KR100399661B1

KR100399661B1 - 비타민d및아마이드유도체

Info

Publication number: KR100399661B1
Application number: KR1019960703082A
Authority: KR
Inventors: 로버트 헨리 헤세; 말라시 램고팔; 썬데러 캐튜잼 스리니버쎄시티 세티
Original assignee: 리서치 인스티튜트 포 메디신 앤드 케미스트리 인코포레이티드
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 2004-04-30
Also published as: ATE196468T1; NO313800B1; EP0734376A1; ES2149957T3; CN1141625A; CZ291623B6; CZ170496A3; WO1995016672A1; EP0734376B1; AU1215895A; DE69425980T2; NZ277086A; HU223469B1; IL111975A; NO962479L; US5786347A; FI112360B; DK0734376T3; DE69425980D1; CN1080718C

Abstract

일반식 (I)의 화합물

상기식에서, R은 수소원자, 지방족, 시클로알리파틱, 아르알리파틱 또는 아릴 유기 기, 또는 카르보닐기에 의해 질소 원자에 연결된 유기 기를 포함하는 아실기를 나타내며, R¹및 R²는 서로 같거나 상이하며, 각각 저급 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 그들이 부착된 탄소 원자와 같이 저급 시클로알킬 기를 형성하며; R³는 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Y는 선택적으로 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 나타내며; 및 A=는 1α-히드록실화 비타민 D의 A-고리 또는 이의 유사체의 특징을 가지는 시클로헥실리덴 부분을 나타낸다. 본 발명의 활성 화합물들은 세포 저절 활성을 보이며 특정 경우에 있어서 칼슘 대사에 효과를 또한 가진다.

Description

비타민 D 및 아마이드 유도체{VITAMIN D AMINE AND DERIVATIVES}

본 발명은 신규의 비타민 D 유사체, 보다 상세하게는 17-위치에서 개질된 곁 사슬을 가지는 1α-히드록시 비타민 D₃유사체에 관한 것이다.

하기 식으로 표시되는,

비타민 D₃는 칼슘 및 인의 대장 흡수를 촉진하고, 칼슘 및 인의 혈청에서의 적절한 수준을 유지하고, 및 부갑상선 호르몬 존재 시 뼈 유동액 격실로 부터 칼슘이 동원되는 것을 자극함으로써 칼슘의 대사에 역동적인 역할을 하는 것으로 주지되어 있다.

D 비타민류가 생채 내에서 히드록실화, 즉, 간에서는 25-위치에서 히드록실화되고 신장에서는 1α위치에서 히드록실화 되고, 결과로 나타나는 1α, 25-디히드록시 중간 대사물질은 생물학적으로 활성 물질이라는 것이 알려진 것은 20년이 넘었다. 이러한 발견은 비타민 D의 많은 유사체를 합성하게 하였으며, 이의 중요성은 1α-위치 및 24R 이나 25-위치의 어느 하나에서의 히드록실 기들이 이의 화합물 또는 중간 대사체가 칼슘 대사에 실질적인 효과를 나타내는 데 필수적이라는 것을 나타낸 것이다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 1α-위치에서보다 24R- 또는 25-위치에서 히드록실화가 더 빨리 일어나면서, 그러한 히드록실 기들이 정상적으로는 궁극적으로 생체 내에서 도입되고 있지만, 그렇게 히드록실화된 비타민 D 유사체를 사용하면 향상된 활성 수준 및 작용과 몸속으로 부터의 후속적인 제거에서의 신속함 덕택에 실질적인 장점을 보인다는 것이 증명되었다. 신장병으로 고생하는 환자에게 1α-히드록실화 비타민 D가 특히 유효하다는 것이 인식될 것이다.

현재 사용되고 있는 히드록실화된 비타민 D 유사체의 예는 천연 중간 대사체 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃및 1α-히드록시 비타민 D₃(생체 내에서 즉시 25-히드록실화 되는)을 포함한다. 보고되는 다른 화합물들은 1α, 24R-디히드록시 비타민 D₃, 상기 화합물들의 D₂유사체, 및 24-, 26- 및/또는 27-위치에서 불소 원자를 가지는 1α, 25-디히드록시 유사체를 포함한다 (참조 De Luca 및 Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, pp 411-439 및 De Luca 등, Top Curr. Chem (1979) 83, pp1-65).

최근에, 천연 중간 대사체 1α, 25-디호드록시 비타민 D₃가 세포성 대사에 추가적인 효과를 가지고 있다는 것이 알려졌다. 이러한 세포 조절 효과는 세포 성숙 및 분화의 자극 (Tanaka 등, Biochem. J. (1982),204, pp 713-719; Amento 등,J. Clin. Invest (1984), 73, pp 731-739; Colston 등, Endocrinology (1981), 108, pp 1083-1086: Abe 등, Proc. Nat. Acad. Sci. (1981), 78, pp 4990-4994) 및 면역 억제 효과 (즉, 인터루킨 II 생성의 저해) (Rigby, Immunology Today (1988), 2, pp54-58)를 포함한다.

더욱 최근에는, 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃의 면역강화 효과가 발견되었는 데, 이 화합물은 항균성 산소 중간대사체의 생성 및 류코사이트의 화학 주성 반응을 자극한다고 발견되었다 (참고, 예를 들어, Cohen 등, J. Immunol. (1986), 136 pp 1049-1053). 류코사이트는 침입하는 유기체에 들러 붙어서 만입함으로써 (화학 주성 반응) 및/또는 수퍼옥사이드 및/또는 다를 유해한 산소 중간체를 생성함으로써 여러가지 감염에 대한 인체의 방어에 있어서 주요 역할을 하는 것으로 주지되어 있다 (참조, 예를 들어, Roitt, Brostoff 및 Male, "Immunology" 2nd Ed. (1989), C.V. Mosby, St. Louis, sec16.10-16.13 및 17.4-17.5). 이러한 반응은 또한 비타민 D 유사체와는 구조적으로는 매우 상이한 발암성 포르발 에스테르 및 감마-인터페론과 같은 마이토젠 (mitogen)에 의해 자극되는 것으로 알려져 있다.

세포 대상에 대한 이러한 효과 덕택에, 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃는 기본적으로 건선, 염증 및 자가면역 질환, 신생물 증식 및 이상 증식의 치료와 같은 여러 분야에서 감염 (그 중에서도 세균성, 바이러스성 및 진균성)에 대하여, 및 단핵 식세포가 연루되는 다른 치료적 양상에서의 화학요법의 보조물로서 잠재적 치료 효과를 가지고 있다. 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃및 1α-히드록시비타민 D3는 또한 고혈압 (Lind 등, Acta Med. Scand. (1987), 222, pp 423-427) 및 당뇨 (Inomata 등, Bone Mineral(1986), 1, pp187-192)의 치료에 사용되는 것이 제안되었고, 그리고 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃가 모발 성장을 촉진하며 (Lancet, 4 March 1989, p 478), 여드름 치료에 유용하다 (Malloy 등, Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington,1989)는 것이 제안되었다.

칼슘 대사에 대한 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃및 1α-히드록시 비타민 D3의 잠재적 효과는 그러나, 정상적으로는 그러한 용법을 배제한다. 왜냐하면, 바람직한 세포 조절적, 면역억제 또는 면역강화 효과를 이끌어 내기에 충분한 수준에서의 복용량은 허용될 수 없는 칼슘과잉혈증을 유도하려는 경향을 보이기 때문이다. 이러한 것은 칼슘 대사에 완화된 효과를 가지나 여전히 세포 대사에는 바람직한 효과를 나타내는 신규의 유사체를 합성하는 시도를 하기에 이르렀다.

적어도 완화된 정도로, 이러한 분리된 바람직한 활성을 보이는 신규의 유사체에 대한 보고가 있다. 화합물 MC-903 (칼시포트리올), 콜레스테인 곁사슬의 통상적인 C₂₅-C₂₇형상대신에 24-위치에서 사이클로프로필을 가지는 22, 23-불포화, 1α, 25R-디히드록시 비타민 D₃유도체로서 건선의 치료에 현재 사용되고 있는 화합물이 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃강도에 비견할만한 세포 성숙 효과를 보이면서, 더 적은 칼슘과잉혈증 효과를 나타내고 있다 (Calverley, Tetrahedron (1987), 43, pp 4609-4619; 및 Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, pp 1692-1696). 유사한 주장들이 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃의 유사체, 즉, 22-옥사 (Abe 등, Endocrinology (1989), 124, pp 3645-2647), 24- 및 26- 호모 (Ostrem 등, J. Biol. Chem (1987), 262, pp 14164-14171), 16-디히드로-23, 24-에칠 (Zhou 등, Blood (1989), 74, pp 82-93) 및 19-노르-10-디히드로 (Perlman 등, Tetrahedron Lett. (1990), pp 1823-1824)에 대하여 제기되어 왔다.

분화 유도 활성 및 칼슘과잉혈증 효과의 분리 향상을 달성하기 위하여 연구되어온 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃의 다른 유사체는 23-옥사, 23-티아 및 23-아자 유도체(Kubodera 등, Chem. Pharm Bull. (1991), 39, pp 3221-3224), 상이한 크기의 곁 사슬을 지니는 22-옥사 유도체 (Kubodera 등, Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, pp 1494-1499) 및 20-에피 유도체 (Binderup 등, Biochemical Pharmacology (1991), 42, pp 1569-1575)를 포함한다.

상기 문헌으로부터 어떠한 화합물들이 세포 조절 활성 (또는 어떠한 그러한 활성의 수준)을 보이는 것인가를 유추하거나 또는 세포 조절 및 칼슘 대사에 관하여 활성의 분리를 유도하는 요인을 결정하는 것이 가능할 것 같지는 않다. 따라서, 예를 들어, 분화 유도 활성 및 곁 가지 길이나 친수성 사이에 엄격한 관계가 없다는 것이 발견되었다.

결과의 대부분은 콜레스테인-형 곁 사슬 또는 이의 동족체의 말단 쪽으로 히드록실기가 존재하는 것이 그 화합물 현저한 세포 활성을 보이는 것에 필요하다는 것을 제시하고 있다. 그러나, Ostrem 등의 발견 (상기 인용 문헌)은 짧은, 미치환17-위치 곁 가지(즉, 호모- 또는 비스-호모-프레그네인에서와 같이 이소프로필 또는 이차 부틸) 만을 지니는 유사체들이 실제적인 분화 유도 활성을 보이며 곁 사슬 히드록실 기를 지니는 상응하는 짧은 곁 사슬보다 더 효과적이라는 것을 알려준다.

많은 제시된 유사체들은 1α, 25-히드록시 비타민 D₃의 세포 조절 활성과 유사한 수준의 활성을 보이는 것으로 나타나며, 여전히 분명한 정도의 즉, 1α, 25-히드록시 비타민 D₃에 비하여 기껏해야 두 차수 정도의 크기로 약화된, 칼슘 대사에서의 효과를 보이고 있는 것으로 나타난다. 더욱이, 전부는 아니지만, 칼슘 및 세포 대사 효과의 분리를 보이는 것으로 상술된 신규 유사체, MC-903을 포함하는 그러한 유사체의 많은 경우에 있어서, 약화된 칼슘 효과는 단순히 그 비타민의 빠른 대사로 인하여 순환하는 그 약물의 양을 감소시키는 것에 기인하는 것으로 나타난다 (참조, 예를 들어, Bouillon등, J. Bone Miner. Res. 91991), 6. p 1051) 및 Dusso 등, Endocrinology (1991), 128, p 1687). 유사하게 이러한 것은 생체 내에서 세포 조절 효과를 감소시켜 시험관 내 시험 결과에 의해서 제시되는 것보다 더 많은 시스템 복용량을 요구하도록 한다.

