KR100294600B1 - 비타민d계열의25-카르복실산유도체,그의제조방법,그제조방법의중간생성물,그들유도체를함유하는제약조성물및약제의제조를위한그들의용도 - Google Patents

비타민d계열의25-카르복실산유도체,그의제조방법,그제조방법의중간생성물,그들유도체를함유하는제약조성물및약제의제조를위한그들의용도 Download PDF

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게랄트 키르슈
귄터 네에프
카티카 슈바르쯔
루트 티이로페케르트
헤르베르트 비징거
마르틴 하베레이
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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 25-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법, 그 제조 방법의 중간 생성물, 그들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 약제의 제조를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
(I)
식 중, 약자는 상기 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

비타민 D 계열의 25-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 그 제조 방법의 중간 생성물, 그들 유도체를 함유하는 제약 조성물 및 약제의 제조를 위한 그들의 용도
본 발명은 하기 일반식(I)의 25-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법, 그 제조 방법의 중간 생성물, 그들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 약제의 제조를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
(I)
식 중, R1및 R3는 서로 독립적으로 각각 수소 원자, 탄소 원자수가 1 내지 9인 직쇄 또는 분지쇄 포화 알카노일기 또는 아로일기를 나타내고,
R19및 R19a는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 엑소시클릭 메틸렌기를 나타내며,
A 및 B는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나, 또는 A는 OR24기를 나타내고 B는 수소 원자를 나타내거나 또는 A는 수소 원자를 나타내고 B는 OR24기를 나타내며, 여기서 R24는 수소 원자 또는 탄소 원자수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄 포화 알카노일기 또는 아로일기를 나타내고,
R21및 R21a는 서로 독립적으로 수소 원자, 염소 또는 불소 원자, 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬기를 나타내거나, 함께 메틸렌기를 나타내거나, 탄소 원자 20과 함께 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내고,
R4및 R4a는 각각 수소 원자, 염소 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내거나, 또는 R4및 R4a가 탄소원자 25와 함께 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내고,
Y는 라디칼 -C(O)NR5R5', -C(O)OR6, -C(O)SR6, -CN 중 하나를 나타내고, 여기서 R5및 R5'및 R6는 서로 독립적으로 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알칼기를 나타내고, R6는 추가로 탄소 원자수가 3 내지 8인 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 또는기(여기서, m은 0 또는 1이고, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, m이 1인 경우 n은 추가로 1도 됨)를 나타낸다.
바람직하게는 라디칼 R1, R3및 R24는 각각 수소 원자를 나타낸다.
라디칼 R1, R3및 R24로 가능한 알카노일기는 포화 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 또는 발레르산으로부터 유도된다.
아로일기로는 벤조일 라디칼이 우선 언급되어야 한다.
라디칼 R4및 R4a는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸 및 tert-부틸 라디칼이다.
이중 및(또는) 삼중 결합을 함유할 수 있는 상응하는 불포화 라디칼도 적합하다.
또한 라디칼 R21및 R21a중 하나가 상기 의미를 가지고 다른 라디칼은 메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
또한 라디칼 R21는 수소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내는 것이 바람직하며, 이 경우, 부가적으로 β-위치의 24-히드록시기가 바람직하다.
또한, R21및 R21a는 함께 바람직하게는 메틸렌기이거나 또는 탄소 원자 20과 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
또한, 하기 바람직한 치환 패턴을 사용할 수 있다.
R21는 F이고 R21a는 메틸이거나 R21는 메틸이고 R21a는 F이다.
또한 R4및 R4a는 각각 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타내거나 또는 삼차 탄소 원자 25와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 나타낸다.
알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, tert-부틸 또는 고급 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 라디칼 R5, R5'및 R6에 포함된다.
또한 하기 치환 조합이 바람직하다.
R19및 R19a가 각각 수소 원자를 나타내는 경우,
R21은 수소 원자를 나타내고 R21A는 메틸기를 나타내거나,
R21및 R21A가 함께 메틸렌기를 나타내거나,
R21및 R21a가 각각 메틸기를 나타내거나 또는
R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 불소 원자를 나타내거나 또는 그의 반대이며;
R19및 R19a가 함께 메틸렌기를 나타내는 경우,
R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내거나,
R21및 R21A가 함께 메틸렌기를 나타내거나 또는
R21및 R21A가 각각 메틸기를 나타낸다.
본 발명에 따른 하기 화합물이 바람직하다.
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(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20S,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20S,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-20-메틸-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-20-메틸-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 및
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
천연 비타민 D2및 D3(비타민 D의 일반식 참조)는 자체로는 생물학적으로 비활성이고 간에서는 25-위치 또는 신장에서는 1-위치에서 히드록실화된 이후에야 생물학적 활성 대사물로 전환된다. 비타민 D2및 D3의 작용은 혈장 -Ca++농도 저하를 저지함으로써 혈장 -Ca++및 혈장-인산염 농도를 안정화시키는 것이다.
에르고칼시페롤 : Ra=Rb=H, Rc=CH3비타민 D2
이중 결합 C-22/23
콜레칼시페롤 : Ra=Rb=Rc=H 비타민 D3
25-히드록시콜레칼시페롤 : Ra=Rc=H, Rb=OH
1a-히드록시콜레칼시페롤 : Ra=OH, Rb=Rc=H
1a-디히드록시콜레칼시페롤 : Ra=Rb=OHJ, Rc=H 칼시트리올
칼슘 및 인산염 대사에 미치는 명백한 효과 외에도, 비타민 D2및 D3및 이들의 합성 유도체는 증식-억제 작용 및 세포 분화 활성을 갖는다(H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, 저자 에이취. 엘. 마킨, 제2판, 블랙웰 사이언티픽 퍼블리케이션스 1984, 페이지 71-116).
그러나 비타민 D를 사용할 때, 과다투여 증상(과칼슘혈증)이 발생할 수 있다.
24-위치에서 히드록실화된 1α-콜레칼시페롤은 이미 독일연방공화국 특허 공개 제25 26 981호에서 찾아볼 수 있고, 이들은 상응하는 비히드록실화된 1α-콜레칼시페롤보다 낮은 독성을 갖는다. 히드록실화된 화합물은 장내 칼슘 흡수를 선택적으로 활성화시키고 1α-콜레칼시페롤보다 골 흡수 효과는 낮다.
국제 특허 출원 공개 제WO87/00834호에 기재되어 있는 24-히드록시 비타민 D 동족제는 비정상적인 세포 증식 및(또는) 세포 분화에 기인한 사람 및 동물의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
각종 1,25-히드록시-호모-비타민 D 유도체에 대하여, 골 흡수 효과 및 HL-60 세포 분화 특성에 관련한 탁월성이 이미 최근에 드 루카(De Luca)에 의해 언급되었다. 이러한 경우에 시험관 내의 골 흡수 효과는 생체 내 칼슘 이동의 직접적인 척도이다.
최종적으로, 유럽 특허 공개 제0 421 561호에 기재되어 있는 24-시클로알킬메탈 치환 비타민 D 유도체는 칼시트리올보다 바람직한 활성도 범위를 갖는다. 칼슘 및 인산염 대사에 대한 이들의 효과는 칼시트리올에 비하여 크게 약화되는 반면, 증식 억제 및 세포 분화 효과는 거의 유지된다.
이들 구조적으로 동류인 화합물에 비하여, 비타민 D 계열 중의 본 발명에 따른 25-카르복실산 유도체는 과칼슘혈증 효과에 비하여 세포 분화에 있어서 보다 월등하다.
본 발명에 따른 화합물의 비타민 D 활성은 칼시트리올 수용체 시험에 의해 확인된다. 이는 어린 돼지의 장관에서 얻은 특정한 수용체 단백질을 사용하여 수행된다.
수용체 함유 결합 단백질을 4℃에서 2시간 동안 시험 물질의 부재 및 존재 중에서 반응양이 0.270㎖의 반응 용적으로3H-칼시트리올(5×10-10ml/l)을 사용하여 시험관 내에서 인큐베이트한다. 유리된 칼시트리올 및 수용체 결합 칼시트리올을 분리하기 위해, 목탄-덱스트란 흡수를 수행한다. 상기 목적을 위해, 목탄-덱스트란 현탄액 250㎕를 각 시험관에 주입하고 4℃에서 20분간 인큐베이트한다. 이어서, 시료를 4℃에서 5분간 10,000×g에서 원심분리한다. 상등액을 경사시켜 제거하고 피코플루오르 15TM 중에서 1시간 동안 평형시킨 후 β-계수기로 측정한다.
기준 물질(3H-칼시트리올)의 일정한 농도에서 각종 농도의 시험 물질 및 기준 물질(표시하지 않은 칼시트리올)로 얻은 경쟁 곡선을 서로 비교하여 경쟁 계수(KF)를 결정하였다.
이는 50% 경쟁에 필요한 각 시험 물질 및 기준 물질의 농도 비율로 정의된다.
본 발명에 따른 화합물 모두는 공통적으로 처리시 칼시트리올 수용체에 대하여 상당한 친화성을 갖는다.
각종 칼시트리올 유도체의 급성 과칼슘혈증 효과를 측정하기 위해, 하기 시험을 수행하였다.
대조군(용매 기재), 기준 물질(1.25(OH)2-D3= 칼시트리올) 및 시험 물질 각각의 작용을 10 마리의 천연 수컷 쥐(140-170g)로 이루어진 군에 1회 피하투여한 후 시험하였다. 시험 기간 동안, 쥐들을 특수 우리에 두고 수분 및 광물질의 배설을 측정하였다. 뇨는 2분획(0-16시간 및 16-22시간)에 걸쳐 수거하였다. 1600 시간 동안 먹이 중단에 의한 칼슘 흡수의 결핍을 경구 칼슘 부하량 (6.5% α-히드록시프로필 셀룰로오스 중의 0.1 mmol 칼슘, 5 ml/동물)으로 대체하였다. 시험의 끝에서, 동물을 참수 및 방혈시켜 치사시키고 혈청 칼슘값을 측정하였다. 생체내 1차 스크린 시험을 위해, 단일 기준 투여량(200 ㎍/㎏)을 시험하였다. 선택된 물질에 대한 결과를 투여량-효과 관계를 작성하여 측정하였다.
과칼슘 혈증 효과는 대조군에 비하여 증가된 혈청 칼슘 농도값으로 명백해졌다.
