JPH093040A - ビタミンｄ化合物類およびこれらの化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的な生物学的性質を有し、容易に入手可
能または接近可能な出発物質からの接近性が良好であ
る、新規なビタミンＤ類化合物の提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ａ、ＢおよびＸは特定の有機
基であり、ｎは２または３である）で示されるビタミン
Ｄ化合物。これらの化合物の製造方法、これらの化合物
の製造方法における貴重な中間体の製造方法およびそれ
らの薬物療法および化粧品での使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規のビタミンＤ化
合物、これらの化合物の製造方法並びに薬物療法および
化粧品でのそれらの使用に関する。本発明はさらに貴重
な新規の中間体に関する。

【０００２】

【発明の背景】ビタミンＤ化合物またはビタミンＤ関連
化合物（「ビタミンＤ化合物」）は強力の生物学的活性
を有し、そしてカルシウム代謝の問題点が役割を果たす
症例のすべてにおいて使用することができることは一般
的に知られている。数年前、種々の活性ビタミンＤ化合
物が他の薬物療法的活性を有し、そして例えば、ある種
の皮膚および骨疾患の治療、化粧品用途、並びに真性糖
尿病、高血圧症およびリウマチ様関節炎と喘息のような
炎症性疾患を含む、細胞分化、細胞増殖、または免疫系
の平衡失調に関連する疾病の治療に使用して成功するこ
とができることが見出された。さらに、これらの化合物
は種々の獣医学的用途および診断目的に使用することが
できる。

【０００３】上記の用途に重要であるビタミンＤ化合物
はヒドロキシル化ビタミンＤ、特に１α−，２４および
／または２５−位置でヒドロキシル化されたビタミンＤ
化合物である。活性ビタミンＤ化合物の分野での最近の
発展は１９−ノル−ビタミンＤ化合物（欧州特許出願公
開第０３８７０７７号明細書）およびＣ₁₈−修飾ビタミ
ンＤ化合物（欧州特許出願公開第０５２１５５０号明細
書）であり、好適には１α−位置で、場合によりＣ₁₇−
側鎖でヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物である。
所期の活性を向上させ、そして有害な副作用を抑制する
ために、Ｃ₁₇−側鎖の他の修飾が提案されていた。Ｃ₁₇
−側鎖の修飾の例は２２−オキサ修飾（例えば、国際公
開第９０／０９９９１号明細書）、フルオロ置換、エポ
キシ基（例えば、国際公開第９２／２１６９５号明細
書）などである。さらに、長い側鎖を持つある種の化合
物（ホモ化合物）が、文献中例えば、米国特許第５，０
３０，７７２号明細書、第５，２０６，２２９号明細書
および第５，２５０，５２３明細書、並びにＰｅｒｌｍ
ａｎ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２９，
１９０−６）およびＣｈｏｄｙｎｓｋｉとＫｕｔｎｅｒ
（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９１，５６，３１１−５）に
よる報文中に開示されている。Ｐｅｒｌｍａｎ等はトラ
ンス二重結合を２４−同族化された類似体のＣ−２２に
挿入することを記載している。しかし、この二重結合の
挿入は、飽和側鎖を持つ各類似体と比較して、活性に顕
著には影響しない。しかし、ＣｈｏｄｙｎｓｋｉとＫｕ
ｔｎｅｒが記載しているように、天然のＣ−２２位置の
二重結合のＣ−２４位置への転位によっても選択性の所
期の改善は得られない。一般的に、上記のＣ₁₇−側鎖修
飾ビタミンＤ化合物は、それの選択的活性、即ち、有害
な副作用のない所期の活性という点に関して、まだ完全
には満足できるものではない。

【０００４】さらに、Ｃ₁₇−側鎖修飾ビタミンＤ化合物
の接近容易性はしばしば不十分または不良である。前記
のＣ₁₇−側鎖修飾ビタミンＤ化合物の合成においては、
しばしば多数の困難な合成工程が含まれ、そして出発物
質もしばしば容易には入手できない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】実際のところ、かかる
ビタミンＤ化合物の製造のための両出発物質は容易に入
手可能または接近可能なものでなければならない。ま
た、多工程の製造方法によって、十分な選択性および効
率を目指す所期の目的が達成されなければならない。

【０００６】それ故、本発明の目的は、選択的な生物学
的性質を有し、容易に入手可能または接近可能な出発物
質からの接近性が良好である、新規な種類のビタミンＤ
化合物を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、この目
的は、一般式

【０００８】

【化１８】

【０００９】（式中、Ｒ₁は水素原子またはヒドロキシ
基であり、Ｒ₂は水素原子であるか、または（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキル、フェニルおよびトリフロロメチルから
なる群から選択された置換基であり、Ｒ₃は分枝鎖状も
しくは非分枝鎖状（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、シクロプロ
ピル基またはＣＦ₃基であり、ＡとＢは各々独立して水
素原子もしくはメチル基であるか、またはＡとＢは一緒
になってメチレン基を形成し、ＸはＣＨ₂または酸素で
あり、ｎは２または３である）で示される新規のビタミ
ンＤ化合物によって達成することができる。

