JP2658574B2 - 含フッ素ビタミンｄ▲下３▼類縁体 - Google Patents
含フッ素ビタミンｄ▲下３▼類縁体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は腫瘍細胞の分化誘導作用などの優れた薬理効
果を有し、医薬品としての利用が期待される新規な含フ
ッ素ビタミンD3類縁体に関する。
果を有し、医薬品としての利用が期待される新規な含フ
ッ素ビタミンD3類縁体に関する。
発明の背景 ビタミンD3の生体内代謝産物であり活性型ビタミンD3
として知られている１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
が、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し、骨病変
等の治療薬として有効であることが知られている。ま
た、最近、この活性型ビタミンＤおよびその類縁化合物
に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用（田中
弘文ら：生化学55巻、、第1323頁、1983年）が見い出さ
れ、実際にこれらのうちの一部のものは癌の進行を著し
く阻止する作用（K.W.Colt on et al.,Lancet,Jan.28.1
88頁、1989年）が認められている。しかし、これら活性
型ビタミンＤ類はカルシウム代謝に対して強力な作用を
示すことがよく知られており、高カルシウム血症を起こ
すので、高用量で使用することはできない。従って、こ
のような化合物は、例えば、白血病の治療のような薬物
を比較的高用量で連続投与することが必要である治療に
おいて薬物として使用するには、完全に満足できるもの
ではない。
として知られている１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
が、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し、骨病変
等の治療薬として有効であることが知られている。ま
た、最近、この活性型ビタミンＤおよびその類縁化合物
に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用（田中
弘文ら：生化学55巻、、第1323頁、1983年）が見い出さ
れ、実際にこれらのうちの一部のものは癌の進行を著し
く阻止する作用（K.W.Colt on et al.,Lancet,Jan.28.1
88頁、1989年）が認められている。しかし、これら活性
型ビタミンＤ類はカルシウム代謝に対して強力な作用を
示すことがよく知られており、高カルシウム血症を起こ
すので、高用量で使用することはできない。従って、こ
のような化合物は、例えば、白血病の治療のような薬物
を比較的高用量で連続投与することが必要である治療に
おいて薬物として使用するには、完全に満足できるもの
ではない。
発明の詳細な記載 本発明者らは、優れた細胞分化誘導作用を示すと共
に、副作用の少ない、すなわち高カルシウム血症を抑
え、カルシウム代謝における高い選択性を示す新規含フ
ッ素ビタミンD3類縁化合物の創製を目的として研究を行
い、所望の特性を有するビタミンD3を見いだし、本発明
を完成した。
に、副作用の少ない、すなわち高カルシウム血症を抑
え、カルシウム代謝における高い選択性を示す新規含フ
ッ素ビタミンD3類縁化合物の創製を目的として研究を行
い、所望の特性を有するビタミンD3を見いだし、本発明
を完成した。
本発明の目的は、薬理作用、特に細胞分化誘導作用に
基づく抗腫瘍作用を有する新規ビタミンD3類縁体を提供
することである。本発明のさらに他の目的は、該活性型
含フッ素ビタミンD3類縁体の製造に適した新規中間体を
提供することである。これらの本発明の目的および利点
は、下記の記載から当業者にとって明白である。
基づく抗腫瘍作用を有する新規ビタミンD3類縁体を提供
することである。本発明のさらに他の目的は、該活性型
含フッ素ビタミンD3類縁体の製造に適した新規中間体を
提供することである。これらの本発明の目的および利点
は、下記の記載から当業者にとって明白である。
本発明で提供される含フッ素ビタミンD3類縁体は、一
般式： （式中R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子また
は水酸基の保護基である） で表される。
般式： （式中R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子また
は水酸基の保護基である） で表される。
本明細書および請求の範囲において、水酸基の保護基
としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシ
エトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセタール
系保護基を形成しうる基、トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のシ
リルエーテル系の保護基、アセチルなどのアシル基など
が挙げられる。
としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシ
エトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセタール
系保護基を形成しうる基、トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のシ
リルエーテル系の保護基、アセチルなどのアシル基など
が挙げられる。
前記一般式［Ｉ］で表わされる化合物の具体例として
は、下記のものが挙げられる。
は、下記のものが挙げられる。
１）化合物A:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24
−ホモ−24−イン−１α,22S,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3 ２）化合物B:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24