그러한 유사체의 사용은 그러므로 만약 그 화합물이 장기 요법, 특히 시스템 적용이 필요한, 즉, 염증 및 자가 면역 질환, 신생물 질환 및 이상증식 또는, 건선 치료에 대한 경구 요법에 사용된다면 축적되는 독성 문제를 야기할 수 있으며, 따라서, 그러한 요법 분야에서, 칼슘 대사에 대한 감소된 효과와 연계된 잠재적 세포 조절 활성을 보이는 비타민 D-유형의 화합물에 대한 지속적인 효과가 있다.

세포 조절 및 칼슘 대사 특성의 특정 균형이 요구되는 환경이 또한 있을 수 있다. 이것은 예를 들어, 골다공증의 치료 경우이다.

본 발명은 17-위치 곁 사슬이 특정 아민 또는 아미드 관능체를 지니는 1α-히드록시 비타민 D 유도체가 유용한 생물학적 활성을 나타낸다는 발견에 바탕을 두고 있고; 이것은 본 발명이 곁 사슬 히드록시 기를 결여하고 있는 화합물을 포함한다는 면에서 가장 놀라운 것이고; 그러한 기는 여기서 정상적으로는 칼슘 및/또는 세포 조절 활성을 촉진하기 위해서는 바람직한 것이라고 알려져왔다. 또한, Kubodera 등 (상기 인용 문헌, 1991)에 의해 언급된 바와 같이, 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃의 17-위치 곁 사슬의 메킬렌기를 치환하여 이에 질소 원자를 도입하면 분화 유도 활성에 관하여 불활성화되는 것으로 나타난다. 그러므로, 비타민 D 유사체의 활성 촉진 곁 사슬 히드록시 기를 아민 또는 아미드 관능기로 최환하면 더욱 불활성화될 것을 예상할 수 있고 이는 특히 아민 기가 히드록실 기와 같은 산소 관능기보다 훨씬 더 염기성이기고 생리적 pH에서 양성자화(protonated)되기 때문이다.

이에 더하여, 이후에 더욱 상세히 설명될 것이지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 17-위치 곁 사슬의 탄소 사슬을 적절한 크기로 선택하여, 칼슘 대사 및 뼈 칼슘 이동에 대한 세포 조절 특성 및 활성을 향상시킴으로써 그 화합물의 활성에 영향을 끼치는 것이 가능하며, 그럼으로써 특정 치료 적용에 적합한 특정 활성을 가지는 화합물의 제조가 가능하게 된다.

따라서, 본 발명의 한 관점에 따라서, 식 (I)의 화합물이 제공된다.

(상기 식에서, R은 수소원자, 지방족, 시클로알리파틱, 아르알리파틱 또는 아릴 유기기, 또는 카르보닐게에 의해 질소 원자에 연결된 유기 기를 포함하는 아실기를 나타내며; R¹및 R²는 서로 같거나 상이하며, 각각 저급 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 그들이 부착된 탄소 원자와 같이 저급 시클로알킬 기를 형성하며; R³는 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Y는 선택적으로 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 나타내며; 및 A=는 1α-히드록실화 비타민 D의 A-고리 또는 이의 유사체의 특징을 가지는 시클로헥실리덴 부분을 나타낸다).

R¹및 R²중 하나가 저급 알킬 기를 나타내는 경우, 이러한 것은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 기와 같은 C_1-6알킬 기일 수 있다. 저급 시클로 알킬 기 R¹및 R²는, 예를 들어, 3-8 탄소 원자, 즉 시클로 프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 탄소 원자를 포함할 수 있다.

R이 지방족 또는 시클로알리파틱 기를 나타내는 경우, 이것은 예를 들어, R¹및 R²에 대하여 설명한 바와 같이 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬 기일 수 있다. 지방족 기 R은, 예를 들어, 벤질 또는 펜에틸과 같은 C_6-12카르보시클릭 아릴 C_1-4알킬 기를 포함하고, 아릴 기 R은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸과 같은 C_6-12카르복시클릭 아릴 기를 포함한다. R이 아실 기를 나타내는 경우, 이것은, 예를 들어, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급 (즉, C_1-6) 알카노일 기; 페닐아세틸과 같은 C_6-12카르보시클릭 아릴 C_2-5알카노일 기; 또는 벤조일과 같은 C_7-13카르보시클릭 아로일 기일 수 있다. 상기 관능기 R은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체, 예를 들어, 힐고 (즉, 클로로 또는 브로모), 메틸과 같은 저급 (C_1-4) 알킬, 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 저급 알카노일(예를 들어, 아세틸), 저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노), 니트로, 카바모일 및 저급 알카노일아미노 (예를 들어, 아세트아미도)로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다.

Y로 표시되는 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기는, 예를 들어, 7개 까지의 탄소원자 및 3개 까지의 다중 결합을 가진다. 유리하게는 Y가 직선 사슬 기, 예를 들어, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 부타-1,3-디에닐렌, 프로필렌, 부트-1-이닐렌 또는 부트-2-이닐렌에서와 같은 3-6 탄소 원자를 포함하는 것이다.

Y가 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실 기인 경우, 이러한 치환체는 바람직하게는 -C(R¹)(R²).NHR에 대하여 α-, β-,-위치에 또는 Y 기에 존재하는 어떠한 삼중 결합에 대하여 α-위치에 있는 것이다. 존재할 수도 있는 에테르화 히드록실 기는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 산소 원자에 의해 개재된 저급 (예를 들어, C_1-6) 알킬 기 (즉, 메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸), 및 테트라히드로피라닐과 같은 환형 기를 포함한다. 존재할 수도 있는 에스테르화 히드록실 기는 아세틸 프로피오닐, 이소부티릴 또는 피발로일과 같은 저급 (즉, C_1-6) 알카노일; 저급 알케노일 (예를 들어, 알릴카르보닐); 아로일 (예를 들어, p-니트로벤조일); 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 할로알콕시카르보닐 (예를 들어, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 1,1,1-크리클로로-2-메킬-2-프로폭시카르보닐); 아랄킬옥시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐); 및 저급 알케닐오기카르보닐 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐)을 포함한다. 생체 내에서 대사적으로 분해되기 쉬운 에스테르화 또는 에스테르화 기를 선택하는 것이 유리할 것이다.

식 (I)에서 R³가 α-배열의 메틸 기인 경우, 상기 화합물은 천연 비타민 D 유도체의 특성을 지닌 20R 배열을 가지며, R¹이 β-배열이라면, 상기 화합물은 에피-비타민 D 유도체의 20S 형상이다. 본 발명은 또한 상기 두 이성체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

A=에 의해 표시되는 시클로헥실리덴은 정상적으로는 1α- 및 3β-위치에서히드록실 기 또는 이의 보호된 유도체를 가지며, 예를 들어 칼케믹 또는 항증식 활성을 향상시키며 및/또는 분화를 자극시키려는 치환체를 더 가질 수 있다. A=는 따라서, 예를 들어, 하기식 (A-1)으로 표시될 수 있다.

상기식에서, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 O-보호 기를 나타내며, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 및 적절한 일가 또는 이가 치환 기들 중에서 선택된다.

R⁴및 R⁵이 O-보호기를 나타내는 경우, 이것들은, 예를 들어, 당해 기술분야에 통상적으로 주지된 것과 같은 절단될 수 있는 O-보호기이다. 적절한 관능기는 실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리 (저급 알킬) 실릴 기; 및 혼합된 알킬-아릴실릴 기); 선택적으로 하나의 산소 원자에 의해 개재된 저급 (즉, C_1-6) 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸; 및 테트라히드로피라닐과 같은 환형 기와 같은 에테르화 기를 포함한다. 데스테르화 O-보호 기는 아세틸, 프로피오닌, 이소부티릴 또는 피발롤일과 같은 저급 (즉, C_1-6)알카노일; 벤조일 또는 4-페닐마조벤조일과 같은 아로일(예를 들어, 7-15 탄소 원자를 포함하는); (선택적으로는 할로겐화된) 메탄 설포닐과 같은 저급 알칸 설포닐; 및 p-톨루엔 설포닐과 같은 아렌 설포닐을 포함한다.

O-보호된 유도체는 식 (I)에서 R⁴및 R⁵가 수소원자를 나타내는 경우 활성 1α, 3β-디올류를 제조하는 데 중간체로서 유용하다. 추가적으로, 상기 O-보호된 기가 대사적으로 생체 내에 분해하기 쉬운 것인 경우, 식 (I)의 그러한 에테르류 및 에스테르류는 직접적으로 치료 요법에 유용하다.

바람직하게는 R⁶및 R⁷중 적어도 하나가 수소원자인 것이다. R⁶및 R⁷중 다른 하나로서 존재하는 치환체는 예를 들어 메틸렌, 메틸 및 에틸렌을 포함한다 (그래서 연결된 탄소 원자와 함께 스피로-연결 시클로프로필 기를 형성한다)

상기 식 (A-1) 범주 안에 있는 대표적인 A= 기는 하기 식을 포함한다:

(A-2) 및 (A-3) 기를 포함하는 화합물은 각각 비타민 D 유사체의 5,6-시스 (즉, 5Z) 및 5,6-트란스 (즉, 5E) 이성체이다. 유사하게, (A-4) 및 (A-5) 기를 포함하는 화합물은 각각 10,19-디히드로 비타민 D 유사체의 5,6-시스 및 5,6-트란스 이성체이고 (A-8) 기를 포함하는 화합물은 19-노르 비타민 D 유사체이다.

본 발명에 따른 5,6-트란스 이성체는 하기에 상세히 설명될 것이지만, 상응하는 5,6-시스 이성체를 제조하는 데 중간체로서 흥미로운 것이다. 그러나, R⁴및 R⁵가 수소원자 또는 대사적으로 분해되기 쉬운 그룹인 5,6-트란스 이성체는 때때로 예를 들어 상응하는 5,6-시스 이성체보다 한 차수 적은 생물학적 활성을 보일 것이고 따라서, 치료 요법에 유용하다.

Y가, 예를 들어, 트리메틸렌과 같은 3개까지의 탄소 원자를 포함하는 그룹이고 R¹및 R²가, 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬인 식 (I)의 활성 화합물은 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃와 같은 주지된 1α-히드록시 비타민 D 유도체와 유사한 활성을 보인다. 따라서, 예를 들어, 그러한 화합물은 예를 들어 소장 칼슘 수송, 뼈 칼슘 이동 및 뼈 형성을 자극함으로써 칼슘 대사에 심대한 영향을 보일 수 있다. 이러한 화합물은 그러므로, 예를 들어, 구루병 및 골연화증, 골다공증, 부갑상선기능 감퇴증, 저인산혈증, 저칼슘혈증, 및/또는 관련 뼈 질병, 저칼슘혈적 강축증, 신장 골이영양증, 담즙성 간경변 및 지방변증과 같은 신장 장애 및 질환, 및 간, 콩팥 또는 위장의 장애로부터 일어나거나 페닐바르비톤 및 관련 약물과 같은 다일란틴, 바르비튜산 염을 사용한 치료의 결과로 나타나는 이차 저칼슘혈증 및/또는 뼈 질환의 치료 및 예방에 적용할 수 있다; 그것은 특히 비타민 D₃와 같은 천연 화합물에 난치성을 보이는 질환을 치료하는 데 특히 유용하다.

R이 수소 또는 저급 알킬기를 나타내는 식 (I)의 화합물에서 아미노산이 존재하면, 곁 사슬 히드록실 기를 포함하는 비타민 D 유도체에 비하여 화합물의 생체 이용가능성이, 예를 들어, 리포좀에서의 격리를 제한함으로써, 향상되며, 또한 그 화합물이 즉시 수성 조성물로 배합될 수 있게 되어 통상적인 지용성 비타민 D 유도체에 비하여 매우 유리한 특성을 보이는 것이다.

