JP3908799B2 - 神経線維腫治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はビタミンＤ誘導体を有効成分として含有する神経線維腫治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経線維腫症は多発性の神経線維腫、色素斑を主徴とし骨変化、脳腫瘍、脊髄腫瘍、眼病変、貧血母斑、母斑性黄色内皮腫など多彩な症候がみられる。神経線維腫症は、臨床的にまたは遺伝的に大きくＮＦ１とＮＦ２の２つに分類され、ＮＦ１はまた、レックリングハウゼン病（ｖｏｎ Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ病）とも呼ばれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
最近になり、この病態に関連する遺伝子が単離された。現在のところ、神経線維腫の一般的治療は存在せず、治療はおもに外科的手術により行われているが、症状が広範に及ぶために満足する結果が必ずしも期待できるものではなく、また手術により障害神経の機能は犠牲にされているのが現状であり、有効な薬剤の登場が待ち望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、神経線維腫の治療剤に関して鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｒ1，Ｒ2は同一または異なってそれぞれ炭素数１から４の低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、ｎは２または３を示す）で表されるビタミンＤ誘導体が、神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有することを見いだし本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明者は上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する神経線維腫治療剤を提供する。
【０００６】
本発明において、炭素数１から４の低級アルキル基は直鎖のものでも分岐鎖状のものでもよく、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられ、好ましくはメチル基またはエチル基である。また、本発明のＲ1，Ｒ2は同一でも異なっていてもよいが、同一のものが好ましい。具体例として、例えば、一般式（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれメチル基またはエチル基である場合、あるいは、一般式（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2が同一でメチル基またはエチル基である場合を挙げることができる。
【０００７】
本発明のビタミンＤ誘導体のうち一般式中のＡが酸素原子のものは、たとえば特公平３−７４６５６号公報、国際公開ＷＯ９０／０９９９１号公報などに記載されている。またＡが硫黄原子のものは国際公開ＷＯ９４／１４７６６号公報、第１５回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集（社団法人 日本薬学会、日本薬学会医薬化学部会、１９９４年１１月１日発行、９７から９８ページ）に記載されている。
【０００８】
一般的にビタミンＤ類は、カルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知られている。しかし神経線維腫に有効であることを示唆する報告はまだない。
【０００９】
本発明の神経線維腫治療剤の剤型としては、ビタミンＤ類の通常の製剤方法により製造される経口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能であるが経口剤、注射剤および外用剤が好ましい。
【００１０】
本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００１１】
本発明のビタミンＤ誘導体の投与量は、年齢、性別、症状等により異なるが、通常一人あたり、０．０１から１００００μｇであり、０．１から１００μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。
【００１２】
本発明の化合物のうち、Ａが硫黄原子であるものはたとえば以下のようにして合成される。
【００１３】
２２位より先の側鎖の合成原料となるチオールは特表平５−５０５６１３号公報記載の方法または反応経路１
【化６】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ炭素数１から４の低級アルキル基を示しｎは２または３を示す）の方法により合成できる。すなわち、ハロゲン化されたエステルを原料として、これに▲１▼チオ酢酸カリウムなどのチオカルボン酸の金属塩を作用させ、▲２▼グリニャール試薬を作用させることにより得られる。また▲２▼の反応を先に行った後に▲１▼の反応を行い、得られた化合物を還元またはアルカリ条件下で加水分解しても得ることができる。
【００１４】
さらに、たとえば反応経路２の方法で本発明の化合物を合成することができる。
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ炭素数１から４の低級アルキル基を示しｎは２または３を示す）
出発原料となる化合物（６）は、たとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２，１２８９（１９９２））により合成される。この化合物（６）の水酸基の保護基を脱保護した後、アシル基好ましくはアセチル基で再び保護することにより化合物（８）が得られる。この化合物（８）を還元的チオアルキル化反応に付すと化合物（９）が得られる。還元的チオアルキル化はたとえば、三フッ化ホウ素エーテル錯体または三フッ化ホウ素ー水和物、およびトリエチルシランを作用させる方法、トリフルオロ酢酸−ボラン・ピリジン錯体を用いる方法などにより行われるが、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させる方法で行われる。本反応に用いられる溶媒としてはたとえば、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などが用いられ、好ましくは、ハロゲン系溶媒さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。反応温度は用いる化合物の種類、試薬などにより異なるが５，７−ジエン部分が異性化しない温度好ましくは−３０℃から室温さらに好ましくは０℃付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１から１２時間好ましくは３から１０時間さらに好ましくは５から７時間である。
【００１６】