−ホモ−24−イン−１α,22R,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3 ３）化合物Ａの１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル22−アセテート ４）化合物Ｂの１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル22−アセテート 本発明の化合物［Ｉ］は種々の方法で製造しうるが、
その最良の形態の一例を以下に示す。
−ホモ−24−イン−１α,22S,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3 ２）化合物B:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24
−ホモ−24−イン−１α,22R,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3 ３）化合物Ａの１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル22−アセテート ４）化合物Ｂの１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル22−アセテート 本発明の化合物［Ｉ］は種々の方法で製造しうるが、
その最良の形態の一例を以下に示す。
即ち、一般式［II］： （式中R4は水酸基の保護基である） で表わされる「C,D環」フラグメントと、一般式［II
I］： （式中R2およびR3はそれぞれ水酸基の保護基であり、Ph
はフェニルを意味する） で表わされる保護「Ａ環」フラグメントから誘導される
陰イオンとをカップリング反応させて本発明縮合体
［Ｉ］を得る。
I］： （式中R2およびR3はそれぞれ水酸基の保護基であり、Ph
はフェニルを意味する） で表わされる保護「Ａ環」フラグメントから誘導される
陰イオンとをカップリング反応させて本発明縮合体
［Ｉ］を得る。
化合物［II］と化合物［III］の上記カップリング反
応は、低温、例えば−100℃〜−50℃、好ましくは−78
℃〜−20℃で、エーテル系溶融（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（THF）など）中で行う。［Ａ
環］フラグメントから対応カルバニオンへの転化は該フ
ラグメントをアルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチ
ウム）などの塩基で処理して行なう。反応時間は10分〜
24時間、好ましくは30分〜２時間である。得られる生成
物［Ｉ］をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの
公知の方法によって精製することができる。化合物
［Ｉ］からの水酸基の保護基の除去は公知の方法で行う
ことができる。
応は、低温、例えば−100℃〜−50℃、好ましくは−78
℃〜−20℃で、エーテル系溶融（例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（THF）など）中で行う。［Ａ
環］フラグメントから対応カルバニオンへの転化は該フ
ラグメントをアルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチ
ウム）などの塩基で処理して行なう。反応時間は10分〜
24時間、好ましくは30分〜２時間である。得られる生成
物［Ｉ］をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの
公知の方法によって精製することができる。化合物
［Ｉ］からの水酸基の保護基の除去は公知の方法で行う
ことができる。
出発物質［II］は下記の反応工程で示される方法で製
造することができる。
造することができる。
（式中R4およびR5はそれぞれ水酸基の保護基であり、MO
Mはメトキシメチルを意味する。） 上記反応工程に従って、出発物質［II］（［II−１］
および［II−２］）を製造することができる。まず、ア
ルデヒド化合物（１）をブロミド化合物（２）と反応さ
せて化合物（３）および（４）を得、該化合物（３）お
よび（４）の水酸基を通常の方法を用いて水酸基の保護
基で保護する。得られる化合物（５）および（６）から
水酸基の保護基R5を除去し、得られる化合物（７）およ
び（８）を最後に酸化する。
Mはメトキシメチルを意味する。） 上記反応工程に従って、出発物質［II］（［II−１］
および［II−２］）を製造することができる。まず、ア
ルデヒド化合物（１）をブロミド化合物（２）と反応さ
せて化合物（３）および（４）を得、該化合物（３）お
よび（４）の水酸基を通常の方法を用いて水酸基の保護
基で保護する。得られる化合物（５）および（６）から
水酸基の保護基R5を除去し、得られる化合物（７）およ
び（８）を最後に酸化する。
発明の実施の最良の形態 以下、実施例、参考例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はそれらに限定されるものではない。
るが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例１ １−１）R4がアセチルである化合物［II−１］とR2およ
びR3がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物［III］
のヴィティッヒ反応による化合物Ａの１α,3−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテルの合成 R2およびR3がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
［III］（1.0g）の無水テトラヒドロフラン溶液（10m
l）にｎ−ブチルリチウム（2.5M,0.68ml）を−78℃で加
え、混合液を５分間攪拌する。この溶液にR4がアセチル
である化合物［II−１］（80mg）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（5ml）を加え、混合液を室温まで暖めた後、1
0分間攪拌する。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合
物（106.9mg、収率78％）を無色固体で得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.05（s,6H）,0.06（s,6H）,0.54
（s,3H）,0.866（s,9H）,0.875（s,9H）,0.94（d,J＝7.