시험 물질 및 기준 물질 간의 차이 뿐 아니라 물질 처리군 및 대조군 간의 차이의 유의성을 적당한 통계법으로 측정하였다. 결과는 투여율 DR(DR = 비교할 만한 효과에 대한 시험 물질 투여량/기준 물질 투여량)로 나타낸다.
또한 칼시트리올 동족체의 분화 자극 효과를 양적으로 검측한다.
사람 백혈병 세포(전골수 세포주 HL 60)를 시험관 내에서 칼시트리올로 처리하여 대식세포로의 세포 분화를 유도시킨다는 것이 문헌(Mangelsdorf, D. J. 등, J. Cell. Biol. 98: 391-398 (1984))에 공지되어 있다.
HL 60 세포를 37℃에서 공기 중의 5% CO2분위기 중에 조직 배양 배지(RPMI 10% 우태아 혈청) 중에서 배양한다.
물질 시험을 위해, 세포를 원심분리해 내고 2.0×105세포/ml를 페놀-레드가 없는 조직 배양 배지 중에 취한다. 시험 물질을 에탄올 중에 용해하고 페놀 레드 없이 조직 배양 배지로 희석하여 목적 농도를 얻는다. 희석 단계에서 1:10 비율로 세포 현탄액과 혼합하고 물질과 혼합된 이러한 세포 현탁액 각 10㎕를 96-호울 플레이트의 결각에 피펫으로 적가하였다. 대조군에 대해서는, 세포 현탄액을 유사하게 용매와 혼합한다.
37℃에서 공기 중의 5% CO2중에 96시간 이상 동안 인큐베이트 한 후, NBT-TPA 용액(배치 중의 최종 농도가 1 mg/ml인 니트로 블루 테트라졸리움(NBT) 및 배치 중의 최종 농도가 2×10-7mol/l인 테트라데카노일 포르볼마이리스타트-13-아세테이트(TPA) 100㎕를 96-호울 플레이트의 각 결각에 피펫 적가하여 세포 현탄액을 얻는다.
37℃에서 공기 중의 5% CO2하에 2시간 동안 인큐베이트 하여, 대식 세포로 분화된 세포 내에서 TPA에 의해 자극된 세포내 산소 라디칼 방출로 인해 NBT가 불용성 프로마잔으로 환원된다.
반응을 종결하기 위해, 96-호울 플레이트의 결각을 흡인 제거하고 부착 세포에 메탄올을 첨가하여 고정시키고 고정 후 건조시킨다. 형성된 세포내 포르마잔 결정을 용해하기 위해, 수산화칼륨 10㎕(2val/l) 및 디메틸 술폭사이드 10㎕를 각 결각에 피펫 적가하고 1분간 초음파 조사한다. 포르마잔의 농도를 650nm에서 분광 측정한다.
형성된 포르마잔의 농도는 HL 60 세포의 대식 세포로의 분화 유도의 척도로 간주된다. 또한 결과는 투여량 비율(DR=비교할 만한 효과에 대한 시험 물질 투여량/기준 물질 투여량)로 나타낸다.
칼시트리올 수용체 시험 및 HL 60 세포의 분화 유도 투여량 비율 및 고칼슘혈증에 대한 투여량 비율의 측정 결과를 하기에 요약한다.
시험 화합물 :
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 10a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 13a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-프로필 에스테르 19a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드 31a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 46a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 48a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 48b,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 50a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 64a,
(7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 111,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 125,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 21a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 22a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 23a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 24a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 25a,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 26a,
비교 화합물 : 칼시트리올
칼시트리올 수용체에 대한 친화도 외에도, 칼시트리올과 같은 기재된 화합물은 시험관 내(HL 60 작동 시험)에서 부분적으로 더 강한 아고니스트 활성을 나타낸다. 그러나, 생체 내 고칼슘혈증의 유도는 칼시트리올보다 아주 높은 투여량에서 수행된다.
그러나, 시험 화합물의 잠재적인 대사 산물일 수 있는 유리 카르복실산 21a는 수용체에 대하여 뚜렷이 덜 결합하며 실질적으로 시험관내 및 생체내에서 비활성이다.
고칼슘혈증 위험이 감소됨에 따라, 본 발명에 따른 물질은 특히 과식증, 예를 들면 피부의 과증식성 질환(건선), 악성 종양(백혈병, 대장암, 유방암) 및 여드름으로 특징지워지는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 방법으로 적당하다(J. Invest. Dermatol., Vol, 92 제3권, 1989). 또한 본 발명에 따른 화합물은 면역계의 비평형으로 특징지워지는 질환, 예를 들면 진성 당뇨병 및 이식 거부 반응을 포함한 자동 면역 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다(국제 특허 출원 공개 제91/00855호 참조). 본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 칼시트리올 수용체는 치료 전 표적 기관에서 검측된다.
또한, 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물을 생쥐, 쥐 및 기니어 피그의 피부에 국소 적용한 결과, 피부의 적색화 증가 및 상피 두께 증가가 유도될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 피부의 적색화의 증가는 색도계로 정량 측정할 수 있는 피부 표면의 적색가 증가를 기초로 하여 측정한다. 적색가는 통상적으로 물질을 24시간의 간격으로 3회 적용(투여량 0.003%)한 후 1.5배 증가한다. 상피 두께의 증가는 조직학적 표본에 의해 정량화한다. 이는 통상적으로 2.5배 증가한다. 증식증인 상피 세포(세포 주기 중 S-상에 있는 세포)의 수는 유동 세포 측정(flow-cytometry)으로 측정하고 이는 통상적으로 증가한다.
비타민 D 계열 중의 본 발명에 따른 25-카르복실산 유도체의 상기 특징으로 인해, 자연적인 피부 노화, 광선에 대한 노출 증가로 인한 조기 피부 노화 또는 글루코코르티코이드의 처리에 의한 의학적으로 유도된 피부 위축이 초래되는 바와 같은 위축성 피부의 경우에 치료 용도로 적당하다.
또한, 신규 화합물의 국소 적용으로 상처 치료도 증진될 수 있는 것으로 보인다.
또한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 사람 임파구의 증식 및 인터류킨(IL 2) 합성의 잠재적인 억제제이다. 저농도로 임파구 증식 및 IL 2-합성을 억제하기 때문에, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 아토피성 타입 질환(아토피성 피부염 및 천식)과 같은 면역계 질환 및 진성 당뇨, 이식 거부 반응 및 AIDS를 포함한 자가 면역 질환의 치료에 적당하다.
칼시트리올에 대해, 수용체 매개 기전 때문에, IL 2 분비를 억제할 뿐 아니라 기타 염증 촉진 사이토킨(cytokine)의 생성 또한 억제하는 것으로 밝혀졌다. 일반식(I)의 화합물이 수용체 뿐 아니라 칼시트리올에 결합하므로, 이들은 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 질환의 치료에 적합하다.
자가 면역 질환, 이식시 거부 반응 및 AIDS의 치료에서, 일반식(I)의 신규 화합물은 유리하게는 시클로스포린 A 및 FK 506과 같은 면역 억제 효과를 갖는 기타 물질과 혼합된다.
또한 HL 60 세포 중의 일반식(I)의 특정 화합물은 놀랍게도 칼시트리올의 효과를 길항하는 것으로 밝혀졌다. 26,27-시클로 계열(R4+ R4a+ C2O = 시클로프로필)에서, 라디칼 Y 중의 R6의 쇄길이가 증가된 카르복실산 에스테르는 양호한 수용체 친화도가 변화하지 않고도 시험관내 및 생체내 비타민 D의 활성이 상당히 약화된다. 아고니스트로부터 길항제로의 전이는 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르 24a 및 25a에 따라 달라진다. 따라서, 25a는 칼시트리올의 그의 수용체로의 친화도와 동일한 친화도로 결합하지만, HL 60 세포에서는 분화 자극 효과를 갖지는 않는다. HL 60 세포에서 칼시트리올을 길항하는 상기 특징은 라디칼 R6중의 쇄길이의 증가와 비례한다.
HL 60 세포에서의 길항 작용을 시험하기 위한 화합물을 농도를 증가시켜 가면서 칼시트리올과 동시에 인큐베이트하였을 때, 칼시트리올로 유도되는 NBT의 감소 억제가 칼시트리올의 분화 자극 효과의 척도임이 밝혀졌으며, 이러한 분화 자극 효과는 예를 들면 칼시트리올에 비해 화합물 25a에서 100배 초과로 완전하다. 또한 화합물 26a 및 고급 카르복실산 에스테르에도 동일하게 적용된다.
어떤 시험 결과는 하기한 바와 같이 R6의 쇄길이가 증가하면 아고니스트 효과가 감소되는 것으로 나타난다.
칼시트리올의 효과를 길항하는 상기 화합물은 예를 들면 고비타민 D 혈증 또는 칼시트리올 및 칼시트리올 유사 작용 물질에 의한 중독과 같은 고칼슘혈증 또는 육아종증 질환(예, 육아종)에 초래되는 신장외 칼시트리올 합성 증가의 치료에 사용될 수 있다. 또한 파라네오플라스틱(paraneoplastic) 고칼슘혈증(예, 골연화성 골격 전이에 있어서) 및 과상피소체증에 있어서의 고칼슘혈증도 칼시트리올 길항제로 치료할 수 있다.
또한, 칼시트리올 길항제는 출생율 억제에도 사용할 수 있다. 비타민 D 수용체는 암컷 및 수컷 동물의 생식선에서 발현된다. 비타민 D 부족 동물의 암컷 및 수컷의 번식력은 감소되는 것으로 알려져 있다. 생식력은 칼시트리올의 간단환 치환에 의해 증가될 수 있다. 따라서, 칼시트리올 길항제는 암컷 및 수컷 번식력에 영향을 줄 수 있다.
칼시트리올은 특정 조건 하에서 면역억제 효과를 나타내기 때문에, 칼시트리올 수용체 길항제도 예를 들면 감염에 대한 저항성이 낮아졌을 때 면역자극제로 사용할 수 있다.