次に得られた化合物（９）は常法により脱保護し、必要に応じジアステレオマーを分離した後、常法により光照射、熱異性化反応を行うことにより化合物（１２）が得られる。この工程においてジアステレオマーの分離が困難な場合は、必要に応じ、１位または３位またはその両方の水酸基の保護基を適当な保護基へ変換することにより分離可能となる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ誘導体は神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有し、神経線維腫治療剤として有用である。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００１９】
【実施例１】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン(4.10g, 7.33mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M テトラヒドロフラン溶液、74ml、74.0mmol)を加えて16時間加熱還流後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、10%-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝15:1）で精製し、白色固体の標記化合物（1.68g, 69%)を得た。
【００２０】
IR(neat):3400, 2930, 1700, 1360, 1050cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.66(m,1H), 5.43-5.36(m,1H), 4.12-3.93(m,1H), 3.80-3.73(brs,1H), 2.16(s,3H), 0.93(s,3H), 0.59(s,3H). MS m/z:330(M+), 251(100%). UVλmax nm:271, 283, 294.
【００２１】
【実施例２】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例１で得られた化合物(1.68g, 5.08mmol) をピリジン(60ml)に溶解し、無水酢酸(30ml)及び４−ジメチルアミノピリジン(DMAP, 60mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）により精製して、白色固体の標記化合物(1.65g, 78%) を得た。
【００２２】
IR(neat):2970, 1740, 1700, 1440, 1360, 1240, 1040cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.44-5.34(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.14(s,3H), 2.10(s,3H), 2.04(s,3H), 1.01(s,3H), 0.57(s,3H). MS m/z:414(M+), 294(100%). UVλmax nm:270, 281, 292.
【００２３】
【実施例３】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物）
アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物(200mg, 0.482mmol) 及び４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンチオール(77.6mg, 0.578mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl, 0.578mmol) を加え３分間撹拌後、トリエチルシラン(115μl, 0.723mmol)を加えて０℃で5.5時間撹拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物(93.3mg, 36%)及び原料(133mg)を得た。
【００２４】
IR(neat):3450, 2950, 1740, 1371, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.42-5.32(m,1H), 5.07-4.84(m,2H), 2.54(t, J=7.3Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.03(s,3H), 1.39 and 1.29(各ジアステレオマーの d, J=7.3 and 6.6Hz, 3H), 1.23(s,6H), 1.01(s,3H), 0.69 and 0.65(各ジアステレオマーの s, 3H). MS m/z:532(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 282, 293.
【００２５】
【実施例４】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例２で得られた化合物(180mg, 0.434mmol)、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオール(85.7mg, 0.578mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl, 0.578mmol)、乾燥ジクロロメタン(1ml)、トリエチルシラン(115μl, 0.723mmol) を用い、実施例３と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル＝9:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物及び原料回収(50.1mg)を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル＝30:1、５回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体(12.5mg, 5%)及び２０Ｒ体(28.2mg, 12%)を得た（いずれも無色油状）。
【００２６】
２０Ｓ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.68-5.60(m,1H), 5.40-5.31(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.04(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.65(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 281, 293.
２０Ｒ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.41-5.30(m,1H), 5.05-4.84(m,2H), 2.56(t, J=8.2Hz, 2H), 2.08(s,3H), 2.03(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.69(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 281, 293.