1Hz,3H）,4.86（d,J＝2.8Hz,1H）,5.18（d,J＝2.8Hz,1
H）,6.03（d,J＝12.2Hz,1H）,6.24（d,J＝12.2Hz,1
H）。
びR3がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物［III］
のヴィティッヒ反応による化合物Ａの１α,3−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテルの合成 R2およびR3がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
［III］（1.0g）の無水テトラヒドロフラン溶液（10m
l）にｎ−ブチルリチウム（2.5M,0.68ml）を−78℃で加
え、混合液を５分間攪拌する。この溶液にR4がアセチル
である化合物［II−１］（80mg）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（5ml）を加え、混合液を室温まで暖めた後、1
0分間攪拌する。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合
物（106.9mg、収率78％）を無色固体で得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.05（s,6H）,0.06（s,6H）,0.54
（s,3H）,0.866（s,9H）,0.875（s,9H）,0.94（d,J＝7.
1Hz,3H）,4.86（d,J＝2.8Hz,1H）,5.18（d,J＝2.8Hz,1
H）,6.03（d,J＝12.2Hz,1H）,6.24（d,J＝12.2Hz,1
H）。
IR（KBr）:3431、2954、1221、834cm-1。
１−２）脱シリル化による化合物Ａの合成 実施例１−１で得たシリル化合物（99mg）に、イオン
交換樹脂（50W×4,3g）のメタノール懸濁液（30ml）を
加え、室温で24時間撹拌する。溶液濾過および溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の
化合物Ａ（66mg）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.58（s,3H）,0.91（d,J＝5.6Hz,3
H）,3.85〜4.40（m,3H）,4.91（brs,1H）,5.29（brs,1
H）,6.11（d,J＝12Hz,1H）,6.34（d,J＝12Hz,1H）。
交換樹脂（50W×4,3g）のメタノール懸濁液（30ml）を
加え、室温で24時間撹拌する。溶液濾過および溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の
化合物Ａ（66mg）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.58（s,3H）,0.91（d,J＝5.6Hz,3
H）,3.85〜4.40（m,3H）,4.91（brs,1H）,5.29（brs,1
H）,6.11（d,J＝12Hz,1H）,6.34（d,J＝12Hz,1H）。
IR（KBr）:3383、2948、1221、858cm-1。
実施例２ R4がアセチルである化合物［II−２］からの化合物Ｂの
合成 化合物［II−１］の代わりに化合物［II−２］を用い
る以外は実施例１と同様の方法により、所望の化合物Ｂ
を無色固体で得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.56（s,3H）,0.95（d,J＝6Hz,3
H）,2.59（dd,J＝11Hz,3Hz）,2.85（dd,J＝11Hz,3Hz）,
3.94（m,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（brs,1
H）,5.33（brs,1H）,6.02（d,J＝11Hz,1H）,6.37（d,J
＝11Hz,1H）。
合成 化合物［II−１］の代わりに化合物［II−２］を用い
る以外は実施例１と同様の方法により、所望の化合物Ｂ
を無色固体で得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.56（s,3H）,0.95（d,J＝6Hz,3
H）,2.59（dd,J＝11Hz,3Hz）,2.85（dd,J＝11Hz,3Hz）,
3.94（m,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（brs,1
H）,5.33（brs,1H）,6.02（d,J＝11Hz,1H）,6.37（d,J
＝11Hz,1H）。
参考例１ R5がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物（１）を化
合物（２）と反応させることによるR5がｔ−ブチルジメ
チルシリルである化合物（３）および（４）の合成 R5がｔ−ブチルジメチルシリル基であるアルデヒド化
合物（１）（1.14g）とブロミド化合物（２）（2.30g）
のDMF溶液（8ml）に25℃にて亜鉛粉末（0.59g）を加
え、混合物を30分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、エーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、R5がｔ−ブ
チルジメチルシリルである化合物（３）（1.36g）およ
び化合物（４）（0.54g）を得る。
合物（２）と反応させることによるR5がｔ−ブチルジメ
チルシリルである化合物（３）および（４）の合成 R5がｔ−ブチルジメチルシリル基であるアルデヒド化
合物（１）（1.14g）とブロミド化合物（２）（2.30g）
のDMF溶液（8ml）に25℃にて亜鉛粉末（0.59g）を加
