62.75(2)，61.62(1)，61.09(0)，45.23(2)，44.33(2)，25.72(3)，18.06(0)，-4.72(3)；
C22H32O5Si：
MS HR-ES  计算值：427.1911(M+Na)；
实测值：427.1909。
苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(11)
Figure A20068003840600751
在-75℃下，往三氟二乙氨基硫(16.5mL，126.0mmol)在三氯乙烯(140mL)中的搅拌的溶液中加入苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(10a)(18.7g，46.2mmol)在三氯乙烯(100mL)中的溶液。在-75℃下搅拌20分钟后，加入甲醇(40mL)，随后加入NaHCO3水溶液(50mL)，得到的混合物用己烷(700mL)稀释，用NaHCO3水溶液(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物(25.6g)经快速色谱纯化(500g，DCM∶己烷∶AcOEt＝10∶20∶0.2)，得到11(13.9g，34.2mmol，74％)；
[α]29 D+38.9°(c 0.8，CHCl3)；1H NMR：δ8.07(2H，m)，7.57(1H，m)，7.44(2H，m)，5.33(2H，m)，5.20(1H，dt，J＝2.9，48Hz)，4.55(1H，dd，J＝3.2，12.3Hz)，4.29(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝7.9，12.3Hz)，3.37(1H，dd，J＝3.2，7.7Hz)，2.45(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.9Hz)，1.73(1H，dm)，1.62(1H，m)，0.88(9H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)；13C NMR：166.25(0)，139.95(0，d，J＝17Hz)，132.97(1)，129.75(0)，129.62(1)，128.24(1)，116.32(2，d，J＝9Hz)，92.11(1，d，J＝162Hz)，65.23(1)，63.78(2)，62.29(1)，60.35(0)，44.38(2)，41.26(2，d，J＝23Hz)，25.81(3)，18.13(0)，-4.66(3)；
C22H31O4SiF：
MS HR-ES计算值：407.2049(M+H)；
实测值：407.2046。
(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(13a)
在-75℃下，往THF(800mL)中加入六氯化钨(36.4g，91mmol)。将温度调至-65℃并加入正丁基锂(73mL，182.5mmol，2.5M己烷溶液)同时保持温度低于-20℃。在加入完成后，让反应温度回至室温并搅拌30分钟，冷却至0℃，加入苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(11)(18.5g，45.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。让这样形成的混合物回至室温(2小时)并搅拌16小时。加入甲醇(400mL)，随后加入甲醇钠(250mL，15％，在甲醇中)，将得到的混合物搅拌30分钟，随后用AcOEt(1L)稀释，用水(1L)和盐水(500mL)洗涤。在将已干燥(Na2SO4)的溶剂蒸发后，残余物(21.6g)无需纯化直接用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)；δ0.09(s，6H)，0.81(s，9H)，1.80-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，4.10(m，1H)，4.14(d，2H，J＝6.9Hz)，4.98(brs，1H)，5.10(d，1H，J＝50.0Hz)，5.11(s，1H)，5.79(t，1H，J＝6.8Hz).
(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(13)
Figure A20068003840600762
(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(13a)(21.6g，含约10％的Z型异构体的粗品)和9-芴酮(1.8g，10mmol)在叔丁基甲基醚(650mL)中的溶液用450瓦具有铀核过滤器的hanovia灯照射8小时。在溶剂蒸发后，残余物(23.95g)经快速色谱纯化(750g，5％、20％AcOEt/己烷)，得到标题化合物13(10.4g，36.3mmol，由11制备标题化合物的产率为80％)。[α]30 D+40.1°(c 0.89，EtOH)
1H-NMR：δ5.65(1H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，dd，J＝1.5，1.7Hz)，5.10(1H，ddd，J＝3.2，6.0，49.9Hz)，4.95(1H，d，J＝1.7Hz)，4.28(1H，dd，J＝7.3，12.6Hz)，4.19(1H，ddd，J＝1.7，6.4，12.7Hz)，4.15(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝3.8，13.0Hz)，2.27-2.13(2H，m)，1.88(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(6H，s).13C-NMR：142.54(0，d，J＝17Hz)，137.12(0，d，J＝2.3Hz)，128.54(1)，115.30(2，d，J＝10Hz)，92.11(1，d，J＝168Hz)，66.82(1，d，J＝4.5Hz)，59.45(2)，45.15(2)，41.44(2，d，J＝21Hz)，25.76(3)，18.06(0)，-4.75(3)，-4.85(3).
(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(21)
Figure A20068003840600771
在0℃下，经30分钟往13(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)在己烷(150mL)中的溶液中加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)在己烷(20mL)中的溶液并在该温度下将该反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下继续搅拌30分钟。该反应混合物用CuSO4水溶液(3×200mL)洗涤。合并的水层用己烷(2×100mL)反萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，随后真空浓缩，得到标题化合物(9.0g，超重)。该物质无需进一步纯化直接用于下一步。
[α]25 D+73.0°(c 0.28，CHCl3)；IR(CHCl3)1643，838cm-1；1H-NMRδ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H).