【００１０】一般式Ｉで示される、本発明の上記の新規
ビタミンＤ化合物は貴重な物質である。実施例で示され
るように、生物学的結果から、これらの化合物は生物学
的活性物質として有望であり、そして上記のすべての薬
物療法の指示中で、特に骨粗鬆症、腎性骨形成異常症、
骨軟化症、乾癬（および他の過増殖性皮膚疾患）、湿疹
および皮膚炎のような皮膚障害、筋障害、白血症、乳房
癌と結腸癌、骨肉腫、鱗状細胞癌、黒色腫、ある種の免
疫学的障害並びに移植拒絶の治療に使用することができ
る。ＣｈｏｄｙｎｓｋｉとＫｕｔｎｅｒ（Ｓｔｅｒｏｉ
ｄｓ，１９９１，５６，３１１−５）による記載によう
に、化学的に関連する（２４Ｅ）−２４，２４ａ−デヒ
ドロ−２４，２４−ジホモ化合物と比較して、本発明の
化合物は優れた生物学的活性、特に上記の薬物療法の指
示のための活性を有する。

【００１１】さらに、本発明の新規ビタミンＤ化合物は
創傷治療に使用することができ、そして皮膚を保存、調
節および／または保護するために、そしてしわ、乾燥皮
膚、皮膚のたるみおよび不十分な皮脂分泌のような種々
の皮膚異常を改善するために、クリーム剤、ローション
剤、軟膏剤などのような化粧組成物中に取り込むことが
できる。新規のビタミンＤ化合物はまた診断目的に使用
することができる。

【００１２】上記の置換基Ｒ₃の適切な例はメチル、ト
リフルオロメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロ
プロピルである。

【００１３】一般式Ｉ（式中、Ｒ₁がヒドロキシ基であ
り、Ｒ₂が水素またはメチルであり、Ｒ₃がメチル、エチ
ル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、ＸがＣ
Ｈ₂であり、ＡとＢが各々独立して水素原子であるか、
またはＡとＢが一緒になってメチレン基を形成し、ｎは
２である）を有するビタミンＤ化合物は好適である。

【００１４】本発明の上記の新規ビタミンＤ化合物が、
容易に入手できる出発物質から容易に製造することがで
きることは本発明の特別の長所である。特に、適切な置
換基をＣ₂₅に所望通り結合させることが、容易に接近で
きるエステル化合物から出発することによって容易に達
成できることが見出された。

【００１５】従って、本発明はまた、一般式

【００１６】

【化１９】

【００１７】（式中、Ｒ₁′は水素原子または保護され
たヒドロキシ基であり、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｘおよびｎは上
記の意味を有し、Ｒ₄は保護されたヒドロキシ基であ
り、そしてＲ₅は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である）で示
されるエステル化合物を、一般式 Ｒ₃Ｍ(Ｘ)_p （ＩＩＩ） （式中、Ｒ₃は上記の意味を有し、Ｘは塩素、臭素また
はヨウ素であり、Ｍはリチウムおよびマグネシウムから
選択された金属であり、ｐはＭの原子価に依存して０ま
たは１である）で示される有機金属化合物と反応させ、
次いで脱保護することを、本発明によって特徴とする、
一般式Ｉで示される上記のビタミンＤ化合物の製造方法
に関する。

【００１８】上記の一般式ＩＩＩで示される有機金属化
合物の適切な例は、イソプロピルリチウム、シクロプロ
ピルリチウムおよびエチルリチウムのようなリチウム化
合物並びにイソプロピルマグネシウムクロリド、シクロ
プロピルマグネシウムクロリドとメチルマグネシウムク
ロリドおよび対応するブロミドとヨウジドのようなグリ
ニャール試薬である。

【００１９】同様に興味ある方法では、式Ｉで示される
化合物は、最終化されたＣ₁₇−側鎖を持つＣＤ環部分か
ら出発して、所望のジエンまたはトリエン系が生成する
ようにＡ環部分を結合させることによって組立てること
ができる。それ故、本発明はまた、一般式

【００２０】

【化２０】

【００２１】（式中、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｘおよびｎは上記の意
味を有し、Ｒ₄′は場合により保護されたヒドロキシ基
である）で示されるエステル化合物を一般式 Ｒ₃Ｍ(Ｘ)_p （ＩＩＩ） （式中、記号は上記の意味を有する）で示される有機金
属化合物と反応させた後、得られた、一般式

【００２２】

【化２１】

【００２３】を有するヒドリンダン（ｈｙｄｒｉｎｄａ
ｎｅ）化合物を、Ｒ₄′が保護されたヒドロキシ基であ
る場合、脱保護して、次いで一般式

【００２４】

【化２２】

【００２５】で示される対応するヒドリンダン−４−オ
ン化合物に酸化して、式ＶＩで示される化合物を、必要
に応じてヒドロキシ基を保護した後、（ａ）一般式

【００２６】

【化２３】

【００２７】（式中、Ｒ₁′、Ｒ₄、ＡおよびＢは上記の
意味を有し）で示されるウィッティッヒ試薬か、または
（ｂ）エノール化およびエノール形ヒドロキシ基の誘導
体化の後、一般式