え、混合物を30分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、エーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、R5がｔ−ブ
チルジメチルシリルである化合物（３）（1.36g）およ
び化合物（４）（0.54g）を得る。
化合物（３）に関して:1H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,3
H）,0.01（s,3H）,0.01（s,3H）,0.90（s,9H）,0.91
（d,J＝5Hz,3H）,0.91（s,3H）,2.32（dd,J＝17Hz,5Hz,
1H）,2.60（dd,J＝17Hz,9Hz,1H）,3.47（s,3H）,3.95
（m,1H）,4.00（brs,1H）,5.07（d,J＝25Hz,1H）,5.09
（d,25Hz,1H）。
H）,0.01（s,3H）,0.01（s,3H）,0.90（s,9H）,0.91
（d,J＝5Hz,3H）,0.91（s,3H）,2.32（dd,J＝17Hz,5Hz,
1H）,2.60（dd,J＝17Hz,9Hz,1H）,3.47（s,3H）,3.95
（m,1H）,4.00（brs,1H）,5.07（d,J＝25Hz,1H）,5.09
（d,25Hz,1H）。
IR（KBr）:3470、2250、1230cm-1。
化合物（４）に関して:1H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,3
H）,0.01（s,3H）,0.89（s,9H）,0.93（d,J＝5Hz,3H）,
0.95（s,3H）,3.48（s,3H）,3.89（m,1H）,4.00（brs,1
H）,5.08（d,J＝25Hz,1H）,5.10（d,J＝25Hz,1H）。
H）,0.01（s,3H）,0.89（s,9H）,0.93（d,J＝5Hz,3H）,
0.95（s,3H）,3.48（s,3H）,3.89（m,1H）,4.00（brs,1
H）,5.08（d,J＝25Hz,1H）,5.10（d,J＝25Hz,1H）。
IR（CHCl3）:3520、2260、1230cm-1。
参考例２ 参考例１で得た化合物（３）の保護によるR4がアセチル
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
（５）の合成 参考例１で得た化合物（３）（149mg）、無水酢酸
（0.7ml）、ピリジン（1.2ml）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（35mg）のジクロロメタン溶液（2.5ml）を
室温で18時間撹拌する。反応完了後、混合液をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を２％塩酸、５％重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄する。溶媒留去後、残
渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、R4がアセチル
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである所望化合
物（５）（140mg）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,6H）,0.88（s,9H）,0.90
（s,3H）,0.96（d,J＝6.8Hz,3H）,2.05（s,3H）,3.43
（s,3H）,3.98（brs,1H）,5.03（s,2H）,5.08（m,1
H）。
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
（５）の合成 参考例１で得た化合物（３）（149mg）、無水酢酸
（0.7ml）、ピリジン（1.2ml）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（35mg）のジクロロメタン溶液（2.5ml）を
室温で18時間撹拌する。反応完了後、混合液をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を２％塩酸、５％重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄する。溶媒留去後、残
渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、R4がアセチル
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである所望化合
物（５）（140mg）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,6H）,0.88（s,9H）,0.90
（s,3H）,0.96（d,J＝6.8Hz,3H）,2.05（s,3H）,3.43
（s,3H）,3.98（brs,1H）,5.03（s,2H）,5.08（m,1
H）。
IR（ニート）:2956,2256,1747,1472,1376cm-1。
参考例３ 参考例１で得た化合物（４）の保護によるR4がアセチル
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
（６）の合成 化合物（３）の代わりに参考例１で得た化合物（４）
を用いる以外は参考例２の方法と同様にして、R4がアセ
チルであり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである所望
化合物（６）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,3H）,0.01（s,3H）,0.88
（s,9H）,0.92（s,3H）,0.93（d,J＝7Hz,3H）,2.03（s,