(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷(6)
Figure A20068003840600781
在10℃下，经15分钟往NaH(1.33g，33.1mmol，在矿物油中60％分散体)在DMF(50mL)中的悬浮剂中分批加入二苯基氧化膦(6.70g，33.1mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌30分钟并冷却至-60℃。随后滴加粗制21(9.0g)在DMF(20mL)中的溶液。在-60℃下将反应混合物搅拌2小时，随后在室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释，随后用水(3×200mL)洗涤。水层用乙醚(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩，得到白色固体。粗品用二异丙基醚(25mL)重结晶。过滤收集得到的固体，用冷二异丙基醚(5mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(7.93g)。将母液浓缩，随后残余物经硅胶色谱纯化(50g，30％-50％AcOEt/己烷)，得到标题化合物(2.22g)。从而由13制备6(10.1g，21.5mmol)的总产率为76％。
[α]25 D+50.2°(c 0.84，CHCl3)；IR(CHCl3)835，692cm-1；UVλmax(乙醇)223(ε22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e470(M+)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；1H-NMR：δ0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H).
C27H36O2FPSi：
计算值：C68.91，H7.71；F4.04；
实测值：C68.69，H7.80，F3.88。
实施例3
1.合成C，D-环/侧链前体
(S)-2-((1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-丙醛(14)
Figure A20068003840600791
在250mL烧瓶中装入0.99g(4.67mmol)Lythgoe二醇(3)、75mg(0.48mmol)TEMPO、146mg(0.53mmol)氯化四丁基铵水合物和二氯甲烷(50mL)。往该剧烈搅拌的溶液中加入缓冲溶液(50mL)，该缓冲溶液通过将碳酸氢钠(4.2g)和碳酸钾(0.69g)溶解在100mL体积的水中来制备。将该混合物剧烈搅拌并加入839mg(6.28mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。TLC(乙酸乙酯∶庚烷为1∶2)表明反应物(educt)(Rf为0.32)逐渐转化为醛14(Rf为0.61)。在18小时后，再加入量为830mg(6.28mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺，在1小时后加入20mg TEMPO并将该混合物搅拌24小时。将有机层分离，水层用二氯甲烷(3×50mL)再萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)，得到876mg粗制的醛14(89％)。
1H NMR：δ9.58(1H，d，J＝2.8Hz)，4.12(1H，m)，2.50-2.30(1H，m)，2.10-1.10(13H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，s).
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢茚-4-基酯(15)
Figure A20068003840600792
将粗制的14(255mg，1.21mmol)溶解在吡啶(1mL)中，将该溶液在冰浴中冷却，并加入DMAP(5mg)和醋酸酐(0.5mL)。将该混合物于室温下搅拌24小时，随后用水(10mL)稀释，搅拌10分钟并与乙酸乙酯(30mL)平衡。有机层用水(10mL)和1N硫酸(14mL)的混合物洗涤，随后用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，随后干燥并蒸发。得到的残余物(201mg)经硅胶柱色谱纯化(流动相乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。将含产物的流分收集并蒸发，得到无色浆状的标题化合物(169mg，0.67mmol，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s).
乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(16)
Figure A20068003840600801
往醛15(480mg，1.90mmol)在乙醚(5mL)中的溶液中加入10％钯碳(25mg)。将该悬浮液于室温下搅拌20分钟，经Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。往残余物中加入亚苄基丙酮(350mg，2.40mmol，经蒸馏)和10％钯碳(50mg)。通过烧瓶排空并充入氮气(2x)使悬浮液脱气。随后将烧瓶浸入230℃热浴中历时40分钟。在冷却至室温后，该悬浮液用乙酸乙酯稀释，经Celite硅藻土过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶9)，得到290mg(68％)CD烯烃混合物。GC分析：16(54％)；Z型异构体(4％)；内部烯烃(internal olefin)(27％)；末端烯烃(terminal olefin)(5％)；其他杂质(10％)。
(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17b)
Figure A20068003840600811
往SeO2(460mg，4.15mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中加入叔丁基过氧化氢(9.0mL，70重量％水溶液，65.7mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌30分钟，在0℃下冷却并在30分钟内滴加CD-异构体(9.13g，41.1mmol，含约50％的16)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。让该反应混合物达到室温并过夜并在30℃下持续搅拌2天。通过GC监测转化程度。通过加入水使该反应猝灭，随后水层用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用水(4x)洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)得到三种主要的流分：流分1：酮(2.08g，42％产率)；被两种杂质污染；纯度～75％；流分2：醇17a+不需要的异构体(1.32g)的混合流分；流分3：醇17a(2.10g，产率为42％)；被约12％副产物污染，但纯度足以进一步合成。流分2再经柱色谱纯化得到1.01g(产率为20％)醇17a，其被约20％不需要的异构体污染，但纯度足以进一步合成。*注意：在氧化反应过程中通过TLC和GC观察异构体17a和17b的形成。在延长反应时间后，TLC上的较低斑点(lower spot)(17b和其他异构体的混合物)的强度减少同时观察到酮的形成。重要的是，不仅16完全转化为醇17a和17b，而且差向异构体17b完全被氧化成酮。差向异构体17b不能从不需要异构体中分离。GC的保留时间：16保留时间＝8.06分钟；17保留时间＝9.10分钟；17b保留时间＝9.30或9.34分钟；酮保留时间＝9.60分钟。化合物17a：
1HNMR：δ0.94(s，3H)，1.30(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.46-1.80(m，4H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H).GC-MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75).化合物17b：1H NMR：δ1.24(s，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.68-1.88(m，3H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.26(m，1H)，4.36(m，1H)，5.14(m，1H)，5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H).GC-MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75).