【００２８】

【化２４】

【００２９】（式中、Ｒ₁′とＲ₄は上記の意味を有す
る）で示されるエニン化合物、と転化させ、次いで水素
化および異性化して、一般式Ｉ（式中、ＡとＢは一緒に
なってメチレン基を形成する）で示される化合物を生成
し、次いで脱保護することを本発明によって特徴とす
る、上記のビタミンＤの製造方法に関する。

【００３０】出発化合物または反応物中のヒドロキシ基
は適切なエステル化またはエーテル化試剤による反応に
よって保護することができる。適切なエステル化試剤
は、２〜５個の炭素原子を有するアルキルクロロ炭酸エ
ステル、または安息香酸のような芳香族カルボン酸もし
くは１〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸
或いはエステル化反応に適したかかる酸の誘導体であ
る。エーテルの形態にあるヒドロキシ基を保護するため
には、主として、この目的のために知られているもので
あればどのようなエステル化試剤でも適切であり、例え
ば、トリアルキルシリルイミダゾール、トリアルキルシ
リルハリド、トリアルキルシリルトリフラート（−トリ
フルオロメタンスルホネート）、ジフェニルアルキルシ
リルハリド、メトキシメチルクロリドもしくはジフェニ
ルアルキルシリルトリフラート、またはそれらの誘導体
（アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）が適切で
ある。

【００３１】トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド、ジメチル−（１，１，２−トリ
メチルプロピル）−シリルクロリド、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルトリフラート、またはトリメチルシリル−イミ
ダゾールはこの目的に特に適切である。その理由は、こ
れらのエステル化剤が、保護されるヒドロキシ基と容易
に反応してエーテル官能基を形成し、それらが一方では
反応または考慮中の反応の条件下で十分安定であるが、
他方では容易に除去（脱保護）されて元のヒドロキシ基
に回復することができるからである。ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリドまたはトリフラートは、これらの基が
保護基として優れて適切であることが見出されているか
ら、好適である得る。

【００３２】エノール化化合物ＶＩのエノール性ヒドロ
キシ基は好適にはＮ−アリールトリフルイミドとの反応
によって誘導体化されて、トリフラートを生成する。ア
リール基の適切な例はフェニルおよびクロロピリジルで
ある。

【００３３】ヒドリンダン−４−オン化合物ＶＩは、ヒ
ドリンダン化合物Ｖを、好適にはピリジニウムクロロク
ロメートまたはプリジニウムジクロメートのようなクロ
ム含有酸化剤およびルテニウムテトラオキシドから選択
された酸化剤によって酸化することによって製造され
る。

【００３４】上記の一般式ＩＩで示される中間体エステ
ル化合物は新規である。それ故、本発明はまたこの中間
体並びにこの化合物の製造方法に関する。

【００３５】一般式ＩＩ（式中、ＡとＢは一緒になって
メチレン基を形成する）で示されるエステル化合物は好
都合には、一般式

【００３６】

【化２５】

【００３７】（式中、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｘおよびｎは上記の意
味を有し、Ｒ₆は誘導体化されたヒドロキシ基である）
で示されるエステル化合物を一般式

【００３８】

【化２６】

【００３９】（式中、Ｒ₁′とＲ₄は上記の意味を有す
る）で示されるエニン化合物と反応させ、次いで水素化
および異性化することによって製造することができる。

【００４０】この反応は好適には、２つの反応工程、即
ち最初にトリエチルアミンのような有機塩基の影響下お
よび（ＰＰｈ₃）₂ＰｄＣｌ₂のようなパラジウム触媒の
存在下で成分を反応させること、および次いで得られた
生成物をリンドラー触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ₃、鉛で被毒
処理された）のような適切な触媒の影響下で水素による
水素化を行った後、得られたプレビタミン配置を一般式
ＩＩで示されるビタミン構造に異性化することによって
実施することができる。

【００４１】別法として、一般式ＩＸで示される前記エ
ステル化合物は、一般式

【００４２】

【化２７】

【００４３】（式中、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｘおよびｎは上記の意
味を有する）で示される修飾されたウィンダウス・グラ
ンドマンのケトンを、一般式

【００４４】

【化２８】

【００４５】（式中、Ｒ₁′、Ｒ₄、ＡおよびＢは上記の
意味を有する）で示されるウィッティッヒ試薬と反応さ
せることによって容易に合成することができる。

【００４６】一般式ＩＩで示される中間体エステル化合
物の製造方法のさらなる別法においては、一般式

【００４７】

【化２９】

【００４８】で示される化合物を還元剤と反応させた
後、得られた、一般式

【００４９】

【化３０】

【００５０】を有する化合物を一般式

【００５１】

【化３１】

【００５２】（式中、Ｒ₂およびＲ₅は上記の意味を有
し、Ｒ₇は分枝鎖状または非分枝鎖状（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、フェノキシ、フェニルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルアミノからなる群から選択された置換基であり、
そしてｑはｎが１である場合０または１であり、そして
ｑはｎが２である場合０である）で示される化合物で転
化させる。