【００２７】
【実施例５】
１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下実施例３で得られた化合物（混合物）(93.3mg, 0.175mmol)を 乾燥テトラヒドロフラン(4ml) に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(13.3mg, 0.350mmol)を少しずつ加え、室温で30分間撹拌後、10%-水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール＝17:3、１回展開）で精製して、無色固体を 40.1mg 得た。これをアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド(2.6ml)に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(72.5mg, 0.481mmol) およびイミダゾール(65.5mg, 0.962mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応後水にあけ、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 で抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1、６回展開）により精製し、標記化合物の２０Ｓ体(12.9mg, 13%)及び２０Ｒ体(23.7mg, 24%)をそれぞれ得た（いずれも無色油状）。
【００２８】
２０Ｓ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.64(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.11-3.91(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.89(s,9H), 0.66(s,3H), 0.08(s,6H). MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
２０Ｒ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.72-5.63(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.12-4.39(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.88(s,9H), 0.71(s,3H), 0.08(s,6H). MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
【００２９】
【実施例６】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例５で得られた２０Ｒ体(23.7mg, 42.1μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M テトラヒドロフラン溶液, 1ml)を加え、穏やかに16時間加熱還流した。反応終了後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(10.0mg, 53%)を得た。
【００３０】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1060cm-1. 1H NMRδ:5.80-5.67(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.18-3.96(m,1H), 3.78(brs,1H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.95(s,3H), 0.71(s,3H). MS m/z:448(M+), 55(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
【００３１】
【実施例７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた２０Ｒ体(28.2mg, 51.6μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、これにリチウムアルミニウムハイドライド(5.9mg, 0.155mmol)を少しずつ加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液を 10%-水酸化ナトリウム水溶液 でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(8.2mg, 77%)を得た。
【００３２】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.65(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.15-3.95(m,1H), 3.77(brs,1H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.71(s, 3H). MS m/z:462(M+), 55(100%). UVλmax nm: 271, 282, 294.
【００３３】
【実施例８】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６で得られた化合物(10.0mg, 22.3μmol)をエタノール(200ml)に溶解し、０℃でアルゴンをバブリングしながら400Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光により１．２５分間光照射を行った後、２時間穏やかに加熱還流を行った。溶媒を除去し、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール 9:1、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(1.9mg, 19%)を得た。
【００３４】
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1060cm-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.37(br,1H), 4.28-4.16(br,1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.62(s,3H). MS m/z:448(M+), 117(100%). UVλmax nm:262, λmin nm:227.
【００３５】
【実施例９】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７で得られた化合物(20.9mg, 45.2μmol)を用いて実施例８の合成と同様に反応を行った後（光照射3.25分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、３回展開した後さらに ヘキサン：酢酸エチル：エタノール＝5:5:0.3、４回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(2.3mg, 11%)を得た。
【００３６】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.40(br,1H), 4.30-4.15(br,1H), 2.55(t, J=7.9Hz, 2H), 1.52(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.62(s,3H). MS m/z:462(M+), 55(100%). UVλmax nm:263, λmin nm:227.