酮还原成醇17b
Figure A20068003840600821
在0℃下，将酮(2.08g，被两种杂质污染)在甲醇(8mL)中的溶液冷却并分批加入硼氢化钠(0.57g，15.1mmol)。在0℃下搅拌1小时后，TLC表明转化完成(用TLC未发现UV活性化合物)。反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液(30mL)猝灭。加入水并且水层用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)，得到为无色油状物的醇17b(1.20g，两步骤产率为24％)。
乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(18)
Figure A20068003840600822
分三批将醇17a和17b(4.3g，18.1mmol，纯度为90％)均转化为化合物18。往17a(2.1g，8.82mmol)在乙烯基乙基醚(20mL)中的溶液中加入Hg(OAc)2(2.23g，7.00mmol)。将该悬浮液倾入pyrex加压管中，用N2吹扫过并关紧。在120℃下将该混合物搅拌24小时，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，残余物与其他两批的粗品合并，随后通过柱色谱纯化两次*(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)，得到浅黄色油状的醛18(2.58g，60％)。在冰箱中保存使产物固化。由于在起始原料中存在副产物，因此柱色谱的二次纯化是有利的。
往差向异构体17a和17b(173mg，0.73mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入催化剂量的[Ir(COD)Cl]2(5mg)、Na2CO3(46mg，0.44mmol)和乙酸乙烯酯(0.13mL，1.45mmol)。在100℃下加热该悬浮体2小时后，TLC表明约20％转化为中间体(J.Am.Chem.Soc.，2002，134，1590-1591)。加入更多的乙酸乙烯酯(0.15mL)并在100℃下继续搅拌18小时。TLC的监测结构表明，形成了中间体和18但起始原料的转化仍不完全。加入更多的乙酸乙烯酯(2mL)并在100℃下继续搅拌24小时。TLC表明起始原料完全转化为中间体和醛18的混合物。将该悬浮液真空浓缩，残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶9)，得到60mg中间体(31％)和45mg醛18(23％)。
1H NMR：δ1.02(s，3H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36(M，1H)，1.47-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，5.19(m，1H)，5.40(m，1H)，9.68(s，1H).
5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯(19)
Figure A20068003840600831
在氮气气氛下，将醛18(2.24g，8.47mmol)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.74g，25.6mmol，3当量)溶解在THF(40mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)中。在-100℃下将该混合物冷却并在20分钟内滴加在己烷中的LiHMDS(16.8mL，1M溶液，2当量)。在-100℃至-78℃下搅拌70分钟后，该反应通过滴加水(10mL)和随后滴加饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭。加入水，随后用叔丁基甲基醚(3x)萃取。合并的有机层用水(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶10)，得到无色油状的酯E-19(2.15g，76％)；NMR测定纯度＞95％(未检测到Z型异构体)。
1H NMR：δ0.99(s，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.96-2.17(m，3H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(br.s，1H)，5.37(br.s，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H).
HPLC：纯度＞99％(218nm)。HPLC-MS：m/e357(M+23)，275(M-59)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(20)
Figure A20068003840600841
在160℃下、三颈烧瓶中，将CeCl3×7H2O(29.1g)真空干燥(10-3毫巴)6小时得到无水CeCl3(18.7g，76.0mmol，12当量)。在冷却至室温后，用氮气吹扫烧瓶。加入THF(200mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)并将该混合物于室温下搅拌18小时。随后将该悬浮液冷却至0℃并在20分钟内滴加EtMgBr在THF(75mL，1M溶液)中的溶液。在0℃下将浅褐色悬浮液搅拌2小时后，在10分钟内滴加酯E-19(2.15g，6.42mmol)在THF(30mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，TLC表明转化完成，该反应通过加入水(60mL)猝灭。加入更多的水并且该混合物用50％乙酸乙酯/庚烷中的萃取(3x)。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩，得到浅黄色的油状物。将粗品(2.4g)与第二批(由550mg 19得到的600mg粗制20)合并。经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)，得到无色油状的20(2.45g，99％)。
1H NMR：δ0.84(t，J＝7.3Hz，6H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.23-1.60(m，9H)，1.67-2.02(m，6H)，2.12-2.32(m，3H)，4.17(m，1H)，5.33(m，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H).
HPLC：纯度＝98％(212nm)。HPLC-MS：m/e330(M+24)，289(M-17)，271(M-35)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(5)
Figure A20068003840600851
在冰浴中，将二醇20(465mg，1.52mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液冷却并用重铬酸吡啶嗡(1.28g，3.40mmol，2.2当量)分批处理。在0℃下将反应混合物搅拌6小时，随后在室温下搅拌18小时。该反应混合物经Celite硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤，随后将合并的滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/庚烷)，得到无色油状的酮5(320mg，69％)。
1H NMR：δ0.82(s，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.34(br.s，1H)，1.52(br.q，J＝6.9Hz，4H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.93-2.16(m，4H)，2.16-2.33(m，4H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H).
2.大规模合成C，D环/侧链前体
乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(3a)
Figure A20068003840600861
往装有搅拌棒和带有橡胶隔片的Claisen接头的11圆底烧瓶中加入Lythgoee二醇3(38.41g，180.9mmol)、二氯甲烷(400mL)、吡啶(130mL)和DMAP(5.00g，40.9mmol)。缓慢加入醋酸酐(150mL)并在室温下将该混合物搅拌14.5小时。往反应混合物中滴加甲醇(70mL)(放热反应)并将该溶液搅拌30分钟。加入水(1L)，水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。萃取物用1N HCl(200mL)和NaHCO3(200mL)溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，随后用甲苯(150mL)蒸发至干。将残余物溶解在甲醇(300mL)中并加入碳酸钠(40.0g)。将悬浮液搅拌24小时。另外加入碳酸钠(10.0g)并将该反应混合物搅拌18小时。在旋转蒸发仪上除去甲醇。加入水(500mL)，随后该混合物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物经FC纯化(0.4kg硅胶，20％，30％己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物3a(45g，98％)。
1H NMR(DMSO-D6)5.03(1H，brs)，4.26(1H，dd，J＝5.9，5.1Hz)，3.42-3.36(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，1.99(3H，s)，1.96-1.91(1H，m)，1.77-1.58(3H，m)，1.50-1.08(9H，m)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，s).
乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯(15)
Figure A20068003840600862
在35分钟内，往草酰氯(17mL，195mmol)在二氯甲烷(150mL)中的冷却的溶液(-65℃)中加入DMSO(27mL，380mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，保持温度低于-65℃。在加入完成后，在-65℃下继续搅拌15分钟。随后在80分钟内滴加乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯3a(41g，161mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液，保持温度低于-65℃。在加入过程中沉淀出固体。在加入完成后，在-65℃下继续搅拌1小时。随后在30分钟内加入三乙胺(110mL)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。在加入完成后，在-65℃下继续搅拌45分钟。移去冷浴并让反应混合物在1小时内升温至5℃。减压蒸馏除去二氯甲烷(约600mL)，往残余物中加入水(600mL)和叔丁基甲基醚(500mL)。将有机层分离，水层用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(800g硅胶，15％乙酸乙酯/庚烷)，得到38g(94％)浅黄色油状的标题化合物15。
1H NMR(CDCl3)：δ9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s).
乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(16)
Figure A20068003840600871
在使用前，亚苄基丙酮经减压蒸馏(bulb to bulb distillation)(130℃，10-2毫巴)纯化。往乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯15(38.3g，0.15mol)在乙醚(240mL)中的溶液中加入10％钯碳(1.8g)。在室温下将该悬浮液搅拌45分钟，经Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。往该残余物中加入亚苄基丙酮(28.3g，0.19mol)和10％钯碳(1.8g)。通过放空烧瓶并再充入氮气使悬浮液脱气。随后将该烧瓶部分浸入230℃油浴中40分钟。在室温冷却后，悬浮液用乙酸乙酯稀释，经Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(1800g SiO2，5-10％乙酸乙酯/庚烷)，得到21.6g(65％)Δ17E、Δ17Z、Δ16和Δ20茚烯烃的混合物，其各自为51％、4％、25％和1％(GC分析)。异构体的混合物无需纯化直接用于下一步。
Figure A20068003840600881
1HNMR(CDCl3，所需Δ17E  异构体的信号)：5.21(m，1H)，4.98-5.07(m，1H)，2.15-2.35(m，2H)，2.05(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，δ0.96(s，3H)。
在不同的试验中，通过浸有硝酸银的硅胶中压色谱，所需产物从烯烃混合物(Δ17E∶Δ17Z∶Δ16∶Δ20＝65∶4∶27∶4)中分离，产率为55％(美国专利5,939,408)。
(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17b)
往SeO2(1.4g；12.6mmol)在二氯甲烷(55mL)中的悬浮液中加入叔丁基过氧化氢(17mL，70重量％水溶液，124mmol)。在室温下将悬浮液搅拌30分钟使其冷却至0℃并滴加乙酸(3aR，4S，7aS，E)-1-亚乙基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯16(18.8g，84.5mmol，Δ17E、Δ17Z、Δ16和Δ20茚烯烃混合物的一部分；含51％所需异构体16)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时，随后在30℃下搅拌3天。往该反应混合物中加入水(350mL)和乙酸乙酯(400mL)。将层分离，水层用乙酸乙酯(1×400mL，1×350mL，1×150mL)萃取。往合并的有机部分中加入水(600ml)，随后通过磁力搅拌将层完全混合60分钟。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(1kg SiO2；用4L 20％AcOEt/庚烷，4L25％AcOEt/庚烷，4L 33％AcOEt/庚烷洗脱)得到：流分A(4.2g，含约75％酮片段(fragment)的混合物)；流分B(7.2g的醇16，纯度为约90％)。将流分A溶解在甲醇(100mL)中并在0℃下冷却。分批加入硼氢化钠(1.1g，29mmol)。在0℃下搅拌40分钟后，TLC表明完成转化。反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩。残余物(4.5g)经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)，得到：流分C(3.2g，醇17b)。将流分B和C合并得到10.4g无色油状的醇17a和17b的混合物(以在CD烯烃混合物中的51％的165计，产率为93％)。
醇17a：
1HNMR(CDCl3)：δ5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.46-1.80(m，4H)，1.40-1.46(m，1H)，1.30(m，1H)，0.94(s，3H)；GC-MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75).
醇17b：
1HNMR(CDCl3)：δ5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.14(m，1H)，4.36(m，1H)，2.26(m，1H)，2.03(s，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.68-1.88(m，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.24(s，3H)；GC-MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75).
乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(18)
Figure A20068003840600901
将乙酸(2R，3aR，4S，7aR，Z)-1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯17a和乙酸(2S，3aR，4S，7aS，Z)-1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯17b(12.5g，47mmol)的混合物溶解在乙烯基乙基醚(150mL)中。加入Hg(OAc)2(14.1g，44mmol)，将该悬浮液倾入pyrex加压管中，用N2吹扫并关紧。该混合物于130℃下搅拌18小时，将其在室温下冷却并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，7.5-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到：流分A(8.1g(65％)醛18)；流分B(1.8g，含约50％醛18的混合物)。流分B经柱色谱纯化(SiO2，7.5-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到：流分C(0.6g醛18)。将流分A和C合并得到无色油状的8.7g(70％)18。
1HNMR(CDCl3)：δ9.68(s，1H)，5.40(m，1H)，5.19(m，1H)，2.72(m，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.47-1.62(m，2H)，1.36(M，1H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H).