【００５３】化合物ＸＩの還元は金属アルキルヒドリド
のような種々の還元剤で行うことができる。好適な還元
剤はジイソブチルアルミニウムヒドリドである。

【００５４】式ＸＩで示される出発化合物は好都合に
は、容易に入手できる物質から、例えば、ビタミンＤ化
合物（Ｘ＝ＣＨ₂、ｎ＝２およびＡとＢは一緒になって
メチレン基を形成する）の合成の場合、反応の概要１に
示されるように、容易に入手できるヒオデオキシコール
酸１から当業界で既知の方法によって製造することがで
き、脱水によるΔ₅結合の導入から始めて、側鎖の炭素
１個のホモログ化（例えば、アルント−アイステルトの
ジアゾ−ケトン合成によって）、エステル化、臭素化／
脱臭化水素によるΔ₅,₇系の導入、およびＵＶ照射によ
るセコステロイドの形成を行って化合物６を得ることが
できる。化合物６はＲｙｚｎａｒ（Ａｃｔａ Ｐｏｌ．
Ｐｈａｒｍ．１９８８，４５，２１４−８）によって記
載された方法に従って化合物１０に転化することができ
る。

【００５５】反応の概要１

【００５６】

【化３２】

【００５７】式ＸＩＩＩで示されるウィッティッヒ試薬
は当業界で既知の方法に従って製造することができる。
好適な置換基Ｒ₇はエトキシ基である。

【００５８】一般式ＩＩで示される中間体エステル化合
物の製造方法にためのさらなる別法においては、一般式

【００５９】

【化３３】

【００６０】で示される化合物を還元剤と反応させた
後、得られた、一般式

【００６１】

【化３４】

【００６２】を有する化合物を、一般式

【００６３】

【化３５】

【００６４】（式中、Ｒ₅は上記の意味を有する）で示
される化合物と転化させる。

【００６５】上記の薬物療法の指示のための新規ビタミ
ンＤ化合物の適用範囲を改善するために、化合物は通
常、薬学的に許容される担体および／または少なくとも
１種の薬学的に許容される補助物質の外に、活性成分と
して有効量の前記ビタミンＤ化合物を含む医薬組成物に
加工される。かかる組成物は、単位用量当たり約０．１
μｇ〜約０．１ｍｇの活性成分を含む、経口、局所（皮
膚）または非経口投与のための単位剤形で送達すること
ができる。

【００６６】診断目的のための組成物は、本発明のビタ
ミンＤ化合物の外に、相溶性で無毒性の担体および／ま
たは少なくとも１種の補助物質を含むことができる。

【００６７】化粧組成物は、本発明の有効量（単位剤形
中で単位用量当たり約０．１μｇ〜約０．１ｍｇの範囲
内）のビタミンＤ化合物の外に、化粧品的に許容される
無毒性の担体および／または少なくとも１種の補助物質
を含むことができる。

【００６８】最後に、本発明は、温血生物での自己免疫
疾患（真性糖尿病を含めて）、アクネ、脱毛症、皮膚老
化（光老化を含めて）、免疫系の平衡失調、リウマチ様
関節炎および喘息のような炎症性疾患、並びに異常細胞
分化および／または異常細胞増殖に関連する疾患を含む
多くの疾病状態を治療および予防する方法において、上
記の医薬組成物を所期の目的に有効な量で前記生物に投
与することまたは前記生物を治療することを含んでな
る、多くの疾病状態の治療および予防方法に関する。

【００６９】本発明はまた、固形、皮膚および血液癌、
特に白血症のような血液癌、乳房癌、並びに黒色腫およ
び鱗状細胞癌のような皮膚癌の治療のための医薬組成物
の使用に関する。

【００７０】特にクリーム剤、ローション剤、軟膏、リ
ポソームおよびゲル剤よりなる群から選択される上記の
化粧組成物は、不十分な皮膚の硬度または構造、不十分
な皮膚の水和、しわ、および不十分な皮脂分泌の治療お
よび予防に使用することができる。

【００７１】

【実施例】次の特定の実施例を参照して本発明について
詳細に説明する。

【００７２】実施例では次の略語を使用する。

【００７３】ＴＨＧ＝テトラヒドロフランＴＢＤＭＳ＝
ｔ−ブチルジメチルシリルＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドＡｃ＝アセチル実施例Ｉ （５Ｚ，７Ｅ）（１Ｓ，３Ｒ）−９，１０−セコ−２４
ａ，２４ｂ−ジホモ−（２４ａＥ）−５，７，１０（１
９），２４ａ−コレスタテトラエン−１，３，２５ート
リオール １６ 反応式は次の合成反応の概要Ａに示す。

【００７４】合成反応の概要Ａ

【００７５】

【化３６】

【００７６】（ａ）化合物１１の製造 １０８ｍｌのＴＨＦ中の１．８ｇ（３．９ミリモル）の
エステル１０の溶液に、１０８ｍｌの０．１Ｎ ＫＯＨ
メタノール性溶液を添加する。ＴＬＣ（約３時間）上で
物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌す
る。混合物を１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで中和する。溶媒
を除去し、酢酸エチルで抽出して、１．５７ｇ（９６％
収率）のジヒドロキシエステル１１を無色の油の形態で
得る。生成物１１をＩＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲによって同
定する。

