JPH10316652A - １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 - Google Patents

１６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法

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JPH10316652A
JPH10316652A JP10132611A JP13261198A JPH10316652A JP H10316652 A JPH10316652 A JP H10316652A JP 10132611 A JP10132611 A JP 10132611A JP 13261198 A JP13261198 A JP 13261198A JP H10316652 A JPH10316652 A JP H10316652A
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hydroxy
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JP10132611A
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De Ross Angeres Rey Maria
マリア・デ・ロス・アンゲレス・レイ
Muurino Antonio
アントニオ・ムーリノ
Fernandez-Gashio Ana
アナ・フエルナンデス−ガシオ
Faure Yagamare
ヤガマレ・フオール
M Halkes Kohen
コーエン・エム・ハルケス
Jan-Paul Van De Velde
ジヤン−ポール・バン・デ・ベルデ
Jan Zorgdrager
ジヤン・ゾルグドラガー
Sebastianus J Halkes
セバステイアヌス・ジエイ・ハルケス
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Duphar International Research BV
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 １６−デヒドロビタミンＤ化合物の製造方法
に関する。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、各記号は特定の置換基を表す）を有する16−デ
ヒドロビタミンＤ化合物の新規製造方法、この式を有す
る新規化合物、ならびに、この製造法に従って得られる
新規中間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術的分野】本発明は、16−デヒドロビ
タミンＤ化合物の新規製造方法、一群の新規16−デヒド
ロビタミンＤ化合物、および薬理学でのそれらの使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ化合物もしくはビタミンＤ関
連化合物（「ビタミンＤ化合物」）が、強い生物学的活
性を有し、そして、カルシウム代謝の問題が役割を演じ
る全ての場合に使用されうることが一般に知られてい
る。数年前、多様な活性ビタミンＤ化合物が、他の薬物
療法活性もまた有し、そして、例えばある皮膚および骨
の疾患の治療、美容上の応用、ならびに、糖尿病、高血
圧ならびにリウマチ性関節炎および喘息のような炎症性
疾患を包含する、細胞分化、細胞増殖もしくは免疫系に
おける不均衡と関連がある疾患の治療に成功裡に使用さ
れうることが見出された。加えて、これらの化合物は、
多様な家畜用途で、および診断の目的のため使用されう
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、考慮中の用途
にとってビタミンＤ化合物の最良の可能な選択をするこ
とができるように、上の多様な用途分野に対する、活性
ビタミンＤ化合物の一連の蓄積を手にすることが、最高
に重要である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の方法によれば、
一般式Ｉ
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、−Ｒは、エピ配置もしくは正常の
配置を有し、かつ、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アル
キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、また
は、場合によってはハロゲン、Ｃ1-3アルキルもしくは
