PL174912B1 - Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL174912B1 PL174912B1 PL94302010A PL30201094A PL174912B1 PL 174912 B1 PL174912 B1 PL 174912B1 PL 94302010 A PL94302010 A PL 94302010A PL 30201094 A PL30201094 A PL 30201094A PL 174912 B1 PL174912 B1 PL 174912B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- solution
- double
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-JTQLQIEISA-N (-)-Citronellol Chemical compound OCC[C@@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-diphenylphosphanylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1C=CC=CC1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/532—Cycloaliphatic phosphine oxides or thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki farmakologicznie czynne z grupy witamin D o wzorze ogólnym 1, w którym symbol ..... oznacza pojedyncze lub podwójne wiaza- nie wegiel-wegiel, posiadajace sprzezony uklad wia- zan podwójnych R3-C1 0 , C5 -C6 i C7 -C8 , z którymi sprzezone sa inne wiazania podwójne ewentualnie obecne w czasteczce, zas podstawniki R 1, R2, R4, R5 i R6 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe metylowa, podstawnik R3 oznacza grupe mety- lenowa, podstawniki R7 i R8 oznaczaja grupy metylo- we, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki z grupy witamin D wykazujące czynność farmakologiczną i sposób otrzymywania tych nowych związków.
Ogólnie wiadomo jest, że związki z grupy witamin D oraz analogi witamin D posiadają silną czynność biologiczną i mogą być stosowane w terapii we wszystkich tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia. Kilka lat temu stwierdzono, że różne związki wykazujące czynność witamin D wykazują również inne czynności farmakologiczne i mogą być z powodzeniem stosowane na przykład w leczeniu niektórych chorób skóry i kości, w preparatach kosmetycznych oraz w leczeniu chorób, związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, w tym w leczeniu cukrzycy, nadciśnienia i chorób zapalnych, takich jak artretyzm reumatoidalny i astma. Ponadto związki te mogą znaleźć różne zastosowania weterynaryjne.
Ważne jest posiadanie do dyspozycji szeregu różnych związków, wykazujących czynność witamin D do różnych zastosowań, tak aby możliwe było dokonanie najlepszego doboru leku w danym konkretnym przypadku. W tym celu od niedawna prowadzone są prace badawcze nad szeregiem związków o czynności witaminy D. Jednakże generalnie wyniki tych prac nie są całkowicie satysfakcjonujące w odniesieniu do selektywności działania tych związków, to jest wykazywania zamierzonej czynności farmakologicznej bez szkodliwych działań ubocznych.
174 912
Celem wynalazku jest zatem uzyskanie nowych związków farmakologicznie czynnych, posiadających czynność witamin D.
Istotą wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym symbol.....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, posiadające sprzężony układ wiązań podwójnych R3-C10, C-C6 i C-C8, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, podstawniki Ri, R2, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i R8 oznaczają grupy metylowe, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1.
Zastosowana powyżej numeracja atomów węgla w cząsteczce jest taka jak przedstawiono we wzorze ogólnym 1.
Związki według wynalazku posiadają centra chiralne w pozycjach ii 3 ze wzoru 1, a także w innych pozycjach łańcucha alifatycznego i w związku z tym mogą wstępować w postaci diastereoizomerów różniących się konfiguracją tych atomów węgla. Wszystkie odmiany diastereoizomeryczne wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Pod względem czynności biologicznej korzystne są nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, Z, R4, R5, R6, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, posiadające konfigurację taką jak przedstawiono we wzorze ogólnym 2.
Sposób według wynalazku otrzymywania nowych związków o wzorze ogólnym 1, w którym symbol pGjedYncee lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel , posiadających sprzężony układ wiązań podwójnych R3-C10, C5-C6 i C7-C8, z którym sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, zaś podstawniki Ri, R2, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie do siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R 3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, n oznacza liczbę całkowitą równą 1, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 3, w którym symbol.....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel,
R4, R5, R6, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, a R9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową poddaje się reakcji z reagentem Wittiga-Hornera o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, R9 oznacza grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, a następnie usuwa się grupy zabezpieczające, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1, posiadający sprzężony układ wiązań podwójnych R3-Cw, C5-C6 i C7-C8.