【００７７】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４５０、２９５
０、２８９０、１７０５ｃｍ^-1。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．５４
（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃）、３．６６（３Ｈ，ｓ，Ｃ
ＯＯＣＨ₃）、４．１７（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、４．４
０（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、４．９９（１Ｈ，ｓ，１９Ｚ
−Ｈ）、５．３２（１Ｈ，ｓ，１９Ｅ−Ｈ）、６．０４
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，７−Ｈ）、６．３５（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，６−Ｈ）ｐｐｍ。

【００７９】（ｂ）化合物１２の製造 イミダゾール（１．３ｇ、２２．８ミリモル）および
１．３ｇ（８．７ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリドを、１０ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇ（３．６
ミリモル）のジヒドロキシエステル１１の溶液に添加す
る。ＴＬＣ（約２．５時間）上で物質が観察されなくな
るまで、混合物を室温で撹拌する。ヘキサン／酢酸エチ
ル４／１を用いて抽出し、ゲル濾過を行って、２．１５
ｇ（９３％収率）のジシリル化エステル１２を無色の油
の形態で得る。生成物１２をＵＶ、ＩＲおよび^１Ｈ−Ｎ
ＭＲによって同定する。

【００８０】ＵＶ（ヘキサン）：λ_max＝２６４．８ｎ
ｍ。

【００８１】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９５０、２８６
０、１７０５ｃｍ^-1。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．０６
（１２Ｈ，ｂ ｓ，Ｓｉ−ＣＨ₃）、０．５３（３Ｈ，
ｓ，１８−ＣＨ₃）、０．８７（１８Ｈ，ｂ ｓ，Ｃ−
ＣＨ₃）、３．６６（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃）、４．
１７（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、４．４（１Ｈ，ｍ，１−
Ｈ）、４．８６（１Ｈ，ｂ ｓ，Ｊ_gem＝１．８ Ｈ
ｚ，１９Ｚ−Ｈ）、５．１８（１Ｈ，ｂ ｓ，Ｊ_gem＝
１．８ Ｈｚ，１９Ｅ−Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１１ Ｈｚ，７−Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
１ Ｈｚ，６−Ｈ）ｐｐｍ。

【００８３】（ｃ）化合物１３の製造 ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、７５０μ
ｌ、０．７５ミリモル）を、アルゴン下で２．５ｍｌの
トルエン中の５００ｍｇ（０．７７ミリモル）のジシリ
ル化エステル１２の溶液に−７０℃で滴々に添加し、温
度を−６０℃以下に保持する。ＴＬＣ（約３時間）上で
物質が観察されなくなるまで、混合物を−６５℃で撹拌
する。反応混合物の後処理、セライト濾過およびシリカ
ゲル・クロマトグラフィーを行って、３３０ｍｇ（６９
％収率）のアルデヒド１３を無色の油の形態で得て、５
０ｍｇ（１１％収率）のＣ−２４ａアルコールを副生成
物を得た。生成物１３をＵＶ、ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、₁₃
Ｃ−ＮＭＲおよびＥＩＭＳによって同定する。

【００８４】ＵＶ（ヘキサン）：λ_max＝２６４．６ｎ
ｍ。

【００８５】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９３０、１７２
２、１６４５ｃｍ^-1。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．０４
９（１２Ｈ，ｂ ｓ，ＳｉＣＨ₃）、０．５１（３Ｈ，
ｓ，１８−ＣＨ₃）、０．８７（１８Ｈ，ｂ ｓ，Ｃ−
ＣＨ₃）、４．２（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、４．３（１
Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、４．８４（１Ｈ，ｂ ｓ，Ｊ_gem＝
２．３ Ｈｚ，１９Ｚ−Ｈ）、５．１５（１Ｈ，ｂ
ｓ，Ｊ_gem＝２．３ Ｈｚ，１９Ｅ−Ｈ）、６．０２
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，７−Ｈ）、６．３５（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，６−Ｈ）、９．７４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，ＣＨＯ）ｐｐｍ。

【００８７】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：−５．
０９、−４．８０、−４．６９、１１．９４、１８．１
５、１８．２２、１８．６９、２２．１１、２３．３
６、２５．７９、２５．８４、２７．６８、２８．８
４、３５．３９、３５．９７、４０．５６、４４．３
２、４４．７８、４５．７５、４６．０１、５６．１
９、５６．２８、６７．４９、７２．０４、７７．２
１、１１１．２２、１１７．９０、１２３．１２、１３
４．９９、１４０．９１、１４８．２５、２０２．９７
ｐｐｍ。

【００８８】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（Ｍ⁺）、４
８２（１００）、２４８（９５）；理論値（Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｏ
₃Ｓｉ₂） ６１４．４５４６、実測値 ６１４．４５５
１。

