CZ291623B6

CZ291623B6 - Aminové a amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291623B6
Application number: CZ19961704A
Authority: CZ
Inventors: Robert Henry Hesse; Malathi Ramgopal; Sundara Katugam Srinivasasetty Setty
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry Inc.
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 2003-04-16
Also published as: AU1215895A; KR100399661B1; CN1141625A; US5786347A; PT734376E; CA2178090A1; FI112360B; CZ170496A3; HUT75515A; JP3779991B2; AU681223B2; DE69425980T2; WO1995016672A1; HU9601622D0; GR3035028T3; ES2149957T3; EP0734376B1; IL111975A; ZA949921B; FI962440A0

Abstract

Aminov a amidov deriv ty vitaminu D obecn ho vzorce I, jsou l tky s · innost vitaminu D a je tedy mo no je pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °eÜen pro l en r zn²ch onemocn n , kter je mo no l it nebo zm rnit pod v n m vitaminu D, zejm na jde o kostn onemocn n , autoimunitn choroby a n kter artritidy. Pops ny jsou rovn zp soby v²roby uveden²ch l tek.\

Description

Aminové a amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových analogů vitaminu D, zejména Ια-hydroxy-vitaminu D₃, majícího modifikovaný postranní řetězec v poloze 17.

Dosavadní stav techniky

O vitaminu D₃, který má vzorec

je dobře známo, že hraje vitální roli v metabolismu vápníku tím, že napomáhá intestinální absorpci vápníku a fosforu za udržování adekvátních sérových hladin vápníku a fosforu za udržování adekvátních sérových hladin vápníku a fosforu a stimulací mobilizace vápníku z kompartmentu kostní tekutiny za přítomnosti parathyroidního hormonu.

Již více než 20 let je známo, že vitaminy D procházejí hydroxylací in vivo, hydroxylací v poloze 25, ke které dochází v játrech a hydroxylací v poloze la, ke které dochází v ledvinách za vzniku la,25-dihydroxymetabolitu, který je biologicky aktivním materiálem. Tento objev vedl k syntéze mnoha analogů vitaminu D, jejichž hodnocení indikuje, že hydroxylové skupiny v poloze la a ani v poloze 24R- nebo 25-poloze nejsou podstatné pro to, aby vykazovaly podstatný vliv na metabolismus vápníku. I když, jak bylo uvedeno výše, budou hydroxylové skupiny normálně okamžitě zaváděny in vivo, objevuje se hydroxylace v poloze 24R- nebo 25-poloze spíše snadněji než v poloze la, a použití analogů vitaminu D takto hydroxylovaných je podstatně výhodnější díky zvýšeným hladinám aktivity a jejich rychlosti působit a následně se odstraňovat z těla. Takové Ια-hydroxylované deriváty vitaminu D je třeba považovat za zvláštní přínos pro pacienty postižené selháním ledvin.

Příklady hydroxylovaných analogů vitaminu D v současnosti zahrnují přírodní metabolit, la,25-dihydroxyvitamin D₃ a Ια-hydroxy-vitamin D₃ (který je snadněji 25-hydroxylovatelný in vivo). Jiné uváděné slibné sloučeniny zahrnují la,24R-dihydroxyvitamin D₃, D₂ analogy výše uvedených sloučenin a la,25-dihydroxyanalogy nesoucí atomy fluoru v polohách 24, 26 a/nebo 27 (viz De Luca a Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, str. 4111-439 a De Luca a spol., Top. Curr. Chem. (1979), 83, str. 1-65).

-1 CZ 291623 B6

V poslední době bylo zjištěno, že přírodní metabolit la,25-dihydroxy-vitamin D₃ má další vlivy na buněčný metabolismus. Tyto buněčné modulační vlivy zahrnují stimulaci buněčného zrání a diferenciační (Tanaka a spol., Biochem. J. (1982), 204, str. 713-719; Amento a spol., J. Clin. Invest. (1984), 73, str. 731-739; Colston a spol., Endocrinology (1981), 108, str. 1083-1086; Abe a spol., Proč. nat. Acad. Sci. (1981), 78, str. 4990-4994) a imunosupresivní účinky (např. inhibici produkce interleukinu Π) (Rigby, Immunology Today (1988), 9, str. 54-58).

V nedávné době byl pozorován imunopotenciační účinek la,25-dihydroxy-vitaminu D₃, sloučeniny, o které bylo zjištěno, že stimuluje produkci baktericidních kyslíkových metabolitů a chemotaktickou odpověď leukocytů (viz například, Cohen a spol., J. Immuno. (1986), 136, str. 1049-1053). Je dobře známo, že leukocyty hrají hlavní roli při obraně těla proti různým infekcím (viz například Roitt, Rrostoff a Male, „Immunology“ 2. vydání (1989), C.V. Mosby, St. Louis, Sekce 16.10-16.13 a 17.4-17.5), např. adherování ka pohlcením invadujícího organismu (chemotaktická odezva) a/nebo produkcí superoxidů a/nebo jejich toxických kyslíkových metabolitů. Je známo, že tato odpověď může být také stimulována mitogeny jako jsou kokarcinogenní forbální estery a γ-interferon, které jsou strukturně zcela odlišné od analogů vitaminu D.

Působením těchto vlivů na buněčný metabolismus má la,25-dihydroxy-vitamin D₃ v zásadě terapeutický účinek v tak rozdílných oblastech léčby jako je lupénka, zánětlivé autoimunitní choroby, neoplasie a hyperplasie, jakož i jako přídavná léčba při chemoterapii infekcí (inter alia bakteriálních, virálních a fungálních) a v dalších terapeutických modelitách, ve kterých jsou zahrnuty mononukleámí fagocyty. la,25-Dihydroxy-vitamin D₃ a Ια-dihydroxy-vitamin D₃byly také navrženy pro použití při léčbě hypertenze (Lind a spol., Acta Med. Scand. (1987), 222, str. 423—427) a diabetes mellitus (Inomata a spol., Bone Minerál (1986) a bylo potvrzeno, že la,25-dihydroxy-vitamin D₃ může napomáhat růstu vlasů (Lancet, 4. března 1989, str. 478) a může být použit při léčbě akné (Malloy a spol, Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Potentní účinky la,25-dihydroxy-vitaminu D₃ a Ια-dihydroxy-vitaminu D₃ na metabolismus vápníku nicméně normálně vylučují takové použití, protože dávky, při kteiých se dosáhne dostatečné hladiny pro vyvolání požadované buněčné modulace, imunosupresivního nebo imunopotenciačního účinku, mají sklon vést k nepřijatelné hyperkalcémii. Toto vedlo ke snaze o syntézu nových analogů, majících redukované účinky na metabolismus vápníku, které by stále ještě vykazovaly požadované účinky na buněčný metabolismus.

Jsou uváděny zprávy o nových analozích, které vykazují, alespoň v mírném stupni, tuto žádoucí separační aktivitu. Tato sloučenina MC-903 (kalcipotriol), kterou je 22,23-nenasycený analog, la,24R-dihydroxy-vitaminu D₃, nesoucí cyklopropylovou skupinu v poloze 24 místo obvyklé C2s-C₂7konfigurace cholestanového vedlejšího řetězce a kteiý je nyní používán pro léčbu psoriasis, je uváděn jako vykazující vliv na buněčné zrání srovnatelný s la, 24R-dihydroxyvitaminem D₃, přičemž vykazuje menší hyperkalcemický účinek (Calverley, Tetrahedron (1987), 43, str. 4609-4619; a Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, str. 1692-1696). Podobné nároky byly provedeny pro analogy la, 24R-dihydroxy-vitaminu D₃, např. 22-oxa (Abe a spol., Endocrinology (1989), 124, str. 2645-2647), 24- a 26-homo (Ostram a spol., J. Biol. Chem. (1987), 262, str. 14164- 13171), 16-dehydroxy-23,24-ethinyl (Zhou a spol., Blood (1989) 74, str. 82-93) a 19-nor-10-dihydro (Perlman a spol., Tetrahedron Lett. (1990), str. 1823-1824).

Další analogy la, 24R-dihydroxy-vitaminu D₃, které byly studovány za účelem dosažení zvýšeného dělení diferenciaci indukující aktivity a hyperkalcemického účinku, zahrnují 23-oxa, 23-thia a 23-azaderivát (Kubodera a spol., Chem. Pharm. Bull. (1991), 39, str. 3221-3224, 22-oxaanalogy, nesoucí postranní řetězec různých velikostí (Kubodera a spol., Chem. Pharm. Bull. (1992). 40, str. 1494-1499) a 20-eianalogy (Binderup a spol., Biochemical Pharmacology (1991), 42, str. 1569-1575).

-2CZ 291623 B6

Nejevilo se jako možné vydedukovat z těchto závěrů, ani které sloučeniny budou vykazovat buněčnou modulační aktivitu (nebo hladinu jakékoliv takoví aktivity) nebo stanovit faktoiy, které vedou k separaci aktivit vzhledem k buněčné modulaci a metabolismu vápníku. Například bylo pozorováno, že zde není žádný striktní vztah mezi diferenciaci vyvolávající aktivitu a délkou postranního řetězce nebo hydrofilicitou.

Převládající výsledky naznačují, že přítomnost hydroxylové skupiny ke konci postranního řetězce cholestanového typu nebo jeho homologů je nezbytná pro to, aby sloučeniny vykazovaly podstatnou buněčnou modulační aktivitu. Nicméně nálezy Ostrema a spol. (op. cit.) naznačují, že analogy, mající pouze krátký, nesubstituovaný postranní řetězec v poloze 17 (např. izopropyl nebo sek. butyl), jako u homo- nebo bis-homo-pregnanů), vykazují zcela podstatnou diferenciaci indukující aktivitu a jsou mnohem potentnější, než odpovídající sloučeniny s krátkým postranním řetězcem, nesoucí hydroxylovou skupinu postranního řetězce.

Počet navržených analogů, projevujících buněčnou modulační aktivitu při podobné hladině jako la, 24R-dihydroxy-vitamin D₃, ale také se ještě jeví jako vykazující značné vlivy na vápníkový metabolismus, jako je aktivita zeslabená nejvýše o dva řády vzhledem k aktivitě la, 24-dihydroxy-vitaminu D₃. Navíc se nyní v mnoha případech, pokud ne ve všech, jeví, že nové analogy popsané výše jako vykazující separaci vápníkových a buněčných metabolických účinků, zahrnujících MC-903, že zeslabený vápníkový účinek může být způsobem spíše rychlejším metabolismem vitaminu, redukujícího množství cirkulujícího léčiva (viz např. Bouillon a spol., J. Bone Miner. Res. (1991), 128, str. 1687). Toto podobně může redukovat buněčný modulační účinek in vivo tak, že mohou být požadovány výsledky testů in vitro.

Použití takovým analogů tak může zvýšit kumulativní toxicitní problémy, jsou-li sloučeniny používány ve dlouhodobé terapii, zejména je-li požadována systémová aplikace, např. pro léčbu zánětlivých a autoimunitních chorob, neoplasie a heperplasie, nebo v orální terapii pro léčbu lupénky a existuje zde trvalá potřeba v oblasti takových terapií sloučenin podobných vitaminu D, které vykazují potentní buněčnou modulační aktivitu spojenou s redukčním vlivem na vápníkovém metabolismu.

Mohou také nastat okolnosti, za kterých je vyžadována zejména rovnováha vlastností buněčné modulace a metabolizace vápníku. Tak tomu může například být při léčbě osteoporózy.

Předložený vynález je založen na zjištění, že deriváty Ια-vitaminu D, ve kterých postranní řetězec v poloze 17 nese určité aminové nebo amidové funkce může vykazovat vhodnou biologickou aktivitu; toto je nejvíce překvapující, že vynález zahrnuje sloučeniny, které postrádají hydroxylovou skupinu v postranním řetězci; kde tato skupina dosud byla považována za žádoucí pro účel promotování kalcemické a/nebo buněčné modulační aktivity. Dále jak uvádí Kubodera a spol. (op. cit., 1991), zavedení dusíkového atomu do postranního řetězce v poloze 17 la,25-dihydroxy-vitaminu D₃ pro nahrazení jeho methylenové skupiny se jeví být deaktivující vzhledem k diferenciaci indukující aktivitě. Proto se očekává, že nahrazení hydroxylové skupiny promotující aktivitu postranního řetězce analogu vitaminu D aminovou nebo amidovou funkcí bude i více dekativující, zejména proto, že aminové skupiny jsou daleko výrazněji více bazické, než kyslíkové funkce jako jsou hydroxylové skupiny a jsou protonovány při fyziologickém pH.

Navíc jak je popsáno podrobněji zde dále, bylo zjištěno, že vhodný výběr např. velikosti postranního uhlíkatého řetězce postranního řetězce v poloze 17 sloučenin podle vynálezu, ovlivňuje jejich aktivitu zvýšením jak buněčných modulačních vlastností nebo aktivity vzhledem k metabolismu vápníku a mobilizaci kostního vápníku, čímž je možná příprava sloučenin se zvláštní aktivitními profily vyžadovanými pro určité terapeutické aplikace.