3H）,2.53（m,2H）,3.43（s,3H）,4.01（brs,1H）,5.02
（d,J＝25Hz,1H）,5.04（d,J＝25Hz,1H）,5.11（m,1
H）。
であり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
（６）の合成 化合物（３）の代わりに参考例１で得た化合物（４）
を用いる以外は参考例２の方法と同様にして、R4がアセ
チルであり、R5がｔ−ブチルジメチルシリルである所望
化合物（６）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.00（s,3H）,0.01（s,3H）,0.88
（s,9H）,0.92（s,3H）,0.93（d,J＝7Hz,3H）,2.03（s,
3H）,2.53（m,2H）,3.43（s,3H）,4.01（brs,1H）,5.02
（d,J＝25Hz,1H）,5.04（d,J＝25Hz,1H）,5.11（m,1
H）。
融点:74.3℃〜75.5℃（エタノール）。
参考例４ 参考例２で得た化合物（５）の脱保護によるR4がアセチ
ルである化合物（７）の合成 参考例２で得たアセテート化合物（５）（200ml）、
ジクロロメタン（2.4ml）、酢酸（2.4ml）および５％HC
l（0.4ml）の混合液を５時間還流する。反応完了後、混
合液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、
R4がアセチルである所望化合物（７）（65mg、44％）を
得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.94（s,3H）,0.98（d,J＝6.8Hz,3
H）,2.09（s,3H）,4.09（brs,1H）,4.77（s,1H）,5.23
（m,1H）。
ルである化合物（７）の合成 参考例２で得たアセテート化合物（５）（200ml）、
ジクロロメタン（2.4ml）、酢酸（2.4ml）および５％HC
l（0.4ml）の混合液を５時間還流する。反応完了後、混
合液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、
R4がアセチルである所望化合物（７）（65mg、44％）を
得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.94（s,3H）,0.98（d,J＝6.8Hz,3
H）,2.09（s,3H）,4.09（brs,1H）,4.77（s,1H）,5.23
（m,1H）。
IR（KBr）:3545,3219,2937,1719,1250,1200,958cm-1。
参考例５ 参考例３で得た化合物（６）の脱保護によるR4がアセチ
ルである化合物（８）の合成 化合物（５）の代わりに参考例３で得た化合物（６）
を用いる以外は参考例４の方法と同様にして、R4がアセ
チルである所望化合物（８）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.96（s,3H）,0.97（d,J＝7Hz,3
H）,2.07（s,3H）,2.46（m,2H）,4.09（brs,1H）,5.20
（m,1H）。
ルである化合物（８）の合成 化合物（５）の代わりに参考例３で得た化合物（６）
を用いる以外は参考例４の方法と同様にして、R4がアセ
チルである所望化合物（８）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.96（s,3H）,0.97（d,J＝7Hz,3
H）,2.07（s,3H）,2.46（m,2H）,4.09（brs,1H）,5.20
（m,1H）。
融点:156℃〜157.5℃（エーテル／ヘキサン）。
参考例６ 参考例４で得た化合物（７）の酸化によるR4がアセチル
である化合物［II−１］の合成 クロロクロム酸ピリジニウム（PCC,50mg）のジクロロ
メタン溶液（2ml）に、参考例４で得たアルコール化合
物（７）（21mg）のジクロロメタン溶液（2ml）を加
え、混合液を室温で４時間撹拌する。エーテルを加えた
後、混合液を濾過する。溶媒留去後、残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製し、R4がアセチルである所望化合
物［II−１］（18.9mg、収率91％）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.64（s,3H）,1.04（d,J＝6.6Hz,3
H）,2.10（s,3H）,4.53（brs,1H）,5.22（m,1H）。
である化合物［II−１］の合成 クロロクロム酸ピリジニウム（PCC,50mg）のジクロロ
メタン溶液（2ml）に、参考例４で得たアルコール化合
物（７）（21mg）のジクロロメタン溶液（2ml）を加
え、混合液を室温で４時間撹拌する。エーテルを加えた
後、混合液を濾過する。溶媒留去後、残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製し、R4がアセチルである所望化合
物［II−１］（18.9mg、収率91％）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.64（s,3H）,1.04（d,J＝6.6Hz,3
H）,2.10（s,3H）,4.53（brs,1H）,5.22（m,1H）。
IR（ニート）:3262,2964,2252,1738,1713,1698,1240,95
7cm-1。
7cm-1。
参考例７ 参考例５で得た化合物（８）の酸化によるR4がアセチル
である化合物［II−２］の合成 化合物（７）の代わりに参考例５で得た化合物（８）
を用いる以外は参考例６の方法と同様にして、所望の化
合物［II−２］を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.65（s,3H）,1.05（d,J＝7Hz,3