식 (I)의 상술한 화합물은 또한 예를 들어, 세포 분화 및 성장을 이끌어내며, 증식을 방해하고 및/또는 단핵 세포를 활성화 함으로써 증명되는 바와 같이 (예를 들어, Styrt 등의 방법에 측정되는 바와 같이, Blood (1986), 67, pp 334-342), 세포 조절 활성을 나타내지만, 그것의 칼슘 효과는 너무 현저하여 그것의 세포적 대사효과의 관점에서 보면 예를 들어 중간 또는 장기간 사용을 허용할 수 없다. 이러한 화합물, 예를 들어, Y가 4-7 탄소 원자를 포함하며 및/또는 R¹및/또는 R²각각 2 또는 그 이상의 탄소를 포함하는 화합물들의 동족체는 그러나 래트에서 혈청 칼슘 및 인의 수준에 대한 낮은 효과에서 증명되듯이 칼슘 대사에 약화된 효과를 나타내며, 따라서 칼슘 활성에 대한 세포 조절의 유리한 치료 비율을 나타낼 수 있다.

칼슘 효과가 실질적으로 결여된, 본 발명에 따른 그러한 활성 화합물들의 세포 조절 활성은 관심의 대상이 되는 그들 (단독 및 부속물로서 둘 다)이 종양 질환, 특히 골수성 백혈병의 치료에 사용될 수 있게하고, 상처 치료를 촉진하는 제제로서 사용될 수 있는 것으로 제시하고 있다. 그것들은 또한 감염에 대한 화학 요법에서 및 단핵 식세포가 연관된, 예를 들어, 뼈 질환 (즉, 구루병 또는 신장 골이영양증에서와 같은 골다공증, 골감소증 및 골이영양증), 자가면역 질환, 이식편-숙주 반응, 이식 거부, 염증성 질환 (면역 염증 반응의 조절을 포함하는), 이상증식과 과형성 질환, 근장애, 장질환 및 척추성 심장질환의 치료에서 모든 다른 치료 양상에 보조물로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 그러한 활성 화합물은 부갑상선 호르몬의 억제 (예를 들어, 혈청 칼슘 항상성)에, 피부 질환(예를 들어, 여드름, 탈무증, 습진, 소양증, 건선 및 광선 노화를 포함하는 피부 노화을 위시한), 고혈압, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 부타 부갑상선 기능 항진증, 천식, 인식성 장애 및 노인성 치매 (알쯔하이머 병을 포함하는)의 치료에, 인간 및 동물 대상체에 대한 임신 조절에, 및 혈액 응고에 대한 질병, 예를 들어, 존재하는 응고물을 용해하거나 및/또는 응고를 방해함으로써 치료하는 데 있어서 유용할 수 있다. 본 발명은 그러한 상태의 요법 및 예방에 및 그러한 치료 또는 예방을 위한 약물 제제의 제조에 이러한 화합물을 사용하는 것을 포함한다.

우리는 식 (I)의 화합물중 활성 20R 이성체들이 감염에 대한 치료, 예를 들어 복합 요법에 효과적인 반면, 활성 에피 20S 에피-이성체는 면역억제 효과를 포함하는, 자가면역 및 염증 질환, 류마티스성 관절염, 천식 등의 치료에 효과적이라고 믿는다. 이러한 견해는, 예를 들어, Biochemical harmacology 91991), 42(8), pp 1569-1575에 보고된 20-에피-비타민 D₃유사체에 관한 Bindrup 등의 연구에 의해 지지되고 있다.

예를 들어, 칼슘 대사의 결핍 치료용으로 식 (I)에 따른 저급 동족체를, 세포 조절활성, 예를 들어, 건선과 같은 과형성 질환의 치료에는 고급 동족체를 선택하는 것이 바람직할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 양 쪽 유형의 활성은, 예를 들어, 뼈 질환의 치료에 응용할 수 있고 따라서 특정 동족체가 그러한 목적을 위한 활성들의 바람직한 균형을 부여하기 위하여 Y, R¹및 R²에 대한 적절한 기를 선택함으로써 선택될 수 있다.

통상적으로 말단으로 히드록실화된 17-위치 곁사슬 (23-위치에 이종원자를 포함하는 곁사슬을 위시한)을 가지는 비타민 D 화합물의 경우, 20, 20-디메틸, 20-메틸렌 또는 20-스피로시클로프로필 기를 가지는 유사체는 유용한 생물학적 활성, 전형적으로는 상응하는 20S 에피-이성체보다는 상응하는 20R 메틸-치환된 이성체의 활성과 닮은 활성을 보인다고 보고되었다 (Neef 등, 9th Workshop on Vitamin D (1994)). 본 발명은 R³이 디메틸, 메틸렌 및 스피로시클로프로필기로부터 선택되는 식 (I)의 상기 정의된 화합의 유사체를 포함한다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 임의의 편리한 경로를 통한 투여, 즉, 경구내 (설하 투여 포함), 비경구내, 직장내 및 흡입 투여를 위해 배합될 수 있다; 그렇게 배합된 약학 조성물들은 본 발명의 특징을 포함한다.

필요하다면, 경구 투여성 조성물은 하나 또는 그 이상의 생리적 허용 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있으며, 고형 또는 액체일 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서 및 사용전에 물 또는 다른 적절한 액체 담체와 재고성하기에 적합한 건조한 물질을 포함하는 임의의 편리한 형태를 가질 수 있다. 상기 조성물은 유리하게는 복용 단위로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 정제 및 캡슐은, 필요하다면, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합물질; 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글라이신과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 윤활제; 감자 전분과 같은 분해제; 또는 소듐 라우릴 설페이트화 같은 허용될 수 있는 습윤제에서 선택된 통상적인 성분들을 포함할 수있다. 정제는 당해 분야에 주지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

액체 조성물은 현탁제, 예를 들어, 소그비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 글루코즈/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수첨된 식용 지방; 에멀젼화 제제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 비 수성 담체, 즉 식용 기름, 예를 들어 아라키스 유, 아몬드 유, 분별된 코코넛 유와 같은 식물성 기름, 어간유, 폴리소그베이트 80, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 유성 에스테르류를 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어, 젤라틴내에 갭슐화되어 복용 단위 형태로 제조할 수 있다.

비 경구 투여용 조성물은 발열원이 없는 멸균수, 과산화물이 없는 멸균에틸 올레이트, 탈수 알콜 또는 프로필렌 글리콜, 또는 탈수 알콜/프로필렌 글리콜 혼합물을 사용하여 제조될 수 있고 정맥내, 복강내 또는 근육내로 주사될 수 있다.

직장 투여용 조성물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약제를 사용하여 제조될 수 있다.

국소적 투여용 조성물은 연고, 크림, 젤, 로션, 샴푸, 페인트, 파우더 (스프레이 파우더를 호함), 페사리, 탐폰, 스프레이, 침세액, 푸어 온스 앤 다운스 (pours ons and downs)를 포함한다. 상기 활성 성분은, 예를 들어, 적절히 친수성 또는 소수성 기재에 배합될 수 있다.

흡입 투여용 조성물은 계량 분배 눈금이 있는 에어로졸 용기에 채워진 할로겐화 탄화수소와 같은 추진제 내의 현탁물과 같이, 계량된 용량 형태에 자가 추진전달용으로 배합될 수 있다.

본 발명의 조성물에 예를 들어, 아스코브 산, 부틸레이티드 히드록시아니솔 또는 히드로퀴논과 같은 산화방지제를 혼입하여 그의 저장 수명을 향상시키는 것이 유리하다.

상기 조성물이 복용 단위 형태로 제조되는 경우, 단위 복용 형태 당 본 발명에 따른 활성 화합물을 0.1-500㎍, 예를 들어, 0.2-100㎍ 포함할 수 있다. 상기 조성물은 필요하다면, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 더 혼입할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물의 적절한 일일 복용량은 예를 들어 하루에 0.2-1,000㎍, 예를 들어, 0.4-200㎍의 범위에 있고, 이는 처리되는 상태의 증상 및 대상체의 나이, 몸무게 및 상태와 같은 요인에 의해 좌우된다.

본 발명에 따른 화합물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어, 하기 중 어느 하나와 같은 방법으로 제조될 수 있다:

A)식 (I)의 5,6-시스 화합물은 상응하는 5,6-트란스 화합물을 이성화한 후, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 임의의 O-보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 이성화는 예를 들어, 요오드, 디설파이드 또는 디셀레나이드로 처리하거나, 자외선을, 바람직하게는 상중 감응제 존재하에서, 조사함으로써 수행될 수 있다.

B)식 (I)의 5,6-트란스 화합물은 상응하는 1-미치환-5,6-트란스 화합물, 예를 들어, 하기 식의 A=을 가지는 화합물을 히드록실화 함으로써 제조될 수 있다.

(상기 식에서, R⁴는 수소 또는 O-보호기이다). 그러한 히드록실화는 예를 들어 GB-A-203884에 개시된 바와 같이 셀레나이트 에스테르 (이산화 셀레늄 또는 셀레늄산과 알콜을 반응시킴으로써 인 사이튜적으로 생성되는)를 사용하여, 또는 GB-A-2108506에서 설명된 바와 같이, pH 3-9에서 셀레늄 산을 사용하여 수행될 수 있다; 상기 명세서의 내용은 본 명세서에 참조된다. 1-미치환-5,6-트란스 화합물은, 바람직하게는, 상기 히드록실화 반응의 조건 하에서, 상응하는 5,6-시스 바타민을 인 사이튜적으로 이성화한 후, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 이성화 및/또는 O-보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.

C) 바람직한 17-위치 곁가지 사슬용 전구체를 포함하는 화합물을 하나 또는 그 이상의 단계로 상기 바람직한 곁 사슬을 형성하는 것으로 일조하는 하나 또는 그 이상의 반응물과 반응시키고, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 O-보호기를 이성화 및/또는 제거하는 방법.

따라서, 예를 들어, R¹및 R²가 동일한 화합물 (I)을 제조하기 위해서, Ciganek (J. Org. Chem (1992), 57, pp 4521-4527)에 의해 설명되는 바와 같이, 염화 세레늄 및 적적한 오그가노금소 화합물, 예를 들어 식 R¹Li (여기서 R¹은 상기정의한 바와 같다)의 알킬/시클로알킬 리튬 화합물로부터 인 사이튜적으로 제조된 그러한 오르가노-세륨 시약과 하기 일반식 (II)의 화합물을 반응시킬 수 있다.

(상기식에서, R³, Y 및 A=는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 A=이 O-보호된 형태로 있는 (A-2) 내지 (A-8) 중 어느 하나이다).

R¹및 R²가 상이한 식 (I)의 화합물은 예를 들어, 식 (III)

(상기식에서 R¹, R³, Y 및 A=는 상기에서 정의한 바와 같고 R⁸은 방향족 기, 예를 들어, 페닐과 같은 카보시클릭 아릴 기이다) 의 티오-옥심을 적절한 오르가노금속 화합물, 예를 들어 식 R²Li (여기서 R²는 상기에서 정의한 바와 같다)의 알킬/시클로알킬 리튬과 반응시키고 및 결과로 얻은 식 (IV)의 화합물

(상기식에서 R¹, R², R³, R⁸, Y 및 A=는 상기에서 정의한 바와 같다)을 소듐 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제 또는 수소 설파이드, 소듐 설파이드 또는 디올 (예를 들어, 메탄디올과 같은 저급 알킬 머캅탄)과 같은 유기 황 화합물로써 환원시켜 R⁸S기를 제거하고 R이 수소원자인 식 (I)의 상응하는 화합물을 생성함으로써 제조된다

(참조 J. Org. Chem. (1977), 42, pp 398-399).

R이 저급 알카노일, 아르알카노일 또는 아로일기를 나타내는 식 (I)의 화합물은 R이 수소인 상응하는 화합물 (I)을 아실화, 예를 들어, 적절한 아실 할라이드 또는 산 무수물과 또는 N,N'-카르보닐-디이미다졸 또는 디시클로헥실카보디이미다졸과 같은 커플링 제제의 존재하에서 적절한 산과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 상기 분자의 어디에서나 존재하는 히드록실 기, 예를 들어, A= 또는 Y기의 치환체로서 존재하는 기는 바람직하게는 그러한 아실화 반응 동안에 O-보호된 형태로 있어야 한다는 것이 이해될 것이다.