5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯(19)
Figure A20068003840600902
在氮气气氛下，将乙酸(3aR，4S，7aS)-7a-甲基-1-((S)-4-氧代丁-2-基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯18(16.2g；61mmol)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(36ml；183mmol，3当量)溶解在THF(200mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)中。将该混合物冷却至-90℃并在45分钟内滴加LiHMDS在己烷中的(122mL，1M溶液，2当量)的溶液并保持温度低于-90℃。在加入完成后，让反应混合物升温至-78℃并在该温度下继续搅拌70分钟。通过滴加水(64ml)和饱和NH4Cl溶液(32mL)的混合物使该反应猝灭。往该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(400ml)和水(400mL)，将有机层分离，真空浓缩，得到部分A。水层用叔丁基甲基醚(1×400ml，1×200ml)萃取。有机层与部分A合并，用水(2×200ml)洗涤，用盐水(1×150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶10)，得到标题化合物19(18g，88％)，为E/Z-混合物(E∶Z＝10∶1)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.37(br.s，1H)，5.20(br.s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，1.96-2.17(m，3H)，1.72-1.90(m，4H)，1.46-1.62(m，2H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(s，3H)；MS：m/e 357(M+23)，275(M-59).
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(20)
Figure A20068003840600911
往1L圆底烧瓶中装入三氯化铈(III)七水合物(234g，0.63mol)并通过分别在70℃(30分钟)、95℃(3小时)、120℃(1小时)和160℃(3小时)下、真空(10-2毫巴)中经减压蒸馏缓慢加热脱水(约70g)。在冷却过夜后并在室温、真空下将类白色的三氯化铈的一水合物(162g)转移至装有磁性搅拌棒的3L三颈烧瓶中。通过搅拌并分别在90℃(1小时)、120℃(1小时)、160℃(1小时)和210℃(4小时)下真空加热除去最后当量的水。通过用加热枪加热除去烧瓶顶端的冷凝水。如果不再发现更多冷凝物的形成，脱水完成。将烧瓶在室温下冷却并用氮气吹扫。加入THF(1.3L)并将该混合物于室温下搅拌18小时。在0℃下将乳白色的悬浮液冷却并在1小时内滴加EtMgBr在THF(610mL，1M溶液)中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，在1小时内滴加(S，E)-5-((3aR，4S，7aS)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己烯酸乙酯19(16.2g，48.4mmol，含约10％相应的Z型异构体)在THF(75mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，TLC表明转化完成，随后通过缓慢加入水(150mL，放热反应)使反应猝灭，沉淀出粘稠的固体。倾出溶液(部分A)，残余固体与水(1L)完全混合，得到含水悬浮液(部分B)。将部分A和B合并并用乙酸乙酯(500mL)和庚烷(500mL)的混合物萃取四次。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液真空浓缩。残余物(17g)经柱层析(1kg SiO2，20％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(13.4g，98％)。HPLC测得的纯度为93.1％(λ＝212nm)。产物再经柱色谱纯化(1kg SiO2，20％乙酸乙酯/庚烷)，得到：11.91g流分A，无色油状的20(产率86％)；HPLC测得的纯度为＞96.5％(λ＝212nm)；1.40g流分B，无色油状的20(产率10％)；HPLC测得的纯度为86.9％(λ＝212nm)；
1H NMR(CDCl3)：δ5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.17(m，1H)，2.12-2.32(m，3H)，1.67-2.02(m，6H)，1.23-1.60(m，9H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，6H)；MS：m/e 329(M+23)，289(M-17)，271(M-35).
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(5)
在冰浴中，将(3aR，4S，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇20(4.70g，15.3mmol，HPLC测得的纯度为96.5％(λ＝212nm))在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却并用重铬酸吡啶嗡(13.1g，34.9mmol，2.2当量)分批处理。让反应混合物升温至室温并过夜，经Celite硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并的滤液用2M KHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/庚烷)，得到无色油状的标题化合物5(4.0g，85％)。
1H NMR(CDCl3)：δ5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.16-2.33(m，4H)，1.93-2.16(m，4H)，1.84-1.93(m，1H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.52(brq，J＝6.9Hz，4H)，1.34(br.s，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，0.82(s，3H).
实施例4
1.1的偶合和合成
1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基甲硅烷氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮(22)
Figure A20068003840600931
往化合物5(320mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(0.2mL，1.34mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌4天。反应控制(TLC)表明转化完成。将该混合物真空浓缩，残余物经柱色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷)，得到无色油状的化合物22(377mg，95％)。
1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇(1)
Figure A20068003840600941
在-78℃、氩气气氛下，往240mg(0.51mmol)的6在5ml无水四氢呋喃中的搅拌的溶液中滴加在己烷中的0.319ml(0.51mmol)的1.6M正丁基锂。在搅拌5分钟后，往由此得到的红色溶液中经10分钟滴加103mg(0.273mmole)22在4ml无水四氢呋喃中的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌2小时，随后置于冰箱中(-20℃)1小时，通过加入10ml 2N Rochelle盐和2N碳酸氢钾(1∶1)的混合物使反应猝灭并升温至室温。在用另加25ml相同盐的混合物稀释后，其用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速色谱纯化(30mm×7″硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱)，得到145mg二甲硅烷基化的标题化合物。在氩气气氛下，往145mg二甲硅烷基中间体在3ml无水四氢呋喃中的溶液中加入在四氢呋喃中的1.7ml(1.7mmole)1M氟化四丁基铵。将该反应混合物于室温下搅拌18小时，随后通过加入10ml水猝灭并搅拌15分钟。其用20ml水和盐水稀释并用3×80ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤四次，经硫酸钠干燥，随后蒸发至干。粗品经快速色谱纯化(30mm×5″硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱)，通过HPLC纯化(YMC 50mm×50cm硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱)。得到90mg(74％)标题化合物，用甲酸乙酯-己烷结晶。
2.
