JP2007326871A - ビタミンd化合物類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規のビタミンD化合物、さらに貴重な新規の中間体に関する。
ビタミンD化合物またはビタミンD関連化合物(「ビタミンD化合物」)は強力の生物学的活性を有し、そしてカルシウム代謝の問題点が役割を果たす症例のすべてにおいて使用することができることは一般的に知られている。数年前、種々の活性ビタミンD化合物が他の薬物療法的活性を有し、そして例えば、ある種の皮膚および骨疾患の治療、化粧品用途、並びに真性糖尿病、高血圧症およびリウマチ様関節炎と喘息のような炎症性疾患を含む、細胞分化、細胞増殖、または免疫系の平衡失調に関連する疾病の治療に使用して成功することができることが見出された。さらに、これらの化合物は種々の獣医学的用途および診断目的に使用することができる。
上記の用途に重要であるビタミンD化合物はヒドロキシル化ビタミンD、特に1α−,24および/または25−位置でヒドロキシル化されたビタミンD化合物である。活性ビタミンD化合物の分野での最近の発展は19−ノル−ビタミンD化合物(特許文献1)およびC18−修飾ビタミンD化合物(特許文献2)であり、好適には1α−位置で、場合によりC17−側鎖でヒドロキシル化されたビタミンD化合物である。所期の活性を向上させ、そして有害な副作用を抑制するために、C17−側鎖の他の修飾が提案されていた。C17−側鎖の修飾の例は22−オキサ修飾(例えば、特許文献3)、フルオロ置換、エポキシ基(例えば、特許文献4)などである。さらに、長い側鎖を持つある種の化合物(ホモ化合物)が、文献中例えば、特許文献5、特許文献6および特許文献7、並びに非特許文献1および非特許文献8による報文中に開示されている。非特許文献1はトランス二重結合を24−同族化された類似体のC−22に挿入することを記載している。しかし、この二重結合の挿入は、飽和側鎖を持つ各類似体と比較して、活性に顕著には影響しない。しかし、非特許文献2が記載しているように、天然のC−22位置の二重結合のC−24位置への転位によっても選択性の所期の改善は得られない。一般的に、上記のC17−側鎖修飾ビタミンD化合物は、それの選択的活性、即ち、有害な副作用のない所期の活性という点に関して、まだ完全には満足できるものではない。
さらに、C17−側鎖修飾ビタミンD化合物の接近容易性はしばしば不十分または不良である。前記のC17−側鎖修飾ビタミンD化合物の合成においては、しばしば多数の困難な合成工程が含まれ、そして出発物質もしばしば容易には入手できない。
実際のところ、かかるビタミンD化合物の製造のための両出発物質は容易に入手可能または接近可能なものでなければならない。また、多工程の製造方法によって、十分な選択性および効率を目指す所期の目的が達成されなければならない。
それ故、本発明の目的は、選択的な生物学的性質を有し、容易に入手可能または接近可能な出発物質からの接近性が良好である、新規な種類のビタミンD化合物を提供することである。
本発明によれば、この目的は、一般式
(式中、
R1は水素原子またはヒドロキシ基であり、
R2は水素原子であるか、または(C1−C3)アルキル、フェニルおよびトリフロロメチルからなる群から選択された置換基であり、
R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−C4)アルキル基、シクロプロピル基またはCF3基であり、
AとBは各々独立して水素原子もしくはメチル基であるか、またはAとBは一緒になってメチレン基を形成し、
XはCH2または酸素であり、
nは2または3である)
で示される新規のビタミンD化合物によって達成することができる。
R1は水素原子またはヒドロキシ基であり、
R2は水素原子であるか、または(C1−C3)アルキル、フェニルおよびトリフロロメチルからなる群から選択された置換基であり、
R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−C4)アルキル基、シクロプロピル基またはCF3基であり、
AとBは各々独立して水素原子もしくはメチル基であるか、またはAとBは一緒になってメチレン基を形成し、
XはCH2または酸素であり、
nは2または3である)
で示される新規のビタミンD化合物によって達成することができる。
一般式Iで示される、本発明の上記の新規ビタミンD化合物は貴重な物質である。実施例で示されるように、生物学的結果から、これらの化合物は生物学的活性物質として有望であり、そして上記のすべての薬物療法の指示中で、特に骨粗鬆症、腎性骨形成異常症、骨軟化症、乾癬(および他の過増殖性皮膚疾患)、湿疹および皮膚炎のような皮膚障害、筋障害、白血症、乳房癌と結腸癌、骨肉腫、鱗状細胞癌、黒色腫、ある種の免疫学的障害並びに移植拒絶の治療に使用することができる。ChodynskiとKutner(Steroids,1991,56,311−5)による記載にように、化学的に関連する(24E)−24,24a−デヒドロ−24,24−ジホモ化合物と比較して、本発明の化合物は優れた生物学的活性、特に上記の薬物療法の指示のための活性を有する。
さらに、本発明の新規ビタミンD化合物は創傷治療に使用することができ、そして皮膚を保存、調節および/または保護するために、そしてしわ、乾燥皮膚、皮膚のたるみおよび不十分な皮脂分泌のような種々の皮膚異常を改善するために、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などのような化粧組成物中に取り込むことができる。新規のビタミンD化合物
はまた診断目的に使用することができる。
はまた診断目的に使用することができる。