【００８９】（ｄ）化合物１４の製造 ２ｍｌのＴＨＦ中の８９ｍｇ（０．１４５ミリモル）の
アルデヒド１３の溶液を、アルゴン下で２ｍｌのＴＨＦ
中の７０ｍｇ（０．２ミリモル）のエトキシカルボニル
メチレントリフェニルホスホランの溶液に室温で添加す
る。混合物を室温で１６時間撹拌する。シリカゲル・ク
ロマトグラフィーを行って、１０２ｍｇ（９１％収率）
のエステル１４を無色の油として得る。化合物１４をＵ
Ｖ、ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲおよび₁₃Ｃ−ＮＭＲによって同
定する。

【００９０】ＵＶ（ヘキサン）：λ_max＝２６４．６ｎ
ｍ。

【００９１】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９５１、１７０
８、１６５２ｃｍ^-1。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．０４
９（１２Ｈ，ｂ ｓ，Ｓｉ−ＣＨ₃）、０．５２（３
Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃）、０．８９（１８Ｈ，ｂ ｓ，
Ｃ−ＣＨ₃）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈ
ｚ，−ＣＨ_２ＣＨ_３）、４．２（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、
４．３（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、４．８４（１Ｈ，ｂ
ｓ，Ｊ_gem＝２．４ Ｈｚ，１９Ｚ−Ｈ）、５．１５
（１Ｈ，ｂ ｓ，Ｊ_gem＝２．４ Ｈｚ，１９Ｅ−
Ｈ）、５．７８（１Ｈ，ｄ ｔ，Ｊ_trans＝１５．７
Ｈｚ，Ｊ_vic＝１．４ Ｈｚ、２４ｂ−Ｈ）、６．０２
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，７−Ｈ）、６．３５（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ，６−Ｈ）、６．９０（１Ｈ，
ｄ ｔ，Ｊ_trans＝１５．８ Ｈｚ，Ｊ_vic＝７．２ Ｈ
ｚ，２４ａ−Ｈ）ｐｐｍ。

【００９３】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：−５．
０５、−４．７７、−４．６６、１１．９８、１４．２
７、１８．１３、１８．２３、１８．７９、２２．１
７、２３．５０、２４．７６、２５．８４、２７．６
９、２８．８９、３２．６４、３５．５１、３５．９
８、４０．６７、４４．９０、４５．８１、４６．１
０、５６．３７、５６．５２、６０．０６、６７．５
７、７２．１１、１１１．１５、１１７．９７、１２
１．３０、１２３．１７、１３５．０６、１４０．９
３、１４８．４４、１４９．３７ｐｐｍ。

【００９４】（ｅ）化合物１５の製造 １ｍｌのＴＨＦ中のエステル１４（６０ｍｇ、０．０８
８ミリモル）を、アルゴン下で０．７５ｍｌのＴＨＦで
希釈したジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロ
ミド（０．１ｍｌ、０．３ミリモル）の溶液に室温で添
加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。シリカゲル
・クロマトグラフィーを行って３１．３ｍｇ（５４％収
率）のアルコール１５を無色の油として得る。

【００９５】（ｆ）化合物１６の製造 １ｍｌのＴＨＦ中の３１ｍｇ（０．０４６ミリモル）の
アルコール１５の溶液を、アルゴン下で１ｍｌのＴＨＦ
中の３１５ｍｇ（１ミリモル）のテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドの溶液に添加する。ＴＬＣ（約１６時
間）上で物質が観察されなくなるまで、混合物を室温で
撹拌する。酢酸エチルを用いて抽出し、次いでシリカゲ
ル・クロマトグラフィーを行って、１９．３ｍｇ（９４
％収率）のトリオール１６を無色の油として得る。生成
物１６をＵＶ、¹Ｈ−ＮＭＲおよびＥＩＭＳによって同
定する。

【００９６】ＵＶ（ヘキサン）：λ_max＝２６３．８ｎ
ｍ。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．５４
（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃）、１．３１（６Ｈ，ｓ，２
６，２７−ＣＨ₃）、４．２（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、
４．４（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、５．０（１Ｈ，ｂ ｓ，
１９Ｚ−Ｈ）、５．３（１Ｈ，ｔ，Ｊ_gem＝１．７ Ｈ
ｚ，１９Ｅ−Ｈ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ_trans＝１
６．０ Ｈｚ，２４ｂ−Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１１ Ｈｚ，７−Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
１ Ｈｚ，６−Ｈ）、７．１（１Ｈ，ｍ，Ｊ_trans＝１
６ Ｈｚ，２４ｂ−Ｈ）ｐｐｍ。

【００９８】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ⁺，３
９）、４２４（Ｍ⁺−Ｈ_２Ｏ，９５）、４０６（Ｍ⁺−２
Ｈ₂Ｏ，９３）、３８８（Ｍ⁺−３Ｈ₂Ｏ，１００）、２
８５（１００）；理論値（Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｏ₃） ４４２．３４
４７、実測値 ４４２．３４４０。