R이 저급 알킬 기를 나타내는 식 (I)의 화합물은 R이 저급 알카노일 기인 상응하는 화합물 (I)을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제로써 환원함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로는, R이 수소 원자을 나타내는 화합물 (I)이 예를 들어, 알킬 할라이드와의 반응에 의한 직접적인 알킬화, 또는 예를 들어, 적절한 알데히드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제와의 반응에 의한 환원성 아민화로 처리 될 수 있다.

Y가 알키닐렌인 식 (I)의 화합물은 식 (V)의 화합물

(상기식에서, R³및 A=는 상기에서 정의한 바와 같고; Y^a는 예를 들어 1-4개 탄소원자의 알킬렌 기이고; 및 L은 이탈기, 예를 들어 메실옥시와 같은 저급 알킬 설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 저급 플루오로알킬 설포닐옥시 또는 토실옥시와 같은 아릴 설포닐옥시인 설포네이트 에스테르 기, 또는 염소, 취소 또는 요오드화 같은 할로겐 원자이다)을 식 VI)의 알킨

(상기식에서, R, R¹, 및 R²는 상기에서 정의한 바와 같고 및 n은 O 또는 예를들어 1 내지 3의 정수이다)의 금속 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

따라서 결과로 얻어진 Y가

(상기식에서 Y^a및 n은 상기에서 정의한 바와 같다) 기인 화합물 (I)은 바람직하게는 수첨되어 상기 삼중결합이 이중결합 (예를 들어, 린들라 촉매를 사용하여)으로 또는 단일 결합 (예를 들어, 백금, 팔라듐 또는 균일한 로듐이나 루테늄을 사용하여)으로 전환시킬 수 있다. 그러한 수소화 과정 동안에, 화합물 (I)의 5,7-트리엔 또는 5,7,10 (19)-트리엔 시스템은 바람직하게는 GB-A-2114570에 설명된 바와 같이 친디엔 체 (dienophile)와의 반응에 의해 딜스 알더 부가물을 형성하므로써 보호되며; 바람직한 친디엔 체는 프탈아진 디온 및 페닌 트리아졸린 디온과 같은 디아실아조 화합물을 포함한다. 상기 딜스알더 부가물은 상기 수첨 후에 다른, 예를 들어, 오존 분해 (ozonolysis) 또는 산화 기술로 제거될 수 있다.

Y가 상기 삼중 결합에 히드록실 기를 가지는 알키닐렌 기인 식 (I)의 화합물은 식(VII)의 화합물

(상기식에서 R³및 A=는 상기에서 정의한 바와 같고 및 Y^b는 원자가 결합이거나 1-4개 탄소 원자의 알킬렌 기)을 식 (VI)의 금속 유도체와 반응시켜 Y가

(상기식에서 Y^b및 n은 상기에서 정의한 바와 같다) 기인 화합물 (I)을 형성하여 생성될 수 있다.

식 (VI)의 화합물은 식 (VIII)의 화합물

(상기식에서 n, R¹및 R²는 상기에서 정의한 바와 같다)을 강산, 예를 들어 황산과 같은 미네랄 산의 존재하에서 식 R^aCN (여기서 R^a는 수소원자 또는 적절한 유기 기를 나타낸다)의 화합물과 리터 (Ritter) 반응시키고, 이럼으로써 R이 R^a.CO- 기를 나타내는 식 (I)의 형성을 이끌어냄으로써 제조될 수 있다. 상기 기는 가수분해되고 제거되어 R이 수소원자를 나타내는 화합물 (I)을 산출하거나, 예를 들어, 상술한 바와 같이 환원되어 R이 R^a.CH₂- 기를 나타내는 화합물 (I)을 생성한다. 선택적으로, 삼급 카르비놀의 히드록실 기는 예를 들어 강산의 존재하에서 히드라졸 산과의 반응을 통해서 아지도 기로 치환될 수 있고 이러한 아지도 기는 환원되어 R이 수소인 화합물 (I)을 생성한다. 다음, 내부 알킨이 용매로서 1,3-프로판디아민을 사용하여 1,3-프로판디아민의 칼륨 염으로 처리하는 것에 의해 말단 위치로 이성화된다 ("아세틸렌 지퍼").

식 (II)의 화합물은, 예를 들어, 상술한 바와 같이 식 (V)의 화합물을 적절히 (i) 시아나이드 이온 출처 (예를 들어, 소듐 또는 포타슘 시아나이드과 같은 알카리 금속 시아나이드), (ii) 메탈 아세토니트릴 유도체 (예를 들어, 리소 유도체) 또는 (iii) 아크릴로니트릴, 바람직하게는 L이 요오드 원자인 것 (예를 들어, Mourino 등, J. Org. Chem. (1993) 58, pp 118-123에 의해 설명된 바와 같은 초음파-유도 크롬 중개 콘주게이트 첨가에 의해)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

17-위치 곁 사슬이 기 -CH:CHCN에서 종결되는 화합물 (II)은 예를 들어, 식(R⁹)₃P:CH.CN (여기서 R9은 유기기, 예를 들어, 페닐과 같은 카보시클릭 아릴 기를 나타낸다)의 일리드 (ylid)와의 또는 상응하는 포스포네이트 또는 실릴 등가체와의 위티그(Wittig) 반응에 의해 식 (VI)의 알데히드로부터 제조될 수 있다.

식 (III)의 화합물은, 예를 들어,식 (X)의 케톤

(상기식에서 R¹, R³, Y 및 A=는 상기한 바와 같다)을 R⁸.S.NH (여기서 R⁸은상기한 바와 같다)의 S-치환 티올아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 식 (IX)의 화합물은, 예를 들어 식 (X)의 산

(상기식에서, R3, Y 및 A=는 상기 정의한 바와 같다)으로 부터, 예를 들어, 염화물과 같은 상응하는 산 할라이드의 형성 및 유기금속 화합물 RMX (여기서 R은 상기 정의한 바와 같고, M은 구리, 아연 또는 카드뮴과 같은 이가 금속을 나타내고; 및 X는 예를 들어, 할로겐 원자를 나타낸다)와의 반응에 의해서, 제조된다. 선택적으로는 식 (V)의 화합물 (IX)를 상기, 예를 들어, (i) 식 CH₃.CO.R (여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다)와 같은 α-메탈 유도체 또는 상응하는 에놀 또는 (ii) 바람직하게는 L이 요오드 원소인 경우 식 CH₂:CH.CO.R의 비닐 케톤 (여기서 R은 상기 정의한 바와 같다)와 Mourino 등에 의한 초음파-유도 크롬 중재 콘주게이트 첨가 (상기 인용문헌)에 의해 반응시킴으로써 식 (IX)를 나타낸다.

화합물 (X) 및 이의 에스테르를 또한 사용하여 암모니아 또는 이의 금속 유도체, 예를 들어, 리튬 아미드와 같은 알카리 금속 아미드와의 반응으로 식 (II)의 화합물을 제조하여, 상응하는 카르복스아미드를 형성하고 이는 연한 탈수 예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 토실 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드또는 피리딘과 같은 염기가 과량 존재하는 가운데 트리플루오로아세트 무수물을 사용하여 니트릴 (II)를 전환될 수 있다.

Y가 히드록실 기에 의해 α-치환된 화합물 (II)는 용이하게 시아노히드린 형성, 예를 들어, 시안화 수소와 화합물 (VII)을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. Y가 히드록실기에 의해 β-치환되는 화합물 (II)은 아세토니트릴의 금속 (예를 들어, 리튬화된)유도체와 화합물 (VII)를 반응시킴으로써 직접적으로 제조될 수 있다; 이들은 또한, 상술한 바와 같이, 아세트 산의 에스테르의 금속 유도체와 반응시키고, 에스테르 기를 카르복스아미드 기로 전환시킨 다음, 니트릴 기로 전환시킴으로써 간접적으로 제조될 수 있다.

일반적으로, Y가 히드록실 기에 의해 치환된 화합물 (I) 및 이를 위한 출발물질은 당해 기술 분야에 주지된 표준 방법으로 상응하는 에테르 및 에스테르 유도체로 전환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 에테르화는 적절한 염기 (예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드와 같은 알카리 금속 알콕사이드)의 존재하, 유리하게는 18-크라운-6와 같은 크라운 에테르의 존재하에서 적절한 유기 할로겐화물 (예를 들어, 요오드화 알킬)과의 반응에 의해서 수행될 수 있다. 에스테르화는 아실 할라이드, 산 무수물 등과 같은 적절한 이실화제제와의 반응에 의해 수행될 수 있다.

식 (V), (VII) 및 (X)의 상기 화합물에 대한 유용한 출발 물질들은 화합물(XI)

(상기식에서 R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다) 및/또는 이의 5,6-트란스 이성체 및 상응하는 1-데옥시 화합물을 포함한다; 이 들 화합물들은 비타민 D₂, 1α-히드록시 비타민 D₂또는 이들의 O-보호 유도체의 22, 23-이중 결합의 산화성 절단 (이지. 오존 분해)을 통해 얻어질 수 있고, 이러한 화합물들은 바람직하게는 이지. GB-A-2114570 (이의 내용은 본 명세서에 참고된다)에서 설명된 바와 같이 이산화 황 또는 디아자시클로 화합물과의 딜스 알더 친에노 체 부가물의 형성에 의해 안정화된다.

그러한 20S 화합물 (XI), 조건에 따라 아직 친디엔 부가물의 형태로 있는 화합물은, 이지. 연한 염기, 이지. 중탄산 나트륨과 같은 무기 염기 또는 1,4-디아지비시클로 [2.2.2] 옥탄 ("DABCO') 또는 1,8-디아지비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 ("DBU")와 같은 삼급 유기 염기로 처리함으로써 이성화될 수 있다. 이러한 것은 20R 및 20S 이성체를 생성하며 이로부터 크로마토그래피상으로 순수한 20R 에피-이성체가 분리된다; 선택적으로, 바람직한 에피 이성체의 분리를 합성의 후기 단계, 최종 단계까지 및 이를 포함하는 단계까지 연기할 수 있다.

화합물 (XI) 또는 상용하는 에피-이성체의 알데히드 기들을 이지. 소듐 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제를 사용하여 환원하면 상응하는 히드록시메틸 화합물, 이지. Y^a가 CH₂이고 L이 OH인 화합물을 생성한다. 이것은 L이 이탈기인 화합물 (V)로 전환되는 데 이는 이지. 실포네이드 에스테르 (이지. 토실레이트)로 전환시킨 후, 바람직하게는 할라이드 염 (이지. 알카리 금속 브로마이드)와의 반응에 의한 설포네이트 기의 친핵적 치환에 의해 수행된다.

A=가 상기 정의한 바와 같은 (A-9)이고, Y^a가 상술한 바와 같고 및 L이 O-보호 히드록실 기 (여기서, 히드록실 기는, 이지. 아세틸과 같은 저급 알카노일 기로 에스테르화 되어 있는)인 식 (V)의 화합물은 상기 (B)아래에서 설명된 바와 같이, 1α-히드록실화되어 A=이 R5가 수소인 (A-2)또는 (A-3)을 나타내는 화합물 (V)를 생성한다. 이지, R5가 트리메틸실릴인 그러한 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 (이지. 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드와 같은 금속 촉매의 존재하에서) 수첨화 되어 A=이 상기 정의한 바와 같은 (A-4) 또는 (A-5)를 나타내는 상응하는 화합물을 생성하거나, 또는 시클로프로판화되어 (이지. 아연/구리 쌍의 존재 하에서 메틸렌 요요드화의 반응을 통한) A=가 상기 정의한 바와 같은 (A-6) 또는 (A-7)을 나타내는 상응하는 화합물을 생성한다. 적절한 경우, 결과로 수득한 화합물은 R5가 O-보호기인 화합물로 전환되고 (이지. 실릴화에 의해)가수분해 (이지. 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여) 또는 환원(이지. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여)되어 곁 사슬 에스테르 기를 제거함으로써 L이 히드록실 기를 나타내는 유용한 출발 물질 (V)를 생성할 수 있다.