H）,3.26（brs,1H）,5.35（dt,J＝15Hz,1H）,5.45（dd,
J＝15Hz,5Hz,1H）。
である化合物［II−２］の合成 化合物（７）の代わりに参考例５で得た化合物（８）
を用いる以外は参考例６の方法と同様にして、所望の化
合物［II−２］を得る。1 H−NMR（CDCl3）δ:0.65（s,3H）,1.05（d,J＝7Hz,3
H）,3.26（brs,1H）,5.35（dt,J＝15Hz,1H）,5.45（dd,
J＝15Hz,5Hz,1H）。
試験例１ 細胞分化誘導作用 試験方法 ヒト結腸癌由来の継代細胞（HT−29）を組織培養用24
穴プレートに接種し、コウシ血清を10％添加したRPMI/1
640で培養した。約24時間後培養上清を取り去り、２×1
0-3Mの酪酸ナトリウムおよび下記試験化合物を含む培養
液を添加し（培養液交換）、炭酸ガス培養器内（37℃、
５％炭酸ガス−95％空気）にて静置培養した。２日毎に
同じ組成の培養液交換を行い、７日目に粘液産生細胞の
数および細胞の形態をAugeronらの方法（Cancer Res.,4
4、3961（1984））によって観察した。粘液産生は正常
の大腸（結腸）細胞で見られるが、癌化したこのHT−29
細胞では認められない。従って、癌細胞HT−29が分化誘
導された正常細胞の形質を発現するようになったことの
定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測した。
穴プレートに接種し、コウシ血清を10％添加したRPMI/1
640で培養した。約24時間後培養上清を取り去り、２×1
0-3Mの酪酸ナトリウムおよび下記試験化合物を含む培養
液を添加し（培養液交換）、炭酸ガス培養器内（37℃、
５％炭酸ガス−95％空気）にて静置培養した。２日毎に
同じ組成の培養液交換を行い、７日目に粘液産生細胞の
数および細胞の形態をAugeronらの方法（Cancer Res.,4
4、3961（1984））によって観察した。粘液産生は正常
の大腸（結腸）細胞で見られるが、癌化したこのHT−29
細胞では認められない。従って、癌細胞HT−29が分化誘
導された正常細胞の形質を発現するようになったことの
定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測した。
試験化合物 1.1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 2.化合物A:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−
ホモ−24−イン−１α,22S,25−トリヒドロキシビタミ
ンD3 3.化合物B:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−
ホモ−24−イン−１α,22R,25−トリヒドロキシビタミ
ンD3 試験結果 上記方法で得たデータを、全細胞数（200細胞）に対
する百分率として計算し、結果を表１に示した。
ホモ−24−イン−１α,22S,25−トリヒドロキシビタミ
ンD3 3.化合物B:26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−
ホモ−24−イン−１α,22R,25−トリヒドロキシビタミ
ンD3 試験結果 上記方法で得たデータを、全細胞数（200細胞）に対
する百分率として計算し、結果を表１に示した。
上記の結果から明らかなように、HT−29細胞を２×10
-3Mの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処理する
と、HT−29細胞は粘液産生細胞への分化誘導されてい
る。
-3Mの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処理する
と、HT−29細胞は粘液産生細胞への分化誘導されてい
る。
試験例２ 血清中カルシウム濃度に対する本発明化合物の作用 試験方法 森内の方法（ビタミン学実験法［Ｉ］脂溶性ビタミ
ン、日本ビタミン学会編、東京化学同人、120〜135頁）
に従って、ビタミンＤ欠乏ラットの作成および血清中の
カルシウム濃度の測定を行った。
ン、日本ビタミン学会編、東京化学同人、120〜135頁）
に従って、ビタミンＤ欠乏ラットの作成および血清中の
カルシウム濃度の測定を行った。
すなわち、ウイスターラット（１群５匹）を低カルシ
ウム（0.02％）、ビタミンＤフリー食で約３時間飼育し
た。血清中のカルシウム濃度が6mg/dl以下に低下してい
ることを確認後、溶媒（95％プロピレングリコール＋５
％エタノール）に試験化合物650ピコモルを溶解した溶
液0.1ml/日を背部皮下に投与した。対照グループにおい
ては、溶媒のみを同様に投与した。最初の投与から３〜
４日後に採血し、血清中のカルシウム量を定量した。得
られたデータを平均値で示した。
ウム（0.02％）、ビタミンＤフリー食で約３時間飼育し
た。血清中のカルシウム濃度が6mg/dl以下に低下してい
ることを確認後、溶媒（95％プロピレングリコール＋５
％エタノール）に試験化合物650ピコモルを溶解した溶
液0.1ml/日を背部皮下に投与した。対照グループにおい
ては、溶媒のみを同様に投与した。最初の投与から３〜
４日後に採血し、血清中のカルシウム量を定量した。得
られたデータを平均値で示した。
試験化合物 上記試験例１と同じ化合物を用いた。
試験結果 試験結果を下記表２に示す。試験化合物 血清中カルシウム濃度の増加＊（mg/dl） １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 3.1±0.6 化合物Ａ 0.7±0.3 化合物Ｂ 0.6±0.3 ＊）データは対照グループにおける値（4.5mg/dl）を超
過した値である。
過した値である。