上記の置換基R3の適切な例はメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。
一般式I
(式中、
R1がヒドロキシ基であり、
R2が水素またはメチルであり、
R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
XがCH2であり、
AとBが各々独立して水素原子であるか、またはAとBが一緒になってメチレン基を形成し、
nは2である)
を有するビタミンD化合物は好適である。
(式中、
R1がヒドロキシ基であり、
R2が水素またはメチルであり、
R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
XがCH2であり、
AとBが各々独立して水素原子であるか、またはAとBが一緒になってメチレン基を形成し、
nは2である)
を有するビタミンD化合物は好適である。
本発明の上記の新規ビタミンD化合物が、容易に入手できる出発物質から容易に製造することができることは本発明の特別の長所である。特に、適切な置換基をC25に所望通り結合させることが、容易に接近できるエステル化合物から出発することによって容易に達成できることが見出された。
従って、本発明はまた、一般式
(式中、
R1′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、
R2、A、B、Xおよびnは上記の意味を有し、
R4は保護されたヒドロキシ基であり、そして
R5は(C1−C6)アルキル基である)
で示されるエステル化合物を、一般式
R3M(X)p (III)
(式中、
R3は上記の意味を有し、
Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、
Mはリチウムおよびマグネシウムから選択された金属であり、
pはMの原子価に依存して0または1である)
で示される有機金属化合物と反応させ、次いで脱保護することを、本発明によって特徴とする、一般式Iで示される上記のビタミンD化合物の製造方法に関する。
R1′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、
R2、A、B、Xおよびnは上記の意味を有し、
R4は保護されたヒドロキシ基であり、そして
R5は(C1−C6)アルキル基である)
で示されるエステル化合物を、一般式
R3M(X)p (III)
(式中、
R3は上記の意味を有し、
Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、
Mはリチウムおよびマグネシウムから選択された金属であり、
pはMの原子価に依存して0または1である)
で示される有機金属化合物と反応させ、次いで脱保護することを、本発明によって特徴とする、一般式Iで示される上記のビタミンD化合物の製造方法に関する。
上記の一般式IIIで示される有機金属化合物の適切な例は、イソプロピルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびエチルリチウムのようなリチウム化合物並びにイソプロピルマグネシウムクロリド、シクロプロピルマグネシウムクロリドとメチルマグネシウムクロリドおよび対応するブロミドとヨウジドのようなグリニャール試薬である。
同様に興味ある方法では、式Iで示される化合物は、最終化されたC17−側鎖を持つCD環部分から出発して、所望のジエンまたはトリエン系が生成するようにA環部分を結合させることによって組立てることができる。それ故、本発明はまた、
一般式
一般式
(式中、
R2、R5、Xおよびnは上記の意味を有し、
R4′は場合により保護されたヒドロキシ基である)
で示されるエステル化合物を一般式
R3M(X)p (III)
(式中、記号は上記の意味を有する)
で示される有機金属化合物と反応させた後、得られた、一般式
R2、R5、Xおよびnは上記の意味を有し、
R4′は場合により保護されたヒドロキシ基である)
で示されるエステル化合物を一般式
R3M(X)p (III)
(式中、記号は上記の意味を有する)
で示される有機金属化合物と反応させた後、得られた、一般式
を有するヒドリンダン(hydrindane)化合物を、R4′が保護されたヒドロキシ基である場合、脱保護して、次いで一般式
で示される対応するヒドリンダン−4−オン化合物に酸化して、式VIで示される化合物を、必要に応じてヒドロキシ基を保護した後、
(a)一般式
(a)一般式
(式中、R1′、R4、AおよびBは上記の意味を有し)
で示されるウィッティッヒ試薬か、または
(b)エノール化およびエノール形ヒドロキシ基の誘導体化の後、一般式
で示されるウィッティッヒ試薬か、または
(b)エノール化およびエノール形ヒドロキシ基の誘導体化の後、一般式
(式中、R1′とR4は上記の意味を有する)
で示されるエニン化合物、
と転化させ、次いで水素化および異性化して、一般式I(式中、AとBは一緒になってメチレン基を形成する)で示される化合物を生成し、次いで脱保護することを本発明によって特徴とする、上記のビタミンDの製造方法に関する。
で示されるエニン化合物、
と転化させ、次いで水素化および異性化して、一般式I(式中、AとBは一緒になってメチレン基を形成する)で示される化合物を生成し、次いで脱保護することを本発明によって特徴とする、上記のビタミンDの製造方法に関する。