【００９９】実施例ＩＩ 細胞内ビタミンＤ受容体に対する親和性 本発明によるビタミンＤ化合物をエタノール中に１０
^-13〜１０^-7Ｍの範囲内の濃度で溶解させる。子ウシ胸
腺の細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対する親和性
を生物学的検定法で決定する。この検定法では、ＶＤＲ
に特異的に結合する³Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール（³Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ）は
試験化合物によって置き換えられる。既知の２４，２４
−ジホモ−Δ（２４−２４ａ）カルシトリオールはカル
シトリオールよりもＶＤＲに対し実質的に低い親和性
（１％以下）を有するが、２４，２４−ジホモ−Δ（２
４ａ−２４ｂ）カルシトリオール（実施例Ｉの化合物１
６）は驚くべきことには、カルシトリオールより９倍も
ＶＤＲに対し高い親和性を有する。ＶＤＲに対する高い
親和性は生物学的に活性な化合物であることを示す。

【０１００】実施例ＩＩＩ ビタミンＤ結合タンパク質に対する親和性 ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）はビタミンＤおよ
びその血中代謝物の特異的な担体である。ＤＢＰに対す
る結合が強いと細胞内でのＶＤＲへの接近が減少するか
ら、ビタミンＤ化合物の生物学的活性はそれらのＤＢＰ
に対する結合に依存する。ＤＢＰに対する結合はまた循
環中のビタミンＤ誘導体の半減期に影響する。弱い結合
物質は急速に代謝され、このことは局所適用では好都合
な側面である。

【０１０１】検定法では、ＤＢＰを³Ｈ−１α，２５−
ＤＨＣＣおよび１α，２５−ＤＨＣＣと共にか、または
研究するビタミンＤ化合物と共にインキュベートする。
この目的のために、ビタミン化合物をエタノール中に１
０^-11〜２．５×１０^-6Ｍの範囲内の濃度で溶解させ
る。次いで、結合／非結合³Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ
のパーセントを算出する。ＤＢＰはヒトの全血清から精
製される。２４，２４−ジホモ−Δ（２４−２４ａ）−
カルシトリオールおよび２４，２４−ジホモ−Δ（２４
ａ−２４ｂ）カルシトリオールは両方ともカルシトリオ
ールよりもＤＢＰに対しずっと弱い結合物質である（夫
々、２％および３．５％）。

【０１０２】実施例ＩＶ 細胞分化 研究するビタミンＤ化合物をエタノール中に１０^-12〜
１０^-6Ｍの範囲内の濃度で溶解させ、ＨＬ−６０検定法
で細胞分化を誘発する能力について試験する。この検定
法では、細胞分化が起っているかどうかを確認するため
に、ヒトの白血病細胞株ＨＬ−６０の生化学的検査を行
う。

【０１０３】分化は、成熟パラターであるニトロブルー
テトラゾリウム（ＮＢＴ）還元として示される。既知の
カルシトリオールまたは研究するビタミンＤ化合物と共
に培養した後、黒色ホルマザン沈着物を含有するパーセ
ントを決定する。ＮＢＴ還元細胞のパーセントが増加す
ることは細胞分化の増加を示す。