アルコキシで置換される芳香族基を表し、−Ｚは、飽和
もしくは不飽和の直鎖状炭化水素基、または、ＯＨ、
Ｆ、アルキル（Ｃ1-3）もしくはシクロアルキル
（Ｃ3-5）で置換されうる３〜６個の炭素原子を含有す
るオキサ炭化水素基であり、−Ｒ1は水素もしくはヒド
ロキシ保護基であり、−Ｒ2は水素もしくはヒドロキシ
であり、そして、−ＡおよびＢは水素もしくはメチルを
表すか、または一緒にメチレン基を形成する）の16−デ
ヒドロビタミンＤ化合物を、良好な収率で容易に得るこ
とができる。
【０００７】式Ｉの記号が上記に示した意味を有する、
上記のような化合物であるが、ただしＲがメチルであり
かつＺが３個の炭素原子を含有する直鎖状炭化水素基で
ある場合に、基Ｒがエピ配置を有する化合物は、新規化
合物である。
【０００８】一般式Ｉにより提示される本発明の新規改
変ビタミンＤ化合物は重要な物質である。生物学的結果
は、これらの化合物が、生物学的活性物質として有望で
あり、また、全ての前述の薬物療法の適応において、よ
り具体的には、骨粗鬆症、腎性骨形成異常、骨軟化症、
乾癬（および他の過剰増殖性皮膚疾患）、湿疹ならびに
皮膚炎のような皮膚疾患、ミオパシー、白血病、乳癌お
よび大腸癌、骨肉腫、扁平上皮細胞癌腫、黒色腫、ある
免疫学的疾患、ならびに移植片拒絶の治療に使用されう
ることを示す。この適用のため、本発明の新規化合物
は、有効量で、加えて製薬学的に許容できる担体および
補助物質を含んで成る製薬学的組成物に組み込みうる。
さらに、本発明の新規ビタミンＤ化合物は、傷の治癒の
ために使用することができ、また、皮膚を保護し(prese
rve)、調子を整え、そして／もしくは保護する(protec
t)ため、ならびに、しわ、乾燥肌、皮膚の弛緩および不
十分な皮脂の分泌のような多様な皮膚の状態を改善する
ため、クリーム、ローション、軟膏などのような化粧用
組成物に組み込むことができる。
【０００９】好ましい化合物は、Ｚが基（ＣＨ2）3であ
り、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシであり、そして
Ｒがエピ配置を有しかつＣ1-4アルキル、シクロプロピ
ルもしくはフェニルを表し、また、Ａ＋Ｂがメチレンを
表す、一般式ＩのビタミンＤ化合物である。
【００１０】本発明は、実施例で具体的に説明されるよ
うに、一般式II
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｚは上記意味を有し、Ｒ'1はヒド
ロキシ保護基であり、Ｒ3はカルバミン酸エステル基も
しくはピバル酸エステル基であり、そしてＲ4は保護さ
れたヒドロキシ基、もしくは式III
【００１３】
【化８】
【００１４】ここで、ＡおよびＢは上記意味を有し、Ｒ
5はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ'2は水素もしく
はヒドロキシ保護基である、の基である）の化合物を、
基Ｒを導入するのに適する銅化合物試薬と反応させて、
式IV
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ、Ｒ'1、ＺおよびＲ4は上記意
味を有する）の化合物を生じさせ、次いで、式IVを有す
る得られた化合物を、それ自体既知の方法で、式Ｉを有
する化合物に変換することによる、上の式Ｉの16−デヒ
ドロビタミンＤ化合物の新規製造方法に関する。
【００１７】上記の中間体もしくは反応体中のヒドロキ
シ基は、適するエステル化もしくはエーテル化剤との反
応により保護しうる。適するエステル化剤は、２ないし
５個の炭素原子を有するクロロカルボン酸アルキル、ま
たは、安息香酸のような、芳香族カルボン酸もしくは１
ないし４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸、
あるいは、エステル化反応に適するこうした酸の誘導体
である。ヒドロキシ基をエーテルの形態で保護するため
には、原則として、この目的上既知のいかなるエーテル
化剤も適する。すなわち、例えば、メトキシメチル化剤
（塩化メトキシメチルのような）、トリアルキルシリル
イミダゾール、トリアルキルシリルハライド、トリアル
キルシリルトリフラート、ジフェニルアルキルシリルハ
ライド、もしくはジフェニルアルキルシリルトリフラー
ト、またはそれらの誘導体で、そのアルキル基は１ない
し６個の炭素原子を有する。塩化トリメチルシリル、塩
化tert−ブチルジメチルシリル、塩化ジメチル−（１，
１，２−トリメチルプロピル）−シリル、tert−ブチル
ジメチルシリルトリフラート、もしくはトリメチルシリ
ルイミダゾールがこの目的上とりわけ適する。なぜな
ら、これらのエーテル化剤は、保護すべきヒドロキシ基