出発化合物または反応物中のヒドロキシ基は適切なエステル化またはエーテル化試剤による反応によって保護することができる。適切なエステル化試剤は、2〜5個の炭素原子を有するアルキルクロロ炭酸エステル、または安息香酸のような芳香族カルボン酸もしくは1〜4個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸或いはエステル化反応に適したかかる酸の誘導体である。エーテルの形態にあるヒドロキシ基を保護するためには、主として、この目的のために知られているものであればどのようなエステル化試剤でも適切であり、例えば、トリアルキルシリルイミダゾール、トリアルキルシリルハリド、トリアルキルシリルトリフラート(−トリフルオロメタンスルホネート)、ジフェニルアルキルシリルハリド、メトキシメチルクロリドもしくはジフェニルアルキルシリルトリフラート、またはそれらの誘導体(アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する)が適切である。
トリメチルシリルクロリド、t−ブチルジメチルシリルクロリド、ジメチル−(1,1,2−トリメチルプロピル)−シリルクロリド、t−ブチルジメチルシリルトリフラート、またはトリメチルシリル−イミダゾールはこの目的に特に適切である。その理由は、これらのエステル化剤が、保護されるヒドロキシ基と容易に反応してエーテル官能基を形成し、それらが一方では反応または考慮中の反応の条件下で十分安定であるが、他方では容易に除去(脱保護)されて元のヒドロキシ基に回復することができるからである。t−ブチルジメチルシリルクロリドまたはトリフラートは、これらの基が保護基として優れて適切であることが見出されているから、好適である得る。
エノール化化合物VIのエノール性ヒドロキシ基は好適にはN−アリールトリフルイミドとの反応によって誘導体化されて、トリフラートを生成する。アリール基の適切な例はフェニルおよびクロロピリジルである。
ヒドリンダン−4−オン化合物VIは、ヒドリンダン化合物Vを、好適にはピリジニウムクロロクロメートまたはプリジニウムジクロメートのようなクロム含有酸化剤およびルテニウムテトラオキシドから選択された酸化剤によって酸化することによって製造される。
上記の一般式IIで示される中間体エステル化合物は新規である。それ故、本発明はまたこの中間体並びにこの化合物の製造方法に関する。
一般式II(式中、AとBは一緒になってメチレン基を形成する)で示されるエステル化合物は好都合には、一般式
(式中、
R2、R5、Xおよびnは上記の意味を有し、
R6は誘導体化されたヒドロキシ基である)
で示されるエステル化合物を一般式
R2、R5、Xおよびnは上記の意味を有し、
R6は誘導体化されたヒドロキシ基である)
で示されるエステル化合物を一般式
(式中、R1′とR4は上記の意味を有する)
で示されるエニン化合物と反応させ、次いで水素化および異性化することによって製造することができる。
で示されるエニン化合物と反応させ、次いで水素化および異性化することによって製造することができる。
この反応は好適には、2つの反応工程、即ち最初にトリエチルアミンのような有機塩基の影響下および(PPh3)2PdCl2のようなパラジウム触媒の存在下で成分を反応させること、および次いで得られた生成物をリンドラー触媒(Pd−CaCO3、鉛で被毒処理された)のような適切な触媒の影響下で水素による水素化を行った後、得られたプレビタミン配置を一般式IIで示されるビタミン構造に異性化することによって実施することができる。
別法として、一般式IXで示される前記エステル化合物は、一般式
(式中、R2、R5、Xおよびnは上記の意味を有する)
で示される修飾されたウィンダウス・グランドマンのケトンを、一般式
で示される修飾されたウィンダウス・グランドマンのケトンを、一般式
(式中、
R1′、R4、AおよびBは上記の意味を有する)
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させることによって容易に合成することができる。
R1′、R4、AおよびBは上記の意味を有する)
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させることによって容易に合成することができる。
一般式IIで示される中間体エステル化合物の製造方法のさらなる別法においては、一般式
で示される化合物を還元剤と反応させた後、得られた、一般式
を有する化合物を一般式
(式中、
R2およびR5は上記の意味を有し、
R7は分枝鎖状または非分枝鎖状(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニルおよびジ(C1−C4)アルキルアミノからなる群から選択された置換基であり、そして
qはnが1である場合0または1であり、そしてqはnが2である場合0である)
で示される化合物で転化させる。
R2およびR5は上記の意味を有し、
R7は分枝鎖状または非分枝鎖状(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニルおよびジ(C1−C4)アルキルアミノからなる群から選択された置換基であり、そして
qはnが1である場合0または1であり、そしてqはnが2である場合0である)
で示される化合物で転化させる。
化合物XIの還元は金属アルキルヒドリドのような種々の還元剤で行うことができる。好適な還元剤はジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
式XIで示される出発化合物は好都合には、容易に入手できる物質から、例えば、ビタミンD化合物(X=CH2、n=2およびAとBは一緒になってメチレン基を形成する)の合成の場合、反応の概要1に示されるように、容易に入手できるヒオデオキシコール酸1から当業界で既知の方法によって製造することができ、脱水によるΔ5結合の導入から始めて、側鎖の炭素1個のホモログ化(例えば、アルント−アイステルトのジアゾ−ケトン合成によって)、エステル化、臭素化/脱臭化水素によるΔ5,7系の導入、およびUV照射によるセコステロイドの形成を行って化合物6を得ることができる。化合物6はRyznar(Acta Pol.Pharm.1988,45,214−8)によって記載された方法に従って化合物10に転化することができる。