-3 CZ 291623 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří aminové a amidové deriváty vitamínu D obecného vzorce I

kde R znamená (i) atom vodíku, (ii) organickou skupinu X ze skupiny Cl-C6alkyl, C3-C8cyloalkyl, C6-C12arylCl-C4alkyl nebo C6-C12aryl, přičemž tyto skupiny mohou být dále substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, C1-C4alkanoyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, nitroskupina, karbamoyl a Cl-C4alkanoyl nebo (iii) acylovou skupinu X.CO-, kde X znamená organickou skupinu ve svrchu uvedeném významu,

R¹ a R² znamenají Cl-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány C3-C8cykloalkylovou skupinu, R³ znamená methyl v konfiguraci alfa nebo beta nebo dimethyl, methylenovou skupinu nebo spirocyklopropylovou skupinu,

Y znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, obsahující až 7 atomů uhlíku a popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, eterifikovanou hydroxylovou skupinou, tvoří Cl-C6alkoxyskupinou, popř. přerušenou atomem kyslíku nebo tetrahydropyranyloxyskupinou nebo esterifíkovanou hydroxylovou skupinou, tvořenou Cl-C6alkanoyloxyskupinou,

C3-C6alkenoyloxyskupinou, C6-C 12aroyloxyskupinou, (C 1-C6alkoxy)karbonyloxyskupinou, (C 1-C6halogenalkoxy)karbonyloxyskupinou, C6-C12aryl(C 1-C4alkoxy)karbonylovu skupinu nebo

-4CZ 291623 B6

C2-C6alkenyloxy)karbonyloxyskupinou a A znamená některou ze skupin

a

(A- 7 )

kde R⁴ a R⁵, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu kyslíku, která se volí ze skupiny tri(Cl-C6alkyl)silyl, tri(C6-C12aryl)silyl, směsný (C1-C6alkyl)(C6-C12aiyl)silyl, Cl-C6alkyl, popřípadě přerušený atomem kyslíku, tetrahydropyranyl, Cl-C6alkanoyl, C7-C15aroyl, Cl-C6alkansulfonyl, popřípadě halogenovaný a C6-C12arensulfonyl.

Jestliže R³ ve vzorci I je methylová skupina v α-konfiguraci sloučeniny mají 20R konfiguraci charakteristickou pro přírodní deriváty vitaminu D; jestliže R¹ je v β-konfiguraci, mají sloučeniny 20S konfiguraci derivátů epivitaminu D. Vynález samozřejmě zahrnuje také směsi těchto dvou izomerů.

Cyklohexylidenový kruh představovaný A= normálně ponese hydroxylové skupiny nebo jejich chráněné deriváty v polohách la- a 3β- a může nést další substituenty, např. ty, které mají sklon zvyšovat kalcemickou nebo antiproliferativní aktivitu a/nebo stimulovat diferenciaci.

Ο-Chráněné deriváty jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě aktivních la,3[3-diolů vzorce I, kde R⁴ a R⁵ znamenají atomy vodík. Navíc jsou-li O-chránicí skupiny metabolicky labilní in vivo, mohou být takové ethery a estery obecného vzorce I použity v terapii přímo.

Sloučeniny, obsahující skupiny A-2 a A-3 jsou odpovídající 5,6-cis (tj. 5Z) a 5,6-trans (tj. 5E) izomery analogů vitaminu D. Sloučeniny, obsahující skupiny A-4 a A-5 jsou podobně 5,6-cis

-5CZ 291623 B6 a5,6-trans izomeiy odpovídajících analogů 10,19-dihydrovitaminu D a sloučeniny, obsahující skupinu A-8 jsou analogy 19-nor-vitaminu a D.

5.6- Trans-izomery podle vynálezu jsou v zásadě zajímavé jako meziprodukty při přípravě odpovídajících 5,6-cis-izomerů, např. jak jsou zde dále podrobněji popsány. Nicméně

5.6- trans-izomery, ve kterých R⁴ a R⁵ jsou atomy vodíku nebo metabolicky labilní skupiny budou často vykazovat biologickou aktivitu, např. asi o jeden řád nižší než odpovídající 5,6-cis izomery a jsou tak vhodné pro použití v terapii.

Aktivní sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je, například skupina, obsahující až 3 atomy uhlíku, jako je trimethylen a R¹ a R² jsou, například, C1-C6 alkylové skupiny jako je methyl nebo ethyl, mohou vykazovat podobnou aktivitu jako známé deriváty Ια-hydroxyvitaminu D jako je la,25-hydroxyvitamin D₃. Ták například takové sloučeniny mohou vykazovat významný vliv na vápníkový metabolismus, např. stimulací intestinálního transportu vápníku, kostní vápníkové mobilizace a tvorbu kostí.

Tyto sloučeniny mohou například mít použití při léčbě a/nebo prevenci chorob jako je křivice a osteomalacie, osteoporosa, hypoparathyroidismus, hypofosfatemie, hypokalcemie a/nebo související choroby kostí, hypoklacemická tetanie, selhání ledvin a choroby jako je renální osteodystrofie, biliámí cirhóza a steatorhea a sekundární hypokalcemie a/nebo kostní choroby vzniklé z dysfunkce jater, ledvin nebo tastrointestinálního traktu nebo vzniklé z léčby dilantinem, barbituráty jako je fenylbarbiton a příbuzná léčiva; mohou být zvláště vhodné při léčbě chorob, které jsou odolné k přírodním sloučeninám jako je vitamin D₃.

Přítomnost aminoskupiny ve sloučeninách vzorce I, kde R představuje vodík nebo nižší alkylovou skupinu může zvyšovat biovyužitelnost sloučenin vzhledem k derivátům vitaminu D, obsahujícím hydroxylovou skupinu v postranním řetězci, například omezením zachycení se v liposomech a mohou také umožňovat, aby sloučeniny byly snadněji formulovány jako vodné kompozice, což je vysoce výhodná vlastnost ve srovnání s běžnými deriváty vitaminu D rozpustnými v oleji. '

Výše popsané sloučeniny vzorce I také vykazují buněčnou modulační aktivitu, např. jak je zřejmé z vyvolávání buněčné diferenciace a maturace., inhibice proliferace a/nebo při aktivaci monocytů (např. jak je hodnoceno metodou Styrta a spol., Blood (1986), 67, str. 334-342), ale jejich kalcemické účinky mohou být příliš výrazné pro umožnění např. střednědobého nebo dlouhodobého používání vzhledem k jejich buněčným metabolickým účinkům. Vyšší homology těchto sloučenin nicméně např. sloučenin vzorce I, ve kterých Y obsahuje 4-7 atomů a/nebo R¹a/nebo R² každý obsahuje 2 nebo více atomů uhlíku, mají sklon vykazovat snížený vliv na metabolismus vápníku, např. jak je zřejmé při nízkých účincích na sérové hladiny vápníku a fosforu u krys a mohou v souladu s tím vykazovat výhodný terapeutický poměr buněčné modulace ke kalcemické aktivitě.

Buněčná modulační aktivita takových aktivních sloučenin podle vynálezu, spojená s podstatnou ztrátou kalcemického účinku, je činí zajímavými (jak samotné tak jako přísady) v managmentu neoplatických chorob, zejména myelogenní leukemie a naznačuje jejich použití jako činidel pro napomáhání hojení ran. Mohou být také použity buď samotné, nebo jako přísady v chemoterapii infekce a ve všech jiných terapeutických modelitách, ve kterých jsou zahrnuty mononukleámí fagocyty, například při léčbě kostních chorob (např. osteoporózy, osteopenie a osteodystrofie jako je křivice nebo renální osteodystrofie), autoimunitních chorob, reakce hostiteltransplantát, odmítání transplantátů, zánětlivých chorob (zahrnujících modulaci imunozánětlivých reakcí), neoplasie a hyperplasie, myopatie, enteropatie a spondylické srdeční choroby. Takové aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné při potlačování parathyroidního hormonu (např. jako vhomeostasis sérového vápníku), při léčbě dermatologických chorob (zahrnujících například akné, alopecii, ekzém, kopřivku, lupénku a stárnutí kůže, zahrnující fotostámutí), hypertenze, reumatoidní artritidy, psoriatické artritidy, sekundárního hyperparathyroidismu,

-6CZ 291623 B6 astma, poruch paměti a senilní demence (zahrnující Alzheimerovu chorobu), při kontrole plodnosti jak u lidí, tak zvířat a vmanagmentu chorob, zahrnujících srážení krve, např. rozpouštěních existujících sraženin a/nebo prevenci sraženin. Vynález zahrnuje použití těchto sloučenin v terapii nebo profylaxi takových stavů a při výrobě léčiv pro takovou léčbu nebo profylaxi.

Předpokládá se, že aktivní 20R izomery takových sloučenin vzorce I mohou být preferovány pro léčbu infekcí, např. v kombinační terapii, zatímco aktivní 20S epi-izomery mohou být preferovány pro použití, zahrnující imunosupresivní účinek, např. při léčbě autoimunních azánětlivých chorob, reumatoidní artritis, astma atd. Tento názor je podpořen např. prací Binderupa a spol., týkající se analogů 20-epivitaminu D₃, uváděné v Biochemical Pharmacology (1991), 42(8), str. 1569-1575.

Má se za to, že může být výhodně zvolit nižší homology vzorce I pro léčbu např. poruch metabolismu vápníku a zvolit vyšší homology specificky pro jejich buněčnou modulační aktivitu, např. pro léčbu hyperplasie jako je lupénka. Nicméně mohou být oba tyto aktivity vhodné, například, pro léčbu kostních chorob a určité homology mohou být vybrány volbou vhodných významů Y, R¹ a R² za účelem získání požadované rovnováhy aktivit pro takové účely.

Bylo uvedeno (Neef a spol, 9* Workshop on Vitamin D (1994)), že v případě sloučenin vitaminu D, majících koncově hydroxylovanou 17-polohu postranních řetězců (zahrnujících postranní řetězce, obsahující heteroatom v poloze 23), analogů, majících 20,20-dimethyl, 20-methyl nebo 20-spirocyklopropylové skupiny, mohou vykazovat vhodnou biologickou aktivitu, typicky se podobající aktivitě odpovídajících 20R methyl-substituovanému izomeru spíše než odpovídajícímu 20S epi-izomeru. Předložený vynález zahrnuje analogy výše definovaných sloučenin vzorce I, kde R³ je vybrán z dimethylových, methylenových a spirocyklopropylových skupin.

Aktivní sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány pro podání jakýmkoliv běžným způsobem, např. orálně (zahrnující sublinguální podání), parenterálně, rektálně nebo inhalací; farmaceutické kompozice takto formulované obsahují rysy předloženého vynálezu.

Orálně podávatelné kompozice mohou, je-li to žádoucí, obsahovat jeden nebo více fyziologicky kompatibilních nosičů a/nebo přísad a mohou být pevné nebo kapalné. Kompozice mohou mít jakoukoliv hodnou formu, zahrnující, například, tablety, potažené tablety, kapsle, lozengy, vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy, elixíry a suché produkty vhodné pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Kompozice mohou být výhodně připraveny v jednotkové dávkové formě. Tablety a kapsle podle předloženého vynálezu mohou, je-li to žádoucí, obsahovat běžné přísady jako jsou pojivová činidla, například sirup, akacie, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; lubrikanty, například stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; dezintegranty, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčecí činidla jako jsou laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy podle metod známých v oboru.

Kapalné kompozice mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendační činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup glukóza/cukr, želatinu, hydroxymethylcelulozu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácii; nevodná vehikula, která mohou zahrnovat jedné oleje, například rostlinné oleje nebo je arašídový olej, mandlový olej, fiakcionovaný kokosový olej, oleje z rybích jater, olejové estery jako je polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky, například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Kapalné kompozice mohou výhodně být uzavřeny v, například želatině za poskytnutí produktu v jednotkové dávkové formě.

-7CZ 291623 B6

Kompozice pro parenterální podání mohou být formulovány za použití injektovatelného kapalného nosiče jako je sterilní apyrogenní voda, sterilní peroxid prostý ethyloleátu, dehydratovaný alkohol nebo propylenglykol nebo směs dehydratovaný alkohol/propylenglykol a může být injektována intravenozně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě.

Kompozice pro rektální podání mohou být formulovány za použití vhodné čípkové fáze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Kompozice pro topické podání zahrnují masti, krémy, gely, lotiony, šampony, mazání, prášky (zahrnující sprejové prášky), pesary, tampony, spreje, obklady, aerosoly, oplachy a kapky. Účinná složka může být například formulována v hydrofilní nebo hydrofobní bázi podle potřeby.

Kompozice pro podání inhalací jsou výhodně formulovány pro samohnané doručení, např. v odměřené dávkové formě, například jako suspenze vpropelantu jako je halogenovaný uhlovodík, naplněná do aerosolového kontejneru opatřeného dávkovacím ventilem.

Může být výhodné do kompozic podle předloženého vynálezu inkorporovat antioxidant, například kyselinu askorbovou, butylátovaný hydroxyanizol nebo hydrochinon pro zvýšení jejich životnosti při skladování.

Jestliže jsou jakékoliv výše uvedené kompozice připraveny v jednotkové dávkové formě, mohou obsahovat například 0,1 až 500 pg, např. 0,2 až 100 pg, účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu na jednotkovou dávkovou formu. Kompozice mohou obsahovat, je-li to žádoucí, jednu nebo více dalších účinných složek.