Grupą zabezpieczającą R9 w związku wyjściowym o wzorze 3 może być grupa alkilokarbonylowa, mająca 2 do 5 atomów węgla, grupa alkilowa, mająca 1 do 6 atomów węgła, grupa sililowa, na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, tlbutcloaimetclosililowa, grupa alkoksylowa, grupa tetraCydropiranylowa i podobne.
Zabezpieczenie może być przeprowadzone poprzez reakcję z odpowiednim środkiem estryfikującym lub eteryfikującym. Odpowiednim środkiem estryfikującym jest chlorowęglan alkilu, gdzie grupa alkilowa ma 2 do 5 atomów węgla lub aromatyczny kwas karboksylowy taki jak kwas benzoesowy łub nasycony kwas karboksylowy, mający 1 do 4 atomów węgla, lub pochodne takich kwasów, odpowiednie do reakcji estryfikacji, takie jak bezwodnik kwasowy lub chlorek kwasowy. W celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej przez eteryfikację można zastosować dowolny znany środek eteryfikujący, na przykład trialkilosililoimidazol, halogenek trialkilosililowy, trifluorometanosulfonian trialkilosililu, halogenek dSfencloalkSlosSlilu lub trifluorometaaosulfonSaa difeayloalkilosililu, w których grupy alkilowe mają 1 do 6 atomów węgla lub ich pochodne.
Szczególnie odpowiednimi środkami etercfSkująccmi są chlorek trimetclosililu, chlorek tertlbutyloaimetylosililu, chlorek dimetylo(1,1,2-trimetylopropylu), trifluorometanosulfoaiaa tert-butylodimetylosililu lub trimetylosililoimiaazol, ponieważ te środki eteryfikujące łatwo reagują z grupą hydroksylową z utworzeniem grupy eterowej, która z jednej strony jest trwała w warunkach reakcji otrzymywania związków według wynalazku, a z drugiej strony może być łatwo usunięta (odbezpieczona) z odtworzeniem wyjściowej grupy hydroksylowej; szczególnie
174 912 korzystne jako środki zabezpieczające są chlorek lub trifluorometanosulfonian tert-butylodimetylosililu.
Enolizację grupy ketonowej w związku o wzorze ogólnym 3 przeprowadza się typowymi metodami, działając silna zasadą i pochodną kwasu sulfonowego, a korzystnie przez reakcję z N-fenyloimidem kwasu trifluorometanosulfonowego z utworzeniem trifluorometanosulfonianu.
Związki o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki R4, R5 i Ró oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawniki R7 i Rg oznaczają grupy metylowe, Ry oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, n oznacza liczbę całkowitą 1, a symbol.....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, będące związkami pośrednimi do otrzymywania nowych związków według wynalazku nie zostały dotychczas opisane w literaturze i jako związki nowe stanowią przedmiot odrębnego zgłoszenia.
Związki o wzorze ogólnym 3 zdefiniowanym powyżej otrzymuje się dogodnie z łatwo dostępnych substancji naturalnych lub dostępnych w handlu poprzez przedłużenie łańcucha węglowego ogólnie znanymi metodami tworzenia wiązań pojedynczych i podwójnych.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym podstawnik Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R2 oznacza grupę metylową, R9 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, będące związkami pośrednimi do otrzymywania nowych związków farmakologicznie czynnych według wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze i stanowią również jako związki nowe przedmiot odrębnego wynalazku. Otrzymuje się je przez dialkilowanie odpowiednich związków karbonylowych lub fragmentację odpowiednich związków naturalnych.
Związki o wzorze ogólnym 4, w którym podstawniki Rii R2 oznaczają atomy wodoru, a Z i Ry mają znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej są związkami znanymi z literatury (J.Org.Chem. 513098 (1986)), a ich otrzymywanie polega na cyklu transformacji wyjściowych monocyklicznych lub alifatycznych związków naturalnych. W odrębnym zgłoszeniu wynalazku opisano nowy sposób otrzymywania tych związków, polegający na fragmentacji wyjściowej pochodnej witaminy D, zawierającej prekursor związku o wzorze 4.