（１個もしくは複数）と容易に反応してエーテル官能基
を形成するからである。エーテル官能基は、一方で、考
慮中の反応（１種もしくは複数）の条件下で十分に安定
であるが、しかし、他方、容易に除去（脱保護）され、
元のヒドロキシ基を回復することができる。tert−ブチ
ルジメチルシリルの塩化物もしくはトリフラートが好ま
しいものである。なぜなら、tert−ブチルジメチルシリ
ル基が保護基として非常に適することが見出されている
からである。
【００１８】式IIを有する出発化合物は、それ自体既知
の方法で、基ＯＲ3が水素である対応する化合物（当該
化合物はEP.0717034に記述される）を、所望の化合物II
に変換することにより、得ることができる（実施例３を
参照）。
【００１９】Ｒ4が保護されたヒドロキシ基である式IV
を有する得られた化合物は、基Ｒ4を脱保護し、そして
脱保護されたヒドロキシ基をケト基に酸化し、そして得
られたケト化合物を、（ａ）一般式Ｖ
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式中Ａ、Ｂ、Ｒ5およびＲ'2は上の意味
を有する）のウィティッヒ(Wittig)試薬を用い、もしく
は、（ｂ）エノール化およびエノールのヒドロキシ基の
誘導体化の後、式VI
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中、Ｒ'2およびＲ5は上の意味を有す
る）のエニン化合物を用いて、転化し、次いで、Ａ＋Ｂ
がメチレン基を形成する式Ｉの化合物を生じるように水
素化および異性化し、次いでヒドロキシ基（１個もしく
は複数）の脱保護による、それ自体既知の方法で、式Ｉ
を有する化合物に転化することができる。
【００２４】化合物VIのエノール性のヒドロキシ基は、
好ましくは、Ｎ−フェニルトリフルイミドとの反応によ
り誘導体化されて、対応するトリフラートを生じる。
【００２５】式IVの化合物への式IIを有する化合物の転
化は、いわゆる銅化合物試薬を用いて実施する。
【００２６】使用されるべき銅化合物試薬は、以下のス
キームＡ（Ｒ4が保護されたヒドロキシである場合）お
よびスキームＢ（Ｒ4が式IIIの基である場合）から明白
であるように、式Ｉを有する所望の化合物の基Ｒの意味
に依存する。
【００２７】スキームＡ
【００２８】
【化１２】
【００２９】スキームＢ
【００３０】
【化１３】
【００３１】選択的脱保護およびウィティッヒ試薬での
ヒドロキシ基のケト基への酸化の後にスキームＡに従っ
て得られる式IVの化合物の転化が、スキームＣに示され
る。
【００３２】スキームＣ
【００３３】
【化１４】
【００３４】
【実施例】
実施例１ 化合物１からの化合物２の製造
【００３５】
【化１５】
【００３６】アルゴン雰囲気下、８mlの無水ジエチルエ
ーテル中の379mgのヨウ化銅（1.99mmol）の冷却された
（−78℃）懸濁液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム
の2.5M溶液1.59ml（3.97mmol）を添加した。１時間攪拌
した後、４mlの無水ジエチルエーテル中の150mgの１
（0.26mmol）を添加した。反応混合物を室温に到達さ
せ、そして攪拌を暗所で12時間継続した。反応を、10ml
の飽和塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。層
の分離後、水層をジエチルエーテル（３×10ml）で抽出
した。合わせられた有機層を、15mlの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液１
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、113.1mgの２
を無色油状物質としてもたらした（88％、Ｒf＝0.76；2
0％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
5.22（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝1.1Hz、Ｈ−16）、4.69（２Ｈ、
ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、4.06（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.38
（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.22（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.