式XIIIで示されるウィッティッヒ試薬は当業界で既知の方法に従って製造することができる。好適な置換基R7はエトキシ基である。
一般式IIで示される中間体エステル化合物の製造方法にためのさらなる別法においては、一般式
で示される化合物を還元剤と反応させた後、得られた、一般式
を有する化合物を、一般式
(式中、R5は上記の意味を有する)
で示される化合物と転化させる。
で示される化合物と転化させる。
上記の薬物療法の指示のための新規ビタミンD化合物の適用範囲を改善するために、化合物は通常、薬学的に許容される担体および/または少なくとも1種の薬学的に許容される補助物質の外に、活性成分として有効量の前記ビタミンD化合物を含む医薬組成物に加工される。かかる組成物は、単位用量当たり約0.1μg〜約0.1mgの活性成分を含む、経口、局所(皮膚)または非経口投与のための単位剤形で送達することができる。
診断目的のための組成物は、本発明のビタミンD化合物の外に、相溶性で無毒性の担体および/または少なくとも1種の補助物質を含むことができる。
化粧組成物は、本発明の有効量(単位剤形中で単位用量当たり約0.1μg〜約0.1mgの範囲内)のビタミンD化合物の外に、化粧品的に許容される無毒性の担体および/または少なくとも1種の補助物質を含むことができる。
最後に、本発明は、温血生物での自己免疫疾患(真性糖尿病を含めて)、アクネ、脱毛症、皮膚老化(光老化を含めて)、免疫系の平衡失調、リウマチ様関節炎および喘息のような炎症性疾患、並びに異常細胞分化および/または異常細胞増殖に関連する疾患を含む多くの疾病状態を治療および予防する方法において、上記の医薬組成物を所期の目的に有効な量で前記生物に投与することまたは前記生物を治療することを含んでなる、多くの疾病状態の治療および予防方法に関する。
本発明はまた、固形、皮膚および血液癌、特に白血症のような血液癌、乳房癌、並びに黒色腫および鱗状細胞癌のような皮膚癌の治療のための医薬組成物の使用に関する。
特にクリーム剤、ローション剤、軟膏、リポソームおよびゲル剤よりなる群から選択される上記の化粧組成物は、不十分な皮膚の硬度または構造、不十分な皮膚の水和、しわ、
および不十分な皮脂分泌の治療および予防に使用することができる。
および不十分な皮脂分泌の治療および予防に使用することができる。
次の特定の実施例を参照して本発明について詳細に説明する。
実施例では次の略語を使用する。
THG=テトラヒドロフラン
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル
DMF=N,N−ジメチルフォルムアミド
Ac=アセチル
実施例では次の略語を使用する。
THG=テトラヒドロフラン
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル
DMF=N,N−ジメチルフォルムアミド
Ac=アセチル
<実施例I>
(5Z,7E)(1S,3R)−9,10−セコ−24a,24b−ジホモ−(24aE)−5,7,10(19),24a−コレスタテトラエン−1,3,25ートリオール 16
反応式は次の合成反応の概要Aに示す。
(5Z,7E)(1S,3R)−9,10−セコ−24a,24b−ジホモ−(24aE)−5,7,10(19),24a−コレスタテトラエン−1,3,25ートリオール 16
反応式は次の合成反応の概要Aに示す。
(a)化合物11の製造
108mlのTHF中の1.8g(3.9ミリモル)のエステル10の溶液に、108mlの0.1N KOHメタノール性溶液を添加する。TLC(約3時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。混合物を10mlの1N HClで中和する。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出して、1.57g(96%収率)のジヒドロキシエステル11を無色の油の形態で得る。生成物11をIRおよび1H−NMRによって同定する。
IR(CHCl3):3450、2950、2890、1705cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.54(3H,s,18−CH3)、3.66(3H,s,COOCH3)、4.17(1H,m,3−H)、4.40(1H,m,1−H)、4.99(1H,s,19Z−H)、5.32(1H,s,19E−H)、6.04(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)ppm。
108mlのTHF中の1.8g(3.9ミリモル)のエステル10の溶液に、108mlの0.1N KOHメタノール性溶液を添加する。TLC(約3時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。混合物を10mlの1N HClで中和する。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出して、1.57g(96%収率)のジヒドロキシエステル11を無色の油の形態で得る。生成物11をIRおよび1H−NMRによって同定する。
IR(CHCl3):3450、2950、2890、1705cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.54(3H,s,18−CH3)、3.66(3H,s,COOCH3)、4.17(1H,m,3−H)、4.40(1H,m,1−H)、4.99(1H,s,19Z−H)、5.32(1H,s,19E−H)、6.04(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)ppm。