Związki o wzorze ogólnym 5, w którym podstawnik Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R2 oznacza grupę metylową, Ry oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, będące związkami pośrednimi do otrzymywania nowych związków farmakologicznie czynnych według wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze i stanowią również j ako związki nowe przedmiot odrębnego wynalazku. Otrzymuje się je przez dialkilowanie odpowiednich związków karbonylowych lub transformację układów monocyklicznych.
Związki o wzorze ogólnym 5, w którym podstawniki Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, a Z i R9 mają znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej są związkami znanymi z literatury (Tetrahedron Letters, 29, 1203 (1988)), a ich otrzymywanie polega na cyklu transformacji naturalnych układów monocyklicznych.
Nowe związki według wynalazku przedstawione wzorem ogólnym 1 są wartościowymi i obiecującymi substancjami biologicznie czynnymi i mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne leków we wszystkich tych przypadkach, w których mogą odgrywać rolę problemy z metabolizmem wapnia, w szczególności w leczeniu niektórych chorób kości, takich jak osteoporoza, osteodystrofia nerkowa, rozmięknienie kości, w leczeniu chorób skóry takich jak łuszczyca i inne hiperproliferacyjne choroby skóry, egzema i zapalenie skóry, oraz w leczeniu chorób związanych z różnicowaniem komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniami równowagi układu immunologicznego, jak miopatia, białaczka, rak sutka i okrężnicy, kostniakomięsaki, raki płaskokomórkowe, czerniak, niektóre choroby układu immunologicznego oraz w zapobieganiu odrzutom przeszczepów.
Ponadto związki według wynalazku mogą być stosowane w gojeniu ran oraz jako składniki preparatów kosmetycznych takich jak kremy, płyny do przemywania, maści i podobne, o działaniu chroniącym, kondycjonującym i/lub zabezpieczającym skórę oraz działającym ulepszająco na różne stany skóry takie jak zmarszczki, suchość skóry, zwiotczenie skóry oraz niewystarczająca czynność wydzielnicza gruczołów łojowych.
174 912
Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku do opisanych wyżej zastosowań terapeutycznych będą zwykle podawane w postaci odpowiednich środków farmaceutycznych do podawania drogą doustną, pozajelitową lub do podawania miejscowego.
Środek kosmetyczny może mieć postać w szczególności kremu, toniku, maści, liposomów i żeli. Znajduje on zastosowanie w szczególności w takich stanach skóry jak nieodpowiednie napięcie lub tekstura skóry, zbyt słabe uwodnienie skóry, zmarszczki lub niewystarczająca czynność wydzielnicza gruczołów łojowych.
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany poniżej w przykładach, które pełnią jedynie rolę ilustracyjną i objaśniającą i nie należy ich interpretować jako ograniczających wynalazek w jakikolwiek sposób.
W przykładzie I przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 16, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 3, gdy R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, Ró, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, R9 oznacza grupę trimetylosililową, n jest równe 1, a symbole oznaczają wiązania pojedyncze, zilustrowane również na schemacie A.
W przykładzie II przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 22, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 4, gdy Ri, R2 i Z oznaczają atomy wodoru, a R9 oznacza grupę trimetylosililową, zilustrowane również na schemacie B.
W przykładzie III przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 24, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 1, gdy Ri, R2, R4, R5 i Z oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Ró, R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, n jest równe 1, wiązania R;?-^0. C-C® i
C7-C8 tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych, a pozostałe symbole ..... oznaczają wiązania pojedyncze, zilustrowane również na schemacie C.
W przykładzie IV przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 31, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 4, gdy R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R9 oznacza grupę trimetylosililową, a Z oznacza grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą trimetylosililową, zilustrowane również na schemacie D.
W przykładzie V przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze 33, odpowiadającego wzorowi ogólnemu 1, gdy R1, R2, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metylenową, Ró, R7 i R.8 oznaczają^grupy metylowe, Z oznacza grupę hydroksylową, n jest równe 1, wiązania R3-C, C-C6 i C-C8 tworzą układ sprzężonych wiązań podwójnych, a pozostałe symbole oznaczają wiązania pojedyncze, zilustrowane również na schemacie E.