98−1.59（３Ｈ、ｍ、Ｈ−15およびＨ−20）、1.18（６
Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、0.98（３Ｈ、ｓ、
Ｍｅ−18）、0.85（11Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉおよびＣＨ2
−21）、0.04（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ） 類似の処置に従い、Ｚが（ＣＨ2）3でありかつＲ'1＝Ｍ
ＯＭの式IVの以下の化合物が製造されている。すなわ
ち、 ａ）Ｒ＝エピ−フェニル；Ｒ4＝ＴＢＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：7.28−7.12
（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、5.49（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝1.5Hz、Ｈ
−16）、4.65（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、4.07（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−８）、3.29（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、3.23（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝7.6Hz、Ｈ−20）、2.25（１Ｈ、ｍ、Ｈ−1
4）、1.84（２Ｈ、ｍ、Ｈ−15）、1.14（６Ｈ、ｓ、Ｍ
ｅ−26およびＭｅ−27）、0.84（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳ
ｉ）、0.68（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.045（６Ｈ、
ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００３８】ｂ）Ｒ＝エピ−シクロプロピル；Ｒ4＝Ｔ
ＢＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：5.37（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝1.1Hz、Ｈ−16）、4.67（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
2Ｏ）、4.07（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.33（３Ｈ、ｓ、
ＭｅＯ）、2.23（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.90−1.54（３
Ｈ、ｍ、Ｈ−15およびＨ−20）、1.18（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ
−26およびＭｅ−27）、0.99（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、
0.86（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.80（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−21）、0.49（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピル）、
0.36（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピル）、0.10（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピル）、0.00（６Ｈ、ｓ、
Ｍｅ2Ｓｉ）、−0.08（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピ
ル）。
【００３９】ｃ）Ｒ＝エピ−メチル；Ｒ4＝ＴＢＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：5.29（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝1.2Hz、Ｈ−16）、4.70（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
2Ｏ）、4.09（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.36（３Ｈ、ｓ、
ＭｅＯ）、2.24−2.05（４Ｈ、ｍ、Ｈ−20、Ｈ−15およ
びＨ−14）、1.19（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−2
7）、1.03（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.8Hz、Ｍｅ−21）、1.02
（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.85（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳ
ｉ）、0.01（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００４０】ｄ）Ｒ＝正常のメチル；Ｒ4＝ＴＢＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：5.25（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝1.5Hz、Ｈ−16）、4.70（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
2Ｏ）、4.08（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、Ｈ−８）、3.36
（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.22−1.90（４Ｈ、ｍ、Ｈ−1
4、Ｈ−15およびＨ−20）、1.20（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26
およびＭｅ−27）、1.01（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.97
（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.8Hz、Ｍｅ−21）、0.89（９Ｈ、
ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.03（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）、0.
02（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００４１】ｅ）Ｒ＝正常のtert−ブチル；Ｒ4＝ＴＢ
ＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：5.32（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝1.1Hz、Ｈ−16）、4.68（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
2Ｏ）、4.09（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.37（３Ｈ、ｓ、
ＭｅＯ）、2.23（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.98−1.61（３
Ｈ、ｍ、Ｈ−15およびＨ−20）、1.19（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ
−26およびＭｅ−27）、1.04（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、
0.88（９Ｈ、ｓ、t−Ｂｕ）、0.86（９Ｈ、ｓ、t−Ｂｕ
Ｓｉ）、0.01（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００４２】ｆ）Ｒ＝正常のシクロプロピル；Ｒ4＝Ｔ
ＢＳＯ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：5.31（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝1.5Hz、Ｈ−16）、4.69（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