식 (XI)의 화합물 및 상용하는 20-히드록실 메틸 화합물의 19-노르 유도체 (이지. A=가 상정 같은 (A-8)을 나타내는 화합물 (I)에 대한 출발물질)은 Perlman 등, Tetrahedron Letters 91992), 33, pp 2937-2940에 설명한 바대로 제조될 수 있다.

Y^a가 이지. 에틸렌 또는 트리메틸렌인 식 (V)의 화합물은 이지. Y^a가 메틸렌인 화합물과 (i) 한 개 탄소 부분물 (이지. 시안화 금속)을 유입하고 그렇게 유입된 기를, 이지. 시아노 기를 가수분해하여 카르복시 기를 생성하거나, 그러한 시아노기를 환원 (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제를 사용하여)하여 카르복스알데히드 기를 생성하고 이러한 카르복시 또는 카르복스 알데히드 기를 (이지. 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드을 사용하여) 환원하여 히드록시 메틸 기를 생성한 후, 토실화처리하고 바람직하게는 상술한바와 같이 친핵성 치환처리함으로써 -CH₂L로 전환하는 역할을 하는 시약과 반응함으로써 이러한 할로메틸 기로 전환을 수행하거나; 또는 (ii) 아세트 산의 에스테르 또는 티오에스테르의 금속 유도체와, 아세트 산의 다른 카르보 음이온 등가물을 포함하는 유도체 (예를 들어, 아세토니트릴의 금속 유도체)와, 또는 금속 말로네이트 에스테르와의 반응 (마지막의 경우, 반응생성물이 부분적으로 가수분해되어 모노에스테르를 생성하고 이는 다시 가열에 의해 탈카르복실화되어 카르복실레이트 에스테르를 생성한다), 생성된 에스테르 또는 티오에스테르 생성물을 알콜로 환원하고, 및 결과된 히드록실 기를 토실레이트 기 또는 할로겐 원자와 같은 이탈 기로 전환시킴으로써 얻어질 수 있다.

상기 (i) 및 (ii)의 방법을 필요만큼 반복하여 Y^a가 C₃-C₇알킬렌 기인 화합물 (V)를 생성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

D)식 (I)의 화합물을 반응시켜 치환 패턴 A= 기를 개질한 후, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 이성화 및 보호된 기의 제거함.

따라서, 이지. A=가 (A-4) 또는 (A-5)를 나타내는 화합물 (I)은 A=가 (A-2) 또는 (A-3)를 나타내는 상응하는 화합물을 이지. GB-A-1583749의 방법을 사용하여 수소화함으로써 제조될 수 있다. 그러한 수소화를 선택적으로는 반응 순서의 초기 단계에서, 이지.식 (V)의 출발 물질 또는 중간체 상에 수행할 수 있다.

A=가 (A-6) 또는 (A-7)을 나타내는 화합물 (I)은 A=가 (A-2) 또는 (A-3) (여기서 R4가 O-보호기이고 R5가 수소 원자 또는 트리메틸실릴 기이다)를 나타내는 상응하는 화합물로부터 사이몬-스미스 (Simmons-Smith) 메틸화 (참조, Neef 등, Tetrahedron Letters (1991), 32, pp 5073-5076)에 의해 제조될 수 있다.

A=가 (A-8)을 나타내는 화합물 (I)은 이지. 적절한 비타민 D 유도체 (이지. A=가 (A-9)인 전구체 화합물 (I))의 7,8-이중 결합을 절단, 이지. 오존 분해를 통한 분해, 또는 과망간산 칼륨 및 과요오드산 칼륨에 의한 연속적인 반응 후, 결과되는 8-은을 이지. 식(XII)의 적절한 고리 A 전구체

(상기식에서 R4 및 R5는 O-보호 기를 나타낸다)와 위티그-호너 (Wittig-Horner) 반응에 통한 절단에 의해 제조될 수 있다- 참조, Perlman 등., Tetrahedron Letters 91992), 33, pp 2937-2940

일반적으로, 5,6-시스 또는 5,6-트란스 위치는 비록 상술한 1α-히드록실화 및 22, 23-이중 결합 산화성 절단 반응에 있어서 5,6-트란스 이성체를 사용하는 것이 바람직하지만, (C), 및 (D)에서 설명된 여러 단계들의 임의의 단계에 존재할 수 있다. 따라서 가장 유리하게는, 1α-히드록실 기를 도입한 후에 5,6-트란스 위치를 5,6-시스 위치로 전환하는 것이다.

상술한 연속되는 반응들에 있어서 많은 것이 적절한 스테로이드-5,7-디엔류를 사용하고, 상기 스테로이드 생성물을 UV를 조사하여 바람직한 비타민 D 유도체로 전환함으로써 수행될 수 있다.

일반적으로, 1α 및/또는 3β-위치에 존재하는 O-보호기들은, 예를 들어, 상기 문헌에 수록된 통상적인 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 따라서, 에스테르화 아실 기는 염기성 가수분해, 이지. 알카놀에서 알카리 금속 알콕사이드를 사용함으로써 제거될 수 있다. 실릴 기와 같은 에테르화 기는 산 가수 분해에 의해 또는 불화 염, 이지. 테트라알킬 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거될 수 있다. 정상적으로 그러한 반응에 사용되는 강한 염기적 조건에서 보면, 그러한 산-분해적이지만 염기-안정 보호기를 사용하면, 바람직한 결사슬을 제조하는 동족화 단계 동안 특히 유리한 것이다.

하기 비 제한적 실시예들은 본 발명을 설명하는 데 일조할 것이다. 모든 온도는 섭씨이다.

제조예 1

a) 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7-엔 [식 (IV) - A= (A-5), R3=α-CH₃, R4= (i-Pr)₃Si, R5=H, L=O.CO.CH₃, Y^a=CH₂I

트리스-트리페닐포스핀 로듐 글로라이드 (450 mg)의 벤젠 (30 ml) 용액 (또는 벤젠과 알콜의 1:1 혼합물 용액)을 수소 하에서 침전이 생기지 않을 때까지 교반한다. 20α-아세토메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=(i-Pr)Si, R5=H, L=O.CO.CH₃, y^a=CH₂- 하나의 선택물로서 상응하는 트리메틸실릴 에테르를 사용할 수 있다] (500 mg)의 벤젠 (30 ml) 용액을 첨가하고 그 혼합물을 수소 하에서 수소 1 당량이 취해질 때까지 (약 21 ml) 교반한다. 표제 화합물을 크로마토그래피로 정제하면 (이 단계에서 10 (R) 및 10 (S) 이성체들이 선택적으로 분리될 수 있다) UV λ_max가 약243, 252 및 261이고 각각 e=약 35,000; 40,000 및 27,000인 화합물이 나타난다.

b) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E), 7-엔 [식 (V) - A= (A-5), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=OH, Y^a=CH₂I

상기 (a)로부터 얻은 디엔 (약 500mg)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고 클로로트리이소프로필실란 (250 mg) 및 이미다졸 (350 mg)으로 처리하고 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이 후, 생성된 비스-실릴 에테르를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (100 mg)으로 처리하고 및 실온에서 1-2 시간 동안 교반한다. 상기 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해한 후 (포화 수성 황산 나트륨을 조심스럽게 첨가), 반응 혼합물을 활성하여 표제 알콜을 생성한다.

제조예 2

1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-4), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, R5=H, L=OH, Y^a=CH₂I

제조예 1(a)에서의 5(E)-트리엔 출발 물질을 페나진 존재하에서 1 시간 조사하여 광 이성화시킴으로써 상응하는 5(Z)-트리엔을 생성한다. 이러한 생성물을 제조예 1(a)에서 설명된 바와 같이 수소화시키고 제조예 1(b)에서 설명된 바와 같이 실릴화 및 탈아세틸화하여 표제 화합물을 생성한다. e=각각 약 35,000; 40,000 및27,000을 가지는 UV λ_max약 243, 251 및 261 nm.

제조예 1 및 2의 생성물에 상응하는 에피 (즉, 20β-히드록실메틸) 화합물은 20-에피 화합물 20β-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=β-CH₃, R4=(i-Pr)₃Si, R5=H, L=O.CO.CH₃, Y^a=CH₂]을 출발물질로 사용하여 동일한 방법으로 제조된다. 이것은 비타민 D의 이산화 황 부가물을 오존분해에 의해 얻은 20-알데히드의 이성화후에, 20-에피알데히드를 환원하고 1α-히드록실화함으로써 제조된다.

제조예 3

a) 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E), 7-엔 [식 (V) - A= (A-7), R3=α-CH₃, R4=(i-Pr)₃Si, R5=H, L=O.CO.CH₃, Y^a=CH₂I

아연/구리 쌍 (1.08 g) 및 디요오도메탄 (0.9 ml) 혼합물의 에테르 (6 ml) 용액을 환류 하 교반하면서 40 분간 가열한다. 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=(i-Pr)₃Si, R5=H, L=O.CO.CH₃, Y^a=CH₂- 하나의 선택물로서 상응하는 1α-트리메틸실릴 에테르를 사용할 수 있다](약 500 mg)의 에테르 (9 ml) 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 상기 출발 물질의 대부분이 사라질 때까지 환류 하에서 교반하고 가열한다(TLC 대조물: 상기 1α-트리메틸실릴 에테르에 대해서는 약 4 시간, 상기 1α-히드록시 화합물에 대해서는 더 적은 시간). 이 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피하여 잔류하고 있는 디요오도메탄을 제거한다. 상기 표제 화합물은 e= 각각 약 29,000; 36,000 및 25,000인 UV λ_max약 246, 253 및 263 nm을 가진다.

b) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E), 7-엔 [식 (V) - A= (A-7), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=OH, Y^a=CH₂I

상기 (a)로부터 얻은 디엔 (약 500 mg)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고 클로로트리이소프로필실란 (250 mg) 및 이미다졸 (350 mg)으로 처리하고 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이 후, 생성된 비스-실릴 에테르를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (100 mg)으로 처리하고 및 실온에서 1-2 시간 동안 교반한다. 상기 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해한 후 (포화 수성 확산 나트륨을 조심스럽게 첨가), 반응 혼합물을 활성하여 표제 알콜을 생성한다.

제조예 4

1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-엔 [식 (V) - A= (A-6), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=OH, Y^a=CH₂I

실시예 2에서 설명된 바와 같이 5-(E)-트리엔을 광이성화 시킴으로써 제조된 상응하는 5(Z)-트리엔으로부터 시작하여, 제조예 3(a)의 방법을 반복한다; 5-(Z)-트리엔의 반응은 5(E)-트리엔 보다 약간 느리다. 실시예 3b에서 설명된 바와 같이 실릴화 및 탈아세틸화하여 표제 화합물을 생성한다. e=각각 약 29,000; 36,000 및 25,000을 가지는 UV λ_max약 246, 253 및 263 nm.

제조예 5

1α, 3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20β-히드록시메틸-19-노르-9,10-세코프레그나-5(E), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-8), R3=β-CH₃, R4=R5= t-Bu(Me)₂Si, L=OH, Y^a=CH₂I

Tetrahedron Lett. (1992), 33, p 2937에서와 같이 수득한 1α, 3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20α-포밀-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [식 (V) - A= (A-8), R=α-CH₃, R4=R5= t-Bu(Me)₂Si, L=OH, Y^b=원자가 결합] (약 1.5 g)을 벤젠 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml)에 용해하고 0°에서 밤새 DBU (400 μl) 함께 보관함으로써 이성화시킨다. 정상 (20α-포밀) 및 에피 (20β-포밀) 알데히드의 혼합물은 소듐 보로하이드라이드 (400 mg)의 에탄올 용액을 0°에서 적가 처리함으로써 상기 알데히드 (약 1 g)의 벤젠 (30 ml) 용액을 환원하기 전에 또는 환원 후에 크로마토그래피로써 분리될 수 있고 (15% 벤젠을 함유한 헥산 용액으로 실리카 용출), 이 후에 상기 반응 혼합물을 0°에서 0.5 시간 더 교반한다. 다름, 생성물을 크로마토그래피로 분리하여 (벤제 또는 에테르를 함유한 헥산으로 실리카 겔 용출) 표제 화합물을 생성한다.