PrzykładI. (5R)-5,9-dimetylo-9-[(trimetylosililo)oksy]-dekanal (wzór 16).
Do roztworu 0,5 g (S)-(-) -β-citronellolu (wzór 6) w 15 ml chlorku metylenu i 15 ml DMF dodano 326 mg imidazolu oraz 725 mg chlorku t- butylodimetylosililowego. Roztwór mieszano przez noc w 60°C do całkowitego zaniku substratu. Po ekstrakcji otrzymano 834 mg eteru t-butylodimetylosililowego citronelolu (wzór 7) w formie bezbarwnego oleju. Otrzymany olej (3,5 g) rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i dodano 1,5 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 1,5 h. Po ekstrakcji otrzymano 3,6 g epoksydu (wzór 8) w formie bezbarwnego oleju. Otrzymany olej (0,6 g) rozpuszczono w 25 ml THF i dodano 25 ml 1 M roztworu trietyloborowodorku litu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Po ekstrakcji otrzymano 3,2 g alkoholu (wzór 9) w formie bezbarwnego oleju. Olej ten (0,2 g) rozpuszczono w 2 ml THF i dodano 1,3 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 min. Po ekstrakcji otrzymano 119 mg diolu (wzór 10) w formie bezbarwnego oleju. Rf=0,38 (octan etylu); 1 H-NMR (ppm) 3,66 (t,2H), 1,59-1,31 (m, 9H), 1,21 (s,6H),0,91 (d, J=6Hz, 3H); 13C-NMR (ppm) 71,1,61,144,1, 39,9, 37,6, 29,5, 29,3, 29,2, 21,6, 19,7.
Do roztworu 0,5 g tak otrzymanego diolu w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,2 g chlorochromianu pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po ekstrakcji otrzymano 0,37 g aldehydu (wzór 11) w formie bezbarwnego oleju. Do roztworu 374 mg związku tak otrzymanego aldehydu w 10 ml THF dodano 1,3 g etoksykarbonylometylenotrifenylofosfiny. Roztwór mieszano w 60°C przez 1 h. Po ekstrakcji otrzymano 487 mg α ,β-nienasyconego estru (wzór 12) w formie bezbarwnego oleju. Do roztworu 100 mg tego nienasyconego estru w 20 ml metanolu dodano 10% Pd/C i redukowano przez noc wodorem w temperaturze pokojowej. Po izolacji otrzymano 81 mg estru (wzór 13).
174 912
Do roztworu 81 mg tego estru w 0,5 ml THF dodano 0,4 ml 1 M roztworu wodorku litowo-glinowego. Roztwór mieszano przez 20 min w 0°C. Po izolacji otrzymano 67 mg diolu (wzór 14) w formie bezbarwnego oleju. Rf=0,29 (octan etylu-heksan 2:1); Ή-NMR (ppm) 3,59 (t, 2H), 1,51-1,47 (m, 13H), 1,18 (s, 6H),0,85 (d, J=6 Hz, 3H); 13C-NMR (ppm) 70,9,62,7,44,1, 37,4, 36,7,33,0, 32,6,29,2,29,123,1,21,6,19,5. Otrzymany olej rozpuszczono w 6 ml chlorku metylenu, dodano 55 mg octanu sodu i 143 mg chlorochromianu pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h. Po izolacji otrzymano 44 mg aldehydu (wzór 15) w postaci bezbarwnego oleju. Całość rozpuszczono w 4 ml chlorku metylenu i dodano 0,8 mg dimetyloaminopirydyny, 217 mg trietyloaminy oraz 117 mg chlorku trimetylosililowego. Roztwór mieszano w 0° C przez 30 min. Po izolacji otrzymano 44 mg tytułowego związku 16 w formie bezbarwnego oleju. Rf=0,44 (octan etylu-heksan 1:10); 1 H-NMR (ppm) 9,76 (s, 1H), 2,41 (t, 2H), 1,70-1,10 (m, 11H), 1,19 (s, 6H), 0,89 (d, J=6 Hz, 6H). nC-NMR (ppm) 202,7, 73,9, 45,0, 44,1, 37,3, 36,6, 32,5, 29,8, 21,6, 19,6, 19,4, 7,1.