2Ｏ）、4.08（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.36（３Ｈ、ｓ、
ＭｅＯ）、2.25（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.90−1.62（３
Ｈ、ｍ、Ｈ−15およびＨ−20）、1.20（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ
−26およびＭｅ−27）、1.06（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、
0.89（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.88−0.35（５Ｈ、
ｍ、シクロプロピル）、0.026（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓ
ｉ）。
【００４３】ｇ）Ｒ＝エピ−メチル；Ｒ4＝
【００４４】
【化１６】
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2、250MHz、
δ）：6.16、6.09（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.2Hz、Ｈ−６お
よびＨ−７）、5.30（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16）、5.0
1（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝1.2Hz、Ｈ−19E）、4.76（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝1.6Hz、Ｈ−19Z）、4.63（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2
Ｏ）、3.84（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、3.29（３Ｈ、ｓ、Ｍ
ｅＯ）、2.80（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝12.5Hzおよび4.4Hz、
Ｈ−14）、1.16（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−2
7）、1.02（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.9Hz、Ｍｅ−21）、0.87
（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.67（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−1
8）、0.05（３Ｈ、ｓ、ＭｅＳｉ）、0.04（３Ｈ、ｓ、
ＭｅＳｉ）。
【００４６】ｈ）Ｒ＝エピ−n−ブチル；Ｒ4＝
【００４７】
【化１７】
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2、250MHz、
δ）：6.25、6.10（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.1Hz、Ｈ−６お
よびＨ−７）、5.27（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16）、5.1
9（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19E）、4.85（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝2.5Hz、Ｈ−19Z）、4.63（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、
4.37（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.18（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
３）、3.29（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.81（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−14）、1.15（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、
0.87（２Ｈ、ｍ、Ｈ−21）、0.86（18Ｈ、ｓ、２t−Ｂ
ｕＳｉ）、0.62（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.06（３Ｈ、
ｓ、ＭｅＳｉ）、0.05（３Ｈ、ｓ、ＭｅＳｉ）、−0.10
（３Ｈ、ｓ、ＭｅＳｉ）、−0.14（３Ｈ、ｓ、ＭｅＳ
ｉ）。
【００４９】ｉ）Ｒ＝正常のシクロプロピル；Ｒ4＝
【００５０】
【化１８】
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
6.26、6.12（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.7Hz、Ｈ−６およびＨ
−７）、5.35（１Ｈ、ｍ、Ｈ−16）、5.19（１Ｈ、ｓ、
broad、Ｈ−19E）、4.86（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−1
9Z）、4.63（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、4.39（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−１）、4.19（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、3.28（３
Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.80（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.14
（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、0.88（18Ｈ、
ｓ、２t−ＢｕＳｉ）、0.80（１Ｈ、ｍ、Ｈ−21）、0.7
2（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.45（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シ
クロプロピル）、0.09（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロ
ピル）、0.06（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）、0.057（６Ｈ、
ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００５２】ｊ）Ｒ＝正常のフェニル；Ｒ4＝
【００５３】
【化１９】
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
7.28−7.14（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、6.23、6.12（２Ｈ、Ａ
Ｂ、Ｊ＝11.1Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.56（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−16）、5.20（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19E）、4.
87（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、4.60（２Ｈ、ｓ、Ｏ
ＣＨ2Ｏ）、4.39（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.19（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−３）、3.24（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.75（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.12（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭ
ｅ−27）、0.89（９Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.87（９
Ｈ、ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.70（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−1