Vhodná denní dávka účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu může například být v rozmezí 0,2 až 1000 pg, např. 0,4 až 200 pg na den, v závislosti na takových faktorech jako je obtížnost léčeného stavu a věk, hmotnost a stav subjektu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv běžnou metodou, například následovně:

A) 5,6-Cis sloučeniny vzorce I mohou být připraveny izomerizací odpovídající 5,6-trans sloučeniny s následujícím, je-li to nezbytné a/nebo žádoucí, odstraněním jakýchkoliv O-chránicích skupin. Izomerizace může být provedena například pracováním sjodem, s disulfidem, nebo diselenidem, nebo ozářením ultrafialovým zářením, výhodně za přítomnosti tripletového senzibilizátoru.

B) 5,6-Trans sloučeniny vzorce I mohou být připraveny hydroxylací odpovídající l-nesubstituované-5,6-trans sloučeniny, např. sloučeniny, např. sloučeniny vzorce I, mající A= skupinu vzorce A-9

kde R⁴ je vodík nebo O-chránicí skupina). Taková hydroxylace může být provedena použitím selenitového esteru (který může být připraven in šitu reakcí oxidu seleničitého nebo kyseliny seleničité a alkoholu), např. jak je popsáno v GB-A-2038834 nebo za použití kyseliny seleničité při pH v rozmezí 3-9, např. jak je popsáno v GB-A 2108506; obsahy obou těchto publikací jsou zde uváděny jako odkazy. 1-Nesubstituovaná 5,6-trans-sloučeniny může, je-li to žádoucí, být připravena izomerizací odpovídajícího 5,6-cis vitaminu in šitu za podmínek hydroxylační reakce,

-8CZ 291623 B6 která může být následována izomerizací a/nebo odstraněním O-chránicích skupin je-li to nezbytné a/nebo žádoucí.

C) Reakcí sloučeniny, obsahující prekurzor požadovaného vedlejšího řetězce v poloze 17 v jednom nebo více stupních a s jedním nebo více reaktanty, sloužícími ke vzniku požadovaného postranního řetězce s následujícím-je-li to nezbytné a/nebo žádoucí - odstraněním O-chránících skupin.

Tak například za účelem připravení sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou stejné, může reagovat sloučenina obecného vzorce Π

(II), kde R³, Y a A= mají výše definovaný význam, A= výhodně je jedna ze skupin A-2 až A-8 v O-chráněné formě, s organosloučeninou ceru, např. připravenou in šitu z chloridu čeřitého a vhodné organokovové sloučeniny, např. alkyl/cykloalkyl lithiové sloučeniny vzorce R'Lí, kde R¹ má výše definovaný význam, například jak je popsáno Cigankem (J. Org. Chem. (1992), 57, str. 4521-4527).

Sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² jsou rozdílné, mohou například být připraveny reakcí thiooximu vzorce ΙΠ

kde R¹, R³, Y a A = mají výše definovaný význam a R^s je aromatická skupina, např. karbocyklická arylové skupina jako je fenyl, se vhodnou organokovovou sloučeninou, například alkyl/cykloalkyl lithiovou sloučeninou vzorce R²/Li, kde R² má výše definovaný význam a redukcí takto získané sloučeniny vzorce IV

-9CZ 291623 B6 kde R¹, R², R³, R⁸, Y a A= mají výše definovaný význam, např. za použití redukčního činidla na bázi hydridu kovu jako je borohydrid sodný nebo anorganická nebo organická sloučenina síry jako je sirovodík, sulfid sodný nebo thiol (např. nižší alkylmerkaptan jako je methanthiol, pro odstranění skupiny R⁸.S a poskytnutí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R je atom vodíku (viz

J. Org. Chem. (1977), 42, str. 398-399).

Sloučeniny vzorce I, kde R představuje nižší alkanoylovou, aralkanoylovou nebo aroylovou skupinu, mohou být připraveny acylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, například reakcí se vhodným acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny nebo se vhodnou kyselinou za přítomnosti kopulačního činidla jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo dicyklohexylkarbdiimid. Považuje se za vhodné, aby jakékoliv hydroxylové skupiny přítomné jinde v molekule, např. jako substituenty skupin A= nebo Y byly v O-chráněné formě během těchto acylačních reakcí.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R představuje nižší alkylovou skupinu mohou například být připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R je nižší alkanoylová skupina, např. použitím redukčního činidla na bázi hydridu kovu jako je lithiumaluminiumhydrid.

Alternativně sloučenina vzorce I, kde R představuje atom vodíku, může být podrobena přímé alkylaci, např. reakcí s alkylhalogenidem, nebo redukční aminaci, např. reakcí se vhodným aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanoborohydrid sodný.

Sloučeniny vzorce I, kde Y je alkinylenová skupina, mohou být například připraveny reakcí sloučeniny vzorce V

kde R³ a A= mají výše definovaný význam; Y^a je alkylenová skupina, např. obsahující 1-4 atomy uhlíku; a L představuje odštěpitelnou skupinu, například sulfonátesterovou skupinu, např. nižší alkylsulfonyloxy jako je mesyloxy, nižší fluoralkylsulfonyloxy jako je trifluormethansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy jako je tosyloxy nebo atom halogenu jako je chlor, brom nebo jod, s metalatovaným derivátem, např. lithoderivátem alkinu vzorce VI

HC-C— ξ-NHR (VI), R² ke R, R¹ a R² mají výše definovaný význam a n je 0 nebo celé číslo např. v rozmezí 1-3.

Takto získaná sloučenina vzorce I, kde Y je skupina

-Y^-CC-ÍCH^-, kde Y^a a n mají výše definovaný význam mohou, je-li to žádoucí být hydrogenovány pro převedení trojné vazby buď na dvojnou vazbu (např. použitím Lindlarova katalyzátoru), nebo jednoduchou vazbu (např. použitím katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je platina,

-10CZ 291623 B6 palladium nebo homogenní rhodium nebo ruthenium). Během takových hydrogenací je výhodně 5,7-dienový nebo 5,7,10(19)-trienový systém sloučeniny vzorce I výhodně chráněn tvorbou Diels-Alderova aduktu při reakci s dienofilem, např. jak je popsáno v GB-A-21114570 (obsah je zde zahrnut jako odkaz); výhodné dienofily zahrnují diacylazosloučeniny jako jsou ftalazin diony a felytriazolindiony. Diels-Alderův adukt může být odstraněn, např. ozonolýzou nebo jinými oxidačními technikami po hydrogenací.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je alkinylová skupina nesoucí hydroxylovanou skupinu a ke trojné vazbě mohou být například připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

kde R³ a A= mají výše definovaný význam a Y^b je valenční vazba nebo alkylová skupina, např. obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a metalovaným derivátem alkinu obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je skupina

-Y^b-CH(OH)-C=C-(CH₂)_n-, kde Y^b a n mají výše definovaný význam.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce Vin

CH₃(CH₂)_n-C=C-C(R¹)(R²)OH (VIII), kde n, R¹ a R² mají výše definovaný význam, podrobí Ritterově reakci se sloučeninou vzorce R^aCN, kde R^a přestavuje atom vodíku nebo vhodnou organickou skupinu, za přítomnosti silné kyseliny, např. anorganické kyseliny jako je kyselina sírová, což vede ke tvorbě sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje skupinu R^a.CO^_. Tato skupina může být odstraněna hydrolýzou za poskytnutí sloučeniny vzorce I, kde R představuje atom vodíku nebo může být redukována, např. jak je definováno výše, za poskytnutí sloučeniny vzorce I, kde R představuje skupinu R^aCH₂-. Alternativně může být hydroxyskupina terciárního karbinolu nahrazena azidoskupinou, např. reakcí s hydrazokyselinou za přítomnosti silné kyselina a azidoskupina být redukována za vzniku sloučeniny vzorce I, kde L představuje vodík. Vnitřní alkin může být pak izomerizován na koncové poloze zpracováním s draselnou solí 1,3-propandiaminu v 1,3-propandiaminujako rozpouštědle („acetylenový zipper“).

Sloučeniny vzorce Π mohou být například připraveny reakcí sloučeniny vzorce V jak je definována výše, se vhodným zdrojem (i) kyanidových iontů (např. kyanidem alkalického kovu jako je kyanid sodný nebo draselný), (ii) metalatovaným acetonitrilovým derivátem (např. lithoderivátem), nebo (iii) akrylonitrilem, výhodně, je-li L atom jodu (např. ultrazvukem vyvolanou chromém zprostředkovanou konjugátovou adicí jak popsal Mourino a spol., J. Org. Chem. (1993), 58, str. 118-123).

Sloučeniny vzorce Π, kde řetězec v poloze 17 je zakončen skupinou -CH:CH.CN mohou například být připraveny z aldehydu vzorce VI jak je definován výše Wittigovou reakcí s ylidem vzorce (R⁹)₃P:CH.CN, kde každý R⁹ představuje organickou skupinu, např. karbocyklickou arylovou skupinu jako je fenyl, nebo s odpovídajícím fosfonátem nebo silylovým ekvivalentem.

-11 CZ 291623 B6

Sloučeniny vzorce ΙΠ mohou například být samy o sobě připraveny reakcí ketonu vzorce IX

(IX), kde R¹, R³, Y a A= mají výše definovaný význam, se S-substituovaným thiolaminem vzorce

R⁸.S.NH, kde R⁸ má výše definovaný význam. Takové sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny například z kyseliny vzorce X

COQH

A kde R³, Y a A= mají výše definovaný význam, např. tvorbou odpovídajícího halogenidu kyseliny jako je chlorid a reakcí s organokovovou sloučeninou R^X, kde R¹ má výše definovaný význam; M představuje dvojvazný kov jako je měď, zinek nebo kadmium a X představuje např. atom halogenu. Alternativně je možno připravit sloučeniny vzorce IX reakcí sloučeniny vzorce V výše např. (i) s α-metalatovaným derivátem jako je lithioderivát ketonu vzorce CH3.CO.R¹, kde R¹ má výše definovaný význam nebo s odpovídajícím enolem, nebo (ii) výhodně je-li L atom jodu vinylketonem vzorce CIfcCH.CO.R¹, kde R¹ má výše definovaný význam, např. ultrazvukem vyvolanou chromém zprostředkovanou konjugátovou adicí jak je popsána Mourinem a spol. (po. cit.).

Sloučeniny vzorce IX a jejich estery mohou být také použity pro přípravu sloučenin vzorce Π reakcí s amoniakem nebo jeho metalatovaným derivátem, např. amidem alkalického kovu jako je amid litný, za vzniku odpovídajícího karboxamidu, kteiý může být kovertován na nitril vzorce II mírnou dehydratací, např. za použití tosylchloridu, fosforoxychloridu za přítomnosti báze jako je pyridin, nebo trifluoracetanhydridu za přítomnosti přebytku báze jako je pyridin.

Sloučeniny vzorce Π, kde Y je α-substituovaný hydroxylovou skupinou jsou běžně získávány tvorbou kyanohydridu, například reakcí sloučeniny vzorce VH s kyanovodíkem. Sloučeniny vzorce Π, ve kterých je Y β-substituovaný hydroxylovou skupinou, mohou být připraveny přímo reakcí sloučeniny vzorce VII s metalatovaným (např. lithiovaným) derivátem acetonitrilu; mohou být také připraveny nepřímo reakcí s metalatovaným derivátem esteru octové kyseliny s následující konverzí esterové skupiny na karboxamidovou skupinu a pak na nitrilovou skupinu, např. jak je popsáno výše.

Obecně sloučeniny vzorce I a jejich výchozí látky, kde Y je substituován hydroxylovou skupinou, mohou být převedeny na odpovídající etherové nebo esterové deriváty standardními metodami, které jsou známé v oboru. Například etherifikace může být provedena reakcí se vhodným organickým halogenidem (např. alkyljodidem) za přítomnosti vhodné báze (např.

-12CZ 291623 B6 alkoxidu alkalického kovu jako terc.butoxid draselný), výhodně za přítomnosti crown-etheru jako je 18-crown-6. Esterífíkace může být provedena reakcí s vhodnými acylačními činidly jako je halogenidy kyselin, anhydridy kyselin a podobně.

Vhodné výchozí látky pro výše uvedené sloučeniny vzorce V, VII a X zahrnují sloučeniny vzorce XI

kde R⁴ a R⁵ mají výše definovaný význam a/nebo jejich 5,6-trans izomery a odpovídající 1-deoxysloučeniny; takové sloučeniny mohou být získány oxidačním štěpením (např. ozonolýzou) 22,23-dvojné vazby vitaminu D₂, Ια-hydroxy-vitaminu D₂ nebo jeho chráněných derivátů, tyto se výhodně stabilizují tvorbou Diels Alderova dienofilního aduktu, např. s oxidem siřičitým nebo diazabicylosloučeninou, např. jak je popsáno v GB-A-2114570 (obsah práce je zde zahrnut jako odkaz).

Takové 20S sloučeniny vzorce XI, popřípadě ještě ve formě svých dienofílních aduktů, mohou být izomerizovány, např. zpracováním smírnou bází, např. anorganickou bází jako je hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organickou bází jako je l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan („DABCO“) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en („DBU“). Získá se tak směs 20R a 20S izomerů, ze které může být izolován čistý 20R epi-izomer chromatograficky; alternativní separace požadovaného epi-izomeru může být provedena v pozdějším stupni syntézy, až do i v konečném stupni.