(b)化合物12の製造
イミダゾール(1.3g、22.8ミリモル)および1.3g(8.7ミリモル)のt−ブチルジメチルシリルクロリドを、10mlのDMF中の1.5g(3.6ミリモル)のジヒドロキシエステル11の溶液に添加する。TLC(約2.5時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。ヘキサン/酢酸エチル4/1を用いて抽出し、ゲル濾過を行って、2.15g(93%収率)のジシリル化エステル12を無色の油の形態で得る。生成物12をUV、IRおよび1H−NMRによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.8nm。
IR(CHCl3):2950、2860、1705cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.06(12H,b s,Si−CH3)、0.53(3H,s,18−CH3)、0.87(18H,b s,C−CH3)、3.66(3H,s,−COOCH3)、4.17(1H,m,3−H)、4.4(1H,m,1−H)、4.86(1H,b s,Jgem=1.8 Hz,19Z−H)、5.18(1H,b s,Jgem=1.8 Hz,19E−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)ppm。
イミダゾール(1.3g、22.8ミリモル)および1.3g(8.7ミリモル)のt−ブチルジメチルシリルクロリドを、10mlのDMF中の1.5g(3.6ミリモル)のジヒドロキシエステル11の溶液に添加する。TLC(約2.5時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。ヘキサン/酢酸エチル4/1を用いて抽出し、ゲル濾過を行って、2.15g(93%収率)のジシリル化エステル12を無色の油の形態で得る。生成物12をUV、IRおよび1H−NMRによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.8nm。
IR(CHCl3):2950、2860、1705cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.06(12H,b s,Si−CH3)、0.53(3H,s,18−CH3)、0.87(18H,b s,C−CH3)、3.66(3H,s,−COOCH3)、4.17(1H,m,3−H)、4.4(1H,m,1−H)、4.86(1H,b s,Jgem=1.8 Hz,19Z−H)、5.18(1H,b s,Jgem=1.8 Hz,19E−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)ppm。
(c)化合物13の製造
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M、750μl、0.75ミリモル)を、アルゴン下で2.5mlのトルエン中の500mg(0.77ミリモル)のジシリル化エステル12の溶液に−70℃で滴々に添加し、温度を−60℃以下に保持する。TLC(約3時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を−65℃で撹拌する。反応混合物の後処理、セライト濾過およびシリカゲル・クロマトグラフィーを行って、330mg(69%収率)のアルデヒド13を無色の油の形態で得て、50mg(11%収率)のC−24aアルコールを副生成物を得た。生成物13をUV、IR、1H−NMR、13C−NMRおよびEIMSによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.6nm。
IR(CHCl3):2930、1722、1645cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.049(12H,b s,SiCH3)、0.51(3H,s,18−CH3)、0.87(18H,b s,C−CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.3(1H,m,1−H)、4.84(1H,b s,Jgem=2.3 Hz,19Z−H)、5.15(1H,b s,Jgem=2.3 Hz,19E−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)、9.74(1H,t,J=1.8 Hz,CHO)ppm。
13C−NMR(CDCl3,δ):−5.09、−4.80、−4.69、11.94、18.15、18.22、18.69、22.11、23.36、25.79、25.84、27.68、28.84、35.39、35.97、40.56、44.32、44.78、45.75、46.01、56.19、56.28、67.49、72.04
、77.21、111.22、117.90、123.12、134.99、140.91、148.25、202.97ppm。
EIMS(m/z):614(M+)、482(100)、248(95);