【００３７】
【試験例１】
レックリングハウゼン病患者から得られた神経線維腫細胞および正常線維芽細胞を用いて、下記式で示される本発明の化合物（化合物１、化合物２、化合物３）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検討した。
【００３８】
【化８】
【化９】
【化１０】
１０％ＦＣＳおよび１％抗生物質を含むＭＥＭ培地中で各細胞を１プレートあたり０．５〜１×１０5個培養した。これに、本発明の化合物（化合物１、化合物２、化合物３）、比較化合物として１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１，２５（ＯＨ）2ＶＤ3）を最終濃度１０-7Ｍとなるように、各薬剤のエタノール溶液を培地中のエタノール濃度が０．１％となるようにして加えた。コントロールとしては薬物を含まないエタノールのみを添加したものを用いた。４日目に培地を交換し（各薬剤を含むもの）、７日目に各プレートの細胞数をカウントし、コントロールの細胞数と比較し、増殖抑制率を求めた。結果を図１に示す。
【００３９】
図１から明らかなように比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が正常線維芽細胞、神経線維腫細胞の増殖を同等に弱く抑制したに過ぎないのに対し、本発明の化合物は神経線維腫細胞の増殖を特異的に抑制することが明かになった。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用であるということができる。
【００４０】
【試験例２】
レックリングハウゼン病患者から得られた神経線維腫細胞を用いて、下記式で示される本発明の化合物（化合物４）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検討した。
【００４１】
【化１１】
１０％ＦＣＳおよび１％抗生物質を含むＭＥＭ培地中で神経線維腫細胞を１プレートあたり１０5個培養した。これに、化合物４（以下「ＯＣＴ」と記す）および比較化合物として１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１．２５（ＯＨ）2ＶＤ3）の各種濃度のエタノール溶液を培地中のエタノール濃度が１％となるようにして加えた。コントロールとしては薬物を含まないエタノールのみを添加したものを用いた。各プレートの細胞数を１，３，７日目にカウントし、コントロールの細胞数と比較した。１，３，７日目の増殖抑制効果を図２に示す（コントロールの細胞数に対する薬剤投与群の細胞数の割合を％で示した）。
【００４２】
図２から明らかなように本発明の化合物ＯＣＴは比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に比べ、優れた神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有する。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用であるということができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１，２，３による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を示すグラフである。
【図２】１，３，７日目におけるＯＣＴおよび１．２５（ＯＨ）2ＶＤ3による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明はビタミンＤ誘導体を有効成分として含有する神経線維腫治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経線維腫症は多発性の神経線維腫、色素斑を主徴とし骨変化、脳腫瘍、脊髄腫瘍、眼病変、貧血母斑、母斑性黄色内皮腫など多彩な症候がみられる。神経線維腫症は、臨床的にまたは遺伝的に大きくＮＦ１とＮＦ２の２つに分類され、ＮＦ１はまた、レックリングハウゼン病（ｖｏｎ Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ病）とも呼ばれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
最近になり、この病態に関連する遺伝子が単離された。現在のところ、神経線維腫の一般的治療は存在せず、治療はおもに外科的手術により行われているが、症状が広範に及ぶために満足する結果が必ずしも期待できるものではなく、また手術により障害神経の機能は犠牲にされているのが現状であり、有効な薬剤の登場が待ち望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、神経線維腫の治療剤に関して鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）
【化５】
【０００５】
すなわち、本発明者は上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する神経線維腫治療剤を提供する。
【０００６】
本発明において、炭素数１から４の低級アルキル基は直鎖のものでも分岐鎖状のものでもよく、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられ、好ましくはメチル基またはエチル基である。また、本発明のＲ1，Ｒ2は同一でも異なっていてもよいが、同一のものが好ましい。具体例として、例えば、一般式（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれメチル基またはエチル基である場合、あるいは、一般式（Ｉ）または（II）または（III）において、Ｒ1，Ｒ2が同一でメチル基またはエチル基である場合を挙げることができる。
【０００７】
本発明のビタミンＤ誘導体のうち一般式中のＡが酸素原子のものは、たとえば特公平３−７４６５６号公報、国際公開ＷＯ９０／０９９９１号公報などに記載されている。またＡが硫黄原子のものは国際公開ＷＯ９４／１４７６６号公報、第１５回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集（社団法人 日本薬学会、日本薬学会医薬化学部会、１９９４年１１月１日発行、９７から９８ページ）に記載されている。