Redukce aldehydového seskupení sloučeniny vzorce XI nebo odpovídajícího epi-izomeru, např. za použití redukčního činidla na bázi hydridu kovu jako je borohydrid sodný, poskytne odpovídající hydroxymethylovou sloučeninu, tj. sloučeninu vzorce V, ve které Y^a je CH₂ a L je OH. Tato může být převedena na sloučeninu vzorce V, kde L je odštěpitelná skupina, například konverzí sulfonátového esteru (např. tosylátu) s následující, je-li to žádoucí, nukleofilním vytěsněním sulfonátové skupiny reakcí s halogenidovou solí (např. bromidem alkalického kovu).

Sloučeniny vzorce V, ve kterých A= představuje skupinu A-9 jak je definována výše, Y^a má výše definovaný význam a L představuje O-chráněnou hydroxylovou skupinu (např. ve které je hydroxylová skupina esterifikována, například nižší alkanoylskupinou jako je acetyl, mohou být podrobeny Ια-hydroxylaci jak je popsána pod B) výše za získání sloučenin vzorce V, ve kterých A= představuje skupinu A-2 nebo A-3 jak je definována výše, ve které R⁵ přestavuje vodík. Takové sloučeniny nebo jejich chráněné deriváty, např. kde R⁵ představuje trimethylsilyl, mohou být hydrogenovány (např. za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je tris-trifenylfosfin-rhodium-chlorid), za získání odpovídajících sloučenin, ve kterých A= představuje skupinu A-4 nebo A-5, jak je definována výše, nebo mohou být cyklopropanatovány, např. reakcí s methylenjodidem za přítomnosti páru zinek/měď, za získání odpovídajících sloučenin, ve kterých A= představuje skupinu A-6 nebo A-7 jak je definována výše. Je-li to žádoucí, mohou být takto získané sloučeniny převedeny na sloučeniny, ve kterých R⁵ je O-chránicí skupina (např. silylací) a mohou být hydrolyzovány (např. s bází jako je hydroxid draselný nebo uhličitan draselný) nebo redukovány (např. lithiumaluminiumhydridem) pro odstranění esterové skupiny postranního řetězce za získání vhodných výchozích látek vzorce V, ve kterých L představuje hydroxylovou skupinu.

-13 CZ 291623 B6

19-Nor analogy sloučenin vzorce XI a odpovídajících 20-hydroxymethylsloučenin (tj. výchozích látek pro sloučeniny vzorce I, ve kterých A= představuje skupinu A-8 jak je uvedena zde výše, mohou být připraveny jak je popsáno Perlmanem a spol., Tetrahedron Letters (1992), 33, str. 2937-2940.

Sloučeniny vzorce V, kde Y^a je např. ethylen nebo trimethylen mohou být získány reakcí sloučeniny vzorce V, kde Y^a je methylen buď (i) s činidlem, sloužícím k zavedení jednouhlíkového fragmentu (např. kyanidu kovu) a konverzí takto zavedené skupiny na skupinu CH₂L, např. hydrolýzou kyanoskupiny za poskytnutí karboxyskupiny nebo redukcí takové kyanoskupiny (např. s redukčním činidlem na bázi hydridu kovu jako je diizobutylaluminiumhydrid) za vzniku karboxaldehydové skupiny a redukcí karboxy nebo karboxaldehydové skupiny (např. použitím borohydridu sodného, nebo lithiumaluminiumhydridu) za vzniku hydroxymethylové skupiny, která může být naopak podrobena tosylaci a je-li je žádoucí nukleofilní vyměněn jak je popsána dříve pro uskutečnění koverze halogenmethylové skupiny; nebo (ii) s metalatovaným derivátem esteru nebo thioesteru octové kyseliny, s derivátem, obsahujícím jiný karbanionový ekvivalent octové kyseliny (např. metalatovaný derivát acetonitrilu), nebo s metalatovaným malonátovým esterem (ve kterém se poslední stupeň reakčního produktu částečně hydrolyzuje za poskytnutí monoesteru, který může být dekarboxylatován zahřáním za poskytnutí karboxylátového esteru), redukcí výsledného esterového nebo thioesterového produktu na alkohol (např. použitím lithiumaluminiumhydridu) a převedením výsledné hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu jako je tosylátová skupina nebo atom halogenu, např. jak je popsáno dříve.

Výše popsané postupy (i) a/nebo (ii) mohou být opakovány je-li to třeba, za poskytnutí sloučenin vzorce V, kde Y^a je Cj-Cr-alkylenová skupina.

Po reakci sloučeniny vzorce I, pro modifikaci substitucí skupiny A= následuje, je-li to nezbytné a/nebo žádoucí, izomerizace a/nebo odstranění chránících skupin.

Například sloučeniny vzorce I, kde A= představuje skupinu A-4 nebo A-5 mohou být připraveny hydrogenací odpovídajících sloučenin, ve kterých A= představuje A-2 nebo A-3, např. použitím metody podle GB-A-1583749. Taková hydrogenace může být alternativně provedena v nejčasnějším stupni reakční sekvence, např. na výchozí látce nebo meziproduktu vzorce V.

Sloučeniny vzorce I, kde A= představuje skupinu A-6 nebo A-7 mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde A= představuje A-2 nebo A-3 (kde R⁴ je O-chránicí skupina a R⁵ je atom vodíku nebo trimethylsilylová skupina) Simmons-Smithovou methylenací (viz např. Neef a spol., Tetrahedron Letters (1991), 32, str. 5073-5076).

Sloučeniny vzorce I, kde A- představuje skupinu A-8 mohou být například připraveny štěpením 7,8-dvojné vazby vhodného derivátu vitaminu D (např. prekurzorové sloučeniny I, kde A= skupina A-9), například ozonolýzou nebo postupnou reakcí s manganistanem draselným ajodistanem sodným, následovanou Wittig-Homerovou reakcí výsledného 8-onu se vhodným prekurzorem kruhu A, např. vzorce ΧΠ

-14CZ 291623 B6 kde R⁴ a R⁵ představují O-chránicí skupiny - viz například Perlamen a spol., Tetrahedron Letters (1992), 33, str. 2937 - 2940.

Obecně může být jak 5,6-cis nebo 5,6-trans geometrie přítomna v jakémkoliv ze stupňů popsaných v (C) a (D) výše, i když může být preferováno použitím 5,6-trans izomerů ve výše uvedené la-hydroxylaci a oxidační štěpení 22,23-dvojné vazby. Konverze 5,6-trans geometrie na 5,6-cis je nejvýhodněji proveditelná po zavedení Ια-hydroxylové skupiny.

Mnoho zreakčních sekvencí popsaných výše může být provedeno za použití vhodných steroidních-5,7-dienů (nebo steroid-5-enů, které jsou kovertibilní na takové dieny) s následující konverzí steroidových produktů na požadované analogy vitaminu D, např. ozářením UV zářením.

Obecně O-chránicí skupiny přítomné v la- a/nebo 3(3-polohách mohou být odstraněny například běžnými metodami jak jsou uváděny v literatuře. Esterifikující acylskupiny mohou být odstraněny bazickou hydrolýzou, např. použitím alkoxidu alkalického kovu valkanolu. Etherifikující skupiny jako jsou silylové skupiny mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou nebo zpracováním se fluoridovou solí, např. tetraalkylamoniumfluoridem. Použití takových chránících skupin labilních ke kyselině a stabilních k bázi může být zvláště vhodné během homologačních stupňů pro vytvoření požadovaného postranního řetězce z hlediska silně bazických podmínek běžně používaných pro takové reakce.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě jej nikterak neomezují. Všechny teploty jsou ve °C.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

a) 20a-Acetoxymethyl-la-hydroxy-3p-triizopropylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7-dien (vzorec IV, A= A-5, R³= a-CH3, R⁴= (iPr3)Si, R⁵= H, L = O, CH3, Y^a = CH2)

Roztok tris-fenylfosfin-rhodium-chloridu (450 mg) v benzenu (30 ml) (nebo v 1:1 směsi benzenu a ethanolu) se míchá pod vodíkem už ustane spotřeba. Přidá se roztok 20a-acetoxymethyl-la-hydroxy-3p-triizopropylsilyloxy-9,l0-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³= cc-CH3, R⁴= (iPr3)Si, R⁵ = H, L = O.CO.CH3, Y^a = CH2 - jako alternativa může být použit la-trimethylsilylether) (500 mg) v benzenu (30 ml) a směs se míchá pod vodíkem do spotřeby 1 ekvivalentu vodíku (asi 21 ml). Titulní sloučeniny se čistí chromatografíí [10(R) a 10(S) izomeiy mohou být popřípadě rozštěpeny v tomto stupni] a mají UV asi 243,251 a 261 nm, s ε = asi 35 000; 40 000 a 27 000.

b) 1 a,3 P-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-9,10-sekopregna-5(E), 7-dien (vzorec V, A= A-5, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵=(iPr3)Si, L = OH, Y^a= CH₂)

Dien z (a) výše (asi 500 mg) v dichlormethanu (2 ml) se zpracuje s chlortriizopropylsilanem (250 mg) a imidazolem (350 mg) a smě se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se surový bis-silylether rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), zpracuje se s lithiumaluminiumhydridem (100 mg) a míchá se při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny. Po rozkladu přebytku lithiumaluminiumhydridu (opatrné přidávání nasyceného vodného síranu sodného) se reakční směs zpracuje za získání titulního alkoholu.

-15CZ 291623 B6

Příprava 2 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-4, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (iPr3)Si, L = OH, Y^a = CH₂)

5(E)-Trienový výchozí materiál v přípravě l(a) je fotoizomerizuje v benzenu za přítomnosti fenazinu ozařováním po 1 hodinu, získá se odpovídající 5(Z)-trien. Tento produkt se hydrogenuje jak je popsáno v příkladě 1 (a) a silyluje a deacetylyuje jak je popsáno v přípravě l(b) za získání titulní sloučeniny UV asi 243,251 a 261 nm, s ε= asi 35 000; 40 000 a 27 000.

Epi (tj. 20p-hydroxymethyl)sloučeniny odpovídající produktům z připraví 1 a 2 se připraví stejným postupem ze 20-epi sloučeniny 20a-acetoxymethyl-la-hydroxy-3|3-triizopropylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E), 7,10(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³=|3-CH3, R⁴ = (iPr3)Si, R⁵ = H, L = O.CO. CH3, Y^a = CH2). Tato sama se připraví izomerizací 20 aldehydu získaného ozonolýzou aduktu oxidu siřičitého a vitaminu D₂ s následující redukcí a Ια-hydroxylací 20-epi aldehydu.

Příprava 3

a) 20a-Acetoxymethyl-l a-hydroxy-3 β-triizopropylsilyloxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10sekopregna-5(E),7-dien (vzorec V, A= A-7, R³= a-CH3, R⁴= (iPr3)Si, R⁵= H, L = O.CO.CH3, Y^a = CH2)

Směs páru zinek/měď (1,08 g) a dijodmethanu (0,9 ml) v etheru (6 ml) se zahřívá pod refluxem za míchání 40 minut. Přidá se roztok 20a-acetoxymethyl-la-hydroxy-3p-triizopropylsilyloxy-

9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V, V= A-3, R³= a-CH3, R⁴= (iPr3)Si, R⁵ = H, L = O.CO.CH3, Y^a = CH2 - jako alternativa může být použit odpovídající la-trimethylsilylether) (asi 500 mg) v etheru (9 ml) a směs se míchá a zahřívá pod refluxem dokud se ještě objevuje výchozí materiál (TLC kontrola: obvykle asi 4 hodiny pro Ια-trimethylsilylether, méně nebo la-hydroxysloučeninu). Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se odstraní a produkt se chromatografuje pro odstranění zbývajícího dijodmethanu. Titulní sloučenina má UV asi 246,253 a 263 nm, s ε= asi 29 000; 36 000 a 25 000.

b) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(E), 7-dien (vzorec V, A= A-7, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵= (iPr3)Si, L= OH, Y^a = CH₂)

Dien z (a) výše (asi 500 mg) v dichlormethanu (2 ml) se zpracuje s chlortriizopropylsilanem (250 mg) a imidazolem (350 mg) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se surový bis-silylether rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), zpracuje se s lithiumaluminiumhydridem (100 mg) a míchá při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny. Po rozkladu přebytku lithiumaluminiumhydridu (opatrné přidávání nasyceného vodného síranu sodného) se reakční směs zpracuje za získání titulního alkoholu.

Příprava 4 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-6, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵= (iPr3)Si, L = OH, Y^a = CH₂)

Opakuje se postup z přípravy 3(a) a vychází se z odpovídajícího 5(Z)-trienu připraveného fotoizomerizací 5(E)-trienu jak je popsáno v přípravě 2; reakce 5(Z)-trienu je o něco pomalejší než

-16CZ 291623 B6

5(E)-trienu. Silylací a deacetylací jak je popsáno v přípravě 3(b) se získá titulní sloučenina. UV X_max asi 246,253 a 263 nm, s ε= asi 29 000; 36 000 a 25 000.