理論値(C37H66O3Si2) 614.4546、実測値 614.4551。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M、750μl、0.75ミリモル)を、アルゴン下で2.5mlのトルエン中の500mg(0.77ミリモル)のジシリル化エステル12の溶液に−70℃で滴々に添加し、温度を−60℃以下に保持する。TLC(約3時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を−65℃で撹拌する。反応混合物の後処理、セライト濾過およびシリカゲル・クロマトグラフィーを行って、330mg(69%収率)のアルデヒド13を無色の油の形態で得て、50mg(11%収率)のC−24aアルコールを副生成物を得た。生成物13をUV、IR、1H−NMR、13C−NMRおよびEIMSによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.6nm。
IR(CHCl3):2930、1722、1645cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.049(12H,b s,SiCH3)、0.51(3H,s,18−CH3)、0.87(18H,b s,C−CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.3(1H,m,1−H)、4.84(1H,b s,Jgem=2.3 Hz,19Z−H)、5.15(1H,b s,Jgem=2.3 Hz,19E−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)、9.74(1H,t,J=1.8 Hz,CHO)ppm。
13C−NMR(CDCl3,δ):−5.09、−4.80、−4.69、11.94、18.15、18.22、18.69、22.11、23.36、25.79、25.84、27.68、28.84、35.39、35.97、40.56、44.32、44.78、45.75、46.01、56.19、56.28、67.49、72.04
、77.21、111.22、117.90、123.12、134.99、140.91、148.25、202.97ppm。
EIMS(m/z):614(M+)、482(100)、248(95);
理論値(C37H66O3Si2) 614.4546、実測値 614.4551。
(d)化合物14の製造
2mlのTHF中の89mg(0.145ミリモル)のアルデヒド13の溶液を、アルゴン下で2mlのTHF中の70mg(0.2ミリモル)のエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの溶液に室温で添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。シリカゲル・クロマトグラフィーを行って、102mg(91%収率)のエステル14を無色の油として得る。化合物14をUV、IR、1H−NMRおよび13C−NMRによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.6nm。
IR(CHCl3):2951、1708、1652cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.049(12H,b s,Si−CH3)、0.52(3H,s,18−CH3)、0.89(18H,b s,C−CH3)、1.27(3H,t,J=7.1 Hz,−CH2CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.3(1H,m,1−H)、4.84(1H,b s,Jgem=2.4 Hz,19Z−H)、5.15(1H,b s,Jgem=2.4 Hz,19E−H)、5.78(1H,d t,Jtrans=15.7 Hz,Jvic=1.4 Hz、24b−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)、6.90(1H,d t,Jtrans=15.8 Hz,Jvic=7.2 Hz,24a−H)ppm。
13C−NMR(CDCl3,δ):−5.05、−4.77、−4.66、11.98、14.27、18.13、18.23、18.79、22.17、23.50、24.76、25.84、27.69、28.89、32.64、35.51、35.98、40.67、44.90、45.81、46.10、56.37、56.52、60.06、67.57、72.11、111.15、117.97、121.30、123.17、135.06、140.93、148.44、149.37ppm。
2mlのTHF中の89mg(0.145ミリモル)のアルデヒド13の溶液を、アルゴン下で2mlのTHF中の70mg(0.2ミリモル)のエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの溶液に室温で添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。シリカゲル・クロマトグラフィーを行って、102mg(91%収率)のエステル14を無色の油として得る。化合物14をUV、IR、1H−NMRおよび13C−NMRによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=264.6nm。
IR(CHCl3):2951、1708、1652cm−1。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.049(12H,b s,Si−CH3)、0.52(3H,s,18−CH3)、0.89(18H,b s,C−CH3)、1.27(3H,t,J=7.1 Hz,−CH2CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.3(1H,m,1−H)、4.84(1H,b s,Jgem=2.4 Hz,19Z−H)、5.15(1H,b s,Jgem=2.4 Hz,19E−H)、5.78(1H,d t,Jtrans=15.7 Hz,Jvic=1.4 Hz、24b−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 Hz,6−H)、6.90(1H,d t,Jtrans=15.8 Hz,Jvic=7.2 Hz,24a−H)ppm。