칼시트리올이 모발 성장을 조절하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 칼시트리올 길항제를 다모증과 같은 원하지 않는 모발 성장의 치료 용도로 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 제약적으로 혼합가능한 비히클로 이루어지는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 제약적으로 혼합가능한 용매 중의 용액제로서, 적합한 제약 용매 또는 비히클 중의 현탁액제 또는 분산제로서, 또는 고상 비히클을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐제로 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 국소용으로는, 화합물이 유리하게는 크림제 또는 연고제로서, 또는 국소 용도에 적합한 약제와 유사한 형태로 제조된다. 또한 상기 각 제제는 기타 제약적으로 혼합가능하고 무독성인 보조제, 예를 들면 안정화제, 항산화제, 결합제, 색소, 유화제 또는 향미 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리하게는 유럽 특허 공개 제0 387 077호에 기재된 바와 같이 적합한 무균 용액제의 주사 또는 정맥내 주입으로 투여하거나 또는 식이성 경로에 의한 경구 투여 또는 크림제, 연고제, 로숀제 또는 적합한 경피성 경제의 형태로 국소적으로 투여할 수 있다.
일일 투여량은 약
0.1㎍/환자/일 - 100㎍(1mg)/환자/일이고, 바람직하게는
1.0㎍/환자/일 - 500㎍(1mg)/환자/일이다.
본 발명에 따른 화합물은 보통 건선의 치료를 위한 공지의 "칼시트리올" 제제 투여와 유사한 방법으로 투여된다.
또한 본 발명은 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 하기 일반식(I)의 25-카르복실산 유도체의 제조 방법은 하기 일반식(II)의 화합물을 히드록시 및 임의로 카르복실산 보호기를 동시에 또는 연속적으로 절단하고, 임의로 유리된 히드록시기를 부분, 연속 또는 완전 에스테르화하고(하거나), Y'가 카르복실 라디칼 -COOH를 나타내는 경우에는, 임의로 이를 아미드 라디칼 -C(O)NR5R5a'로 에스테르화 또는 전환시킴으로써 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
(II)
식 중, R1'및 R3'는 알킬-, 아릴- 또는 혼합된 알킬- 및 아릴-치환 실릴기, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리이소프로필실릴기를 나타내고,
A' 및 B'는 함께 케토기를 나타내거나, 또는 두개의 치환체 중 하나는 임의로 보호된 히드록시기이고(상기 정의된 실릴 보호기, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 트리메틸실릴에톡시메틸기) 나머지 하나는 수소 원자를 나타내며, R19, R19a, R21, R21a, R4및 R4a는 일반식(I)에 이미 기재된 의미를 갖고, Y'는 일반식(I)의 화합물 중의 Y와 동일한 라디칼을 갖거나, 또는 일반식(I)의 화합물 중의 Y가 -C(O)OR6이고 R6가 수소이기 위해서는, Y'는 임의로 2-(트리메틸실릴)에틸-카르복실산 에스테르기를 나타낸다.
실릴 보호기 또는 트리메틸실릴에톡시메틸기의 경우, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 플루오르화수소산 또는 플루오르화수소산/피리딘을 사용하여 이를 절단하고, 남아있는 에테르기의 경우, 후자는 p-톨루엔술폰산, 피리디늄-p-톨루엔술포네이트, 아세트산, 염산 또는 산이온 교환제와 같은 산의 촉매 작용 하에 분리한다.
일반식(I) 중의 R6가 수소를 나타내어야 하는 경우, 일반식(II) 중의 Y'는 바람직하게는 2-(트리메틸실릴)에틸 카르복실산 에스테르기를 나타내고, 이는 상기 불소 시약 중 하나로 절단한다. 얻어지는 유리된 카르복실산은 임의로 표준 방법에 따라 아미드 라디칼 -C(O)NR5R5'또는 티오에스테르 -C(O)SR6로 에스테르화 또는 전환시킴으로써 추가로 반응시킬 수 있다.
일반식(II)의 출발 화합물은 10- 및 20-위치의 목적하는 최종 치환 패턴에 따라 다양한 출발 화합물로부터 개시된다.
R19및 R19a가 함께 엑소-위치 메틸렌기를 나타내는 일반식(II)의 화합물을 얻기 위한 출발 물질은 문헌[Tetrahedron, 43, 4609(1987)] 또는 M. 칼벨리(Calverley) 등에 의한 국제 특허 출원 공개 제WO 87/00834호에 기재되어 있고 R1'및 R3'가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(II)의 (20S)-포르밀세코프레그나트리엔이다.
(III)
일반식(III) 중의 상기되지 않은 위치의 보호기는 대응하여 변형된 실릴 클로라이드(예를 들면, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드)을 사용하여 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
목적하는 일반식(I)의 최종 화합물을 제조하기 위해서 필요한 일반식(II)의 화합물이 20-위치에 칼시트리올과는 상이한 치환 패턴을 가져야 하는 경우, 일반식(III)의 화합물을 신규한 방법에 따라 R1, R3', R21및 R21a가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(IV)의 20-변형된 동족체로 전환시킨다.
(IV)
R21및 R21a가 각각 메틸기를 나타내는 일반식(IV)의 화합물로부터 유도된 하기 일반식(V)의 화합물을 합성하기 위해, 일반식(III)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨-Tert-부탄올레이트와 같은 염기로 양성자를 제거하고 친전자성 시약(예를 들면 CH3X(X = C1, Br, I, 토실레이트 및 메실레이트)과 반응시켜 메틸기를 얻는다.
(V)
동족체 알킬기 R21및 R21a는 동족체 알킬기를 제공하는 시약으로 알킬화에 의해 유사하게 도입한다.
20-위치로의 염소 또는 불소 원자의 도입은 표준 방법에 따른 α-할로겐화로 가능하다.
최종적으로 측쇄 합성을 위해 R21이 수소 원자를 나타내고 R21a가 메틸기를 나타내어야 하는 경우, 일반식(III)의 화합물 또는 일반식(IV)(또는 V)의 화합물을 N-메톡시-N-메틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)-아세트아미드와 비티히 반응시키거나(D. A. 에반스(Evans) 등, J. Am. Chem. Soc. 112, 7001(1990) 또는 승온에서 유사하게 반응하는 다른 포스포라닐리덴과 반응시켜 R1', R3', R21및 R21a가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(VI)의 화합물을 얻는다.
(VI)
반응은 바람직하게는 90 내지 120℃의 온도에서 예를 들면 디메틸 술폭시드(DMSO) 또는 톨루엔과 같은 용매 중에 수행된다.
다음 반응 단계에서, 일반식(IV)의 화합물을 저온(-60 내지 -100℃)에서 테트라히드로푸란 또는 다른 에테르와 같은 용매 중에 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAH) 또는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 환원제로 처리함으로써 후자로부터 아민 라디칼 -N(CH3)(OCH3)을 제거하여 하기 일반식(VII)의 동족체 알데히드를 얻는다.
(VII)
따라서, R21=이고 R21a=CH3인 화합물인 경우, 이미 국제 특허 출원 공개 제91/00855호에 이미 공지된 화합물이 포함된다.
적합한 친핵 성분을 일반식(VII)의 알데히드의 카르보닐 관능기에 첨가함으로써, 목적하는 최종 일반식(I)의 25-카르복실산 유도체에 존재하는 것과 같은 측쇄가 형성될 수 있다. 그러나 R4및 R4a가 탄소 원자 25와 함께 시클로프로필 고리를 형성해야 하는 경우, 페이지 39에 기재된 합성 방법을 이용해야만 한다.
우선, -60 내지 -90℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 기타 에테르와 같은 용매 중에서 하기 일반식(VIII)의 화합물에 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸 아미드, 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨-헥사메틸디실라지드와 같은 강염기를 작용시켜 양성자를 제거한 후 일반식(VII)의 화합물에 첨가하여, R1', R3', R4', R4a'및 Y'가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(IX)의 화합물을 얻는다.
(VIII)
(IX)
식 중, R4'및 R4a'는 일반식(II)의 R4및 R4a에 기재된 의미를 갖고 Y'는 R4'및 R4'가 중심 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타낼 수 없는 것을 제외하고는 일반식(II)에 기재된 의미를 갖는다.
상기 또는 하기 단계에서 크로마토그래피로 분리될 수 있는 24α- 및 24β-히드록시 이성질체 모두는 이러한 방법으로 얻는다. 따라서, 하기 반응에서는 분리된 입체이성질체 또는 혼합물을 목적한 대로 사용할 수 있다.
R21=H이고 R21a=CH3이며, R19및 R19가 함께 메틸렌기를 나타내는 경우(소위 "기준 계열"), 24β-히드록시 화합물에 비하여 일반식(I)의 24α-히드록시 화합물은 대체로 칼시트리올 수용체에 대한 훨씬 증가된 친화도(낮은 수용체값 KF)로 구별된다.
일반식(I)의 최종 목적 화합물 중의 A 및 B가 함께 케토-산소 원자를 나타내는 경우, 일반식(IX)의 24-히드록시 화합물은 상기 또는 다음 단계에서 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 망간산바륨 또는 옥살릴 클로라이드/디메틸 술폭시드에 의해 24-케토 화합물로 산화된다.
일반식(IX)의 화합물의 대응하는 일반식(II)의 화합물로의 전환은 예를 들면 소위 "삼중 광증감제"의 존재 중의 원자외선의 조사에 의해 수행된다. 본 발명의 범위 내에서, 안트라센이 이 목적에 사용된다. 5,6-이중 결합의 π-결합을 절단함으로써, A-고리가 5,6-단일 결합 주위로 180˚회전하고 5,6-이중 결합이 재생되며, 5,6-이중 결합 상의 입체이성질체가 가역된다. 이어서, 존재한다면, 당업자에게 숙지된 통상의 조건 하에서 24-히드록시기에 보호기(테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 트리메틸실릴에톡시메틸기)가 제공된다. 특히 R1및 R3이 각각 tert-부틸디페닐실릴 보호기를 나타내는 경우, 이러한 방법으로 실릴 보호기 R1'및 R3'를 깨끗하게 절단하는 것이 가능하다. 최종적으로, 존재한다면, 24-히드록시 보호기는 마지막 단계에서 다시 산 시약(피리디늄-p-톨루엔술포네이트[PPTS], p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산 및 산 이혼 교환제)의 촉매 작용에 의해 제거되며 유리된 히드록시기는 임의로 상기한 바와 같이 추가 반응시킨다.
tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴기 각각이 R1'및 R3'를 나타내는 경우, 보호기 절단은 직접, 즉 24-히드록시기의 일시적인 보호 없이, 산 이온 교환제(p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트)를 사용하여 또는 30℃ 이하의 온도에서 플루오르화 수소 또는 플루오르화 수소/피리딘 복합체를 작용시켜 수행할 수 있다.