Příprava 5 la,3|3-Bis-terc.butyldimethylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-19-nor-9,10-sekopregna-5(E),7dien (vzorec V, A = A-8, R³ = β-CHj, R⁴,R⁵= t-Bu(Me)2Si, L = OH, Y^a = CH2) a,3 3-Bis-terc.butyldimethylsilyloxy-20a-formyl-l 9-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien (vzorec VH, A= A-8, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ - t-Bu(Me)2Si, L = terc.Bu(Me)₂Si, Y^b=valenční vazba) získaný podle Tetrahedron Lett. (1992), 33, str. 2937 (asi 1,5 g) se rozpustí v benzenu (15 ml) amethanolu (15 ml) a izomerizuje se stáním přes noc s DBU (400 μΐ) při 0°. Směs normálního (20a-formyl) a epi (20p-formyl) aldehydu může být rozštěpena chromatografií (silikatel eluovaný 25 % Benzenu v hexanu) před nebo po redukci aldehydu (asi 1 g) v benzenu (30 ml) zpracováním po kapkách s borohydridem sodným (400 mg) v ethanolu (15 ml) při 0 °C, potom se reakční směs míchá při 0 °C další 0,5 hodiny. Po zpracování se produkt rozštěpí chromatograficky (silikagel eluovaný benzenen nebo etherem v hexanu) a získá se titulní sloučenina.

Příprava 6

a) Nitril la,3p-bis-4riizopropylsilyloxy-23-nor-9,10-sekochola-5(E),7,10,19-trienové kyseliny (směs 20-normální a 20-epi-izomerů) (vzorec Π, A= A-3, R³= a- a (3-CH3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, Y^a=CH₂)

Roztok 1 a,3 |3-bis-triizopropylsilyloxy-20(a, P)-tosyloxymethyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10,(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³, α-, β-ΟΗ3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L= O. tosyl, Y^a= CH₂) (1 g) v dimethylsulfoxidu (5 ml), obsahujícím kyanid draselný (390 mg) se zahřívá na 90 °C hodiny a produkt se extrahuje (diethylether), promyje a čistí sloupcovou chromatografií za získání titulního nitrilu (748 mg) UV (EtO₂) 267, 229 nm; NMR (CCI4) δ 5,36-6,13 (ABq 6,7-H's), 4,83 (šs, 19-H'S), 4,13^1,46 (m, l,3H's), 0,53 (s, 18-H's).

b) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-23-nor-9,10-sekochola-5 (E),7,10,19-trien-karboxaldehyd (směs 20-normální a 20-epi-izomerů) (vzorec V, A= A-3, R³= a- a β-ΟΗ3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L=CHO, Y^a = CH₂)

Nitril z a) výše (480 mg v hexanu (3 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje s diizobutylaluminiumhydridem (1,4 ml 1M roztok v hexanu). Směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, zpracuje se s etherem a nasyceným roztokem chloridu amonného a produkt se izoluje extrakcí do etheru. Surový produkt má UV (EtO₂) λ™»* 270, 229 nm; IR (CCI4) 1730 cm'¹; NMR (CC14) δ 10,6 (šs,

CHO), 5,53-6,23 (ABq, 6,7-H's), 4,76 (šs, 19H's), 4,16-4,43 (m, 1,3-H's), 0,56 (s, 18-H'-s).

c) 1 a,3 |3-Bis-triizopropylsilyloxy-20(a,p)-(2-hydroxyethyl)-9,10-sekopregna-5(E),7,10,19trien (vzorec V, A= A3, R³, a- a β-ΟΗ3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= OH, Y^a= (CH₂)₂)

Aldehyd z b) výše (440 mg) v benzenu (10 ml) se zpracuje při 0 °C s roztokem borohydridu sodného (105 mg) v ethanolu (10 ml) a míchá se pak při teplotě místnosti 45 minut. Po zpracování se produkt čistí chromatografií za získání titulní sloučeniny (380 mg). UV (Et₂O) Á_max269 nm, 228 nm; IR (CCI4) X_max 3500-3700 cm’¹; NMR (CCU) δ 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H's), 4,73 (šs, 10-H's), 4,16-4,43 (m, 1,3-H's), 0,56 (s, 18-H's).

-17CZ 291623 B6

Izomery (Na C-20) se rozštěpí opatrnou chromatografii 1,2 g směsi na silikagelu za vyvíjení 30% benzenu v hexanu. 20(3-(epi) izomer (145 mg) je méně polární a eluuje se jako první následovaný směsí izomerů a pak 20a-(normálním) izomerem (360 mg).

d) 1 a,3 β-Bis-triizopropy lsilyloxy-20a-(2-bromethyl)-9,10-sekopregna-5 (E),7,10,19-trien (vzorec V, A= A-3, R³= a-CH3 R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a= (CH₂)₂)

Normální alkohol z c) výše (200 mg) se míchá při teplotě místnosti po 2 hodiny v dichlormethanu (5 ml), obsahující, p-toluensulfonylchlorid (110 mg) a pyridin (243 μΐ). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasyceného roztoku), v míchání se pokračuje další 2 hodiny a reakční směs se zpracuje. Surový tosylát se rozpustí v acetonitrilu (6,6 ml) a dichlormethanu (6,6 ml), obsahujícím bromid lithný (317 mg) a 1,8-bid-dimethylaminonaftalen („propanová houba“ 40 mg) a směs se zahřívá pod refluxem při 80 °C 30 minut. Směs se pak ochladí a zpracováním se získá titulní bromid (261 mg, čištěný chromatografii). UV 267, nm, λ^η 228 nm; NMR (CC1₄) δ 5,43-6,16 (ABq, 6,7-H's), 4,76 (šs, 19-H's), 4,14-4,45 (m, 1,3-H's), 3,16 (m, CH₂Br) 0,5 (s, 18-H's).

Příprava 7

a) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-brommethyl-9,1 Q-sekopregna-5 (E),7-dien (vzorec V, A= A-5, R³ = a-CH3 R⁴=R⁵= (izo-Pr3)Si, L= Br, Y^a = CH₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 1 postupem podle přípravy 6(d).

b) 1 a,3 3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-brommethyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-4, R³= a-CH3 R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a= CH₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 2 postupem podle přípravy 6(d).

c) 1 a,3 3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-brommethyl-l 0-spiprocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(E),7-dien (vzorec V, A= A-7, R³= a-CH3 R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a = CH₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 3 postupem podle přípravy 6(d)

d) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-brommethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-6, R³= a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a = CH₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 4 postupem podle přípravy 6 (d).

e) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20p-brommethyl-l 9-nor9,10-sekopregna-5(E),7-dien (vzorec V, A= A-8, R³ = p-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L=Br, Y^a= CH₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 5 postupem podle přípravy 6(d).

Příprava 8

a) la,3|3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-bromethyl-9,10-sekopregna-5(E),7-dien (vzorec V, A= A-4, R³= a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L=Br, Y^a = (CH₂)₂)

Titulní sloučenina se připraví z produktu z přípravy 7 (a) postupem podle přípravy 6(a) - (d).

-18CZ 291623 B6

b) 1 ά,3 3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-bromethyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-4, R³= a-CH3 R⁴ = R⁵ = (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a = (CH₂)₂)

Titulní sloučenina se připraví z produktu z přípravy 7(b) postupem podle přípravy 6(a) -(d).

c) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-bromethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna5(E),7-dien (vzorec V, A= A-7, R³= a-CH3 R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a= (CH₂)₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 7 (c) postupem podle přípravy 6 (a) - (d).

d) 1 a,3 (3-Bis-triizopropylsilyloxy-20a-bromethyl-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna5(Z),7-dien (vzorec V, A= A-6, R³= a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a= (CH₂)₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 7(d) postupem podle přípravy 6(a) - (d).

e) 1 a,3 (3-Bis-triizopropylsilyloxy-20p-bromethyI-l 9-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien (vzorec V, A= A-8, R³= (3-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a = (CH₂)₂)

Tato sloučenina se připraví z produktu z přípravy 7 (e) postupem podle přípravy 6(a) - (d).

Příprava 9

a) 1 a,3 p-Bis-Triizopropylsilyloxy-24-karbamoyl-24-homo-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19),22(E)-pentaen (NH₂-amid kyseliny vzorec X, A= A-3, R³= a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si,

Y = CH=CH-CH=CH)

Lithiumaluminium hydrid (10 ml 1M roztoku v etheru) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou amoniaku 30 minut. Výsledná suspenze se zpracuje s la,3|3-bis-triizopropylsilyloxy-24-ethoxykarbonyl-24-homo-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19), 22(E), 24-(E)-pentanenem [ethylester kyseliny vzorce X - A = A-3, R³= a-CH3, R⁴ = R5 = (izo-Pr)₃Si,

Y - CH=CH-CH=CH] (250 mg) v etheru (1 ml) a směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak ochladí na 0 °C, zpracuje (pozor!) s vodným ethanolem (3 ml, 70%), zředí se etherem a suší nad síranem sodným. Čištěním sloupcovou chromatografií se získá titulní sloučenina (180 mg). UV (Et₂O) 260 nm; IR λπ,^ (CDC1₃); 3520-3000, 1670, 1630, 1580 cm’¹; NMR (CDC1₃) 6 0,63 (s, 18-H'-s), 3,8-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (šs, 19-H's), 5,3-7,3 (m, 6,7,22,23,24,24a-H's).

d) 1 a,3 P-Bis-triizopropylsilyloxy-24-kyano-24—homo-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19),22(E),24(E)-pentaen [vzorec Π, A= A-3, R³=a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = CH=CH-CH=CH

Anhydrid kyseliny trifluoroctové (54 μΐ) se přikape k míchanému, ledem chlazenému roztoku amidu z (a) výše vbezvodém dioxanu (540 μΐ), obsahujícím pyridin (150 μΐ). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se etherem, promyje postupně vodou, vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a pak se suší. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a produkt se izoluje chromatografií a získá se titulní sloučenina (115 mg). UV (Et₂O) 260 nm; IR (CDC1₃) 210,1630 cm’¹; NMR (CDCD1₃) δ 0,56 (s, 18-H's), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,0 (šs, 19-H's), 5,3-7,3 (m, 6,7,22,23,24,24a-H's).

-19CZ 291623 B6

Příklád 1

a) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trien-24-karbonitril (vzorec Π, A= A-3, R³ = a-CH3 R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH₂)₃)

Roztok la,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-24-tosyloxy-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trien, připravený in sítu tosylací odpovídajícího 24-olu (480 mg, připravený jak popsáno v příkladu 2(c) WO 93/09093), v dimethylsulfoxidu (2,5 ml), obsahujícím kyanid draselný (220 mg) se zahřívá na 90 °C 50 minut, ochladí a extrahuje ethylacetátem. Tato získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií a získá se titulní sloučenina (320 mg). UV (Et₂O) λ™»*

267 nm, λ,™ 236 nm; NMR (CDC1₄) δ 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H's), 4,8 (s, 19-H's), 0,50 (s, 18-H's).

b) 25-Amino-l a,3 |3-bis-triizopropylsilyloxy-9,10-sekocholesta-5(E),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-3, R=H, R*=R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, Y^a= (CH2)₃)

Tetrahydrofuran (2 ml) se přidá ke chloridu čeřitému (639 mg) při 0 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut, ochladí se na -70 °C, zpracuje s methyllithiem (1,85 ml, 1,6M roztoku v tetrahydrofuranu) a krátce míchá při -70 °C. Nitril z (a) výše (320 mg) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se přidá při -70 °C k takto připravenému alkylcerovému činidlu a reakční směs se míchá 1 hodinu při -70 °C, krátce se zahřeje na teplotu místnosti, ochladí na -70 °C, rozloží koncentrovaným vodným amoniakem (2 ml) a filtruje se přes Celíte, který se pak promyje tetrahydrofuranem a diethyletherem. Produkt se izoluje ze spojených organických fází a čistí se chromatografií (oxid hlinitý) a získá se titulní sloučenina (235 mg). UV (Et₂O)

268 nm, λ™, 228 nm; NMR (CDC1₃) δ 5,58-6,3 (ABq, 6,7-H's), 4,83 (s, 19-H's), 0,53 (s, 18-H's).

c) 25-Amino-l a,3 |3-bis-triizorpopylsilyloxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= H, R¹⁼R²=CHj, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, Y^ (CH₂)₃)

Roztok 5(E) sloučeniny z (b) výše (188 mg) v benzenu (25 ml), obsahující fenazin (98 mg) se 50 minut ozařuje. Produkt se zpracuje a čistí pomocí TLC, získá se titulní sloučenina (140 mg). UV (Et₂O) 260, nm 222 nm; NMR (CDC1₃) δ 5,66-6,2 (ABq, 6,7-H's), 4,7-5,03 (d, 19-H's), 0,50 (s, 18-H's).

d) 25-Amino-l a,3 p-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= H, R¹⁼R²=CH3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a = (CH₂)₃)

Bis-silylether (c) výše (60 mg) v tetrahydrofuranu (0,556 μΐ) se desilyluje zpracováním s tetrabutylamonimfluoridem (0,556 μΐ 1M roztoku v tetrahydrofuranu) po hodiny. Produkt se extrahuje do chloroformu, potom se promyje dvakrát vodou, suší a odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se dvakrát postupně čistí pomocí TLC a získá se titulní sloučenina (10,6 g). UV (ET_Oh) 264 nm, X_min 228 nm; NMR (CDC1₃) δ 5,6-6,23 (ABq, 6,7-H's), 4,8-5,13 (d, 19-H's), 1,1-1,2 (d, 26,27-H's), 0,50 (s, 18-H's); IR λ,_Ι13Χ (CDC1₃) 3600-3350 cm’¹(OH, NH).