【０００８】
一般的にビタミンＤ類は、カルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知られている。しかし神経線維腫に有効であることを示唆する報告はまだない。
【０００９】
本発明の神経線維腫治療剤の剤型としては、ビタミンＤ類の通常の製剤方法により製造される経口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能であるが経口剤、注射剤および外用剤が好ましい。
【００１０】
本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００１１】
本発明のビタミンＤ誘導体の投与量は、年齢、性別、症状等により異なるが、通常一人あたり、０．０１から１００００μｇであり、０．１から１００μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。
【００１２】
本発明の化合物のうち、Ａが硫黄原子であるものはたとえば以下のようにして合成される。
【００１３】
２２位より先の側鎖の合成原料となるチオールは特表平５−５０５６１３号公報記載の方法または反応経路１
【化６】
【００１４】
さらに、たとえば反応経路２の方法で本発明の化合物を合成することができる。
【００１５】
【化７】
出発原料となる化合物（６）は、たとえばＭｕｒａｙａｍａらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２，１２８９（１９９２））により合成される。この化合物（６）の水酸基の保護基を脱保護した後、アシル基好ましくはアセチル基で再び保護することにより化合物（８）が得られる。この化合物（８）を還元的チオアルキル化反応に付すと化合物（９）が得られる。還元的チオアルキル化はたとえば、三フッ化ホウ素エーテル錯体または三フッ化ホウ素ー水和物、およびトリエチルシランを作用させる方法、トリフルオロ酢酸−ボラン・ピリジン錯体を用いる方法などにより行われるが、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体およびトリエチルシランを作用させる方法で行われる。本反応に用いられる溶媒としてはたとえば、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などが用いられ、好ましくは、ハロゲン系溶媒さらに好ましくはジクロロメタンなどがあげられる。反応温度は用いる化合物の種類、試薬などにより異なるが５，７−ジエン部分が異性化しない温度好ましくは−３０℃から室温さらに好ましくは０℃付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１から１２時間好ましくは３から１０時間さらに好ましくは５から７時間である。
【００１６】
次に得られた化合物（９）は常法により脱保護し、必要に応じジアステレオマーを分離した後、常法により光照射、熱異性化反応を行うことにより化合物（１２）が得られる。この工程においてジアステレオマーの分離が困難な場合は、必要に応じ、１位または３位またはその両方の水酸基の保護基を適当な保護基へ変換することにより分離可能となる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ誘導体は神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有し、神経線維腫治療剤として有用である。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００１９】
【実施例１】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン(4.10g, 7.33mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M テトラヒドロフラン溶液、74ml、74.0mmol)を加えて16時間加熱還流後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、10%-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝15:1）で精製し、白色固体の標記化合物（1.68g, 69%)を得た。
【００２０】
IR(neat):3400, 2930, 1700, 1360, 1050cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.66(m,1H), 5.43-5.36(m,1H), 4.12-3.93(m,1H), 3.80-3.73(brs,1H), 2.16(s,3H), 0.93(s,3H), 0.59(s,3H). MS m/z:330(M+), 251(100%). UVλmax nm:271, 283, 294.
【００２１】
【実施例２】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン
実施例１で得られた化合物(1.68g, 5.08mmol) をピリジン(60ml)に溶解し、無水酢酸(30ml)及び４−ジメチルアミノピリジン(DMAP, 60mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）により精製して、白色固体の標記化合物(1.65g, 78%) を得た。
【００２２】
IR(neat):2970, 1740, 1700, 1440, 1360, 1240, 1040cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.44-5.34(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.14(s,3H), 2.10(s,3H), 2.04(s,3H), 1.01(s,3H), 0.57(s,3H). MS m/z:414(M+), 294(100%). UVλmax nm:270, 281, 292.