목적하는 일반식(I)의 최종 활성 화합물 중에서 R4및 R4a가 탄소 원자 25와 함께 3원 또는 4원 시클로알킬 라디칼을 형성하는 경우, 필요한 일반식(II)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 취해야 하거나(시클로프로필인 경우) 또는 취할 수 있다(시클로부틸의 경우). 출발 화합물로서, 카르보닐기 상에서 P가 지수 1 또는 2를 나타내는 하기 일반식(XXVIII)의 C-H 산성 화합물이 예를 들면 하기의 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 작용 하에 첨가되어 측쇄를 연장시킬 수 있는 일반식(III)의 화합물을 재사용한다.
(XXVIII)
이러한 방법으로 에스테르를 절단하여, R1', R3'및 p가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(XXIX)의 유리된 25-카르복실산을 형성한다.
(XXIX)
최종적으로 Y가 비치환된 카르복실기가 아니기 위해서는, 그의 유도를 위해 다음 반응 단계를 사용한다.
카르복실기는 -20℃ 내지 -30℃의 온화한 조건 하에서(Synth. Commun. 12, 727-731(1982)) 일반식(IX)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시키고, R6가 일반식(I)의 R6와 동일한 의미를 갖는 하기 일반식(XXX)의 알콜과 혼합된 중간 형성된 무수물로 처리하여, R1", R3"및 p가 상기 의미를 가지며 YX가 이미 R6에 대해 기재된 의미를 갖는 카본 에스테기 -C(O)OR6를 나타내는 하기 일반식(XXXI)의 대응하는 에스테르로 활성화할 수 있다.
R6OH (XXX)
(XXXI)
또한 일반식(XXIX)의 카르복실산은 공지된 방법에 따라 YX가 아미드기 -C(O)NR5R5a또는 시아노 라디칼을 나타내는 일반식(XXXI)의 화합물로 전환될 수 있다.
이어서, 24-케토기는 나트륨 보로히드리드를 사용하여 24-히드록시기로 환원된다. 이러한 방법으로, 일반식(VI)의 화합물을 친핵 첨가하여 일반식(IV)의 알데히드를 생성한 것과 같이, 하기 일반식(XXXII)의 가능한 2가지 24-히드록시 이성질체도 얻는다.
(XXXII)
식 중,OH는 24α- 또는 24β-히드록시기를 나타내고 다른 치환체들 및 p는 상기 의미를 갖는다.
이성질체의 분리 및 이들의 추가 반응에 관해서는, 일반식(IX)의 화합물에 대해 상기된 것이 적용된다.
일반식(IX)의 화합물의 일반식(II)의 화합물로의 전환을 위한 조사와 매우 유사하게, 일반식(XXXII)의 화합물(또는 대응하는 24-히드록시 이성질체의 혼합물)은 대응하는 일반식(II)의 화합물로 전환된다.
목적하는 최종 일반식(I)의 화합물의 제조를 위해, 존재하는 히드록시 보호기를 절단해 낸 후, 임의로 유리된 히드록시기를 표준 방법에 따라 대응하는 카르복실산 할라이드(할라이드 = 염소, 브롬) 또는 카르복실산 무수물로 부분적으로, 연속적으로 또는 완전히 에스테르화된다.
일반식(I)의 화합물 중의 Y가 유리된 카르복실기를 나타내는 경우, 후자는 표준 방법에 따라 라디칼 -OR6를 제공하는 시약에 의해 최종 단계에서 에스테르화될 수 있다.
유리된 히드록시기의 보호기의 절단은 일반적으로 대응하는 일반식(II)의 화합물을 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 극성 용매 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(트리히드레이트)로 처리하고, 임의로는 소량의 빙초산을 첨가함으로써 가능하다. 25-카르복실산의 보호를 위한 존재 가능한 2-(트리메틸실릴)에틸 라디칼은 이러한 경우 함께 절단된다.
또한 히드록시 보호기는, R4, R4a및 탄소 원자 25가 함께 시클로프로필 고리를 형성하더라도, 대응하는 일반식(II)의 화합물을 메탄올/메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 예를 들면 "도웩스(Dowex) 50WX8C"와 같은 산 이온 교환제로 처리하여 절단할 수 있다.
유리된 히드록시기의 부분, 연속 또는 완전한, 그러나 다양한 치환은 그들의 다양한 반응성을 염두에 두고 대응하는 몰량의 에스테르화 시약을 사용하여 달성할 수 있다.
다른 C-20 변형(R21+ R21a= 메틸렌)을 얻기 위해, R21및 R21a가 함께 메틸렌기를 형성하고 트리엔계가 이성체화된 일반식(IV)의 화합물로부터 유도된, R1'및 R3'가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(X)의 화합물을 제조한다.
(X)
이어서, 일반식(III)의 화합물은 국제 특허 공개 제WO90/09991호에 기재된 방법(이 경우, R1'및 R3'는 바람직하게는 tert-부틸디페닐실릴기임)과 유사한 방법으로 R1'및 R3'가 상기 의미를 갖는 하기 일반식(XI)의 화합물로 전환된다.
(XI)
일반식(XI)의 17β-아세틸 화합물을, 칼륨 tert-부탄올레이트, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기로 양성자를 제거하여 타입 MeS+I-또는 Me3S+(O)I-의 시약으로부터 제조한 황 일라이드와 반응시켜 R1'및 R3'가 공지된 의미를 갖고 C-20상의입체화학은 동일하지 않아야 하는 하기 일반식(XII)의 화합물을 얻는다.
(XII)
일반식(XII)의 에폭시드를 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드 또는 알루미늄 이소프로필레이트와 같은 염기로 재배열시킴으로써, R1'및 R3'가 공지된 의미를 갖는 하기 일반식(XIII)의 알릴 알콜을 얻고, 이를 이미 상기한 것과 유사하게 트리엔의 광화학적 이성체화로 전환시켜, R1'및 R3'가 공지된 의미를 갖는 하기 일반식(XIV)의 화합물을 얻는다.
(XIII)
(XIV)
이들의 일반식(X)의 화합물로의 전환은 공지된 방법에 따라 이산화망간, 피리듐 클로로크로메이트, 피리듐 디크로메이트, 망간산바륨 또는 옥살릴 클로라이드/DMSO와 같은 산화제로 산화시켜 수행한다.
그외 C-20 변GUD(R21+ R21a+ C20 = 시클로프로필)은 일반식(XIV)의 화합물을 Zn/Cu, Zn/Ag 또는 Et2Zn 및 CH2I2(시몬스-스미스(Simmons-Smith) 반응)로부터 형성된 타입 I-CH2-Zn-I의 유기금속 시약과 반응시켜 R1'및 R3'가 공지된 의미를 갖는 하기 일반식(XV)의 화합물을 얻는다.
(XV)
일반식(XV)의 화합물 중의 일차 알콜 관능은 예를 들면 피리듐 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 또는 옥살릴 클로라이드/DMSO와 같은 산화제와 반응하여 R1'및 R3'가 공지된 의미를 갖는 하기 일반식(XVI)의 화합물을 형성하고, 이는 R21및 R21a가 제4급 탄소 원자 C-20과 함께 시클로프로필 고리를 형성하고 트리엔계가 이성체화된 일반식(IV)의 화합물로부터 유도된다.
(XVI)
측쇄의 도입은 일반식(III)의 화합물로부터 출발하는 설명과 완전히 유사하게 일반식(X) 또는 일반식(XVI)의 화합물 상에서, 일반식(XVII), (XVIII) 및 (XIX)의 중간체 단계에 의해, 최종적으로 R19및 R19a가 두가지 경우에서 함께 메틸렌기를 형성하고 R21및 R21a도 함께 메틸렌기를 형성하거나 또는 C20과 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 일반식(II)의 화합물을 얻는다. R1', R3', R21및 R21a, R4, R4a및 Y'는 상기 의미를 갖는다.
(XVII)(XVIII)
(XIX)
부분입체이성질체 분리 또는 방출 및 히드록시기의 유도체화는 상기와 같이 수행된다. 임의로, 보호기를 절단하기 전, 24-히드록시기를 케토 관능에 대해 상기된 바와 유사하게 재산화시킨다.
R19및 R19a가 각각 수소 원자("19-노르-계열")를 나타내는 일반식(II)의 화합물을 합성하기 위해, 문헌(H. H. 인호펜(Inhoffen) 등, Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959) ; W. G. 다우벤(Dauben) 등, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989))에 공지되어 있고, P가 아실-, 알킬- 또는 아릴-치환 실릴 또는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 메톡시메틸 또는 기타 알콜 보호기를 나타내는 하기 일반식(XX)의 알데히드를 사용한다.
(XX)
탄소 원자 20 상의 구조적 변형은 비타민 D 유도체에 대해 상기된 방법과 유사하게 수행될 수 있고, 하기 일반식(XXI)의 화합물을 얻는다.
(XXI)
식 중, P는 상기 의미를 갖고 R21및 R21a는 각각 메틸기를 나타내고, 함께 메틸렌기를 나타내거나 또는 탄소 원자 20과 함께 시클로-프로필 고리를 나타낸다. 또한, R21은 불소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내거나 또는 R21은 메틸기를 나타내고 R21a는 불소 원자를 나타낼 수 있다. 상기 치환 패턴은 하기와 같을 수 있다.
일반식(XXI)의 화합물은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 2,5-디-tert-부틸피리딘과 같은 염기 및 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플루오로술포네이트와 같은 실릴화 시약과 반응하여 하기 일반식(XXII)의 실릴에놀에테르의 E,Z-혼합물을 얻는다.
(XXII)
친전자성 플루오르화 시약(예를 들면, N-플루오로디페닐 술폰이미디 등)(E. 디페르딩(Differding), H. 오프너(Ofner), Synlett 187 (1991))과 반응하면 상기 정의된 일반식(XXI)의 α-플루오로알데히드를 얻는다. 발생가능한 부분입체이성질체는 크로마토그래피로 분리하여 각각 추가 반응시킬 수 있다.
상기와 같이 20-위치에서 변형된 화합물 뿐 아니라, 일반식(XXI)의 화합물(R21= 수소 및 R21a= 메틸(기준 배열) 또는 R21= 메틸 및 R21a= 수소("20-에피-계열"))도 상기 비타민 D 유도체와 같이 (일반식(III)→(VI)과 유사함) 하기 일반식(XXIII)의 화합물로 전환된다.