제조예 6

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10, 19-트리엔 산, 니트릴 (20 노르말 및 20-에피 이성체의 혼합물) [식 (II) - A= (A-3), R3=α 및 β-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, Y^a=CH₂I

시안화 칼륨 (390 mg)을 함유하는 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(α, β)-토실옥시메틸-9, 10-세코프레그나-5(E),7, 10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α, β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=O.토실, Y^a=CH₂] (1 g)의 디메틸설폭사이드 (5 ml) 용액을 90°에서 2 시간 가열하였고 생성물을 (디에틸 에테르)로 추출하고, 세척하고 칼럼 크

b) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10, 19-트리엔 카보알데히드 (20 노르말 및 20-에피 이성체의 혼합물) [식 (VI) -A= (A-3), R3=α 및 β-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=CHO, Y^a=CH₂I

상기 (a)로 부터 얻은 니트릴 (480 mg)을 헥산 (3 ml)에 넣고 -78°로 냉각한 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (이의 헵탄 1M 용액 1.4 ml)으로 처리한다. 이 혼합물을 0°에서 1 시간 교반하고 에테르 및 포화 염화 알루미늄 용액으로 처리하고 및 생성물을

c) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-(α, β)-(2-히드록시에틸)-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10, 19-트리엔 [식 (V) -A= (A-3), R3=α 및 β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=OH, Y^a=CH₂I

상기 (b)에서 수득한 알데히드 (440 mg)을 함유한 벤젠 (10 ml)을 0°에서 소듐 보로하이드라이드 (105 mg)을 함유한 에탄올 (10 ml)로 처리한 후, 실온에서 45 분간 교반하였다. 다음, 생성물을 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(380 mg)을 생성하였

상기 이성체들을 (C-20에서) 30% 벤젠의 헥센 용액에서 전개된 실리카 겔 상에서 1.2 g의 혼합물을 사용하여 주의하여 크로마토그래피하였다. 20β-(에피) 이성체(145 mg)은 덜 극성이어서 먼저 용출되고, 뒤따라서 이성체들의 혼합물이 용출된 후, 다음 20α-(노르말) 이성체 (360 mg)가 용출된다.

d) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-(2-브로모에틸)-9,10-세코프레그나-5(E), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

상기 (c)에서 수득한 노르말 알콜 (200 mg)을 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (110 mg) 및 피리딘 (243 μl)를 함유하는 디클로로메탄 (5 ml)에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨 (포화 용액의 20 ml)을 첨가하고 2 시간 더 교반을 계속하여 반응을 활성화 시켰다. 수득한 토실레이트를 브롬화 리튬 (317 mg) 및 1,8 비스-디메틸아미노나프탈렌 ("양성자 스폰지" 40 mg)을 함유하는 아세토니트릴 (6.6 ml) 및 디클로로메탄(6.6 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 환류 하 80°에서 30 분간 가열하였다. 다음, 이 혼합물을 냉각하여 반응을 종결시켜 표제 브롬화물 (261 mg, 크로마토그래피로 정제)을 생성하

제조예 7

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-9,10-세코프레그나-5(E), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-5), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

이 화합물은 실시예 6 (d)의 방법을 답습하여 제조예 1의 생성물로부터 제조된다.

b) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-4), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

이 화합물은 실시예 6 (d)의 방법을 답습하여 제조예 2의 생성물로부터 제조된다.

c) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-7), R3=α -CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

이 화합물은 실시예 6 (d)의 방법을 답습하여 제조예 3의 생성물로부터 제조된다.

d) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-6), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

이 화합물은 실시예 6 (d)의 방법을 답습하여 제조예 4의 생성물로부터 제조된다.

e) 1α, 3β-비스-부틸디메틸실릴옥시-20β-브로모에틸-19-노르-9,10-세코프레그나-5(E), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-8), R3=β-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂I

이 화합물은 실시예 6 (d)의 방법을 답습하여 제조예 5의 생성물로부터 제조된다.

제조예 8

상기 표제 화합물은 실시예 6(a)-(d)의 방법을 답습하여 제조예 7(a)의 생성물로부터 제조된다.

b) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-4), R3=α -CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br,Y^a=(CH₂)₂I

상기 표제 화합물은 실시예 6(a)-(d)의 방법을 답습하여 제조예 7(b)의 생성물로부터 제조된다.

c) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-7), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=(CH₂)₂I

상기 표제 화합물은 실시예 6(a)-(d)의 방법을 답습하여 제조예 7(c)의 생성물로부터 제조된다.

d) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z), 7-디엔 [식 (V) - A= (A-6), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=(CH₂)₂I

상기 표제 화합물은 실시예 6(a)-(d)의 방법을 답습하여 제조예 7(e)의 생성물로부터 제조된다.

e) 1α, 3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20β-브로모에틸-10-노르-9,10-세코프레그나-5, 7-디엔 [식 (V) - A= (A-8), R3=β -CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=(CH₂)₂I

제조예 9

a) 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-카바바모일-24-호모-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10(19), 22(E), 24(E)-펜타엔 [식 (X) 의 NH₂아미드 - A= (A-3), R3=α -CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, Y=CH=CH-CH=CH]

리튬 알루미늄 하이드라이드 (이의 1M 에테르 용액 10 ml)를 암모니아 분위기 하 실온에서 30 분간 교반하였다. 결과로 나타나는 현탁액을 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-에톡시카르보닐-24-호모-9,10-세코콜라-5(E), 7,10(19),22(E),24(E)-펜타엔[식 (X)의 에틸 에스테르 - A=(A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH=CH-CH=CH](250 mg)을 포함하는 에테르 (1 ml)로 처리하고 이 혼합물을 실온에서 10 시간 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 0°로 냉각하고, 수성 에탄올 (3 ml, 70 %)로 처리하고 (주의!), 에테르로 희석시킨후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표

b) 1α,3β-비스-트리이소프로필옥시-24-카바모일-24-호모-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10(19), 22(E), 24(E)-펜타엔 [식 (X)의 NH₂아미드 - A= (A-3), R3=α -CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, Y=CH=CH-CH=CH]

트리플루오로아세트 산 무수물 (54 μl)를 피리딘 (150 μl)를 함유하는 무수 디옥산(540 μl)에 용해된 교반되고, 빙냉된 상기 (a)의 아미드에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 에테르로 희석시키고, 물, 수성 염화수소 한, 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 식염수로 연속적으로 세척하고 다음 건조시켰다. 상기 용매들을 진공 건조시키고, 생성물을 크로마토그래피하여 분리하여 표제 화합물 (115 mg)를 생성하였다.

실시예 1

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10(19)-트리엔-24-카르보니트릴 [식 (III) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃]

상응하는 24-을 (480 mg, WO 93/09093의 실시예 2(c)에서 설명된 바와 같이 제조된)을 토실화하여 그 자체에서 생성된 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-토실옥시-9,10-세코폴라-5(E), 7, 10(19)-트리엔을 시안화 칼륨 (220 mg) 디메틸 설폭사이드(2.5 ml)에 넣고 90°에서 50 분간 가열하고, 냉각시키고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 수득한 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (320 mg)을

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜레트타-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-3), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃I

테트라히드로퓨란 (2 ml)을 염화 세슘 (639 mg)에 0°에서 첨가하였다. 결과로 나타나는 용액을 실온에서 15 분간 교반하고, -70°로 냉각하고, 메틸 리튬 (이의 테트라히드로퓨란 16 M 용액 1.85 ml)으로 처리하고 및 간단히 -70°에서 교반하였다. 상기 (a)로 부터 수득한 니트릴 (320 mg)을 함유하는 테트라히드로퓨란 (2.5 ml)를 -70°에서 상기 제조된 알킬 세슘 시약에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -70°에서 1 시간 동안 교반하고, 간단히 실온으로 가온시키고, -70°로 냉각시키고, 농축 수성 암모니아 (2 ml)로 급냉시키고 셀라이트를 통하여 여과하였고, 이를 테트라히드로퓨란 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 혼합된 유기층으로부터 분리하고 크로마토그래피로 정제하여 (알로미나)

c) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜레트타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5= (i-Pr)₃SiSi, Y=(CH₂)₃I

페나진 (98 mg)을 함유하는 벤젠 (25 ml)에 상기 (b)에서 얻은 5(E)화합물을 용해하고 50 분간 조사하였다. 생성물을 활성화하고 TLC로 정제하여 표제 화합물 (140 mg)

d) 25-아미노-1α,3β-비스-디히드록시-9,10-세코콜레트타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔[식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃I

상기 (c)에서 얻은 비스-실릴 에테르 (60 mg)를 함유하는 테트라하이드라퓨란(0.556 μl)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (이의 테트라하이드로퓨란 1M 용액 0.556μl)로 3 시간 처리하여 탈실릴화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 이를 물로 2 번 세척하고, 건조하고 진공 증류하였다. 얻어진 생성물을 2 개의연속 TLC로 정제하여

실시예 2

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22, 23-비스노르-9,10-세코콜라-5(E), 7, 10, 19-트리엔-24-카본니트릴, 20R 및 20S 이성체의 혼합물[식 (II) - A= (A-3), R3=α 및 β-CH₃, (~1:1), R4=R5=(i-Pr)₃Sii, Y^a=CH₂I

시안화 칼륨 (390 mg)을 함유하는 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(α, β)-토실옥시메틸-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α- 및 β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Sii, L=토실옥시, Y^a=CH₂] (1 g)의 디메틸설폭사이드 (5 ml) 용액을 90°에서 2 시간 가열하였고 생성물을 (디에틸 에테르)로 추출하고, 세척하고

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23, 24-비스노르-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7, 10 (19)-트리엔, 20R 및 20S 이성체의 혼합물[식 (I) - A=(A-3), R=H, R=R2=CH₃, R3=α- 및 β-CH₃(～1:1), R4=R5=(i-Pr)₃Sii, Y^a=(CH₂)₃I

테트라히드로퓨란 (2.5 ml)을 염화 세슘 (492 mg, 2mM)에 0°에서 첨가하였다. 결과로 나타나는 용액을 실온에서 1 시간 교반하고, -78°로 냉각하고, 메틸 리튬 (이의 헥산 2 mM M용액)으로 처리하고 및 -78°에서 30 분간 교반하였다. 상기 (a)로 부터 수득한 생성물 (262 mg)을 함유하는 테트라히드로퓨란 (1.5 ml)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -78°에서 1.5 시간 동안 교반하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실시예 1(b)

c) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23, 24-비스노르-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, 20R 및 20S 이성체의 혼합물, [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α- 및 β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Sii, Y=(CH₂)₃I

페나진 (80 mg)을 함유하는 벤젠 (20 ml)에 상기 (b)에서 얻은 생성물을 용해하고 실시예 1(c)에서와 같이 광이성화 및 활성화시켜 표제화합물 (90 mg)을 생성하였다. UV

d) 25-아미노-1α,3β-비스-디히드록시-23, 24-비스노르-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, 20R 및 20S 이성체의 혼합물[식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α- 및 β-CH₃(～1:1), R4=R5=H, Y=(CH₂)₃I