Příklad 2

a) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-22,23-bisnor-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24- karbonitril, směs 20R a 20S izomerů (vzorec Π, A= A-3, R³ = a- a β-ΟΗ3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a= (CH₂)

-20CZ 291623 B6

Roztok 1 a,3β—bis triizopropylsilyloxy-20(a,P)-tosyloxymethyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V - A= A-3, R³ a- a P-CH3, R⁴=R⁵ (izopr)3Si, Y^a=CH₂-L= toyloxy) (lg) v dimethylsulfoxidu (5 ml), obsahujícím kyanid draselný (390 mg) se zahřívá na 90 °C 2 hodiny. Produkt se extrahuje diethyletherem, promyje a čistí sloupcovou chromatografií a získá se titulní sloučenina (748 mg), UV (Et₂O) 267, nm 229 nm; NMR (CC1₄) δ 5,36-6,13 (ABq, 6,7-H's), 4,83 (šs, 19-H's), 4,13-4,46 (m, 1,3-H's), 0,53 (s, 18-H's).

b) 25-Amino-l a,3 |3-bis-triizopropylsilyloxy-23,24-bisnor-9,10-sekocholesta-5(E),7,10(19)-trien, směs 20R a 20S izomerů (vzorec I, A= A-3, R= H, R¹⁼R²=CH3, R³= a- a p-CH3 (asi 1:1), R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)

Roztok chloridu čeřitého (492 mg, 2 mM) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, ochladí na -78 °C, zpracuje s methyllithiem (2 mM v hexanu) a míchá dalších 30 minut při -78 °C. Přidá se roztok produktu z (a) výše (262 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a reakční směs se míchá při -78 °C 1,5 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin, ochladí opět na -78 °C a zpracuje jak je popsáno v příkladu 1 (b) za získání titulní sloučeniny (170 mg). UV (Et₂O) 269 nm; NMR (CDC1₃) 5 5,53-6,33 (ABq, 6,7-H's), 4,76 (s, 19-H's), 0,53 (s, 18-H's).

c) 25-Amino-la,3 |3-bis-triizopropylsilyloxy-23,24-bisnor-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10,(19)-trien, směs 20R a 20S izomerů (vzorec I, A= A-2, R= H, R¹⁼R²=CH3, R³=a- a fl-CH3 (asi 1:1), R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)

Roztok produktu z (b) výše (170 mg) v benzenu (20 ml), obsahující fenazin (80 mg) se fotoizomerizuje a zpracuje jako v příkladu 1 (c) za získání titulní sloučeniny (90 mg). UV (Et₂O) 262 nm; NMR (CDC1₃) δ 5,63-6,06 (ABq, 6,7-H's), 4,9-5,2 (každý s, 19-H's), 1,4 (s, gem CH₃'s), 0,50 (s, 18-H's).

d) 25-Amino-l a,3 p-dihydroxy-23,24—bisnor-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien, směs 20R a 20S izomerů (vzorec I, A= A-2, R=H, R’=R²=CH3, R³= a- a β-€Η3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)

Roztok produktu z (c) výše (90 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) se míchá s tetrabutylamoniumfluoridem (0,38 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu. Monitorování pomocí TLC ukazuje, že zde zůstal nezměněný výchozí materiál takže se směs zpracuje s dalším tetrabutylamoniumfluoridem (0,65 ml) a míchá se další 3 hodiny. Směs se zpracuje a produkt se izoluje a čistí sloupcovou chromatografií na alumině (dvakrát) a získá se titulní sloučenina. UV (EtOH) 263 nm; IRX_max (CDC1₃) 3600-3340 cm'¹ (OH, NH); NMR (CDC1₃) δ 5,56-6,23 (ABq, 6,7-H's), 4,9-5,23 (každý s, 19-H's), 1,03,1,23,1,36 (m, 21-CH₃, gem CH₃'s), 0,56 (s, 18-H's).

Příklad 3

a) 25-Acetamido-l a,3 |3-bis-triizopropylsilyloxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CO, R‘=R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, Y^a=(CH2)₃

Roztok produktu z příkladu 1 (c) (60 mg) v methylenchloridu (1 ml) se zpracuje s acetanhydridem (290 μΐ) a pyridinem (290 μΐ) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny, potom se zpracuje s vodným hydrogenuhličitanem sodným. Po dalších 2 hodinách se směs zpracuje a produkt se izoluje pomocí TLC a získá se titulní sloučenina (42 mg). UV (Et₂O) 261 nm, A™ 225 nm; IR (CC1₄) 3420, 3300 (NH), 1670 (C=O) cm⁴; NMR (CCh) δ 5,96-6,1 (ABq, 6,7-H's), 4,76, 5,06 (každý s, 19-H's), 1,76 (s, COCH₃), 1,23 (s, gem CH₃'s), 0,58 (s, 18-H's).

-21 CZ 291623 B6

b) 25-Acetamido-l a,3 β- dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= CH₃CO, R¹⁼R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y“= (CH₂)₃)

Roztok bis-silyletheru z (c) výše (42 mg) v tetrahydrofuranu (0,37 ml) se zpracuje s tetrabutylamonium (0,37 ml) se zpracuje s tetrabutylamoniumfluoridem (0,36 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, zpracuje se s dalším roztokem tetrabutylamoniumfluoridu (0,1 ml), míchá se 3 hodiny a zpracuje. Produkt se izoluje TLC a získá se titulní sloučenina (20,2 mg). UV (Et₂O) λπ,„ 263 nm, 225 nm; IR v_max (CDC1₃) δ 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H's), 4,8, 5,6 (každý s, 10-H's), 1,83 (s, COCH₃), 1,23 (s, gem CH₃'s), 0,83, 0,9 (d, 21-H's), 0,58 (s, 18-H's.

Příklad 4

a) 1 a,3 P-Bis-triizopropylsilyloxy-20-epi-9,10-sekochola-5 (E),7,10( 19)-trien-24-karbonitril (vzorec Π, A= A-3, R³ = p-CH₃, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)₃)

Acetonitil (0,32 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přikape při -78 °C k roztoku butyllithia (3,75 ml) 1,6M roztok v hexanu) a tetrahydrofuranu (4 ml). Po 50 minutách uchovávání při -78 °C se odstraní téměř 0,38 mmol podíl roztoku (předpoklad, že obsahuje celkem 6 mmol) a zbylý podíl se zpracuje s roztokem la,3P-bis-triizopropylsilyloxy-20P-9,10-sekopregna5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³= β-CHj, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L= Br, Y^a = (CH2)₂) (100 mg) v tetrahydrofuranu (2,05 ml). Po 1,5 hodině uchovávání při -78 °C (výchozí materiál již není podle TLC přítomen) se reakční směs zpracuje s vodným chloridem amonným a produkt se extrahuje do etheru. Surový produkt se spojí s podobným materiálem ze druhé reakce (provedena jako výše na 172 mg bromidu) a produkt se čistí chromatografií a získá se titulní sloučenina (193 mg). UV (Et₂O) 269 228 nm; NMR (CCI4) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,8 (s, 19-H's), 5,56-6,3 (ABq, 6,7-H's).

b) 25-Amino-l a,3 p-bis-triizopropylsilyloxy-20-epi-9,10-sekocholesta-5(E),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-3, R=H, R^R^CHj, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a= (CH2)3

Roztok chloridu čeřitého v tetrahydrofuranu se zpracuje při 0 °C s dostatečným množstvím methyllithia (1,8 ml [?M] roztoku v hexanu) za získání přetrvávající žluté barvy. Roztok se ochladí na -78 °C, přidá se další podíl methyllithia (1,35 ml) a směs se udržuje na -78 °C 40 minut do úplné tvorby organoceritého činidla. Přidá se nitril z (a) výše (196 mg ve 3 ml tetrahydrofuranu) při -78 °C a reakční směs se míchá při této teplotě dalších 60 minut, ohřeje se na -40 °C, ochladí na -78 °C a zpracuje s hydroxidem amonným. Surový produkt se filtruje přes celit (methylenchlorid/diethylether) a čistí chromatografií, získá se titulní sloučenina (120 mg). UV (Et₂O) λ_ΙΜΧ 269 228 nm; NMR (CCI4) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,13-4,66 (bm, 1,3-H's), 4,9 (s, 19-H's), 5,66-6,46 (ABq, 6,7-H's), 6,46 (bs, NH's, výměna s D₂O).

c) 25-Amino-l a,3 β-bis-triizopropylsilyloxy-20-epi-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= H, R^R^CHs, R³= β-CHj, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)₃)

Amin z (b) výše) (80 mg) se fotoizomerizuje ozařováním po 40 minut v roztoku benzenu (10,6 ml), obsahujícím fenazin (42 mg). Chromatografií se získá titulní sloučenina (50 mg). UV (Et₂O) X_max 263, nm 226 nm; NMR (CDC1₃) δ 0,50 (s, 18-H's), 4,06-4,6 (bm, 1,3-H's), 4,6,4,76 (ea.s, 19-H's), 5,53-6,2 (ABq, 6,7-H's), 6,2 (šs, NH's, výměna s D₂O).

d) 25-Amino-l a,3 p-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= H, R¹=R²=CH3, R³= β-CHs, R⁴=R⁵ = H, Y^a= (CH2)₃)

-22CZ 291623 B6

Silylether (52 mg) z (c) výše se desiluje zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (350 μΐ) v tetrahydrofuranu (350 μΐ) přes noc při teplotě místnosti. Chromatografie poskytne titulní sloučeninu (8,7 mg). UV (Et₂O) 263-4 nm, 225-6 nm; IR v_max (CHC1₃) 3400, 3600 cm’¹(OH, NH); NMR (CDC1₃) δ 0,53 (s, D₂O), 4,06-4,46 (šm, 1,3-H's), 4,9, 5,23 (ea.s, 19-H's), 5,76-6,4 (Bq, 6,7-H's).

Sloučenina 25-amino-la,3p-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R= H, R¹⁼R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a= (CH₂)₃) se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 6 (d).

Sloučenina 25-amino-la,3p-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(E),7-dien (vzorec I, A= A-5, R = H, R’=R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a= (CH₂)₃ se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 8(a).

Sloučenina 25-amino-la,3p-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien (vzorec I, A= A-4, R= H, R¹=R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a= (CH₂)₃) se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 8(b).

Sloučenina 25-amino-l a,3 β-dihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekocholesta-5(E),7-dien (vzorec I, A= A-7, R= H, R¹⁼R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a = (CH₂)₃) se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 8 (c).

Sloučenina 25-amino-l a,3 β-dihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien (vzorec I, A= A-6, R= H, R=R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a = (CH₂)₃) se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 8 (d).

Sloučenina 25-amino-l a,3 f3-dihydroxy-20-epi-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien (vzorec I, A= A-8, R= H, R'=R²=CH3, R³= β-CHj, R⁴=R⁵= H, Y^a = (CH2)₃ se připraví podobnou reakcí podle stupňů (a) - (d) výše produktu z přípravy 8 (e).

Příklad 5

a) 1 a,3 P-Bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekochola-5(E),7,10( 19)-trien-24-karbonitril (vzorec Π, A= A-3, R³ = p-CH3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a= (CH₂)₄

Acetonitril (0,32 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přikape při -78 °C k roztoku butyllithia (3,75 ml, 1,6M roztoku v hexanu) a tetrahydrofuranu (4 ml). Po 50 minutách uchovávání při -78 °C se téměř 0,7 mmol podíl roztoku (předpoklad, že obsahuje celkem 6 mmol) odstraní a zbývající podíl se zpracuje s roztokem la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-24-brom-9,10-sekochola-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (izo-Pr)3Si, L=Br, Y^a= (CH₂)₃ (190 mg) v tetrahydrofuranu (3,05 ml). Po 40 minutách uchovávání při -78 °C se směs nechá ohřát na -30 °C, udržuje se na této teplotě 60 minut (výchozí materiál již podle TLC není přítomen), potom se ochladí na -78 °C. Pak se reakční směs zpracuje s vodným chloridem amonným a produkt se extrahuje do diethyletheru. Surový produkt se čistí chromatografií a získá se titulní sloučenina (156 mg). UV (EtOH) 267-8 nm, λπ™ 228 nm; NMR (CCfi) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,96 (s, 19-H's), 5,53-6,26 (ABq, 6,7-H's).

b) 25-Amino-l a,3 (3-bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(e),7,10( 19)trien (vzorec I, A= A-3, R=H, R^R^ H, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (iza-Pr)3Si, Y^a = (CH₂)₄)

-23CZ 291623 B6

Roztok chloridu čeřitého (381 mg) V tetrahydrofuranu (3 ml) se zpracuje při 0 °C s dostatečným množstvím methyllithia (1,2 ml [?] molámího roztoku v hexanu) za získání přetrvávající žluté barvy. Roztok se ochladí na -78 °C, přidá se další podíl methyllithia a směs se udržuje na -78 °C 30 minut do kompletní tvorby organocerového činidla. Nitril z (a) výše (180 mg ve 2,05 ml tetrahydrofuranu) se přidá při -78 °C a reakční směs se míchá při téže teplotě dalších 60 minut, ohřeje se na -30 °C, ochladí na -78 °C a zpracuje se s vodným hydroxidem amonným. Surový produkt se filtruje přes celit (methylenchlorid/diethylether) a čistí chromatografií, získá se titulní sloučenina (125 mg). UV (Et₂O) 267-8 nm, 227-8 nm; NMR (CCL,) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,8 (s, 19-H's), 5,53-6,26 (ABq, 6,7-H's).