(XXIII)
일반식(XXIV) 중의 보호기 P는 표준 조건 하에서 절단된다.
실릴에테르 보호기에 대해서는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 플루오르화 수소 또는 플루오르화 수소-피리딘 복합체가 사용되고, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸 에테르산에 대해서는 산 반응 조건(피리디늄-p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산 및 산 이온 교환제)가 사용되어 하기 일반식(XXIV)의 화합물이 제조된다.
(XXIV)
유리된 히드록실기는 산화제(피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 망간산바륨, 옥살릴 클로라이드 또는 디메틸 술폭시드)에 의해 케톤(하기 일반식(XXV)의 화합물)로 산화된다.
(XXV)
일반식(XXV)의 화합물은 문헌(H. F. 데루카(DeLuca) 등, Tetraderon Lett. 32 7663 (1991))에 공지되어 있고 N-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아민과 같은 염기에 의해 제조된 하기 일반식(XXVI)의 화합물의 포스핀옥시드의 음이온과 반응(호르너-비티히 반응)하여 대응하는 하기 일반식(XXVII)의 화합물로 전환된다.
(XXVI)
(XXVII)
식 중, R1'및 R3'는 일반식(II)에 상기된 알킬-, 아릴- 또는 알킬-아릴-치환 실릴기를 나타낸다.
"기준 계열"과 유사하게, 일반식(II)의 화합물에 대응하고 R19및 R19a가 각각 수소 원자를 나타내는 하기 일반식(XXIII)의 중간체 단계가 제조되고, 이어서 후자는 상기 일반식(I)의 화합물로 전환된다.
(XXIII)
하기 실시예를 사용하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
기준 계열의 출발 화합물의 제조
1) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-N-메톡시-N-메틸-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-아미드 2
알데히드 1(Calverley, Tetrahedron 43 4609 (1987)) 17.65g 및 N-메톡시-N-메틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트아미드(D. A. Evans 등, J. Am. Chem. Soc. 112 7001 (1990)) 26.97g을 105℃에서 DMSO 101ml 중에 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 NaCl 용액과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 정제하였다. 2를 무색 결정상 오일로서 14.9g 얻었다.
2) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 3
테트라히드로푸란 53ml 중의 2 10.7g을 질소 분위기 하의 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드리드(톨루엔 중의 1.2몰랄) 68.2ml를 방울로 적가하여 혼합하고 -78℃에서 70분간 교반하였다. 메탄올 3.66ml를 -78℃에서 방울로 적가한 후, 반응 혼합물을 얼음/칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 1 l 중에 교반하였다. 에테르 700ml를 가하고, 1.5시간 교반하고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 오일상 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 정제하여 담황색 물질로서 3을 8.86g 얻었다.
3) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 4a
부틸리튬(헥산 중의 1.6몰랄) 4.6ml를 테트라히드로푸란 51.6ml 중의 디이소프로필아민 1.13ml 중에서 질소 분위기 하에 빙냉하면서 적하하고 15분간 추가로 교반하였다. 이어서, 이소부티르산 에틸 에스테르 0.99ml를 -78℃에서 적하하고 75분간 추가 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 6.0ml 중의 3 2.0g을 위와 동일한 온도에서 적하하고 -78℃에서 75분간 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 NH4Cl 포화 용액과 혼합하고, -10℃에서 빙냉 NaCl 용액으로 희석하고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 오일상 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 용출 순서대로 결정상 오일로서 (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 (4b) 730mg 및 무색 오일로서 표제 화합물 4a 520mg을 얻었다.
다음 반응에서는 한 예외로 4a의 추가 반응만을 설명하였다.
4) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 5a
4a 520mg을 톨루엔 68ml 중에 용해하고 안트라센 80mg을 가한 후 트리에틸아민 1 방울을 적가하고, 이를 질소 분위기 하에서 13분간 파이렉스 유리를 통해 수은 고압 램프(헤라이어스(Heraeus) TQ 150)로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물(5a 및 안트라센의 혼합물) 600mg을 이어서 직접 실릴 에테르 절단하였다.
5) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 5b
4b(지시 3에 해당함) 730mg을 톨루엔 95ml 중에 용해하고 안트라센 80mg 및 트리에틸아민 2 방울을 가한 후, 이를 질소 분위기 하에서 13분간 파이렉스 유리를 통해 수은 고압 램프(헤라이어스(Heraeus) TQ 150)로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물(5b 및 안트라센의 혼합물) 845mg을 이어서 다음 실릴 에테르 절단하였다.
6) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 6
부틸리튬(헥산 중의 1.6몰랄) 38.8ml를 질소 분위기 하에 빙냉하면서 테트라히드로푸란 607ml 중의 디이소프로필아민 9.5ml 중에 적하하고 15분간 추가로 교반하였다. 이어서, 1-아세틸시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르(D. F. Taber 등, J. Org. Chem. (1992) 57, 436) 8.83g을 -78℃에서 적하하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 18.4ml 중의 알데히드 1 (Calverly, Tetrahedron 43 4609 (1987)] 5.96g을 -78℃에서 적하하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 시간 이내에 0℃에 이르도록 방치하고 이를 이 온도에서 15분간 추가 교반하였다. -20℃에서 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 염화나트륨 포화 용액으로 희석하고, 5% 옥살산을 첨가하여 에틸 아세테이트를 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻은 황색 오일상의 조생성물 11.90g을 이어서 추가의 정제 없이 에스테르화시켰다.
박막 크로마토그래피(실리카켈, 에틸 아세테이트/헥산) 정제에 의해 NMR-시료를 얻었다.
7) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 7
염화메틸렌 119ml 중의 6 11.90g에 차례로 트리에틸아민 7.28ml 및 염화메실 2.06ml를 -30℃에서 방울로 적가하여 혼합하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 3.53ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.43g을 -30℃에서 연속적으로 첨가하였다. -10℃에서 1.25시간 후, 반응 혼합물을 얼음/중탄산나트륨 용액에 부었다. 이어서, 이를 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 오일상 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 무색 물질로서 7 4.10g을 얻었다.
8) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 8a
테트라히드로푸란 4.8ml 중의 7 2.0g 및 메탄올 5.8ml를 0.4 몰랄 메탄올성 세륨(III)클로라이드 헵타하이드레이트 용액 11.2ml와 혼합하였다. 나트륨 보로히드라이드 310mg을 질소 분위기 하에서 빙냉하면서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 45분간 추가 교반한 후 빙수와 혼합하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 결정상 오일로서 용출 순서대로 (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 8b 610mg 및 표제 화합물 8a 370mg을 얻었다.
다음 반응에서, 8a의 추가 반응만을 설명하였다.
9) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 9a
8a 370mg를 톨루엔 53ml 중에 용해하고 안트라센 61mg 및 트리에틸아민 1방울을 가한 후, 이를 질소 분위기 하에서 5분간 파이렉스 유리를 통해 수은 고압 램프(헤라이어스(Heraeus) TQ 150)로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물(9a 및 안트라센의 혼합물) 435mg을 이어서 직접 실릴 에테르 절단하였다.
10) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 10a
5a로부터의 잔류물 600mg을 실온에서 25시간 동안 메탄올/염화메틸렌(9:1) 22.5ml 중의 도웩스(Dowex) 50WX8 9.23g과 함께 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발 농축시키고 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다. 10a 201mg을 기포로서 얻었다.
실시예 2
11) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 10b
5b로부터의 잔류물 845mg을 실온에서 25시간 동안 메탄올/염화메틸렌(9:1) 31.6ml 중의 Dowex 50WX8 12.95g과 함께 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발 농축시키고 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다. 융점이 133-134℃인 표제 화합물 251mg을 단리하였다.
실시예 3
12) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-26,27-디메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 11a
알데히드 3 및 2-에틸부티르산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 4a로부터의 10a의 합성 순서와 유사하게 표제 화합물 11a를 기포로서 얻었다.
실시예 4
13) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 13a
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 12a (안트라센과 혼합된 것) 580mg을 알데히드 3 1.82g 및 이소부티르산 이소프로필 에스테르로부터 출발하여 4a 및 5a와 유사하게 얻었다.
테트라히드로푸란 20ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 1.06g을 실릴 에테르 절단을 위해 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 50분간 교반하고 냉각시킨 후, 이를 얼음/중탄산나트륨 용액에 부었다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 13a 68mg을 기포로서 얻었다.
실시예 5
14) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 15a
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 14a (안트라센과 혼합된 것) 540mg을 4a 및 5a와 유사한 방법으로 알데히드 3 1.82g 및 이소부티르산 메틸 에스테르 0.77ml로부터 얻었다.
실릴 에테르 절단을 위해, 이를 테트라히드로푸란 5ml 및 빙초산 0.098ml에 용해하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 865mg을 3회 첨가하고 각 첨가시 통상의 처리 방법(13a 참조)으로 처리(40℃에서 2시간 ; 40℃에서 1.5시간 및 실온에서 12시간 ; 60℃에서 5시간)한 후 융점이 145℃인 표제 화합물 110mg을 얻었다.
실시예 6
15) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-아세트산 메틸 에스테르 16a
표제 화합물 16a를 알데히드 3 및 아세트산 메틸 에스테르로부터의 15a의 반응 순서와 유사한 방법으로 기포로서 얻었다.
실시예 7
16) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 니트릴 17a
표제 화합물 17a를 알데히드 3 및 이소부티르산 니트릴로부터 4a로부터의 6a의 합성 순서와 유사한 방법으로 융점이 138℃인 결정상 오일로서 얻었다.
실시예 8
17) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 19a
표제 화합물 19a를 알데히드 3 및 이소부티르산 프로필 에스테르로부터 출발하여 4a로부터의 6a의 합성 순서와 유사한 방법으로 중간 생성물 (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 18a에 의해 융점이 123℃인 고체로서 얻었다.