8）、0.08（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）、0.07（６Ｈ、ｓ、
Ｍｅ2Ｓｉ）。
【００５５】実施例２ （ｉ）化合物３からの化合物４の製造
【００５６】
【化２０】
【００５７】アルゴン雰囲気下、0.5mlの無水ＴＨＦ中
の70mgの３（0.16mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ
の１M溶液0.79ml（0.79mmol）を添加した。この混合物
を還流に加熱し、そして攪拌を12時間継続した。反応
を、４mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により停
止した。層の分離後、水層をジエチルエーテル（３×10
ml）で抽出した。合わせられた有機層を乾燥し、濾過し
そして減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
し、50.6mgの４を無色油状物質としてもたらした（98
％、Ｒf＝0.53；20％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
5.30（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝1.2Hz、Ｈ−16）、4.66（２Ｈ、
ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、4.09（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.33
（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.28−2.05（４Ｈ、ｍ、Ｈ−2
0、Ｈ−15およびＨ−14）、1.17（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26
およびＭｅ−27）、1.03（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.8Hz、Ｍｅ
−21）、1.02（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）。
【００５９】（ii）化合物４からの化合物５の製造
【００６０】
【化２１】
【００６１】アルゴン雰囲気下、1.5mlの無水ジクロロ
メタン中の34mgの４（0.105mmol）の溶液に、109mgのＰ
ＤＣ（0.29mmol）を添加した。この混合物を６時間攪拌
した。反応混合物をセライトで濾過し、そして残渣をジ
クロロメタンで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、そして
残存する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、32.8mgの５
を無色油状物質としてもたらした（97％、Ｒf＝0.62；2
0％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
5.28（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝1.2Hz、Ｈ−16）、4.68（２Ｈ、
ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、3.35（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.80
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝10.6Hzおよび6.4Hz、Ｈ−14）、2.4
6−2.24（５Ｈ、ｍ、Ｈ−９、Ｈ−20およびＨ−15）、
1.19（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、1.05（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝6.8Hz、Ｍｅ−21）、0.80（３Ｈ、ｓ、Ｍ
ｅ−18）。
【００６３】（iii）化合物５からの化合物６の製造
【００６４】
【化２２】
【００６５】アルゴン雰囲気下、３mlの無水ＴＨＦ中の
126mgの化合物８（0.216mmol）の冷却された（−78℃）
溶液に、ヘキサン中n−ブチルリチウムの2.1M溶液0.10m
l（0.216mmol）を添加した。１時間攪拌した後、1.6ml
の無水ＴＨＦ中の35mgの５（0.11mmol）を添加した。反
応混合物を−78℃で暗所で12時間攪拌し、そして２時間
で−40℃の温度に到達させた。反応を、５mlの水の添加
により停止した。層の分離後、水層をジエチルエーテル
（３×10ml）で抽出した。合わせられた有機層を、10ml
の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそ
して減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離液１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
し、68mgの６を白色固形物としてもたらした（92％、Ｒ
f＝0.77；20％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００６６】（iv）化合物６からの化合物７の製造
【００６７】
【化２３】
【００６８】アルゴン雰囲気下、0.3mlの無水ＴＨＦ中
の31mgの３（0.045mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡ
Ｆの１M溶液0.84ml（0.84mmol）を添加した。この混合
物を暗所で室温で12時間攪拌した。反応を、５mlの飽和
塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。層の分離
後、水層をジエチルエーテル（３×10ml）で抽出した。
合わせられた有機層を乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮
した。残渣を直接、後に続く反応で使用した。
【００６９】（ｖ）化合物７からの化合物９の製造
【００７０】
【化２４】
【００７１】化合物７をアルゴン雰囲気下で３mlの無水
メタノールに溶解した。450mgの量の陽イオン性樹脂Ａ
Ｇ５０Ｗ−Ｘ４（３×10mlのメタノールで洗浄されそし
て真空中で乾燥された）を添加し、そしてこの混合物を
暗所で５時間攪拌した。陽イオン樹脂を濾過により除去
し、そして無水ジエチルエーテル（４×10ml）で洗浄し
た。濾液を減圧で濃縮し、そして残存する残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離液50％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製し、白色固形物として16mgの９をもた
らした（88％、Ｒf＝0.35；50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
6.35、6.09（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.1Hz、Ｈ−６およびＨ
−７）、5.30（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16）、5.27（１
Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19E）、4.90（１Ｈ、ｓ、broad、
Ｈ−19Z）、4.38（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.15（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−３）、2.81（１Ｈ、ｄｄ、ｍ、Ｈ−14）、1.15
（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、1.03（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝6.8Hz、Ｍｅ−21）、0.69（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−1
8）。
【００７３】処理段階ｉ−ｖに従い、Ｚが（ＣＨ2）3で
あり、Ｒ1＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝メチレンかつＲ2＝ＯＨの式Ｉ
の以下の化合物が製造されている。すなわち、 ａ）Ｒ＝エピ−n−ブチル 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：6.35、6.10
（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.1Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.