c) 25-amino-l a,3 |3-Bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R’,R²=CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)3Si, Y^a = (CH2)₄

Amin z (b) výše (125 mg) se fotoizomerizuje ozařováním po 40 minut v roztoku v benzenu (18 ml), obsahujícím fenazin (61 mg). Chromatografií se získá titulní sloučenina (88 mg). UV (Et₂O) 263 nm, 226-7 nm; NMR (CDC1₃) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,73, 5,0 (EA,S, 19-H's), 5,6-6,1 (ABq, 6,7-H's).

d) 25-amino-l ,3 β—dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R‘=R²= CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y^a = (CH₂)₄)

Silylether (40 mg) z (c) výše se desiluje zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (320 μΐ) v tetrahydrofuranu (32 % μΐ) po 3 hodiny při teplotě místnosti). Chromatografií se získá titulní sloučenina (8,7 mg). UV (Et₂O) 263 nm, 226-7 nm; IR v_maY (CHC1₃) 3200-3300 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,9, 5,2 (ea. s, 19-H's), 5,8-6,33 (ABq, 6,7-H's).

e) 25-Amino-l a,3 |3-dihydroxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien (vzorecI, A= A-2,R=H,R=R²= CH3CH2,R³= a-CH3,R⁴=R⁵ = H, Y^a = (CH₂)₄)

Titulní sloučenina se připraví nahrazením ethyllithia za methyllithium v (b) výše a provedením zbylého postupu.

f) 25-Amino-l a,3 |3-dihydroxy-24,26,26,26,27,27,27-heptakis-homo-9,10-sekocholesta5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R=R²= CH3(CH2)3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y^a(CH₂)₄)

Titulní sloučenina se připraví nahrazením butyllithia za methyllithium v (b) výše a provedením zbylého postupu.

g) 25-Amino-la,3p,23-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R¹⁼R²=CH3, R³=a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y^a = CH₂CHOHCH₂)

Titulní sloučenina se připraví nahrazením la,3p-bis-triizopropylsilylsilyloxy-23-nor-9,10sekocholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-karboxyaldehydu (vzorec VII, A= A-3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, Y^b- CH₂) za bromethylovou sloučeninu v (a) výše se provedením zbylého postupu.

25-Amino-l a,3 p-bis-triizopropylsilyloxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(E),7,10(10),22,24(24a)-pentane (vzorec I, A= A-3, R=H, R^!=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (i—Pr)3Si, Y= CH=CH-CH=CH) se připraví nahrazením ethyllithia za methyllithum a 1 a,3 |3-bis-triizopropylsilyIoxy-24-kyano-24-homo-9,10-sekochola-5(E),7,10(19),22(E), 24(E)-pentaenu (vzorec Π, A= A-3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, Y= CH=CH-CH=CH) (příprava 9 (b) za nitril v (b) výše.

-24CZ 291623 B6

Izomerizací a desilyzací se získá 25-amino-la,3pbis-triizopropylsilyloxy-24,26,27-tris-homo-

9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19),22,24(24a)-pentaen (vzorec I, A = A-3, R=H,

R=R² = CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= OH, Y= CH=CH-CH=CH)

Příklad 6

25-Acetamido-l a,3 p-bis-triizoporpylsilyloy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10-trien (vzorec I, A= A-2, R= CH₃CO, R*=R²= CH3 R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, Y= (CH₂)₄

25-Amino sloučenina z příkladu 5(c) výše (48 mg) se zpracuje s acetanhydridem (0,026 ml) v pyridinu (0,26 ml) a methylenchloridu (0,8 ml). Po 2 hodinách uchovávání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí, zpracuje se svodným hydrogenuhličitanem sodným a míchá se 2 hodiny, pak se produkt extrahuje do ethylacetátu. Chromatografii se získá titulní sloučenina (24 mg). UV (Et₂O) 262-3 nm 225 nm; IR v^ (CC1₄) 3350, 3220 (NH), 1680 cm·’ (CONH); NMR (CC1₄) δ 0,53 (s, 18-H's), 1,8 (s, O,OCCH₃), 4,1^1,46 (bm, 1,3-H's), 4,73, 5,06, 5,23 (každý s, 19-H's, N-H), 5,66-6,36 (ABq, 6,7-H's).

b) 25-Acetamido-l a,3 p-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CO, R*=R²= CH3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y= (CH₂)₄)

Silylether sloučeniny z (a) výše (25 mg) se desiluje zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (0,030 ml) tetrahydrofuranu (0,30 ml) po 4,5 hodiny. Chromatografii se získá titulní sloučenina (22 mg). UV (Et₂O) 263 nm 225-6 nm; IR (CHC1₃) 3420, 3600 (NH, OH), 1670 cm’¹; NMR (CC1₄) δ 0,56 (s 18-H's), 0,86, 0,93 (d, 21-H's), 1,3 (d, CH₃), 1,8 (s, OCCH₃), 4,03-4,4 (šm, 1,3-H's), 4,9, 5,1, 5,23 (každý s, 19-H's), 5,8-6,36 (ABq, 0,7-H's).

25-Benzamido-l a,3 [3-bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)trien (vzorec I, A= A-2, R=C₆H₅CO, R¹⁼R²= CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, Y= (CH₂)₄ se připraví za použití benzoylchloridu a malé modifikace (Schotten-Baumann) postupu (a) výše a může být převeden desilylací na 25-benzamido-la,3[3-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=C₆H₅CO, R-R²= CH3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = H,Y=(CH₂)₄)

Příklad 7

a) 25-Amino-l a,3 P-bis-triizopropylsilyloxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(E),7,10(19)-trien-23-in (vzorec I, A= A-3, R=H, R=R²= CH₃CH₂, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, Y= CH₂-C=C)

Roztok 3-amino-3-ethyl-l-pentinu (vzorec VI - R=H, R¹⁼=R²=CH3CH2, n=O) (1,05 ml) v hexanu (10,5 ml), obsahující hexamethylfosforamid (0,9 ml) se zpracuje při 0 °C s butyllithiem (4,5 ml 1,4M roztoku v hexanu), pak se míchá při 5 °C 30 minut, potom 1,25 hodin při teplotě místnosti. Téměř 2,5 mmol roztoku (za předpokladu obsahu 6 mmol acetylidového aniontu) se odstraní. Zbylých 2,5 mmol amniontu se zpracuje s la,3|3-bis-triizopropylsilyloxy-20a-brommethylem-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienem (vzorec V, A= A-3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i—Pr)₃Si, L=Br, Ύ*= CH₂) (200 mg) a výsledná směs se míchá při 35 °C 21 hodin. Reakční směs se pak ochladí, zpracuje s vodným chloridem amonným a produkt se extrahuje do etheru. Chromatografii se získá titulní sloučenina (68 mg). UV (Et₂O) 267 nm 226 nm; NMR (CCU) δ 0,5 (s, 18-H's), 4,83 (s, 19-H's), 5,6-6,3 (ABq, 6,7-H's).

-25CZ 291623 B6

b) 25-Amino-la,3P-bis-triizopropylsilyloxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-23-m (vzorec I, A= A-2, R=H, R^!=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= (i-Pr)₃Si, Y= CH₂-CsdC)

Produkt z (a) výše) (95 mg) se fotoizomerizuje ozařováním po 30 minut v roztoku v benzenu (14 ml), obsahujícím fenazin (50 mg). Chromatografíí se získá titulní sloučenina (66,5 mg). UV (Et₂O) 260-1 nm λ™, 226 nm; NMR (CCU) δ 0,50 (s, 18-H's), 4,1-4,43 (šm, 1,3-H's), 4,73, 5,03 (každý s, 19-H's), 5,9-6,23 (ABq, 6,7-H's).

c) 25-Amino-l a,3 |3-dihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-2), R=H, R^!=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y= CHy-CeC)

Silylether z (b) výše (67 g) se desiluje zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (0,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě místnosti přes noc. Produkt se extrahuje do chloroformu, promyje se vodou a izoluje se chromatografíí za získání titulní sloučeniny (29 mg). UV (Et₂O) 262-3 nm 225 nm; IR Vmax (CHC1₃) 3200-3500, 3600 cm¹ (OH, NH); NMR (CDC1₃) δ 0,53 (s, 18-H's), 0,86-1,23 (m, 21-H's a Me-H's zEt), 1,9 (m, N-H's, výměna s D₂O), 1,36-1,56 (m, Et-H's), 4,03^1,4 (šm, 1,3-H's), 4,86, 5,2 (ea.s, 19-H's), 5,76-6,33 (ABq, 6,7-H's).

Nahrazením 1 a,3 p-bis-triizopropylsilyloxy-20|3-bromethyl-9,10-sekocholpregna-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec V, A= A-3, R³ = β-€Η3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, L=Br, Y= (CH₂)₂ za steroidní výchozí materiál v (a) výše a pak uvedeným postupem se může připravit 25-amino-la,3(3-dihydroxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-24(24a)-in (vzorec I,

A= A-2, R=H, R^l=R²= CH3CH2, R³= β-ΟΗ3, R⁴=R⁵ = H, Y= (CH₂)₂-C=C)

Nahrazením 2-amino-2-methyl-4-pentinu (vzorec VI - R=H, R¹⁼R²=CH3, n=l) za alkin v (a) výše a dále podle tam uvedeného postupu se získá la,3P-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R'=R²= CH3, R³=a-CH₃, R⁴=R⁵= H, Y= CHr-C^C-CHz).

Příklad 8

Konverze alkinylenylového postranního řetězce na alkylenyl

Trienový systém jakéhokoliv steroidního alkinu připraveného podle příkladu 7, výhodně majícího 5(E) konfiguraci, se chrání před hydrogenací reakcí s diazodienofílem (výhodně ftalazindionem) za vzniku Diels Alderova adduktu (mezi 6- a 19-polohami). (GB-A-2114570). Výsledný adukt (asi 100 mg) ve směsi ethanolu (5 ml) a benzenu (5 ml), obsahující čerstvou platinu na aktivním uhlí (5%, 100 mg) a hydrogenuhličitan sodný (50 mg), se udržuje pod atmosférou vodíku do spotřeby 2 molekulových ekvivalentů vodíku (asi 20 hodin). Filtrací přes celit a odstraněním rozpouštědel se získá v podstatě čistý produkt. Ftalizinová skupina se pak odstraní jak je popsáno ve výše uvedeném britském patentu a výsledný 5(E)-vitamin může být fotoizomerizován a silylové skupiny odstraněny jako v příkladu 7. Tímto způsobem je možno získat 25-amino-la,3p-dihydroxy-20-epi-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R*=R²= CH3CH2, R³ = β-CHj, R⁴=R⁵ = H, Y= (CH2)₄) z produktu z příkladu 7 (a).

-26CZ 291623 B6

Příklad 9

a) 25-Amino-l a,3 [3-bis-triizopropylsilyIoxy-22-hydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(E),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-3, R=H, R¹=R²=CH3CH2, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, Y= CHOH-C=C)

Roztok 3-amino-3-ethyl-l-pentinu (vzorec VI -R=H, R¹⁼R²CH3CH2, n=0) (0,78 ml) v hexanu (6,5 ml) obsahujícím hexamethylfosforamid (0,6 ml) se zpracuje při 5 °C s butyllithiem (3 ml 1,4M roztoku v hexanu), pak se míchá při 5 °C 30 minut a 1,25 hodiny při teplotě místnosti. Podíl roztoku (1/5, za předpokladu, že obsahuje asi 0,75 mmol acetylidového aniontu) se přidá při -78 °C k roztoku la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20a-formyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienu (vzorec VII, A= A-3, R³= a-CH3 R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, Y^b = valenční vazba) (100 mg) a výsledná směs se míchá za pomalého stoupání teploty na 20 °C (během této doby byl spotřebován aldehyd). Reakční směs se pak ochladí na -78 °C, zpracuje se s vodným chloridem amonným a produkt se extrahuje do etheru. Chromatografií se získá titulní sloučenina (94 mg). UV (Et2O) 268-9 nm λ™, 227 nm; NMR (CC1₄) δ 0,55 (s, 18-H's), 4,23-4,56 (šm, 1,3-H's), 4,83 (s, 19-H's), 5,6-6,33 (ABq, 6,7-H's)

b) 25-Amino-l a,3 p-bis-triizopropylsilyloxy-22-hydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, Rⁱ⁼R²= CH3CH2, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, Y= CHOH-CsC)

Produkt z (a) výše (94 mg) se fotoizomerizuje ozařováním po 40 minut v roztoku benzenu (11 ml), obsahujícím fenazin (40 mg). Chromatografií se získá titulní sloučenina (68 mg). UV (Et₂O) λπ^ 261-2 nm 225 nm; NMR (CCU) δ 0,53 (s, 18-H's), 4,16-4,5 (šm, 1,3 - H's), 4,73, 5,1 (každý s, 19-H's), 5,73-6,06 (ABq, 6,7-H's).

c) 25-Amino-l a,3 p,22-trihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorecI, A= A-2,R=H, R=R²= CH3CH2,R³ = a-CH3,R⁴=R⁵ = H, Y= CHOH-C=C)

Silylether z (b) výše (68 m) se desiluje zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (0,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě místnosti 16 hodin. TLC ukazuje ještě výchozí materiál proto se přidá další podíl tetrabutylamoniumfluoridu (0,4 ml) a v reakci se pokračuje další 2 hodiny. Produkt se extrahuje do chloroformu, promyje se vodou a izoluje chromatografií (2x) pak se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a získá se titulní sloučenina (18 mg). UV (Et₂O) 263-4 nm 225-6 nm; IR v^ (CDC1₃) 3250-3450, 3600 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,53 (s, 18-H's), 0,83-1,23 (m, 21-H's a Me-H's), 1,83 (m, N-H's), 1,361,56 (m, Et-H's), 4,1-4,5 (šm, 1,3-H's), 4,9, 5,23 (ea, s. 19-H's), 5,83-6,36 (ABq, 6,7-H's).