Przyk ł a d II. Tlenek {[(1Z),(5S)]-2-[5-(t-butylodimetylosililo)-oksy-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 22).
II. 1. (5Z,7E)-(3R)-3,7,8-Trihydroksy-9,10-seko-5,7,10(19)-ergostatrien (wzór 18).
Do roztworu 2 g witaminy D2 (wzór 17) w 200 ml etanolu dodano kroplami, w -20°C, roztwór 0,9 g KMnO4 w 30 ml wody. Roztwór mieszano przez 45 min. w -30 - -20°C, a następnie w -15 - -17°C przez kolejne 45 min. i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę ogrzano w 45°C przez 10 min. i przesączono. Po krystalizacji z mieszaniny woda-metanol otrzymano 1,9 g tytułowego związku w postaci krystalicznej o t.t. 178-180°C.
Π.2. [(1Z),(5S)]-2-[5-hydroksy-2-metylenocykloheksylideno]etanol (wzór 19).
Do roztworu triolu o wzorze 18 (5,7 g) w 50 ml bezwodnego benzenu w 20°C dodano porcjami czterooctan ołowiu (6,3 g). Roztwór mieszano pod azotem w 20°C przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i zatężono. Dodano 40 ml benzenu i umieszczono na łaźni lodowej. Wkroplono 8,2 ml 65% roztworu Red-Al i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Dodano wodę, mieszaninę przesączono i odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 300 ml eteru etylowego i 300 ml heksanu i ekstrahowano wodą (7x5 ml). Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt krystalizowano z mieszaniny metanol-eter. Otrzymano 1,12 g krystalicznego produktu o t.t. 96-99°C. Rf=0,42 (octan etylu-heksan-metanol 2:3:1); 1 H-NMR (ppm) 5,50 (t, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,57-1,60 (m, 6H); nC-NMR (ppm) 147,8, 143,4, 127,1, 114,8, 72,0, 61,5,47,2, 37,1, 34,5.
II. 3. [(1Z),(5S)]-2-[5-(t-butylodimetylosililo)-oksy-2-metylenocyklo-heksylideno]etanol (wzór 20).
Do roztworu diolu o wzorze 19 (0,97 g) w 20 ml pirydyny dodano, od azotem, 0,15 g DMAP i 0,7 g chlorku trimetyloacetylu. Roztwór mieszano w 0°C prze godzinę. Po ekstrakcji eterem i sączeniu przez żel krzemionkowy otrzymano 1,26 g produktu w formie bezbarwnego oleju; Rf=0,52 octan etylu-heksan 1:1. Olej rozpuszczono w 30 ml DMF, dodano 1,43 g imidazolu i 3,2 g chlorku t-butylodimetylosililowego. Roztwór mieszano pod azotem w 60°C przez 1h. Po ekstrakcji eterem etylowym i chromatografii otrzymano 1,78 g produktu w formie oleju; Rf=0,45, heksan-octan etylu 20:1. Olej rozpuszczono pod azotem w 20 ml bezwodnego THF. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 5 ml 1M roztworu LiAlH4 w THF. Roztwór mieszano w 0°C przez 2 h. Mieszaninę rozłożono wodnym roztworem NH4O i przesączono. Roztwór odparowano, przesączono przez żel krzemionkowy i otrzymano 1,28 g związku o wzorze 20 w formie bezbarwnego oleju; Rf =0,38, octan etylu-heksan 1:3.
11.4. [(1Z),(5S)]-2-[5-(t-Butylodimetylosililo)-oksy-2-metylenocyklo-heksylidenoj-1 chloroetan (wzór 21).
Do roztworu N-chloroimidu kwasu bursztynowego (85 mg) w 2 ml CH2Cl2 dodano, pod azotem, 47 mg siarczku metylu. Roztwór ochłodzono do -20°C i dodano 34 mg alkoholu o wzorze 20. Roztwór mieszano w 0°C przez 0,5 h i wylano na solankę z lodem. Po ekstrakcji eterem i chromatografii otrzymano 29,7 mg produktu w formie bezbarwnego oleju; Rf=0,67, octan etylu-heksan 1: 10.