30（２Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16およびＨ−19E）、4.96
（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、4.37（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
１）、4.16（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、2.81（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−14）、1.15（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、
0.85（２Ｈ、ｍ、Ｈ−21）、0.67（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−1
8）。
【００７４】ｂ）Ｒ＝エピ−フェニル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：7.26−7.13
（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、6.30、6.03（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝1
1.1Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.56（１Ｈ、ｓ、broa
d、Ｈ−16）、5.26（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19E）、4.9
1（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、4.35（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−１）、4.13（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、3.22（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz、Ｈ−20）、2.79（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.0
8（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、0.20（３
Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）。
【００７５】ｃ）Ｒ＝エピ−シクロプロピル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：6.35、6.10
（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.3Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.
40（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16）、5.30（１Ｈ、ｓ、bro
ad、Ｈ−19E）、4.96（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、
4.38（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.16（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
３）、2.78（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.15（６Ｈ、ｓ、Ｍ
ｅ−26およびＭｅ−27）、0.84（１Ｈ、ｍ、Ｈ−21）、
0.69（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.56（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2
−シクロプロピル）、0.40（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロ
プロピル）、0.17（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピ
ル）、−0.02（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピル）。
【００７６】ｄ）Ｒ＝正常のシクロプロピル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：6.35、6.10
（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.7Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.
34（１Ｈ、ｍ、Ｈ−16）、5.29（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ
−19E）、4.96（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、4.38
（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.18（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、2.
83（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.14（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26お
よびＭｅ−27）、0.86（１Ｈ、ｍ、Ｈ−21）、0.73（３
Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.42（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロ
プロピル）、0.04（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2−シクロプロピ
ル）。
【００７７】ｅ）Ｒ＝正常のtert−ブチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：6.35、6.12
（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝11.2Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.
36（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−16）、5.29（１Ｈ、ｓ、bro
ad、Ｈ−19E）、4.96（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、
4.36（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１）、4.11（１Ｈ、ｓ、broad、
Ｈ−３）、2.83（１Ｈ、ｍ、Ｈ−14）、1.12（６Ｈ、
ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、0.88（９Ｈ、ｓ、t−
Ｂｕ）、0.68（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）。
【００７８】ｆ）Ｒ＝正常のフェニル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：7.27−7.12
（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、6.35、6.08（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ＝1
1.2Hz、Ｈ−６およびＨ−７）、5.55（１Ｈ、ｍ、Ｈ−1
6）、5.23（１Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19E）、4.97（１
Ｈ、ｓ、broad、Ｈ−19Z）、4.39（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
１）、4.18（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、2.71（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−14）、1.11（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ−27）、
0.69（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）。
【００７９】実施例３ 一般式IIの中間体10の製造
【００８０】
【化２５】
【００８１】アルゴン雰囲気下、30mlの無水ジクロロメ
タン中の1.1gの新たに昇華された二酸化セレン（10.3mm
ol）の冷却された（０℃）懸濁液に、t−ＢｕＯＯＨの
３M溶液6.8ml（20.5mmol）を添加した。この混合物を１
時間攪拌し、次いで、130mlの無水ジクロロメタン中の
5.7gの化合物11（13.4mmol）の溶液を添加した。添加が
完了した後、攪拌を室温で６時間継続した。反応を、50
mlの10％水酸化ナトリウム水溶液の添加により停止し
た。水相をジクロロメタン（３×25ml）で抽出した。合
わせられた有機層を乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液10％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質と
して5.5gの化合物10をもたらした（93％、Ｒf＝0.43；2
0％酢酸エチル／ヘキサン）。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、250MHz、δ）：
5.38（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝7.4Hzおよび1.1Hz、Ｈ−20）、
4.69（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｏ）、4.44（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
6.0Hz、Ｈ−16）、4.09（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８）、3.36
（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、2.22−2.12（３Ｈ、ｍ、Ｈ−22
およびＨ−14）、1.20（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ−26およびＭｅ
−27）、1.09（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ−18）、0.88（９Ｈ、
ｓ、t−ＢｕＳｉ）、0.02（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）、0.