【００２３】
【実施例３】
１α，３β−ジアセトキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン（２０位のＲ体，Ｓ体の混合物）
アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物(200mg, 0.482mmol) 及び４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンチオール(77.6mg, 0.578mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl, 0.578mmol) を加え３分間撹拌後、トリエチルシラン(115μl, 0.723mmol)を加えて０℃で5.5時間撹拌した。反応後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物(93.3mg, 36%)及び原料(133mg)を得た。
【００２４】
IR(neat):3450, 2950, 1740, 1371, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.42-5.32(m,1H), 5.07-4.84(m,2H), 2.54(t, J=7.3Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.03(s,3H), 1.39 and 1.29(各ジアステレオマーの d, J=7.3 and 6.6Hz, 3H), 1.23(s,6H), 1.01(s,3H), 0.69 and 0.65(各ジアステレオマーの s, 3H). MS m/z:532(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 282, 293.
【００２５】
【実施例４】
１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，３β−ジアセトキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
実施例２で得られた化合物(180mg, 0.434mmol)、３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオール(85.7mg, 0.578mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(71.0μl, 0.578mmol)、乾燥ジクロロメタン(1ml)、トリエチルシラン(115μl, 0.723mmol) を用い、実施例３と同様操作後、分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル＝9:1、１回展開）で精製し、無色油状の標記化合物の混合物及び原料回収(50.1mg)を得た。さらに得られた混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（４枚、ジクロロメタン：酢酸エチル＝30:1、５回展開）により精製して、標記化合物の２０Ｓ体(12.5mg, 5%)及び２０Ｒ体(28.2mg, 12%)を得た（いずれも無色油状）。
【００２６】
２０Ｓ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.68-5.60(m,1H), 5.40-5.31(m,1H), 5.07-4.85(m,2H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 2.09(s,3H), 2.04(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.65(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 281, 293.
２０Ｒ体 IR(neat):3500, 2950, 1740, 1460, 1370, 1240, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.70-5.60(m,1H), 5.41-5.30(m,1H), 5.05-4.84(m,2H), 2.56(t, J=8.2Hz, 2H), 2.08(s,3H), 2.03(s,3H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.69(s,3H). MS m/z:546(M+), 55(100%). UVλmax nm:270, 281, 293.
【００２７】
【実施例５】
１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエンと１α，ヒドロキシ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下実施例３で得られた化合物（混合物）(93.3mg, 0.175mmol)を 乾燥テトラヒドロフラン(4ml) に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(13.3mg, 0.350mmol)を少しずつ加え、室温で30分間撹拌後、10%-水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ジクロロメタン：エタノール＝17:3、１回展開）で精製して、無色固体を 40.1mg 得た。これをアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド(2.6ml)に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(72.5mg, 0.481mmol) およびイミダゾール(65.5mg, 0.962mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応後水にあけ、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 で抽出、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２枚、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1、６回展開）により精製し、標記化合物の２０Ｓ体(12.9mg, 13%)及び２０Ｒ体(23.7mg, 24%)をそれぞれ得た（いずれも無色油状）。
【００２８】
２０Ｓ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.64(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.11-3.91(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.40(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.89(s,9H), 0.66(s,3H), 0.08(s,6H). MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
２０Ｒ体 IR(neat):3450, 2950, 1460, 1380, 1260, 1090cm-1. 1H NMRδ:5.72-5.63(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.12-4.39(m,1H), 3.72(brs,1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.94(s,3H), 0.88(s,9H), 0.71(s,3H), 0.08(s,6H). MS m/z:562(M+), 73(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
【００２９】
【実施例６】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例５で得られた２０Ｒ体(23.7mg, 42.1μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(1M テトラヒドロフラン溶液, 1ml)を加え、穏やかに16時間加熱還流した。反応終了後、水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(10.0mg, 53%)を得た。
【００３０】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1060cm-1. 1H NMRδ:5.80-5.67(m,1H), 5.41-5.31(m,1H), 4.18-3.96(m,1H), 3.78(brs,1H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.95(s,3H), 0.71(s,3H). MS m/z:448(M+), 55(100%). UVλmax nm:271, 282, 294.