【０１０４】細胞培養物の増殖および活力は、細胞数の
計測によって、およびトリパンブルー排除法によって確
認される。ＨＬ−６０培養物中の細胞の活力および増殖
はすべての試験において良好であった。カルシトリオー
ル（既知）および２４，２４−ジホモ−Δ（２４ａ−２
４ｂ）−カルシトリオールは、Ｈｌ−６０細胞の分化お
よび成熟を誘発する活性が同等であり、他方既知の２
４，２４−ジホモ−Δ（２４−２４ａ）−カルシトリオ
ールは４倍活性が低い。最適効果は１０^-7〜１０^-6Ｍの
範囲内の濃度に見出される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＴ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ (72)発明者 ワンダ・ウオイシーコウスカ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヨハネス・セバステイアン・ハルケス オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヤン−パウル・バン・デ・ベルデ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ₂
   は水素原子であるか、または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フ
   ェニルおよびトリフロロメチルからなる群から選択され
   た置換基であり、Ｒ₃は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、シクロプロピル基またはＣＦ
   ₃基であり、ＡとＢは各々独立して水素原子もしくはメ
   チル基であるか、またはＡとＢは一緒になってメチレン
   基を形成し、ＸはＣＨ₂または酸素であり、ｎは２また
   は３である）で示されるビタミンＤ化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉ（式中、Ｒ₁
   がヒドロキシ基であり、Ｒ₂が水素またはメチルであ
   り、Ｒ₃がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロ
   プロピルであり、ＸがＣＨ₂であり、ＡとＢが各々独立
   して水素原子であるか、またはＡとＢは一緒になってメ
   チレン基を形成し、ｎは２である）を有する請求項１に
   記載のビタミンＤ化合物。
3. 【請求項３】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ₁′は水素原子または保護されたヒドロキシ
   基であり、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｘおよびｎは請求項１に記載
   の意味を有し、Ｒ₄は保護されたヒドロキシ基であり、
   そしてＲ₅は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である）で示され
   るエステル化合物を一般式 Ｒ₃Ｍ(Ｘ)_p （ＩＩＩ） （式中、Ｒ₃は請求項１に記載の意味を有し、Ｘは塩
   素、臭素またはヨウ素であり、Ｍはリチウムおよびマグ
   ネシウムから選択された金属であり、ｐはＭの原子価に
   依存して０または１である）で示される有機金属化合物
   と反応させ、次いで脱保護することを特徴とする、請求
   項１に記載のビタミンＤ化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ₂、Ｘおよびｎは請求項１に記載の意味を有
   し、Ｒ₄′は場合により保護されたヒドロキシ基であ
   り、そしてＲ₅は請求項３に記載の意味を有す）で示さ
   れるエステル化合物を一般式 Ｒ₃Ｍ(Ｘ)_p （ＩＩＩ） （式中、記号は請求項３に記載の意味を有する）で示さ
   れる有機金属化合物と反応させた後、得られた、一般式 【化４】 を有するヒドリンダン（ｈｙｄｒｉｎｄａｎｅ）化合物
   を、Ｒ₄′が保護されたヒドロキシ基である場合、脱保
   護して、次いで一般式 【化５】 で示される対応するヒドリンダン−４−オン化合物に酸
   化して、式ＶＩで示される化合物を、必要に応じてヒド
   ロキシ基を保護した後、（ａ）一般式 【化６】 （式中、Ｒ₁′とＲ₄は請求項３に記載の意味を有し、Ａ
   とＢは請求項１に記載の意味を有する）で示されるウィ
   ッティッヒ試薬か、または（ｂ）エノール化およびエノ
   ール形ヒドロキシ基の誘導体化の後、一般式 【化７】 （式中、Ｒ₁′とＲ₄は上記の意味を有する）で示される
   エニン化合物、と転化させ、次いで水素化および異性化
   して、一般式Ｉ（式中、ＡとＢは一緒になってメチレン
   基を形成する）で示される化合物を生成し、次いで脱保
   護することを特徴とする、請求項１に記載のビタミンＤ
   の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項３に記載の一般式ＩＩ、（式中、
   Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｘおよびｎは請求項１に記載の意味を有
   し、Ｒ₄とＲ₅は請求項３に記載の意味を有する）で示さ
   れるエステル化合物。
6. 【請求項６】 一般式 【化８】 （式中、Ｒ₂、Ｘおよびｎは請求項１に記載の意味を有
   し、Ｒ₅は請求項３に記載の意味を有し、Ｒ₆は誘導体化
   されたヒドロキシ基である）で示されるエステル化合物
   を一般式 【化９】 （式中、Ｒ₁′とＲ₄は請求項３に記載の意味を有する）
   で示されるエニン化合物と反応させ、次いで水素化およ
   び異性化することを特徴とする、一般式ＩＩ（式中、Ａ
   とＢは一緒になってメチレン基を形成する）で示され
   る、請求項５に記載の化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式 【化１０】 （式中、Ｒ₂、Ｘおよびｎは請求項１に記載の意味を有
   し、Ｒ₅は請求項３に記載の意味を有する）で示される
   ケトンを一般式 【化１１】 （式中、Ｒ₁′とＲ₄は請求項３に記載の意味を有し、Ａ
   とＢは請求項１に記載の意味を有する）で示されるウィ
   ッティッヒ試薬と反応させることを特徴とする、一般式
   ＩＩで示される、請求項５に記載の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 一般式 【化１２】 で示される化合物を還元剤と反応させた後、得られた、
   一般式 【化１３】 を有する化合物を一般式 【化１４】 （式中、Ｒ₂は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ₅は請求
   項３に記載の意味を有し、Ｒ₇は分枝鎖状または非分枝
   鎖状（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フェノキシ、フェニルお
   よびジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノからなる群から選択
   された置換基であり、そしてｑはｎが１である場合０ま
   たは１であり、そしてｑはｎが２である場合０である）
   で示される化合物と転化させることを特徴とする、一般
   式ＩＩで示される、請求項５に記載の化合物の製造方
   法。
9. 【請求項９】 一般式 【化１５】 で示される化合物を還元剤と反応させた後、得られた、
   一般式 【化１６】 を有する化合物を、一般式 【化１７】 （式中、Ｒ₅は請求項３に記載の意味を有する）で示さ
   れる化合物と転化させることを特徴とする、一般式ＩＩ
   （式中、Ｒ₂は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｘおよびｎは請求
   項１に記載の意味を有し、そしてＲ₄とＲ₅は請求項３に
   記載の意味を有する）で示される、請求項５に記載の化
   合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 薬学的に許容される担体および／また
    は少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤の外に、
    活性成分として、請求項１または請求項２に記載の少な
    くとも１種の化合物の有効量を含んでなる医薬組成物。
11. 【請求項１１】 温血生物での骨粗鬆症、腎性骨形成異
    常症および骨軟化症のような骨疾患、自己免疫疾患、ア
    クネ、脱毛症、皮膚老化、免疫系の平衡失調、リウマチ
    様関節炎および喘息のような炎症性疾患、並びに異常細
    胞分化および／または異常細胞増殖に関連する疾患、並
    びに固形、皮膚または血液癌を含む多くの皮膚障害或い
    は多くの疾病を治療および／または防止する方法におい
    て、所期の目的のために有効な量の請求項１０に記載の
    組成物を前記生物に投与することまたは前記生物を治療
    することを含んでなる皮膚障害或いは疾病の治療および
    ／または防止方法。