11.5. Tlenek {[(1Z),(5S)]-2-[5-(t-butylodimetylosililo)-oksy-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 22).
Do roztworu chlorku o wzorze 21 (81 mg) w 3 ml THF, ochłodzonego na łaźni lodowej, wkroplono, pod azotem, 1,2 ml 0,28 M roztworu LiP(Ph)2 w THF do wystąpienia trwałego czerwonego zabarwienia. Dodano wodę i roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i wytrząśnięto z 5% roztworem H2O2. Po usunięciu rozpuszczalników i chromatografii otrzymano 86,5 mg produktu; Rf=0,46, heksan-octan etylu 1:1.
Przykład III. [(1Z),(5R)]-12-[5-hydroksy-2-metylenocykloheksylideno]-2,6-dimetylododeka-10-en-2-ol (wzór 24).
Do roztworu tlenku fosfiny o wzorze 22 (75 mg) w 1 ml THF, ochłodzonego pod azotem do -78°C, dodano 61 pl 2,5 M roztworu n-BuLi i mieszano przez 30 min. Dodano roztwór 30 mg aldehydu o wzorze 16 w 0,5 ml THF i mieszano w -78°C przez 1 h. Po izolacji i chromatografii otrzymano 41 mg disililowanego diolu o wzorze 23 w postaci oleju. Produkt rozpuszczono w 2 THF i dodano 2 ml 1 M roztworu n-Bu4NF. Roztwór mieszano w 65°C przez 1 h. Po izolacji i chromatografii otrzymano 27 mg diolu o wzorze 24. Rf=0,47 (heksan-octan etylu 1:1); HPLC Rv=28 ml (2,9% propanolu-2 w heksanie); mx=252,0 nm (2,8% propanolu-2 w heksanie); EIMS m/z (intensywność względna) 320 (M+, 0,24), 302 (7,3), 284 (10,9), 199 (5,9), 145 (22), 131 (100), 59 (32); obl. dla C21H34O (M-H2O) 302,2609, dośw. 302,2608.
Przykład IV. Tlenek {[(1Z),(3S, 5S)]-2-[3,5-Bis(t-butylodimetylosililo)-oksy-2metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 31).
IV. 1. (5Z, 7E),(1S, 3R)-1,3,7,8-Tetrahydroksy-9,10-seko-5,7,10( 19)-cholestatrien (wzór 26).
Do roztworu 500 mg 1a-hydroksywitaminy D3 (wzór 25) w 10 ml etanolu, oziębionego do -15°C, dodano, pod argonem, roztwór 600 mg KMnCO w 3,5 ml wody, tak aby temperatura roztworu reakcyjnego nie przekroczyła -10°C. Roztwór mieszano przez 2 h, odwirowano wytrącony osad i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 300 mg produktu (65%) w formie zestalonej białej piany.
IV.2. (5Z, 7E),(1S, 3R)-1,3-Bis[(t-butylodimetylosilil)oksy-7,8-dihydroksy-9,10-seko5,7,10(19)-cholestatrien (wzór 27).
Do roztworu 300 mg tetrolu o wzorze 26 w 2 ml DMF dodano, pod argonem, 306 mg inidazolu oraz roztwór 318 mg chlorku t-butylodimetylosililowego. Roztwór mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii otrzymano 340 mg produktu (74%) w formie zestalonej białej piany.
IV.3. [(1Z),(3S, 5R)]-2-[3,5-Bis(t-butylodimetylosiłyl)oksy-2-metylenocyklo-heksylideno]etanol (wzór 28).
Do roztworu diolu o wzorze 27 (100 mg) w 4 ml bezwodnego benzenu w 20° C dodano czterooctan ołowiu (74 mg). Roztwór mieszano pod azotem w 20°C przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i umieszczono na łaźni lodowej. Dodano 154 mg Li(t-BuO)3AlH i mieszano przez 1 h. Po rozłożeniu mieszaniny reakcyjnej, ekstrakcji i chromatografii otrzymano alkohol 28 w formie bezbarwnego oleju. Produkt poddano kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
IV.4. [(1Z),(3S, 5R)]-2-[3,5-Bis(t-butylodimetylosililo)oksy-2-metylenocykloheksylideno]-1-chloroetan (wzór 30).