1的大规模偶合和合成
1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基甲硅烷氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮(22)
Figure A20068003840600951
往(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(5)(4.0g，13.1mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(2.2mL，14.9mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。TLC监测显示转化未完全，继续加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(4.3mL，29.1mmol)并持续搅拌5小时。在30℃下将该混合物真空浓缩，残余物经柱色谱纯化(200g SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷)，得到无色油状的标题化合物22(4.6g，93％)。HPLC测得的纯度为100％(λ＝265nm)；
1H NMR(CDCl3)：δ5.28-5.52(m，3H)，2.83(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，2.43(ddm，J＝15.4，10.4Hz，1H)，2.18-2.32(m，4H)，1.94-2.18(m，4H)，1.85-1.93(m，1H)，1.76(td，J＝12.4，5.6Hz，1H)，1.53(br.q，J＝7.3Hz，4H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.81(br.t，J＝7.1Hz，6H)，0.47(s，9H)；MS：m/e 376(M)，361(M-15)，347(M-29).
1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇(1)
Figure A20068003840600952
往25ml烧瓶中装入(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷6(748mg，1.59mmol，1.2当量)和(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-(三甲基甲硅烷基氧基)辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮22(499mg，1.32mmol)。该混合物与甲苯共蒸(3×5mL)，溶解在THF(10mL，经Na/二苯甲酮新鲜蒸馏)中并冷却至-55℃。在5分钟内滴加LiHMDS(1.65mL，1M溶液，在THF中，1.2当量)。在1.5小时内让深红色溶液升温至-25℃。加入TBAF(9mL，1M溶液，在THF中)(颜色转为橙色)，让该混合物升至室温并过夜。通过将其缓慢倾入冰冷却的1M KHCO3水溶液中使反应猝灭。这样形成的混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水、盐水(3x)洗涤，干燥(Na2SO4)，在30℃下真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(25％乙酸乙酯/庚烷)，得到：流分A：35mg(7％)差向异构化的CD-单元表-22。流分B：痕量的维生素D相关的副产物。流分C：27mg(5％)白色固体状的1；HPLC测得的纯度为96.8％(λ＝265nm)。流分D：450mg(75％)白色固体状的1；HPLC测得的纯度为93.7％(λ＝265nm)。流分E：30mg(5％)白色固体状的1；HPLC测得的纯度为92.9％(λ＝265nm)。将部分D溶解在甲酸甲酯(3-4mL)中。加入庚烷(15mL)，随后用氮气吹扫烧瓶直至溶剂浑浊。产物开始结晶，为完全结晶在4℃下将烧瓶保持1小时。倾出溶剂并将剩余的固体用冷庚烷(3×5mL)洗涤。在用氮气吹扫后将该固体真空干燥，得到：流分F：331mg(产率56％)白色固体状的1；HPLC测得的纯度为100％(λ＝265nm)；
1H NMR(CD3CN)：δ6.42(br d，1H)，6.10(br d，1H)，5.51(ddd，1H)，5.39(br d，1H)，5.36(br s，1H)，5.35(br d，1H)，5.13(ddd，1H)，5.07(br s，1H)，3.97-4.05(m，1H)，2.92(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.38(dd，1H)，2.14-2.29(m，5H)，1.96-2.04(m，2H)，1.84-1.89(m，1H)，1.73-1.82(m，3H)，1.64-1.72(m，1H)，1.53(ddd，1H)，1.45(br.q，4H)，1.04(d，3H)，0.81(t，6H)，0.69(s，3H)；13C NMR(CD3CN)：160.12，143.37(d，J＝17Hz)，142.83，137.33，133.21(d，J＝2Hz)，126.96，124.84，120.83，117.33(d，J＝32Hz)，115.40(d，J＝10Hz)，93.74，91.51，74.83，65.72(d，J＝5Hz)，58.19，50.31，45.14，40.94(d，J＝21Hz)，39.78，35.21，33.34，33.33，32.46，29.33，28.63，23.56，20.33，16.74，1.41.19F NMR(CD3CN)：δ-177.55；MS：m/e 482(M+39)，465(M+23)，425(M-17).UV λmax：244nm(ε13747)，270nm(ε13756)(CH3OH).[α]D 25+101(c 1.92，CH3OH).