上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、１
α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、血清中カ
ルシウム濃度上昇の抑制を示す。
α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、血清中カ
ルシウム濃度上昇の抑制を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式： （式中R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子また
は水酸基の保護基である） で表わされる含フッ素ビタミンD3類縁体。 - 【請求項２】水酸基の保護基がメトキシメチル、エトキ
シエチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24
−ホモ−24−イン−１α,22S,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3、またはその１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル22S−アセテート。 - 【請求項４】26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24
−ホモ−24−イン−１α,22R,25−トリヒドロキシビタ
ミンD3、またはその１α,3−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル22R−アセテート。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/832,888 US5200536A (en) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| US832,888 | 1992-02-10 | ||
| PCT/JP1993/000088 WO1993016040A1 (en) | 1992-02-10 | 1993-01-26 | Fluorine-containing vitamin d3 analogues |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07508501A JPH07508501A (ja) | 1995-09-21 |
| JP2658574B2 true JP2658574B2 (ja) | 1997-09-30 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5513939A Expired - Fee Related JP2658574B2 (ja) | 1992-02-10 | 1993-01-26 | 含フッ素ビタミンｄ▲下３▼類縁体 |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2107471C (ja) |
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| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
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| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DK0665221T3 (da) * | 1992-10-16 | 2000-06-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin D derivat og fremgangsmåde til fremstilling af dette |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
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| CA2461295A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | The Coca-Cola Company | Vitamin fortification of foodstuffs |
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-
1992
- 1992-02-10 US US07/832,888 patent/US5200536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-26 EP EP93902528A patent/EP0579840B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1993-01-26 CA CA002107471A patent/CA2107471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-26 JP JP5513939A patent/JP2658574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-26 HU HU9302847A patent/HUT65350A/hu not_active IP Right Cessation
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| DE69300355D1 (de) | 1995-09-14 |
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