13C−NMR(CDCl3,δ):−5.05、−4.77、−4.66、11.98、14.27、18.13、18.23、18.79、22.17、23.50、24.76、25.84、27.69、28.89、32.64、35.51、35.98、40.67、44.90、45.81、46.10、56.37、56.52、60.06、67.57、72.11、111.15、117.97、121.30、123.17、135.06、140.93、148.44、149.37ppm。
(e)化合物15の製造
1mlのTHF中のエステル14(60mg、0.088ミリモル)を、アルゴン下で0.75mlのTHFで希釈したジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド(0.1ml、0.3ミリモル)の溶液に室温で添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。シリカゲル・クロマトグラフィーを行って31.3mg(54%収率)のアルコール15を無色の油として得る。
1mlのTHF中のエステル14(60mg、0.088ミリモル)を、アルゴン下で0.75mlのTHFで希釈したジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド(0.1ml、0.3ミリモル)の溶液に室温で添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。シリカゲル・クロマトグラフィーを行って31.3mg(54%収率)のアルコール15を無色の油として得る。
(f)化合物16の製造
1mlのTHF中の31mg(0.046ミリモル)のアルコール15の溶液を、アルゴン下で1mlのTHF中の315mg(1ミリモル)のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液に添加する。TLC(約16時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。酢酸エチルを用いて抽出し、次いでシリカゲル・クロマトグラフィーを行って、19.3mg(94%収率)のトリオール16を無色の油として得る。生成物16をUV、1H−NMRおよびEIMSによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=263.8nm。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.54(3H,s,18−CH3)、1.31(6H,s,26,27−CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.4(1H,m,1−H)、5.0(1H,b s,19Z−H)、5.3(1H,t,Jgem=1.7 Hz,19E−H)、5.85(1H,d,Jtrans=16.0 Hz,24b−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 H
z,6−H)、7.1(1H,m,Jtrans=16 Hz,24b−H)ppm。
EIMS(m/z):442(M+,39)、424(M+−H2O,95)、406(M+−2H2O,93)、388(M+−3H2O,100)、285(100);理論値(C29H46O3)442.3447、実測値 442.3440。
1mlのTHF中の31mg(0.046ミリモル)のアルコール15の溶液を、アルゴン下で1mlのTHF中の315mg(1ミリモル)のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液に添加する。TLC(約16時間)上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌する。酢酸エチルを用いて抽出し、次いでシリカゲル・クロマトグラフィーを行って、19.3mg(94%収率)のトリオール16を無色の油として得る。生成物16をUV、1H−NMRおよびEIMSによって同定する。
UV(ヘキサン):λmax=263.8nm。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.54(3H,s,18−CH3)、1.31(6H,s,26,27−CH3)、4.2(1H,m,3−H)、4.4(1H,m,1−H)、5.0(1H,b s,19Z−H)、5.3(1H,t,Jgem=1.7 Hz,19E−H)、5.85(1H,d,Jtrans=16.0 Hz,24b−H)、6.02(br d,J=11 Hz,7−H)、6.35(br d,J=11 H
z,6−H)、7.1(1H,m,Jtrans=16 Hz,24b−H)ppm。
EIMS(m/z):442(M+,39)、424(M+−H2O,95)、406(M+−2H2O,93)、388(M+−3H2O,100)、285(100);理論値(C29H46O3)442.3447、実測値 442.3440。
<実施例II> 細胞内ビタミンD受容体に対する親和性