实施例5
1的备选的偶合和合成方法
1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇(1)
Figure A20068003840600971
在-75℃下，将6(278mg，0.59mmol，3.6当量)在THF(10mL，经Na-二苯甲酮蒸馏)中的溶液冷却并滴加正丁基锂(0.23mL，2.5M溶液，在己烷中，0.57mmol)。将该红色溶液搅拌20分钟，在这期间将温度升至-50℃。在-50℃下、5分钟内滴加5(50mg，0.164mmol)在THF(2mL，经Na-二苯甲酮蒸馏)中的溶液。持续搅拌2小时，在这期间将温度升至-10℃。TLC表明转化率为约20％。往该黄色溶液中滴加TBAF(1.8mL，1M溶液，在THF中，含约5％水)，溶液转为红褐色。让该反应混合物升至室温并过夜。该反应混合物通过加入冰冷却的1M KHCO3水溶液(3g，在30mL水中)猝灭，该混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在30℃下将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/庚烷)，得到白色泡沫状的1(13mg，18％)。
文献的结合引用
本申请中引用的所有参考文献(包括文献、授权专利、公开专利申请和同时待审的专利申请)通过全文引用结合到本文中。
等价物
本领域技术人员应当认识到或者能意识到仅通过常规实验便能确定在此描述的本发明的特定实施方案的许多等价物。该等同物意欲包含在以下权利要求中。

Claims (74)

1.一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
Figure A20068003840600021
其中
R1各自独立为烷基；
所述方法包括：
使式VI化合物
Figure A20068003840600022
其中Ra为羟基保护基，转化成式X化合物
Figure A20068003840600023
使式X化合物转化成式II化合物
Figure A20068003840600024
和
使式II化合物与式III化合物反应
Figure A20068003840600031
其中Ra如上定义且Q为含磷基团；
由此制备式I化合物。
2.一种制备式X化合物的方法：
Figure A20068003840600032
其中：
R1各自独立为烷基；
所述方法包括：
使式VI化合物
其中Ra为羟基保护基，转化为式VII化合物
Figure A20068003840600034
和
使式VII化合物转化为式X化合物，由此制备式X化合物。
3.权利要求1或2的方法，所述方法进一步包括：
使式VI化合物
Figure A20068003840600035
其中Ra为羟基保护基，与氧化剂反应形成式VII化合物
Figure A20068003840600041
4.权利要求3的方法，所述方法进一步包括：
在重排条件下使式VII化合物
Figure A20068003840600042
其中Ra为羟基保护基；
形成式VIII化合物
5.权利要求4的方法，所述方法进一步包括：
在碱存在下，使式VIII化合物
Figure A20068003840600044
与式VIII-a的含磷试剂反应
Figure A20068003840600045
其中Z为氧或不存在，Y为ORb、NRbRb或S(O)nRb；Rd各自独立为烷基、芳基或烷氧基；Rb各自独立为H、烷基或芳基；且n为0-2；形成式IX化合物
Figure A20068003840600046
其中：Ra和Y如上定义。
6.权利要求5的方法，所述方法进一步包括：
使式IX化合物
Figure A20068003840600051
与有机金属试剂反应形成式X化合物
Figure A20068003840600052
其中R1各自独立为烷基。
7.权利要求3的方法，其中所述氧化剂包括二氧化硒(SeO2)和叔丁基过氧化氢。
8.权利要求4的方法，其中所述重排条件包括Hg(OAc)2。
9.权利要求5的方法，其中式VIII-a的含磷化合物为二乙基膦酰基乙酸乙酯且所述碱为六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiHMDS)。
10.权利要求6的方法，其中有机金属试剂为溴化乙基镁(EtMgBr)。
11.权利要求8的方法，其中所述转化在反应温度为约120℃下进行。
12.权利要求10的方法，所述方法进一步包括加入三氯化铈(CeCl3)。
13.权利要求3的方法，其中式VI化合物为乙酸1-亚乙基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600053
14.权利要求3的方法，其中式VII化合物为乙酸1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600061
15.权利要求4的方法，其中式VIII化合物为乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600062
16.权利要求5的方法，其中式IX化合物为5-(4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-烯酸乙酯：
Figure A20068003840600063
17.权利要求6的方法，其中式X化合物为1-(5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇：
Figure A20068003840600064
18.权利要求1的方法，所述方法进一步包括得到式VI化合物。
19.权利要求18的方法，其中式VI化合物通过以下方法得到：
将化合物3
Figure A20068003840600065
转化为化合物14
Figure A20068003840600066
将化合物14转化为式XX化合物
Figure A20068003840600071
其中Ra为羟基保护基；
和使式XX化合物转化为式VI化合物。
20.权利要求19的方法，其中用于3向14转化的氧化剂包括TEMPO、氯化四丁基铵水合物和N-氯代琥珀酰亚胺。
21.权利要求19的方法，其中式XX化合物为乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢-茚-4-基酯：
22.权利要求18的方法，其中式VI化合物通过以下方法得到：
将化合物3
Figure A20068003840600073
转化为式XXI化合物
Figure A20068003840600074
其中Ra为羟基保护基；
使式XXI化合物转化为式XX化合物
Figure A20068003840600075
其中Ra为羟基保护基；
和使式XX化合物转化为式VI化合物。
23.权利要求22的方法，其中用于XXI向XX转化的氧化剂包括草酰氯。
24.权利要求22的方法，其中式XXI化合物为乙酸1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600081
25.一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
Figure A20068003840600082
其中
R1各自独立为烷基；
所述方法包括：
使式XII化合物
Figure A20068003840600083
其中Ra为羟基保护基，转化为式XII-a化合物
Figure A20068003840600091
使式XII-a化合物转化为式XV化合物
Figure A20068003840600092
其中Rc为H或苯甲酰基；
使式XV化合物转化为式III化合物
其中：
Q为含磷基团；和
使式III化合物与式II化合物反应
Figure A20068003840600094
从而制备式I化合物。
26.一种制备式XV化合物的方法
Figure A20068003840600095
其中Rc为H或苯甲酰基；
所述方法包括：
使式XII化合物
Figure A20068003840600101
转化为式XII-a化合物
Figure A20068003840600102
和
使式XII-a化合物转化为式XV化合物，从而制备式XV化合物。
27.权利要求25或26的方法，其中式XII化合物向式XII-a化合物的转化在苯甲酰氯和碱存在下进行。