Nahrazením 1 a,3 3-bis-triizopropylsilyloxy-23-nor-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trien-24 karboxaldehydu (vzorec VH-A= A-3, R³-a-CH3, R⁴=R⁵=(izopr)3Si, Y^b=CH₂) v (a) výše a následujícím uvedeným postupem se může připravit 25-amino-la,3|3-23-bis-trihydroxy24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24(24a)-in (vzorec I, A= A-2, R=H, R’=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y= CH₂CHOH-C=C)

Nahrazením 1,1-dimethylpropangylaminu (vzorec VI, R=H, R¹⁼R²-CH3, n=0) za aminoalkyl v (a) výše a dále uvedeným postupem se připraví 25-amino-la,3P,22-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-23-in (vzorec I, A= A-2, R=H, R¹⁼R²= CH3, R³=a-CH₃, R⁴=R⁵ = H, Y= CHOH-C^C).

-27CZ 291623 B6

d) 25-Amino-l a,3 P~dihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-23in (vzorec I, A= A-2, R=H, R'=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y= CH(OCH₃)-C=C)

Titulní sloučenina se připraví methylací 25-amino-la,3|3-bis-triizopropylsilyloxy-22-hydroxy26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-23-in (vzorce I, A= A-2, R=H, R'=R²= CH₂CH₂, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, Y= CHOH-€=C) z (b) výše použitím podstatného přebytku terč, butoxidu draselného v benzenu, obsahujícím 18-crown-6, s následujícím opatrným přídavkem methyljodidu (TLC kontrola) a pak odstraněním silylskupin jako v (c) výše).

25-Amino-l a,3 p-dihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=H, R*=R²= CH3CH2, R³= a-CH3, R⁴=R⁵= H, Y= CH(OCH2CH3)-C=C) a 2 5-amino-l a,3 (3-dihydroxy-22-propoxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)trien-23-in (vzorec I, A= A-2, R=H, R’=R²=CH3CH₂, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y = CH(OCH2CH₂CH₃) - CaC) se připraví jak je popsáno výše nahrazením methyljodidu ethyl nebo propyljodidy.

Příklad 10

a) N-Ethyl-25-amino-la,3f3-bis-triizopropylsilyloxy-24—homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CH₂, R’=R^z= CH3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)₃Si, L=Br, Y = (CH₂)₄

Roztok 25-acetamido-l a,3 [3-bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trienu (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CO, R^R²^ CH₃, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = (i-Pr)3Si, Y=(CH₂)₄) připravený jako v příkladu 6 (a) (44 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml), obsahujícím lithiumaluminiumhydrid (35 mg), se zahřívá pod refluxem za míchání do spotřebování výchozího materiálu (asi 2,5 hodiny podle TLC analýzy), potom se ochladí a zpracuje s několika kapkami vody. Reakční směs se zpracuje se síranem sodným, zředí se etherem a etherová vrstva se slije. Odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina.

b) N-Ethyl-25-amino-l a,3 [3-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CH₂, R‘=R²= CH3, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y= (CH₂)₄)

Titulní sloučenina se získá desilylací produktu z (a) výše postupem podobným postupu v příkladu 1 (d)).

N-Propyl-25-amino-l a,3 |3-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CH₂CH₂, R^R^ CH₃, R³= a-CH3, R⁴=R⁵ = H, Y= (CH2)₄) se podobně připraví nahrazením 25-propionamido-la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)trienem (vzorec I, A= A-2, R=CH₃CH₂CO, R¹⁼R²= CH3, R³ = a-CH3, R⁴=R⁵ = (izo-Pr)₃Si, Y= (CH₂)₄) (připravený nahrazením propionylchloridem v příkladu 6 a zvýšením reakční doby na 4 hodiny) a (a) výše a dále postupem tam uvedeným.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aminové a amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I kde R znamená (i) atom vodíku, (ii) organickou skupinu X ze skupiny Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C6-C12arylCl-C4alkyl nebo C6-C12aryl, přičemž tyto skupiny mohou být dále substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, C1-C4alkanoyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, nitroskupina, karbamoyl a Cl-C4alkanoyl nebo (iii) acylovou skupinu X.CO-, kde X znamená organickou skupinu ve svrchu uvedeném významu,

R¹ a R²⁺ znamenají Cl-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány C3-C8cykloalkylovou skupinu,

R³ znamená methyl v konfiguraci alfa nebo beta nebo dimethyl, methylenovou skupinu nebo spirocyklopropylovou skupinu,

Y znamená alkylenovou, alkenylovou nebo alkinylenovou skupinu, obsahující až 7 atomů uhlíku a popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, etherifikovanou hydroxylovou skupinou, tvořenou Cl-C6alkoxyskupinou, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo tetrahydropyranyloxyskupinou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinou, tvořenou C1-C6alkanoyloxyskupinou, C3-C6alkenoyloxyskupinou, C6-C12aroyloxyskupinou, (Cl-C6alkoxy)karbonyloxyskupinou, (C 1-C6halogenalkoxy)karbonyloxyskupinou, C6-C 12aryl(C 1-C4alkoxyjkarbonylovou skupinou nebo (C2-C6alkenyloxy)karbonyloxyskupinou a

-29CZ 291623 B6

A znamená některou ze skupin kde R⁴ a R⁵, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu kyslíku, která se volí ze skupiny tri(Cl-C6alkyl)silyl, tri(C6-C12aryl)silyl, směsný (Cl-C6alkyl)(C6-C12aryl)silyl, Cl-C6alkyl, popřípadě přerušený atomem kyslíku, tetrahydropyranyl, Cl-C6alkanoyl, C7-C15aroyl, Cl-C6alkansulfonyl, popřípadě halogenovaný a C6-C12arensulfonyl.
2. Aminové a amidové deriváty vitamínu D podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkanoyl.
3. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle některého z nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž R¹ a R² se volí ze skupiny methyl, ethyl, propyl a butyl.
4. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle některého z nároku 1 nebo 3 obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu s přímým řetězcem, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
5. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle nároků 4 obecného vzorce I, v němž Y znamená trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, hexamethylenovou, buta-l,3-dienylenovou, propionylenovou, but-l-inylenovou nebo but-2-inylenovou skupinu.
6. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, v němž Y obsahuje hydroxyskupinu, etherifikovanou hydroxyskupinu nebo esterifikovanou hydroxyskupinu v poloze alfa, beta nebo gamma vzhledem ke skupině -C(R*) (R²). NHR nebo v poloze alfa vzhledem k jakékoli trojné vazbě, přítomné ve skupině Y.

-30CZ 291623 B6
7. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, v němž R⁴ a R⁵ se volí ze skupiny atom vodíku a metabolicky labilní ochranná skupina na atomu kyslíku.
8. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle nároku 7 obecného vzorce I, v němž A= znamená některou ze skupin
9. Aminové a amidové deriváty vitamínu D podle nároku 1, ze skupiny

25-amino-la,3 (3-dihydroxy-20-epi-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien,

25-amino-l a,3 p-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10(19)-trien,

25-amino-1 a,3 [3-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10(19)-trien,

25-amino-l a,3 [3-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien,

25-amino-l a,3 [3-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien,

25-amino-la,3 β-dihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien,

25-amino-l a,3 β-dihydroxy-l 0-spirocyklopropyl-9,10-sekocholesta-5(E),7,10( 19)-trien,

25-amino-l a,3 3-dihydroxy-20-epi-l 9-nor-9,10-sekocholesta-5(Z),7-dien,

25-amino-l a,3 ů-dihydroxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien,

25-amino-l a,3 |3-dihydroxy-24,26,26,27,27,27-heptakis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien,

25-acetamido-1 a,3 β-4ϊ1ιγ(1Γθχγ-24-1ιοηιο-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10( 19)-trien, 25-amino-l a,3 3-dihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-23-in, 25-amino-l a,3 β-ύί!^Γθχγ-20-ερΐ-24,26,27-ϋΐ3-1ιοπιο-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24(24a)-in,

25-amino-l a,3 3-dihydroxy-24-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24(24a)-in, 25-amino-1 a,3 Ů-dihydroxy-20-epi-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10(19)-trien,

25-amino-l a,3 3-dihydroxy-26,27-bis-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-23-in, 25-amino-1 a,3 p,3-trihydroxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-24(24a)-in,

25-amino-l a,3 p,22-trihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-23-in, 25-amino-la,3 Ů~dihydroxy-22-methoxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-23-in,

25-amino-l a,3 ů-dihydroxy-22-ethoxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-23-in, 25-amino-1 a,3 p-dihydroxy-22-propoxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-23-in, N-ethyl-25-amino-l a,3 β-^ϊ!ιγ0Γθχγ-24-Ιιοιηο-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19)-trien, 25-benzamido-l a,3 β-Μί1ιγ£1Γθχγ-24-1ιοιηο-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien a 25-amino-la,3 p-dihydroxy-24,26,27-tris-homo-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10(19),22,24(24a)pentaen.

-31 CZ 291623 B6
10. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle nároku 2 obecného vzorce I, v němž R³znamená methyl a Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu.
11. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle nároku 2 ze skupiny

25-amino-l a,3 (3-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien,

25-amino-l a,3 (3-dihydroxy-23,24-bisnor-9,10-sekocholesta-5 (Z),7,10( 19)-trien,

25-amino-l a,3 p-dihydroxy-dihydroxy-9,10-sekocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien.

10
12. Aminové a amidové deriváty vitaminu D podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při léčení a/nebo prevenci křivice a osteomalacie, osteoporosy, hypoparathyroidismu, hypofosfatemie, hypokalcemie a/nebo související choroby kostí, hypokalcemické tetanie, selhání ledvin, renální osteodystrofie, biliámí cirhózy a steatorrhey, sekundární hypokalcemie a/nebo související kostní choroby, hojení ran, kontrole plodnosti, potlačování parathyroidního hormonu, 15 managmentu chorob, zahrnujících krevní sraženiny nebo neoplastické choroby, infekce, choroby kostí, autoimunitní choroby, reakce hostitel-transplantát, odmítání transplantátu, zánětlivé choroby, neoplasie, hyperplasie, myopatie, enteropatie, spondylitické srdeční choroby, dermatologické choroby, hypertenze, reumatoidní artritida, psoriatické artritida, sekundární hyperparathyroidismus, astma, poruchy paměti nebo senilní demence jak u lidí tak zvířat.
13. Použití aminových a amidových derivátů vitaminu D podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci křivice a osteomalacie, osteoporosy, hypoparathyroidismu, hypofosfatemie, hypokalcemie a/nebo související choroby kostí, hypokalcemické tetanie, selhání ledvin, renální osteodystrofie, biliámí cirhózy a steatorrhey,

25 sekundární hypokalcemie a/nebo související kostní choroby, hojení ran, kontrole plodnosti, potlačování parathyroidního hormonu, managmentu chorob, zahrnujících krevní sraženiny nebo neoplastické choroby, infekce, choroby kostí, autoimunitní choroby, reakce hostitel-transplantát, odmítání transplantátu, zánětlivé choroby, neoplasie, hyperplasie, myopatie, enteropatie, spondylitické srdeční choroby, dermatologické choroby, hypertenze, reumatoidní artritidy, 30 psoriatické artritidy, sekundární hyperparathyroidismu, astma, poruch paměti nebo senilní demence jak u lidí, tak zvířat.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje aminové a amidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 ve směsi

35 s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
15. Způsob výroby aminových a amidových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

40 A) podrobí izomeraci 5,6-transizomer obecného vzorce I za vzniku odpovídajícího 5,6cisizomeru, načež se v případě potřeby odstraní jakákoliv O-ochranná skupina, nebo

B) hydroxyluje se 1-nesubstituovaný 5,6-transanalog derivátu obecného vzorce I za získání 5,6-transizomeru obecného vzorce I, načež se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo se odstraní

45 jakákoliv O-ochranná skupina, nebo

C) nechá se reagovat sloučenina, obsahující prekurzor pro požadovaný postranní řetězec v poloze 17 v jednom nebo větším počtu stupňů s jedním nebo větším počtem reakčních činidel k vytvoření požadovaného postranního řetězce, načež se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo

50 se odstraní jakákoliv O-ochranná skupina, nebo se

-32CZ 291623 B6

D) převede derivát obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu (A-2) nebo (A-3) na odpovídající derivát, v němž A znamená skupinu (A-4), (A-5), (A-6) nebo (A-7), načež se popřípadě uskuteční izomerace a/nebo se odstraní jakákoliv ochranná skupina.