Do roztworu N-chloroimidu kwasu bursztynowego (74 mg) w CH2O2 dodano, pod azotem, 41 mg siarczku metylu. Roztwór ochłodzono do -20°C i dodano alkohol o wzorze 28 otrzymany w powyżej opisany sposób. Roztwór mieszano w 0°C przez 0,5 h i wylano na solankę z lodem. Po ekstrakcji eterem i chromatografii otrzymano 22 mg produktu (35% w przeliczeniu na diol o wzorze 29) w formie bezbarwnego oleju.
IV.5. Tlenek {[(1Z),(3S, 5S)]-2-[3,5-Bis(t-butylodimetylosililo)oksy-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny (wzór 31).
Do roztworu chlorku o wzorze 30 (22 mg) w 0,5 ml THF, ochłodzonego na łaźni lodowej, wkroplono, pod azotem, 0,2 ml 0,28 M roztworu LiP(Ph)2 w THF do wystąpienia trwałego czerwonego zabarwienia. Dodano wodę i roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i wytrząśnięto z 5% roztworem H2O2. Po odparowaniu i chromatografii otrzymano 19 mg produktu (70%).
Przykład V. [(1Z),(3S, 5R)]-12-[3,5-Dihydroksy-2-metylenocykloheksylideno]-2,6dimetylododeka-10-en-2-ol (wzór 33).
174 912
Do roztworu tlenku fosfiny o wzorze 31 (18,4 mg) w 0,5 ml THF, ochłodzonego pod azotem do -78° C, dodano 15 pl 2,5 M roztworu n-BuLi i mieszano przez 30 min. Dodano roztwór 8 mg aldehydu o wzorze 16 w 0,5 ml THF i mieszano w -78°C przez 1 h. Po izolacji i chromatografii otrzymano 9,2 mg sililowanego triolu o wzorze 32 w postaci oleju. Związek ten (12,8 mg) rozpuszczono w 0,5 ml THF i dodano 200 pl 1 M roztworu n-Bu4NF. -Roztwór mieszano w 65°C przez 1 h. Po izolacji i chromatografii otrzymano 6,4 mg triolu o wzorze 33. Rf=0,66 (aceton-heksan 11:9); HPLC Rv=19 ml (12% propanolu-2 w heksanie; max=250,2 nm (CH3CN); EIMS m/z (intensywność względna) 318 [M+-H20,12], 300 (13), 282 (14;4), 215 (8), 145 (67), 129 (100), 59 (32); LSIMS m/z 359 [M+Na]+; obl. dla C21H34O2 (M-H2O) 318,2559 dośw. 318,2558; 'H-NMR (ppm) 6,40 (q, 1H), 6,02 (d, J=11 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,74-0,59 (env, 17H), 1,22 (s, 6H), 0,88 (d, J=6 Hz, 3H).
Wzór 2
Wzór 4 r2>
R,'
R„0
CH3
Wzór 5
174 912
SCHEMAT A
OH
Wzór 14
Wzór 15
Wzór 1B
174 912
SCHEMAT 0
Wzór ig
Wzór 20
Wzór 21
Wzór 22
174 912
SCHEMAT C
Wtór 16
Wtór 22
TBDMSO
Wtór 23
Wtór 24
174 912
SCHEMAT D
Wzór 25
Wzór 26
Wzór 27 Wzór 28 Wzór 29
Wzór 30
Wzór 31
174 912
SCHEMAT E
Wzór 32 Wzór 33
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (3)
1. Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D o wzorze ogólnym 1, w którym symbol .....oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, posiadające sprzężony układ wiązań podwójnych R?-C10, C-C6 i C-C8, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, zaś podstawniki R1, R2, R4, R5 i Ró oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i Rs oznaczają grupy metylowe, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, n oznacza liczbę całkowitą 1.