本発明によるビタミンD化合物をエタノール中に10−13〜10−7Mの範囲内の濃度で溶解させる。子ウシ胸腺の細胞内ビタミンD受容体(VDR)に対する親和性を生物学的検定法で決定する。この検定法では、VDRに特異的に結合する3H−1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール(3H−1α,25−DHCC)は試験化合物によって置き換えられる。既知の24,24−ジホモ−Δ(24−24a)カルシトリオールはカルシトリオールよりもVDRに対し実質的に低い親和性(1%以下)を有するが、24,24−ジホモ−Δ(24a−24b)カルシトリオール(実施例Iの化合物16)は驚くべきことには、カルシトリオールより9倍もVDRに対し高い親和性を有する。VDRに対する高い親和性は生物学的に活性な化合物であることを示す。
本発明によるビタミンD化合物をエタノール中に10−13〜10−7Mの範囲内の濃度で溶解させる。子ウシ胸腺の細胞内ビタミンD受容体(VDR)に対する親和性を生物学的検定法で決定する。この検定法では、VDRに特異的に結合する3H−1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール(3H−1α,25−DHCC)は試験化合物によって置き換えられる。既知の24,24−ジホモ−Δ(24−24a)カルシトリオールはカルシトリオールよりもVDRに対し実質的に低い親和性(1%以下)を有するが、24,24−ジホモ−Δ(24a−24b)カルシトリオール(実施例Iの化合物16)は驚くべきことには、カルシトリオールより9倍もVDRに対し高い親和性を有する。VDRに対する高い親和性は生物学的に活性な化合物であることを示す。
<実施例III> ビタミンD結合タンパク質に対する親和性
ビタミンD結合タンパク質(DBP)はビタミンDおよびその血中代謝物の特異的な担体である。DBPに対する結合が強いと細胞内でのVDRへの接近が減少するから、ビタミンD化合物の生物学的活性はそれらのDBPに対する結合に依存する。DBPに対する結合はまた循環中のビタミンD誘導体の半減期に影響する。弱い結合物質は急速に代謝され、このことは局所適用では好都合な側面である。
ビタミンD結合タンパク質(DBP)はビタミンDおよびその血中代謝物の特異的な担体である。DBPに対する結合が強いと細胞内でのVDRへの接近が減少するから、ビタミンD化合物の生物学的活性はそれらのDBPに対する結合に依存する。DBPに対する結合はまた循環中のビタミンD誘導体の半減期に影響する。弱い結合物質は急速に代謝され、このことは局所適用では好都合な側面である。
検定法では、DBPを3H−1α,25−DHCCおよび1α,25−DHCCと共にか、または研究するビタミンD化合物と共にインキュベートする。この目的のために、ビタミン化合物をエタノール中に10−11〜2.5×10−6Mの範囲内の濃度で溶解させる。次いで、結合/非結合3H−1α,25−DHCCのパーセントを算出する。DBPはヒトの全血清から精製される。24,24−ジホモ−Δ(24−24a)−カルシトリオールおよび24,24−ジホモ−Δ(24a−24b)カルシトリオールは両方ともカルシトリオールよりもDBPに対しずっと弱い結合物質である(夫々、2%および3.5%)。
<実施例IV> 細胞分化
研究するビタミンD化合物をエタノール中に10−12〜10−6Mの範囲内の濃度で溶解させ、HL−60検定法で細胞分化を誘発する能力について試験する。この検定法では、細胞分化が起っているかどうかを確認するために、ヒトの白血病細胞株HL−60の生化学的検査を行う。
研究するビタミンD化合物をエタノール中に10−12〜10−6Mの範囲内の濃度で溶解させ、HL−60検定法で細胞分化を誘発する能力について試験する。この検定法では、細胞分化が起っているかどうかを確認するために、ヒトの白血病細胞株HL−60の生化学的検査を行う。
分化は、成熟パラターであるニトロブルーテトラゾリウム(NBT)還元として示される。既知のカルシトリオールまたは研究するビタミンD化合物と共に培養した後、黒色ホルマザン沈着物を含有するパーセントを決定する。NBT還元細胞のパーセントが増加することは細胞分化の増加を示す。
細胞培養物の増殖および活力は、細胞数の計測によって、およびトリパンブルー排除法によって確認される。HL−60培養物中の細胞の活力および増殖はすべての試験において良好であった。カルシトリオール(既知)および24,24−ジホモ−Δ(24a−24b)−カルシトリオールは、Hl−60細胞の分化および成熟を誘発する活性が同等であり、他方既知の24,24−ジホモ−Δ(24−24a)−カルシトリオールは4倍活性が低い。最適効果は10−7〜10−6Mの範囲内の濃度に見出される。
Claims (3)
- 一般式
R1は水素原子またはヒドロキシ基であり、
R2は水素原子であるか、または(C1−C3)アルキル、フェニルおよびトリフロロメチルからなる群から選択された置換基であり、
R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−C4)アルキル基、シクロプロピル基またはCF3基であり、
AとBは各々独立して水素原子もしくはメチル基であるか、またはAとBは一緒になってメチレン基を形成し、
XはCH2または酸素であり、
nは2または3である)
で示されるが、(5Z,7E)(1S,3R)−9,10−セコ−24a,24b−ジホモ−(24aE)−5,7,10(19),24a−コレスタテトラエン−1,3,25−トリオールを除く、ビタミンD化合物。 - 請求項1に記載の一般式Iにおいて、
R1がヒドロキシ基であり、
R2が水素またはメチルであり、
R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
XがCH2であり、AとBが各々独立して水素原子であるか、またはAとBは一緒になってメチレン基を形成し、そして
nは2である、の請求項1に記載のビタミンD化合物。
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