상기 (c)에서 얻은 생성물 (90 mg)를 함유하는 테트라하이드라퓨란 (0.5 ml)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (이의 테트라하이드로퓨란 1M 용액 0.38 ml)과 함께 밤새 교반하였다. TLC로 조사한 결과, 미 전환된 출발 물질이 남아있어서,그 혼합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.65 ml)로 더 처리하고 3 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 활성화시킨 후 생성물을 분리하고 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2

실시예 3

a) 25-아세트아미도-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A=(A-1), R=CH₃CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Sii, Y=(CH₂)₃I

실시예 1(c)의 생성물 (60 mg)을 함유한 염화 메틸렌 (1 ml) 용액을 아세트산 무수물 (290 μl) 및 피리딘 (290 μl)으로 처리하고, 그 혼합물을 실온에서3.5 시간 교반한 후, 수성 중탄산 나트륨으로 처리하였다. 2 시간 후에 혼합물을 마무리하고 생성물을

b) 25-아세트아미도-1α,3β-디히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) - A=(A-2), R=CH₃CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃I

상기 (a)에서 얻은 비스-실릴 에테르 (42 mg)을 함유한 테트라히드로퓨란 (0.37 ml) 용액을 테트라부킬암모늄 플루오라이드 (이의 테트라히드로퓨란 1M 용액 0.36 ml)로 처리하였다. 결과되는 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (0.1 ml)로 더 처리하고 및 활성화시켰다. 생성물을 TLC로 분리하여 표제 화합

실시예 4

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9, 10-세코콜라-5(E), 7,10(19)-트리엔-24-카르보니트릴 [식 (II) - A= (A-3), R3=β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃]

아세토니트릴 (0.32 ml)을 함유한 테트라히드로퓨란 (2 ml)을 부틸 리튬 용액 (이를 함유한 헥산 1.6 M 용액 3.75 ml)에 -78°에서 적가하고 테트라히드로퓨란 (4 ml)을 첨가하였다. 78°에서 50 분간 저장한 후에 용액의 0.38 mMole 분 (전체 6mM을 함유하고 있다고 예상되는) 만을 제외하고 전부 배출하고 남은 부분을 ,1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20β-브로모에틸-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (V) - A=(A-3), R3=β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y=(CH₂)₂] (100 mg)을 함유하는 테트라히드로퓨란 (2.05 ml)용액으로 처리하였다. -78°에서 1.5 시간 저장한 후 (출발물질은 더 이상 TLC로 검출되지 않음), 상기 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 처리하고 생성물을 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 두 번째 반응 (상기와 같이 172 mg 염화물 상에서 수행)으로부터 나온 유사한 물질과 혼합하고 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9, 10-세코콜레스타5(E), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) - A=(A-3), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃I

염화 세슘의 테트라히드로퓨란 용액을 0°에서 충분한 메틸 리튬 (이의 헥산 용액[?M] 1.8ml)으로 처리하여 지속적인 노란 색을 생성하였다. 이 용액을 -78°로 냉각하고, 메틸 리튬 (1.35 ml)로 더 처리하고, 혼합물을 -78°에서 40 분간 유지하여 유기세륨 시양의 형성을 완수하였다. 상기 (a)로 부터 얻은 니트릴 (3 ml 테트라히드로퓨란에 함유된 196 mg)을 -78°에서 첨가하고, 이 용액을 동일 온도에서 60 분간 교반하고, 수산화 암모늄으로 처리하였다. 조 생성물을 셀라이트 (염화 메틸렌/디에틸 에테르)통하여 여과하고

c) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃]

페나진 (42 mg)을 함유하는 벤젠 (10.6 ml)에 상기 (b)에서 얻은 아민 화합물을 용해하고 50 분간 조사하여 광이성화시켰다. 크로마토그래피하여 표제 화합물(50 mg)을 생성하였다.

d) 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-20-에피-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔, [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=β-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]

상기 (c)로 부터 얻은 실릴 에테르 (52 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (350 μl)를 함유한 테트로히드로퓨란 (350 μl)으로 실온에서 밤새 처리하여 탈실릴화시켰다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔[식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계(a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 6(d)의 생성물로부터 제조된다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7-디엔 [식 (I)-A=(A-5), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계 (a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 8(a)의 생성물로부터 제조된다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7-디엔 [식 (I)-A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계 (a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 8(b)의 생성물로부터 제조된다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-10-스피로시클로프로필-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7-디엔 [식 (I) -A=(A-7), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계 (a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 8(c)의 생성물로부터 제조된다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-10-스피로시클로프로필-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7-디엔 [식 (I) -A=(A-6), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계 (a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 8(d)의 생성물로부터 제조된다.

화합물 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-20-에피-19-노르-9, 10-세코콜레스타-5, 7-디엔 [식 (I) -A=(A-8), R=H, R=R2=CH₃, R3=β-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₃]는 상기 단계 (a)-(d)와 유사한 반응에 의해서 제조예 8(e)의 생성물로부터 제조된다.

실시예 5

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜라-5(E), 7,10(19)-트리엔-24-카르보니트릴 [식 (II) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]

아세토니트릴 (0.32 ml)을 함유한 테트라히드로퓨란 (2 ml)을 부틸 리튬 용액 (이를 함유한 헥산 1.6 M 용액 3.75 ml)에l -78°에서 적가하고 테트라히드로퓨란 (4 ml)을 첨가하였다. 78°에서 50 분간 저장한 후에 용액의 0.7 mMole 분 (전체 6mM을 함유하고 있다고 예상되는) 만을 제외하고 전부 배출하고 남은 부분을 .1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-브로모-9, 10-세코콜라-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y=(CH₂)₃] (190 mg)을 함유하는 테트라히드로퓨란(3.05 ml) 용액으로 처리하였다. -78°에서 40 분간 저장한 후 (출발물질은 더 이상 TLC로 검출되지 않음), 혼합물을 -30°로 가온하고, 이 온도에서 60 분간 유지한 다음, -78°로 냉각하였다. 이 후, 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 처리하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (156 mg)을

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-3), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₃]

염화 세슘 (381 mg)의 테트라히드로퓨란 (3 ml) 용액을 0°에서 충분한 메틸 리튬(이의 핵산 용액 [?M] 1.8ml)으로 처리하여 지속적인 노란 색을 생성하였다. 이 용액을 -78°로 냉각하고, 메틸 리튬 (1.35 ml)로 더 처리하고, 혼합물을 -78°에서 30 분간 유지하여 유기세륨 시약의 형성을 완수하였다. 상기 (a)로 부터 얻은 니트릴 (2.05 ml 테트라히드로퓨란에 함유된 180 mg)을 -78°에서 첨가하고, 이 용액을 동일 온도에서 60 분간 교반하고, -30°로 가온하고, -78°로 냉각하고 및 수성 수산화 암모늄으로 처리하였다. 조 생성물을 셀라이트 (염화 메틸렌/디에틸 에테르)통하여 여과하고 크로마토그래피로 정제

c) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]

페나진 (61 mg)을 함유하는 벤젠 (18 ml)에 상기 (b)에서 얻은 아민 화합물을 용해하고 40 분간 조사하여 광이성화시켰다. 크로마토그래피하여 표제 화합물 (88 mg)을 생

d) 25-아미노-1α,3β-디히드록시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]

상기 (c)로 부터 얻은 실릴 에테르 (40 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (320 μl)를 함유한 테트로히드로퓨란 (320 μl)으로 실온에서 3 시간 처리하여 탈실릴화시켰

e) 25-아미노-1α,3β-디히드록시-24, 26, 27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]

상기 표제화합물은 상기 (b)에서 메틸 리튬을 에틸 리튬으로 치환하고 나머지 과정을 계속 수행함으로써 제조된다.

f) 25-아미노-1α,3β-디히드록시-24, 26, 26, 26, 26, 27, 27, 27-헵타키스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A= (A-2), R=H, R=R2=CH₃(CH₂)₃, R3=α-CH₃, R4=R5-H, Y=(CH₂)₄]

상기 표제화합물은 상기 (b)에서 메틸 리튬을 부틸 리튬으로 치환하고 나머지 과정을 계속 수행함으로써 제조된다.

g) 25-아미노-1α, 3β, 23-트리히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A= (A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH₂CHOHCH₂]

상기 표제화합물은 상기 (a)에서 브로모에틸 화합물 대신에 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔-24-카르복시알데히드 [식 (VII) -A=(A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y^b=CH₂]로 치환하고 나머지 과정을 계속 수행함으로써 제조된다.

25-아미노-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24, 26, 27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7, 10 (19), 22, 24 (24a)-펜타엔, [식 (I) -A=(A-3), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH₂=CH-CH=CH]는 상기 (b)에서 메틸 리튬 대신에 에틸 리튬을 및 니트릴 화합물 대신에 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-시아노-24-호모-9, 10-세코콜라-5(E), 7, 10,(19), 22(E), 24(E)-펜타엔 [식 (II) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH=CH-CH=CH]로 치환함으로써 제조된다.

이성화 및 탈실릴화하여 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-24, 26, 27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(E), 7, 10 (19), 22, 24 (24a)-펜타엔, [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=OH, Y=CH₂=CH-CH=CH]을 생성하였다.

실시예 6

25-아세트아미도-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔, [식 (I) - A=(A-2), R=CH₃CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]

실시예 5(c)의 25-아미노 화합물 (48 mg)을 아세트산 무수물 (0.026 ml)을 함유한 피리딘 (0.26 ml) 및 염화 메틸렌 (0.8 ml)으로 처리하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 저장 후, 냉각하고, 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고 및 2 시간 교반 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피하여 표제 화합물을 생성하였다 (24 mg).

b) 25-아세트아미도-1α,3β-디히드록시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) -A=(A-2), R=CH₃CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]

상기 (a)로 부터 얻은 실릴 에테르 (25 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (.030 ml)를 함유한 테트로히드로퓨란 (0.3 ml)으로 실온에서 4.5 시간 처리하여 탈실릴화시켰

25-벤즈아미도-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) -A=(A-2), R=C₆H₅CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]는 염화 벤조일을 사용하고 및 상기 (a)의 방법을 약간 변형(Schotten-Baumann)하여 제조되며, 탈실릴화로 25-벤즈아미도-1α, 3β-디히드록시-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔 [식 (I) -A=(A-2), R=C₆H₅CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]

실시예 7

a) 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜라-5(E), 7, 10 (19)-트리엔-24-인 [식 (I) -A=(A-3), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH₂-C≡C]

헥사메틸포스포아미드 (0.9 ml)을 함유한, 3-아미노-3-에틸-1-펜틴 [식 (VI) - R=H, R=R2=CH₃CH₂, n=0] (1.05 ml)의 헥산 (10.5 ml) 용액을 부틸 리튬 (이를 1.4M로 함유하는 헥산 용액 4.5 ml)으로 0°에서 처리한 후, 교반하면서 5°에서30 분간 유지한 다음, 실온에서 1.25 시간 유지하였다. 용액의 2.5 mMole 분 (아세틸리드 음이온의 6mMole를 함유하고 있다고 예상되는) 만을 제외하고 전부 배출하였다. 음이온의 남은 부분 2.5 mMole을 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모에틸-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (V) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y^a=CH₂] (200 mg)으로 처리하고 결과된 혼합물을 35°에서 21 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 수성 염화 암모늄으로 처리하고 생성물을 에테르로 추출하였다. 크로

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10 (19)-트리엔-23-인 [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CH₂-C≡C]

페나진 (50 mg)을 함유하는 벤젠 (14 ml)에 상기 (a)에서 얻은 생성물을 용해하고 30 분간 조사하여 광이성화시켰다. 크로마토그래피하여 표제 화합물 (66.5 mg)을 생성하

c) 25-아미노-1α,3β-디히드록시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인, [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH₂-C≡C]

상기 (b)로 부터 얻은 실릴 에테르 (67 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (320 μl)를 함유한 테트로히드로퓨란 (이를 1M로 함유한 테트라히드로퓨란 0.5 ml) (0.5 ml)으로 실온에서 밤새 처리하여 탈실릴화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한 후, 크로마토그래피로 분리하여 상기 표제 화합물 (29 mg)을 생성하였다. UV

상기 (a)에서 스테로이드 출발물질 대신에 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20β-브로모에틸-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (V) - A= (a-3), R3=β-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y=(CH₂)₂]으로 치환하고 나머지 절차를 수행함으로써, 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-20-에치-24, 26, 27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-24(24a)-인 [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=β-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₂-C≡C-]를 제조할 수 있다.