28.权利要求27的方法，所述方法进一步包括：
使式XII-a化合物
与氧化剂反应，得到式XIII化合物
Figure A20068003840600104
29.权利要求28的方法，所述方法进一步包括：
使式XIII化合物
Figure A20068003840600105
与氟化剂反应，得到式XIV化合物
Figure A20068003840600111
30.权利要求29的方法，所述方法进一步包括：
使式XIV化合物
Figure A20068003840600112
与脱氧剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600113
31.权利要求30的方法，所述方法进一步包括：
使式XV化合物
Figure A20068003840600114
与脱保护剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600115
32.权利要求29的方法，所述方法进一步包括：
使式XIV化合物
与脱氧剂反应，得到式XVa化合物
Figure A20068003840600122
33.权利要求32的方法，所述方法进一步包括：
使式XVa化合物
Figure A20068003840600123
与差向异构化剂反应，得到式XV化合物
Figure A20068003840600124
34.权利要求25的方法，所述方法进一步包括：
使式XV化合物
Figure A20068003840600125
与氯化剂反应，得到式XVI化合物
35.权利要求34的方法，所述方法进一步包括：
在碱存在下，使式XVI化合物
Figure A20068003840600131
与含磷试剂反应，得到式III化合物
36.权利要求27的方法，其中所述碱为吡啶。
37.权利要求28的方法，其中所述氧化剂包括二氧化硒和叔丁基过氧化氢。
38.权利要求29的方法，其中所述氟化剂为三氟二乙氨基硫(DAST)。
39.权利要求30或31的方法，其中所述脱氧剂为三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼或六氯化钨/正丁基锂。
40.权利要求31的方法，其中所述脱保护剂为甲醇钠。
41.权利要求33的方法，其中所述差向异构化剂包括光照(hv)和9-芴酮。
42.权利要求34的方法，其中所述氯化剂包括三光气和吡啶。
43.权利要求35的方法，其中含磷试剂为氧化二苯基膦。
44.权利要求36的方法，其中所述碱为氢化钠。
45.权利要求27的方法，其中式XII-a化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600133
46.权利要求28的方法，其中式XIII化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600141
47.权利要求29的方法，其中式XIV化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600142
48.权利要求30的方法，其中式XV化合物为苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯：
Figure A20068003840600143
49.权利要求32的方法，其中式XVa化合物为2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇：
Figure A20068003840600144
50.权利要求31或33的方法，其中式XV化合物为2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇：
Figure A20068003840600145
51.权利要求34的方法，其中式XVI化合物为叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基-硅烷：
Figure A20068003840600151
52.权利要求35的方法，其中式III化合物为叔丁基-{3-[2-(二苯基-次膦酰基)-亚乙基]-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基}-二甲基-硅烷：
Figure A20068003840600152
53.权利要求1或25的方法，其中式II化合物与式III化合物的偶合反应形成式I化合物，所述方法包括：
使式II化合物
转化为式XVII化合物
Figure A20068003840600154
其中Ra为羟基保护基；
在碱存在下，使式XVII化合物与式III化合物反应
Figure A20068003840600155
其中Q为含磷基团，形成式XVIII化合物
和
使式XVIII化合物转化为式I化合物。
54.权利要求1或25的方法，其中式II化合物与式III化合物制备式I化合物的反应以单个步骤进行。
55.权利要求53的方法，其中式I化合物以21个步骤制备。
56.权利要求54的方法，其中式I化合物以19个步骤制备。
57.权利要求1或25的方法，其中R1各自为乙基。
58.权利要求1或25的方法，其中式I化合物为
Figure A20068003840600162
59.一种制备式I的维生素D3化合物及其药学上可接受的酯、盐和前药的方法：
其中：
R1各自独立为烷基；
所述方法包括：
在强碱存在下，使式II化合物
Figure A20068003840600171
与式III化合物反应
Figure A20068003840600172
其中Ra如上定义且Q为含磷基团；从而制备式I化合物。
60.权利要求59的方法，其中所述强碱为正丁基锂。
61.权利要求19的方法，所述方法进一步包括得到化合物3。
62.权利要求61的方法，其中化合物3通过以下方法得到：
将化合物2
转化为化合物7
Figure A20068003840600174
将化合物7转化为化合物3。
63.权利要求25的方法，所述方法进一步包括得到式XII化合物。
64.权利要求63的方法，其中式XII化合物通过以下方法得到：
将化合物2
Figure A20068003840600181
转化为化合物4a
将化合物4a转化为化合物4
Figure A20068003840600183
将化合物4转化为式XII化合物。
65.权利要求64的方法，其中所述环氧化剂包括间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)。
66.一种化合物，所述化合物为乙酸1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600184
67.一种化合物，所述化合物为乙酸7a-甲基-1-(1-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600185
68.一种化合物，所述化合物为5-(4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-烯酸乙酯：
Figure A20068003840600191
69.一种化合物，所述化合物为苯甲酸7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯：
Figure A20068003840600192
70.一种化合物，所述化合物为苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯：
Figure A20068003840600193
71.一种化合物，所述化合物为乙酸1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-基酯：
Figure A20068003840600194
72.一种化合物，所述化合物为4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-亚乙基]-1-亚甲基-环己烷：
Figure A20068003840600195
73.权利要求1或25的方法，其中1的总合成以19个步骤进行。
74.权利要求1-65中任一项的方法，所述方法包括得到化合物II-XXI或化合物2-7中的任一种。
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