실시예 9
18) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 21a
(5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-(트리메틸실릴) 에틸 에스테르 20a (안트라센과 혼합된 것) 1.04g을 알데히드 3 3.10g 및 이소부티르산-2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 4-디메틸아미노피리딘의 존재 중의 이소부티르산 및 2-(트리메틸실릴)에탄올로부터 제조한 것(Tetrahedron Lett. (1978) 4475 참조) 2.92g에서 출발하여 4a 및 5a의 합성과 유사한 방법으로 얻었다. 실릴 에테르 및 에스테르 절단을 위해, 테트라히드로푸란 3.7ml 중의 20a 100mg을 실온에서 5일간 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 196mg과 함께 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음/염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 이를 증발 농축시키고 남은 무색 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 교반하였다. 현탁액을 여과하여 융점이 208℃(분해)인 표제 화합물 21a 23mg을 얻었다.
실시예 10
19) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 22a
테트라히드로푸란 15.4ml 중의 9a로부터의 잔류물 435mg을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 815mg과 함께 실온에서 철야로 방치하였다. 반응 혼합물 얼음/중탄산나트륨 용액에 붓고 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 담갈색 물질 130mg을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 중에 재크로마토그래피하여 융점이 100-101℃인 22a 45mg을 얻었다.
실시예 11
20) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 23a
표제 화합물 23a를 카르복실산 6 및 에탄올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 12
21) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 24a
표제 화합물 24a를 카르복실산 6 및 프로판올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 13
22) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 25a
표제 화합물 25a를 카르복실산 6 및 부탄올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 14
23) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 26a
표제 화합물 26a를 카르복실산 6 및 2-메틸-1-프로판올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 15
24) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-n-펜틸 에스테르 27a
표제 화합물 27a를 카르복실산 6 및 펜탄올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 16
24) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-n-헥실 에스테르 28a
표제 화합물 28a를 카르복실산 6 및 헥산올로부터 출발하여 7로부터의 22a의 합성 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
25-카르복실산 아미드(기준 계열)의 출발 화합물 및 실시예
26) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드 29a
알데히드 3 3.0g 및 활성화된 진크(Zink)[E. A. 할리나우(Hallinau) 등, Tetrahedron Lett. 25 2301 (1984)]을 질소 분위기에서 5분간 테트라히드로푸란 40ml 중에 환류시켰다. 이어서, α-브로모-이소부티르산 디메틸 아미드[라우세이으(Lauceill) 등, C. R. 248 3311 (1959)] 3.92g을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 추가 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음/KHSO4용액 중에 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 오일상 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 용출 순서대로 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드 29b 1.01g 및 표제 화합물 29a 0.49g을 결정 물질로서 얻었다.
29a의 추가 반응을 다음 반응에서 설명한다.
27) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드 30a
29a 0.48g을 톨루엔 68ml 중에 용해하고 안트라센 74mg 및 트리에틸아민 1방울을 첨가한 후, 이를 질소 분위기 하에서 30분간 파이렉스 유리를 통해 수은 고압 램프(Heraeus TQ 150)로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물(30a 및 안트라센의 혼합물) 0.56g을 이어서 직접 실릴 에테르 절단시켰다.
실시예 17
28) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드 31a
30a로부터의 잔류물 0.56g을 실온에서 30시간 동안 메탄올/염화메틸렌(9:1) 20.8ml 중의 Dowex 50WX8 8.5g과 함께 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발 농축시키고 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다. 31a 242mg을 결정상 오일로서 얻었다.
실시예 18
29) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드 32a
표제 화합물 32a를 알데히드 3 및 α-브로모이소부티르산[니마우(Neemau), J. Chem. Soc. 2525 (1955)]로부터 출발하여 실시예 29a 내지 31a의 순서와 유사한 방법으로 얻었다.
30) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드 33
염화메틸렌 25.1ml 중의 카르복실산 6의 조생성물 8.31g 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 2.51g을 N-히드록시숙신이미디 1.40g과 함께 빙냉하면서 혼합하고, 30분 후 디에틸아민 976mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 40분간 추가 교반하고 실온에서 철야로 방치하였다. 이어서, 이를 염화나트륨 포화 용액/에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 오일로서 33 2.94g을 얻었다.
31) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드 34a
테트라히드로푸란 8.2ml 중의 33 3.60g 및 메탄올 18.9ml를 0.4 몰랄 메탄올성 세륨(III)클로라이드-헵타하이드레이트 용액 18.9ml와 혼합하였다. 나트륨 보로하이드리드 520mg을 질소 분위기 하에서 빙냉하면서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 90분간 추가 교반한 후 빙수와 혼합하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 용출 순서대로 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에일 아미드 34b 760mg 및 표제 화합물 34a 300mg을 결정상 오일로서 얻었다.
34a의 추가 반응만을 다음 반응에서 설명하였다.
32) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드 35a
톨루엔 50ml 중의 34a 290mg 및 안트라센 42mg을 질소 분위기 하에서 5분간 트리에틸아민 1방울의 존재 중에서 수은 고압 램프로 조사하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물(35a 및 안트라센의 혼합물) 330mg을 이어서 직접 실릴 에테르 절단시켰다.
실시예 19
33) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드 36a
테트라히드로푸란 11.4ml 중의 35a로부터의 잔류물 330mg을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 605mg과 함께 실온에서 철야로 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음/중탄산나트륨 용액에 붓고 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제화합물 36a 100mg을 기포로서 얻었다.
34) (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-포르밀-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트리엔 37
알데히드 1 1.0g 및 안트라센 192mg을 트리에틸아민 3방울의 존재 중에서 질소 분위기 하에 15분간 수은 고압 램프로 조사하였다. 이 과정을 2회 추가 반복하였다. 합한 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물 3.6g을 직접 다음 반응에서 사용하였다.
35) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 38
헥산중의 1.6몰랄 부틸리튬 19.4ml를 질소 분위기 하에서 빙냉하면서 테트라히드로푸란 304ml 중의 디이소프로필아민 4.79ml에 적하하고, 15분 동안 더 교반하였다. 이어서, 1-아세틸시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르[D.F. Taber 등, J. Org. Chem. 57 436 (1992)] 4.42g을 -78℃에서 적하하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 9.2ml 중의 알데히드 37을 -78℃에서 적하하고 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100분 이내에 -10℃에 이르도록 방치한 후 포화 염화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염화나트륨 용액으로 희석하고 5% 옥살산의 존재 중에서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 표제 화합물의 조생성물 7.7g을 오일로서 얻었다.
36) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-n-부틸아미드 39
38 7.70g 및 N-히드록시숙신이미드 1.30g을 염화메틸렌 15ml 중에 용해하고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 2.33g을 0℃에서 첨가하였다. 40분 후, n-부틸아민 1.12ml를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 철야로 방치한 후, 반응 혼합물을 얼음/염화나트륨 용액으로 희석하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 표제 화합물 39의 조생성물 1.84g을 오일로서 얻었다.
실시예 20
37) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-n-부틸아미드 40
39 970mg을 염화메틸렌/메탄올(1:9) 38ml 중에 용해하고 실온에서 26시간 동안 DOWEX 50WX8 16.28g과 함께 교반하였다. 여액을 여과 및 증발 농축시킨 후, 잔류물을 실리카켈 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다. 40 340mg을 기포로서 얻었다.
20-메틸 계열(tert-부틸디페닐실릴 보호기)의 출발 물질
38) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-포르밀-20-메틸-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔 42
80% 수소화나트륨 140mg(4.5mmol)을 테트라히드로푸란 20ml로 혼입하고 진공 중의 탈기 및 아르곤에 의한 플러쉬의 반복으로 산소를 제거하였다. 이제, 테트라히드로푸란 20ml 중의 (5E,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-포르밀-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔 41 (M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (987) 및 국제 특허 공개 제WO 87/00834호) 2.5g(3.0mmol)에 이어 요오드메틸 1.87g(13.5mmol)을 0℃에서 적하하였다. 이를 실온에서 철야로 교반한 후, 반응 혼합물을 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카켈 상에서 이동상 용매로서 헥산/에틸아세테이트를 사용한 크로마토그래피 정제하여, 표제 화합물 2.0g을 무색 기포로서 얻었다.
(분류를 위해 스테로이드수를 사용하였다.)
39) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-N-디메틸-N-메톡시-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-아미드 43
톨루엔 100ml 중의 42 2.0g(2.44mmol) 및 N-메톡시-N-메틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트아미드[D. A. Evans 등, J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)] 5.2g(14.6mmol)을 80℃에서 48시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 냉각 후, 용액을 증발 농축시키고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 출발 물질 905mg 및 표제 화합물 880mg이 무색 기포로서 남았다.
40) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-메틸-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 44
43 880mg(0.96mmol)을 아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 15ml 중에 용해하고, -78℃로 냉각시키고 톨루엔 중의 1.2M의 DIBAH 용액 4.2ml(5mmol)을 적하하였다. 2시간 후 메탄올 0.3ml를 -78℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 추가 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과해 내고, 여액을 증발 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 690mg을 무색 기포로서 얻었다.
실시예 21
41) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-20-메틸-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 45
아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 30ml 중의 디이소프로필아민 180mg(1.8mmol) 및 헥산 중의 1.6M의 n-부틸리튬 1.1ml(1.7mmol)로부터 LDA를 제조하고 -78℃로 냉각시켰다. 이제, 이소부티르산 에틸 에스테르 200mg(1.7mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반한 후 테트라히드로푸란 3ml 중의 44 590mg(0.68mmol)을 첨가하였다. 이를 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 염화나트륨 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하여, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 무색 기포로서 표제 화합물 480mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
42) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 46a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 46b
45 480mg(0.5mmol)을 실온에서 24시간 동안 아르곤 분위기 하에 염화메틸렌 5ml 중의 디히드로피란 65mg(0.77mmol) 및 스파튤라 팁으로 하나의 피리디늄-p-톨루엔술포네이트와 함께 교반하였다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 기포로서 부분입체이성질체 혼합물 480mg이 남았다. 이 생성물을 톨루엔 80ml 중에 용해하고 15분간 질소 분위기 하에서 안트라센 100mg(0.55mmol) 및 트리에틸아민 0.1ml의 존재 중의 파이렉스 침액 반응기 중에서 수은 고압 램프(Philips HPK 125)로 조사하였다. 용매를 제거하고 조생성물을 1시간 동안 60℃의 아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 10ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 708mg(2.25mmol)과 함께 교반하였다. 이어서, 이를 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올/염화메틸렌(9:1) 5ml 중에 용해하고 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 암벨라이트(활성화된 것) 500mg과 함께 교반하였다. 이를 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 정제하였다. HPLC(역상 조건, 이동상 용매로서 아세토니트릴/물)을 통해 부분입체이성질체의 분리를 수행하여, 무색 기포로서 46b 5mg 및 46a 6mg을 연속적으로 얻었다.