상기 (a)에서 알킨 대신에 2-아미노-2-메틸-4-펜틴 [식 (VI) - R=H, R=R2=CH₃, n=1]로 치환하고 나머지 절차를 수행함으로써 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-24-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-24(24a)-인 [식 (I) A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH₂-C≡C-CH₂]를 수득한다.

실시예 8

알키닐레닐 곁 사슬의 알키레닐로의 전환

실시예 7에 따라 제조된 스테로이드 알킨류의 임의, 바람직하게는 5(E) 형상을 가지는 것의 트리엔 시스템을 디아조 친디에노 체 (바람직하게는 프탈아진 디온)과 반응시켜 딜스 알더 부가물 (6- 및 19-위치 사이에)를 형성함으로써 수소화되는 것으로부터 보호된다. (GB-A-2114570). 결과로 나타나는 부가물 (약 100 mg)을 목탄 벤젠 상의 새로운 백금 (5%, 100 mg)및 중탄산 나트륨 (50 mg)을 함유하는 에탄올 (5 ml) 및 벤젠 (5 ml)의 혼합물에 넣고 수소 분위기 하에서 수소 2 몰 당량이 소비될 때까지 (약 20 시간) 유지한다. 셀라이드를 통해 여과하고 용매를 제거하여 실질적으로 순수한 생성물을 얻는다. 상술한 영국 특허에서 설명된 대로 상기 프탈리진 기를 제거하고, 결과로 나타나는 5(E) 비타민을 실시예 7과 같이 광이성화시키고, 실릴 기를 제거하였다. 이와 같은 방식으로, 실시예 7(a)의 생성물로부터 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-20-에치-24, 26, 27-트리스-브로모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) A= (A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=β-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]을 얻을 수 있다.

실시예 9

a) 25-아미노-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜에스타-5(E), 7, 10(19)-트리엔-23-인, [식 (I) -A=(A-3), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CHOH-C≡C]

헥사메틸포스포아미드 (0.6 ml)을 함유한, 3-아미노-3-에틸-1-펜틴 [식 (VI) - R=H, R=R2=CH₃CH₂, n=0] (1.05 ml)의 헥산 (6.5 ml) 용액을 부틸 리튬 (이를 1.4M로 함유하는 헥산 용액 3 ml)으로 5°에서 처리한 후, 교반하면서 5°에서 30 분간 유지한 다음, 실온에서 1.25 시간 유지하였다. 용액의 일부분 (1/5, 아세틸리드 음이온의 약 0.75 mMole를 함유하고 있다고 예상되는)을 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔 [식 (VII) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y^B=원자가 결합] (100 mg)의 용액에 -78°에서 첨가하고 결과의 혼합물을 교반하면서 온도를 서서히 20°로 높인다 (상기 알데히드가 소비되는 시간까지). 상기 반응 혼합물을 -78°로 냉각하고, 수성 염화 암모늄으로 처리하고 생성물을 에테르로 추출하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94 mg)을 생성하였다. UV

b) 25-아미노-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CHOH-C≡C]

페나진 (40 mg)을 함유하는 벤젠 (11 ml)에 상기 (a)에서 얻은 생성물 (94 mg)을 용해하고 40 분간 조사하여 광이성화시켰다. 크로마토그래피하여 표제 화합물 (68 mg)을 생성하였다.

c) 25-아미노-1α, 3β, 22-트리히드록시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CHOH-C≡C]

상기 (b)로 부터 얻은 실릴 에테르 (68 mg)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (320 μl)를 함유한 테트로히드로퓨란 (이를 1M로 함유한 테트라히드로퓨란 0.5 ml) (0.5 ml)으로 실온에서 16 시간 처리하여 탈실릴화시켰다. TLC 결과 약간의 출발물질이 존재하는 것으로 나타나서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.4 ml)를 더 첨가하였고 반응을 2 시간 더 지속시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한 후, 크로마토그래피로 분리한 후 (2번), 염화 메틸렌과 물로 나누어 상기 표제 화합물 (18 mg)을 생성하였

상기 (a)에서 1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9, 10-세코프레그나-5(E), 7, 10(19)-트리엔-24-카르복스알데히드 [식 (VII) - A= (A-3), R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y^b=CH₂]으로 치환하고 후속 절차를 수행함으로써, 25-아미노-1α, 3β, 23-트리히드록시-24, 26, 27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-24(24a)-인 [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH₂CHOH-C≡C]를 제조할 수 있다.

상기 (a)에서 아미노알킨 대신에 1,1-디메틸프로파질 아민 [식 (VI) - R=H, R=R2=CH₃, n=0]로 치환하고 후속 절차를 수행함으로써 25-아미노-1α, 3β, 22-트리히드록시-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CHOH-C≡C-C]를 수득한다.

d) 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-22-메톡시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인, [식 (I) -A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂,R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH(OCH₃)-C≡C]

상기 표제 화합물은 18-크라운-6을 함유하고 있는 벤젠에서 과량의 t-부톡사이드 칼륨을 사용하여 상기 (b)의 25-아미노-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=CHOH-C≡C]를 메틸화하고, 요오드화 메틸 (TLC 대조)을 조심스럽게 첨가한 후, 상기 (c)에서와 같이 실릴 기를 제거함으로써 제조된다.

25-아미노-1α, 3β-디히드록시-22-에톡시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH(OCH₂CH₂CH₃)-C≡C] 및 25-아미노-1α, 3β-디히드록시-22-프로폭시-26, 27-비스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) A=(A-2), R=H, R=R2=CH₃CH₂, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=CH(OCH₂CH₂CH₃)-C≡C]은 상기 (d)에서 요오드화 메틸을 에틸 또는 요오드화 프로필로 치환함으로써 제조된다.

실시예 10

a) N-에틸-25-아미노-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜에스타-5(E), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) - A= (A-2), R=CH₃CH₂, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, L=Br, Y=(CH₂)₄]

리튬 알루미늄 하이드라이드 (35 mg)을 함유하고 있는 테트라히드로퓨란(1.5 ml)에 실시예 6 (a) (44 mg)에서와 같이 제조된 25-아세트아미도-1α, 3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-세코콜레스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) -A= (A-2), R=CH₃CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]을 넣고 환류하에서 교반하면서 출발 물질이 소진할 때까지 (TLC 분석으로 약 2.5 시간)가열한 후, 냉각하고, 몇 방울의 물로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 황산 나트륨으로 처리하고, 에테르로 희석시킨후, 에테르 층을 따른다. 용매를 증발하여 표제 화합물을 생성한다.

b) N-에틸-25-아미노-1α, 3β-디히드록시-24-호모-9, 10-세코콜에스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔-23-인 [식 (I) - A= (A-2), R=CH₃CH₂, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]

상기 표제 화합물은 실시예 1(d)에서와 유사한 방법으로 상기 (a)의 생성물을 탈실릴화함으로써 수득한다.

N-프로필-25-아미노-1α, 3β-디히드록시-24-호모-9, 10-세코콜에스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-2), R=CH₃CH₂CH₂, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=H, Y=(CH₂)₄]는 유사하게, 상기 (a)에서 25-프로피온아미도-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-9, 10-세코콜에스타-5(Z), 7, 10(19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-2), R=CH₃CH₂CO, R=R2=CH₃, R3=α-CH₃, R4=R5=(i-Pr)₃Si, Y=(CH₂)₄]를 치환하고 나머지 절차를 수행함으로써 제조된다.

Claims

일반식 (I)의 화합물

상기 식에서, R은 수소원자, 지방족, 시클로알리파틱, 아르알리파틱 또는 아릴 유기기, 또는 카르보닐기에 의해 질소원자에 연결된 유기기를 포함하는 아실기를 나타내며; R¹및 R²는 서로 같거나 상이하며, 각각 C_1-6알킬 또는 C_3-8시클로알킬기를 나타내거나, 그들이 부착된 탄소 원자와 같이 C_3-8시클로알킬기를 형성하며; R³는 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Y는 선택적으로 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실기에 의해 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 나타내며; 및 A=는 1α-히드록실화 비타민 D의 A-고리 또는 이의 유사체의 특징을 가지는 시클로헥실리덴 부분을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, R이 수소원자, C_1-6알킬 또는 C_1-6알카노일기를 나타내는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹및 R²이 각각 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 기로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y는 탄소원자 3 내지 6개의 직선 사슬인 화합물.
제 4 항에 있어서, Y는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 부타-1,3-디에닐렌, 프로피닐렌, 부트-1-이닐렌 및 부트-2-이닐렌으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, Y는 -C(R¹)(R²)NHR 기에 대해서 α-, β- 또는-위치에 또는, Y에 존재하는 임의의 삼중 결합에 대해서 α- 위치에 히드록시, 에테르화된 히드록시 또는 에스테르화된 히드록시 기를 가지는 화합물.
제 1 항에 있어서, A=가 다음 기의 하나인 화합물

상기 식에서 R⁴및 R⁵는 각각 수소원자 및 O-보호기로부터 선택된다.
제 7 항에 있어서, R⁴및 R⁵는 에테르화 실릴 기를 나타내는 화합물.
제 7 항에 있어서, R⁴및 R⁵는 수소원자 및 대사적으로 분해되는 에스테르화 또는 에테르화 기로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, A=가 하기 기 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
제 1 항의 화합물의 20,20-디메틸, 20-메틸렌 및 20-스피로시 클로프로필 유사체.
25-아미노-1α,3β -디히드록시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-23,24-비스노르-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아세트아미도-1α,3β-디히드록시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-20-에피-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-24-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-9,10-세코콜레스타-5(E),7-디엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7-디엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜레스타-5(E),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-20-에피-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7-디엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-24,26,27-트리스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-24,26,26,26,27,27,27-헵타키스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아세트아미노-1α,3β-디히드록시-24-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-26,27-비스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-20-에피-24,26,27-트리스-호모-9, 10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-24(24a)-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-24-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-24(24a)-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-20-에피-24,26,27-트리스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-아미노-1α,3β-트리히드록시-26,27-비스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β,23-트리히드록시-24,26,27-트리스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-24(24a)-인;

25-아미노-1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-22-메톡시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-22-에톡시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-22-프로폭시-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

N-에틸-25-아미노-1α,3β-디히드록시-24-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔;

25-벤즈아미도-1α,3β-디히드록시-24-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19)-트리엔-23-인;

25-아미노-1α,3β-디히드록시-24,26,27-트리스-호모-9,10-세코콜레스타-5(Z),7,10(19),22,24(24a)-펜타엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 한 화합물.
제 1 항에 정의된 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(A) 일반식 (1)의 5,6-트란스 이성체를 상응하는 5,6-시스 이성체로 이성화하는 단계;

(B) 일반식 (I)의 화합물의 1-미치환-5,6-트란스 유사체를 히드록실화하여 일반식 (I)의 5,6-트란스 이성체를 제조하는 단계;

(C) 하나 또는 그 이상의 단계로 소망의 17-위치 곁 사슬에 대한 전구체를 유함하는 화합물과 소망의 곁사슬을 형성하도록 기능하는 하나 또는 그 이상의 반응물과 반응시키는 단계; 및

(D) 일반식 (I)의 화합물을 반응시켜 A= 기에 대한 치환 페턴을 변화시키는 단계로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
제 13 항에 있어서, 상기 단계 (B), (C) 또는 (D)에서 얻어진 산물(産物)을 이성화하는 단계를 더 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 단계 (A), (B), (C) 또는 (D)에서 얻어진 산물에서 O-보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 제조방법.