【００３１】
【実施例７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）プレグナ−５，７−ジエン
アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた２０Ｒ体(28.2mg, 51.6μmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、これにリチウムアルミニウムハイドライド(5.9mg, 0.155mmol)を少しずつ加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液を 10%-水酸化ナトリウム水溶液 でクエンチし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、１回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(8.2mg, 77%)を得た。
【００３２】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1030cm-1. 1H NMRδ:5.73-5.65(m,1H), 5.38-5.29(m,1H), 4.15-3.95(m,1H), 3.77(brs,1H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H), 1.49(q, J=7.3Hz, 4H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(s,3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.71(s, 3H). MS m/z:462(M+), 55(100%). UVλmax nm: 271, 282, 294.
【００３３】
【実施例８】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例６で得られた化合物(10.0mg, 22.3μmol)をエタノール(200ml)に溶解し、０℃でアルゴンをバブリングしながら400Ｗ高圧水銀灯バイコールフィルター透過光により１．２５分間光照射を行った後、２時間穏やかに加熱還流を行った。溶媒を除去し、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール 9:1、３回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(1.9mg, 19%)を得た。
【００３４】
IR(neat):3400, 2950, 1450, 1380, 1060cm-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.37(br,1H), 4.28-4.16(br,1H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22(s,6H), 0.62(s,3H). MS m/z:448(M+), 117(100%). UVλmax nm:262, λmin nm:227.
【００３５】
【実施例９】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルチオ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
実施例７で得られた化合物(20.9mg, 45.2μmol)を用いて実施例８の合成と同様に反応を行った後（光照射3.25分間）、分取用薄層クロマトグラフィー（１枚、ジクロロメタン：エタノール＝9:1、３回展開した後さらに ヘキサン：酢酸エチル：エタノール＝5:5:0.3、４回展開）により精製し、無色油状の標記化合物(2.3mg, 11%)を得た。
【００３６】
IR(neat):3400, 2950, 1460, 1370, 1050cm-1. 1H NMRδ:6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s,1H), 5,00(s,1H), 4.48-4.40(br,1H), 4.30-4.15(br,1H), 2.55(t, J=7.9Hz, 2H), 1.52(q, J=7.3Hz, 4H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 0.62(s,3H). MS m/z:462(M+), 55(100%). UVλmax nm:263, λmin nm:227.
【００３７】
【試験例１】
レックリングハウゼン病患者から得られた神経線維腫細胞および正常線維芽細胞を用いて、下記式で示される本発明の化合物（化合物１、化合物２、化合物３）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検討した。
【００３８】
【化８】
【００３９】
図１から明らかなように比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が正常線維芽細胞、神経線維腫細胞の増殖を同等に弱く抑制したに過ぎないのに対し、本発明の化合物は神経線維腫細胞の増殖を特異的に抑制することが明かになった。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用であるということができる。
【００４０】
【試験例２】
レックリングハウゼン病患者から得られた神経線維腫細胞を用いて、下記式で示される本発明の化合物（化合物４）の同細胞に対する増殖抑制作用を以下の方法で検討した。
【００４１】
【化１１】
【００４２】
図２から明らかなように本発明の化合物ＯＣＴは比較化合物である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に比べ、優れた神経線維腫細胞の増殖抑制作用を有する。この結果より本発明の化合物は神経線維腫の治療剤として有用であるということができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１，２，３による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を示すグラフである。
【図２】１，３，７日目におけるＯＣＴおよび１．２５（ＯＨ）2ＶＤ3による神経線維腫細胞の増殖抑制効果を示すグラフである。
Claims (6)
- 一般式（Ｉ）
- 一般式（II）
- 一般式（III）
- Ｒ1，Ｒ2が同一または異なってそれぞれメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項１または２または３記載の神経線維腫治療剤。
- Ｒ1，Ｒ2が同一で、メチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項１または２または３記載の神経線維腫治療剤。
- 式（IV）
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