2. Nowe związki według zastrz. 1, w którym symbol.....oznacza wiązanie podwójne między atomami R3-C10, C5-C6i C7-C8 i wiązanie pojedyncze między atomami C9-C’1 i C12-C13, podstawniki Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, posiadające konfigurację taką jak przedstawiono na wzorze ogólnym 2.
3. Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze ogólnym 1, w którym symbol? ..... oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, wiązania R3-Cw, C5-C6 i C^-C8 tworzą sprzężony układ wiązań podwójnych, z którymi sprzężone są inne wiązania podwójne ewentualnie obecne w cząsteczce, podstawniki Ri, R2, R4, R5 i Ró oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylenową, podstawniki R7 i Rg oznaczają grupy metylowe, podstawnik Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym symbol ..... oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, R4, R5, Ró, R7, Rs i n mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, a R9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową poddaje się reakcji z reagentem Wittiga-Hornera o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, R9 oznacza grupę zabezpieczającą, a Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ewentualnie zabezpieczoną, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą R9, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1, posiadający sprzężony układ wiązań podwójnych R3-ĆI0, C-C6 i C7-C8.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94302010A PL174912B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania |
| PCT/NL1995/000031 WO1995019963A1 (en) | 1994-01-24 | 1995-01-23 | New pharmacotherapeutically active compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94302010A PL174912B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL302010A1 PL302010A1 (en) | 1995-08-07 |
| PL174912B1 true PL174912B1 (pl) | 1998-10-30 |
Family
ID=20061687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94302010A PL174912B1 (pl) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL174912B1 (pl) |
| WO (1) | WO1995019963A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3276375B2 (ja) * | 1997-05-23 | 2002-04-22 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | シクロヘキサンジオール誘導体 |
| US6184422B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclohexanediol derivatives |
| US6310262B1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-10-30 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for preparing retiferol derivatives |
| CN101287705A (zh) * | 2005-08-18 | 2008-10-15 | 拜奥艾克塞尔股份公司 | 1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26,27-双高-20-表-胆骨化醇的合成 |
| WO2007105773A1 (ja) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Mercian Corporation | インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| GB2515128B (en) | 2013-06-10 | 2015-05-27 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB201421855D0 (en) | 2014-12-09 | 2015-01-21 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311656A (en) * | 1964-05-12 | 1967-03-28 | Hoffmann La Roche | Intermediates for the preparation of a carotenoid |
| CA2044162A1 (fr) * | 1989-10-13 | 1991-04-14 | Jacques Borg | Derives des alcools gras a longue chaine, leurs applications, notamment en tant que molecules cytotrophes et cytoprotectrices, et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1994
- 1994-01-24 PL PL94302010A patent/PL174912B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-23 WO PCT/NL1995/000031 patent/WO1995019963A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL302010A1 (en) | 1995-08-07 |
| WO1995019963A1 (en) | 1995-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0717034B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| JP2807083B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US5939408A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| HU219593B (hu) | D-vitamin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| CA2026671C (en) | 24-homo vitamin d derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations obtained therefrom | |
| JPH08504746A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| JP3553591B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US4465688A (en) | 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-anthracene α,β-endosuccinimide,α,β-endosuccinic acid and αβ-endomaleic acid and derivative thereof | |
| JPH06172302A (ja) | １９−ノルビタミンｄ化合物の調製 | |
| FR2573760A1 (fr) | Composes derives du cholecalciferol, composition pharmaceutique antitumorale et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition pharmaceutique | |
| BG60530B2 (bg) | Дехидрохолекалцифероли | |
| CA2140382C (en) | Vitamin d compounds and method of preparing these compounds | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| EP0209770A1 (fr) | Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmétique | |
| JPH08501572A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| RU2126385C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US5200536A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues | |
| US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
| JPH10316652A (ja) | １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 | |
| US4866095A (en) | 1,8-dihydroxy-9-anthrones for treating warts or psoriasis | |
| KR100240541B1 (ko) | 1,25-디하이드록시-16,22,23-트리스데하이드로-콜레칼시페롤 유도체 | |
| JPH0314030B2 (pl) | ||
| PL174902B1 (pl) | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera | |
| US4714777A (en) | Cyclopropanone hydrate derivatives | |
| US4464301A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080124 |