01（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ2Ｓｉ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ (72)発明者 アントニオ・ムーリノ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 アナ・フエルナンデス−ガシオ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ヤガマレ・フオール オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 コーエン・エム・ハルケス オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヤン−ポール・バン・デ・ベルデ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヤン・ゾルグドラガー オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 セバステイアヌス・ジエイ・ハルケス オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、−Ｒは、エピ配置もしくは正常の配置を有し、
    かつ、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル、Ｃ2-6ア
    ルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または、場合によっ
    てはハロゲン、Ｃ1-3アルキルもしくはアルコキシで置
    換される芳香族基を表し、−Ｚは、飽和もしくは不飽和
    の直鎖状炭化水素基、または、ＯＨ、Ｆ、アルキル（Ｃ
    1-3）もしくはシクロアルキル（Ｃ3-5）で置換されてい
    てもよい３〜６個の炭素原子を含有するオキサ炭化水素
    基であり、−Ｒ1は水素もしくはヒドロキシ保護基であ
    り、−Ｒ2は水素もしくはヒドロキシであり、そして、
    −ＡおよびＢは水素もしくはメチルを表すか、または一
    緒にメチレン基を形成する）の16−デヒドロビタミンＤ
    化合物の製造方法であって、式II 【化２】 （式中、Ｚは上記意味を有し、Ｒ'1はヒドロキシ保護基
    であり、Ｒ3はカルバミン酸エステル基もしくはピバル
    酸エステル基であり、そしてＲ4は保護されたヒドロキ
    シ基、もしくは式III 【化３】 ここで、ＡおよびＢは上記意味を有し、Ｒ5はヒドロキ
    シ保護基であり、そしてＲ'2は水素もしくはヒドロキシ
    保護基である、の基である）の化合物を、基Ｒを導入す
    るのに適する銅化合物(cuprate)試薬で、式IV 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ'1、ＺおよびＲ4は上記意味を有する）
    の化合物に転化し、次いで、式IVを有する得られた化合
    物を、それ自体既知の方法で、式Ｉを有する化合物に転
    化することを特徴とする１６−デヒドロビタミンＤ化合
    物の製造方法。
  2. 【請求項２】 式ＩにおけるＲ、Ｚ、Ｒ1、Ａ、Ｂおよ
    びＲ2が請求項１で示された意味を有するが、ただしＲ
    がメチルでありかつＺが３個の炭素原子を含有する直鎖
    状炭化水素基である場合に、基Ｒがエピ配置を有する、
    １６−デヒドロビタミンＤ化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがエピ−ＣＨ3、エピもしくは正常の
    シクロプロピル、エピもしくは正常のtert−Ｃ4Ｈ9もし
    くはn−Ｃ4Ｈ9、エピもしくは正常のＣ6Ｈ5である、請
    求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 有効成分として請求項２に記載の最低１
    種の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 請求項４で特許請求されるような組成物
    を意図される目的に有効な量で温血動物に投与するかも
    しくは前記動物をこれらで治療することを含んで成る、
    前記動物における、自己免疫疾患、ざ瘡、脱毛症、皮膚
    の老化、免疫系における不均衡、リウマチ性関節炎およ
    び喘息のような炎症性疾患、ならびに異常な細胞の分化
    および／もしくは増殖に関連する疾患、ならびに固形
    癌、皮膚癌もしくは血液の癌を包含する、多数の皮膚疾
    患もしくは多数の疾患の治療および／もしくは予防方
    法。
  6. 【請求項６】 請求項１の方法に従って得ることのでき
    る式IV（ａ） 【化５】 （式中、Ｒ、ＺおよびＲ'1は請求項１で示された意味を
    有し、かつＲ'4がヒドロキシ、保護されたヒドロキシも
    しくはケトである）を有する中間体。
JP10132611A 1997-05-02 1998-04-28 １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 Pending JPH10316652A (ja)

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