실시예 22
43) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-20-메틸-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 47
41)과 유사한 방법으로 44 690mg(0.8mmol)을 LDA 2mmol 및 이소부티르산 프로필 에스테르 256mg(2mmol)과 반응시키고, 무색 기포로서 표제 화합물 550mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
44) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 48a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 48b
47 540mg(0.55mmol)을 42)에 기재된 조건과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 48b 34mg 및 48a 24mg을 얻었다.
실시예 23
45) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-20-메틸-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 49
41)과 유사한 방법으로 44 440mg(0.51mmol)을 LDA 1.7mmol 및 이소부티르산 프로필 에스테르 221mg(1.7mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 390mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
46) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 50a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 50b
49 385mg(0.39mmol)을 42)에 기재된 조건과 유사하게 반응시켜, 무색 기포로서 50b 12mg 및 50a 11mg을 얻었다.
20-메틸 계열(tert-부틸디메틸실릴 보호기)의 출발 물질
38) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-포르밀-20-메틸-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔 51
(5E,7Z)-(1S,3R,20S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-포르밀-20-메틸-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔 1(M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), 국제 특허 공개 제WO 87/00834호) 4.0g(7mmol)을 38)과 유사한 방법으로 수소화나트륨 314mg(10.5mmol) 및 요오드화메틸 3.87g(28mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 3.1g을 얻었다.
48) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20,N-디메틸-N-메톡시-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-아미드 52
51 3.1g(5.3mmol)을 39)와 유사한 방법으로 N-메톡시-N-메틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트아미드 15.4g(42.4mmol)와 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 1.3g 및 출발 물질 1.1g을 얻었다.
49) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-메틸-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 53
52 1.3g(1.9mmol)을 40)과 유사한 방법으로 톨루엔 중의 9.5mmol DIBAH 용액과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 840mg을 얻었다.
실시예 24
50) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-20-메틸-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 54
41)과 유사한 방법으로, 53 210mg(0.34mmol)을 LDA 1.4mmol 및 이소부티르산 에틸 에스테르 165mg(1.4mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 180mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
51) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-20-메틸-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 55
54 210mg(0.29mmol)을 톨루엔 80ml 중에 용해하고, 안트라센 80mg(0.44mmol) 및 트리에틸아민 3방울을 첨가하고 질소 분위기 하에서 15분간 파이렉스-침액 반응기 중에서 수은 고압 램프(Philips HPK 125)로 조사하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 기포로서 이성질화된 생성물 200mg을 얻었다. 이 물질을 염화메틸렌 1ml 중에 용해하고 -50℃에서 옥살릴 클로라이드 0.1ml(1mmol) 및 염화메틸렌 10ml 중의 DMSO 0.15ml(2mmol)의 혼합물에 적하하였다. 이를 13분간 추가 교반한 후 트리에틸아민 0.65ml(5mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가열한 후, 염화나트륨 용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카켈 상에서 크로마토그래피하여, 산화반응 생성물 103mg이 잔류하였고, 이를 염화메틸렌/메탄올 (1:9) 5ml 중에서 실온에서 3일간 DOWEX(활성화된 것) 500mg과 함께 교반하였다. 이어서, 이온 교환제를 여과해 내고, 여액을 증발 농축시키고 크로마토그래피 정제하여, 무색 기포로서 표제 화합물 38mg을 얻었다.
20-메틸렌 계열의 출발 물질
52) (5E,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20,21-에폭시-20-메틸-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔 57
(5E,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-20-온 56(레온 파라슈티칼 프러덕츠사의 국제 특허 공개 제WP 90/09991호의 비스-TBDMS 참조) 3.1g을 아르곤 분위기 하에서 디메틸포름아미드 70ml 중에 용해하고 트리메틸술포늄 요오다이드 1.06g(5.2mmol)과 혼합하였다. 이를 0℃로 냉각시키고 칼륨-tert-부타놀레이트 0.51g(5.2mmol)를 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 염화나트륨 포화 용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 서너회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 정제하여, 무색 기포로서 표제 화합물 2.2g을 얻었다.
53) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-메틸렌-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-올 58
디에틸아민 0.28g(3.8mmol)을 아르곤 분위기 하에서 디에틸 에테르 35ml 중에 용해하고 0℃에서 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 2.4ml(3.8mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 30분간 교반한 후, 디에틸 에테르 5ml 중의 57 0.72g(0.88mmol)을 적하하고 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 1시간 동안 추가 교반하였다. 이어서, 이를 염화나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 이를 증발 농축시키고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 무색 기포로서 표제 화합물 360mg 및 출발 생성물 280mg을 얻었다.
54) (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-메틸렌-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-올 59
58 500mg(0.61mmol)을 톨루엔 80ml 중에 용해하고 안트라센 80mg(0.44mmol) 및 트리에틸아민 15㎕와 혼합하여 42에 기재된 장치 중에서 18분간 조사하였다. 처리 및 정제한 후, 무색 기포로서 표제 화합물 450mg을 얻었다.
55) (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-20-포르밀-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),20-테트라엔 60
59 2.8g(3.36mmol)을 염화메틸렌 100ml 중에 용해하고 이산화망간 11.6g(113mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 추가 교반한 후 셀라이트 상에서 흡인 제거하였다. 용매를 제거한 후, 무색 기포로서 표제 화합물 2.5g을 얻었다.
56) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-N-메톡시-N-메틸-9,10-세코콜라-5,7,10(19),20,22-펜타엔-24-아미드 61
60 1.2g(1.4mmol)을 39)와 유사한 방법으로 N-메톡시-N-메틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트아미드 3.75g(9mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 1.07g을 얻었다.
57) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-9,10-세코콜라-5,7,10(19),20,22-펜타엔-24-알 62
61 750mg(0.8mmol)을 40)과 유사한 방법으로, DIBAH 용액 4mmol과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 500mg을 얻었다.
실시예 25
58) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 63a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 63b
아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 30ml 중의 디이소프로필아민 385mg(3.8mmol) 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 2.2ml(3.4mmol)으로부터 LDA를 제조하고 -78℃로 냉각시켰다. 이제 이소부티르산 이소프로필 에스테르 442mg(3.4mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반한 후 테트라히드로푸란 5ml 중의 62 650mg(0.76mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 추가 교반한 후 염화나트륨 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 및 용매를 제거하여, 잔류물을 크로마토그래피로 분리하여 무색 기포로서 63b 207mg 및 63a 160mg을 연속적으로 얻었다.
59) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 64a
63a 160mg(0.16mmol)을 실온에서 24시간 동안 아르곤 분위기 하에서 염화메틸렌 5ml 중의 디히드로피란 162mg(1.6mmol) 및 스파튤라 팁으로 하나의 피리디늄-p-톨루엔술포네이트와 함께 교반하였다. 이어서, 이를 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해하고 아르곤 분위기 하의 60℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 408mg(1.3mmol)과 함께 교반하였다. 이를 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 메탄올/염화메틸렌 (9:1) 5ml 중의 암벨라이트(활성화된 것) 420mg과 함께 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 기포로서 표제 화합물 23mg을 얻었다.
60) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 64b
63b 207mg(0.21mmol)을 59)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 28mg을 얻었다.
실시예 26
61) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 65a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 65b
62 400mg(0.47mmol)을 58)과 유사한 방법으로 LDA 1.2mmol 및 이소부티르산 메틸 에스테르 0.18ml(1.18mmol)과 반응시키고, HPLC(기준 상, 염화메틸렌/메탄올) 상에서 부분입체이성질체를 분리하여, 무색 기포로서 65a 134mg 및 65b 128mg을 얻었다.
62) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 66a
65a 134mg(0.14mmol)을 59)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 14mg을 얻었다.
63) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 66b
65b 128mg(0.13mmol)을 59)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 19mg을 얻었다.
실시예 27
64) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 67a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[1,1-디메틸에틸(디페닐)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 67b
62 400mg(0.47mmol)을 58)과 유사한 방법으로 LDA 1.2mmol 및 이소부티르산 메틸 에스테르 0.18ml(1.18mmol)과 반응시키고, HPLC(기준 상, 염화메틸렌/메탄올) 상에서 부분입체이성질체를 분리하여, 무색 기포로서 67a 105mg 및 67b 90mg을 얻었다.
65) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 68a
67a 100mg(0.11mmol)을 59)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 15mg을 얻었다.
66) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 68b
67b 89mg(0.11mmol)을 59)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 13mg을 얻었다.
20 위치에서 기준 배열된 19-노르 계열의 출발 물질
67) [1R-[1α[R*-(E)],3aβ,4α,7aα]]-N-메톡시-4-[4-(메톡시메톡시)-7a-메틸-옥타히드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-펜텐 아미드 70
[1R-[aα(S*),3aβ,4α,7aα]]-α-7a-디메틸-4-(메톡시메톡시)옥타히드로-1H-인덴-1-아세트알데히드 69[H. H. Inhoffen 등, Chem. Ber 91, 7780 (1958) ; Chem. Ber. 92, 1772 (1959) 및 W. G. Dauben 등, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] 10g(39.3mmol)을 39)와 유사한 방법으로 N-메톡시-N-메틸-(2-트리페닐포스포라닐리덴)아세트아미드 41.9g(117.8mmol)과 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 10.6g을 얻었다.
68) [1R-[1α[R*-(E)],3aβ,4α,7aα]]-4-(4-히드록시-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일)-N-메톡시-N-메틸-2-펜텐 아미드 71
70 5.3g(15.6mmol)을 THF 250ml 중에서 p-톨루엔술폰산 4.45g(23.5mmol)과 혼합하고 70℃에서 철야 교반하였다. 냉각시킨 후, 염화나트륨 용액을 첨가하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하고, 무색 오일로서 표제 화합물 3.08g을 얻었다.
69) [1R-[1α[R*-(E)],3aβ,7aα]]-N-메톡시-N-메틸-4-(7a-메틸-4-옥소옥타히드로-4H-인덴-1-일)-2-펜텐 아미드 72
71 3.08g(10.5mmol)을 2시간 동안 피리디늄클로로크로메이트 3.16g(14.7mmol)과 함께 염화메틸렌 150ml 중에 교반하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 표제 화합물 2.07g이 남았다.
70) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-N-메톡시-N-메틸-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-아미드 73
(3R-트랜스)-[2-[3,5-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-시클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥시드[H. F. DeLuca 등, Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)] 1.5g(2.63mmol)을 THF 15ml 중에 용해하고 아르곤 분위기 하에서 -70℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 1.94ml(3.16mmol)을 적하하였다. 5분 후, THF 15ml 중의 72 696mg(2.39mmol)을 적하하고 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 이를 칼륨-나트륨 타르트레이트/탄산수소칼륨 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 무색 기포로서 표제 화합물 390mg을 얻었다.
71) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-알 74
73 380mg(0.59mmol)을 40)과 유사한 방법으로, DIBAH 1.48mmol과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 305mg을 얻었다.
실시예 28
72) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 75a 및 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 75b
41)과 유사한 방법으로, 74 305mg(0.52mmol)를 LDA 2.1mmol 및 이소부티르산 이소프로필 에스테르 0.28ml(2.07mmol)과 반응시키고, HPLC(기준상, 이동상 용매 ; 염화메틸렌/메탄올) 상에서 정제한 후, 무색 기포로서 75a 62mg 및 75b 115mg을 얻었다.
73) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 76a
75a 59mg(0.082mmol)을 3일간 메탄올/염화메틸렌(9:1) 6ml 중의 Dowex 600mg과 함께 교반하였다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 무색 기포로서 표제 화합물 22mg을 얻었다.
74) (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 76b
75b 112mg(0.156mmol)을 73과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 81mg을 얻었다.
실시예 29
75) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 77a 및 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 77b
41)과 유사한 방법으로, 74 280mg(0.48mmol)을 LDA 2mmol 및 이소부티르산 에틸 에스테르 0.26mg(1.9mmol)과 반응시키고, 72)와 유사하게 정제하여, 무색 기포로서 77a 58mg 및 77b 86mg을 얻었다.
76) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 77a
77a 58mg(0.082mmol)을 73)과 유사하게 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 20mg을 얻었다.
77) (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 78b
77b 72mg(0.102mmol)을 73)과 유사하게 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 51mg을 얻었다.
실시예 30
78) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 79
염화메틸렌 5ml 중의 옥살릴 클로라이드 0.04ml(0.4mmol)를 -50℃에서 주입하고, 염화메틸렌 1ml 중의 DMSO 0.06ml(0.8mmol)을 적하하고 2분간 추가 교반하였다. 이어서, 염화메틸렌 1ml 중의 75a/75b 80mg(0.11mmol)을 적하하였다. 15분 후, 트리에틸아민 0.26ml를 -50℃에서 첨가한 후 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치하였다. 이를 염화나트륨 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 무색 기포로서 표제 화합물 51mg이 남았다.
79) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 80
79 48mg(0.067mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 19mg을 얻었다.
20 위치가 변형된 19-노르 계열의 출발 물질
80) [1S-(1α,3aβ,4α,7aα]]-1-[4-(메톡시메톡시)-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일]-1-에탄온 81
DMF 600ml 중의 [1R-[1α(S*),3aβ,4α,7aα]]-α,7a-디메틸-4-(메톡시메톡시)옥타히드로-1H-인덴-1-아세트알데히드 69[H. H. Inhoffen 등, Chem. Ber 91, 780 (1958) ; Chem. Ber. 92, 1772 (1959) 및 W. G. Dauben 등, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] 12.2g(47.9mmol)을 24시간 동안 70℃에서 DABCO 4.78g(41.9mmol), 아세트산 제이구리 720mg(3.6mmol) 및 비피리딜 574mg(3.6mmol)과 함께 공기를 주입하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 염화나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 완전히 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 7.1g을 얻었다.
81) [1S-[1α(R*),3aβ,4α,7aα]]-1-[4-(메톡시메톡시)-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸옥시란 82
81 6.1g(25.38mmol)을 52)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 6.4g을 얻었다.
82) [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]-4-(메톡시메톡시)-7a-메틸-β-메틸렌옥타히드로-1H-인덴-1-에탄올 83
82 12.1g(47mmol) 및 알루미늄 이소프로필레이트 19.03g(94mmol)를 톨루엔 400ml 중에 용해하고 3시간 동안 가열하여 비등시켰다. 냉각시킨 후, 이를 이소프로판올/물과 함께 교반한 후 침전된 알루미늄을 여과하여 분리하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 11.5g을 얻었다.
83) [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]-2-[4-(메톡시메톡시)-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일]-2-프로판올 84
83 12.0g(47mmol)을 55)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 7.87g을 얻었다.
84) [1R-(1α(E),3aβ,4α,7aα)]-N-메톡시-4-[4-(메톡시메톡시)-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2,4-펜타디엔 아미드 85
84 6.6g(31.06mmol)을 39)와 유사한 방법으로 N-메톡시-N-메틸-(2-트리페닐포스포라닐리딘)아세트아미드와 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 6.8g을 얻었다.
85) [1R-(1α(E),3aβ,4α,7aα)]-4-(4-히드록시-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일)-N-메톡시-N-메틸-2,4-펜타디엔 아미드 86
85 1.75g(5.19mmol)을 68)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 806mg을 얻었다.
86 [1R-(1α(E),3aβ,4α,7aα)]-N-메톡시-N-메틸-4-(7a-메틸-4-옥소옥타히드로-4H-인덴-1-일]-2,4-펜타디엔 아미드 87
86 800mg을 69)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 640mg을 얻었다.
87) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-N-메틸-N-메톡시-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,20,22-테트라엔-25-아미드 88
87 640mg(2.2mmol)을 70)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 275mg을 얻었다.
88) (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,20,22-테트라엔-25-알 89
88 265mg(0.41mmol)을 40)과 유사한 방법으로 DIBAH 1.03mmol과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 220mg을 얻었다.
실시예 31
89) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 90a 및 (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 90b
41)과 유사한 방법으로, 89 305mg(0.52mmol)을 LDA 2.1mmol 및 이소부티르산 이소프로필 에스테르 0.28ml(2.07mmol)과 반응시키고, HPLC(기준상, 이동 용매 : 염화메틸렌/메탄올) 상에서 정제하여, 무색 기포로서 90a 64mg 및 90b 67mg을 얻었다.
90) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 91a
90a 64mg(0.09mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 22mg을 얻었다.
91) (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 91b
90b 67mg(0.09mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 27mg을 얻었다.
실시예 32
92) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 92a 및 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 92b
41)과 유사한 방법으로, 89 300mg(0.51mmol)을 LDA 2mmol 및 이소부티르산 이소프로필 에스테르 0.26ml(1.9mmol)과 반응시키고, HPLC(기준상, 이동 용매 : 염화메틸렌/메탄올) 상에서 정제하여, 무색 기포로서 92a 68mg 및 92b 85mg을 얻었다.
93) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 93a
93a 65mg(0.093mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 23mg을 얻었다.
94) (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 93b
92b 80mg(0.14mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 31mg을 얻었다.
20-플루오로-19-노르 계열의 출발 물질
95) [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]-4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7a-메틸-1-[1-메틸-2-[(트리메틸실릴옥시]-1-에테닐]옥타히드로-1H-인덴 95
염화메틸렌 270ml 중의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 37.7g(170mmol)에, 실온에서 디이소프로필에틸아민 21.9g(170mmol) 및 5℃에서 [1R-(1α(S*),3aβ,4α,7aα)]-α,7a-디메틸-4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]옥타히드로-1H-인덴-1-아세트알데히드 94[H. H. Inhoffen 등, Chem. Ber 91, 780 (1958) ; Chem. Ber. 92, 1772 (1959) 및 W. G. Dauben 등, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] 9g(27mmol)을 염화메틸렌 600ml에 적하하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 추가 교반한 후 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 헥산에 용해하고, 황산나트륨 상에서 여과하여 용매로부터 다시 제거하고, 무색 오일로서 표제 화합물 13g을 얻었다(약 3:1의 E/Z-혼합물)
96) [1S-(1α(S*),3aβ,4α,7aα)]-α,7a-디메틸-4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-α-플루오르옥타히드로-1H-인덴-1-아세트알데히드 96 및 [1S-(1α(R*),3aβ,4α,7aα)]-α,7a-디메틸-4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-α-플루오르옥타히드로-1H-인덴-1-아세트알데히드 97
95 15g(37.81mmol)을 염화메틸렌 300ml 중에 용해하고 N-플루오로디페닐술폰이미드 26g(82mmol)을 5℃에서 염화메틸렌 250ml 중에 적하하였다. 이를 실온에서 철야로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트 상에서 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 96 3.85g 및 97 2.08g을 얻었다.
20-β-불소 계열의 출발 물질
97) [1S-(1α[R*-(E)],3aβ,4α,7aα)]-4-[4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7a-메틸-옥타히드로-1H-인덴-1-일]-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-펜텐 아미드 98
96 342mg(1mmol)을 39)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 380mg을 얻었다.
98) [1S-(1α[R*-(E)],3aβ,4α,7aα)]-4-플루오로-4-(4-히드록시-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일)-N-메톡시-N-메틸-2-펜텐 아미드 99
아세토니트릴 1.9ml 및 THF 1.5ml 중의 98 100mg(0.23mmol)을 90분간 40% 플루오르화수소산 1.4ml와 함께 교반하였다. 이어서, 이를 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 53mg을 얻었다.
99) [1S-(1α[R*-(E)],3aβ,4α,7aα)]-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(7a-메틸-4-옥소-옥타히드로-4H-인덴-1-일)-2-펜텐 아미드 100
99 427mg(1.36mmol)을 염화메틸렌 12ml 중에 용해하고, 아세트산나트륨 63mg(0.76mmol)을 첨가하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이를 피리디늄 클로로크로메이트 414mg(1.92mmol)과 혼합하고 실온에서 3시간 동안 추가 교반하였다. 디에틸 에테르로 희석한 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 농축시키고 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 표제 화합물 357mg을 얻었다.
100) (7E,22E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-N-메톡시-N-메틸-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-아미드 101
100 350mg(1.15mmol)을 70)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로 표제 화합물 460mg을 얻었다.
101) (7E,22E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-알 102
101 440mg(.66mmol)을 3)과 유사한 방법으로 DIBAH 용액 3.3mmol과 반응시켜 무색 기포로서 표제 화합물 340mg을 얻었다.
실시예 33
102) (7E,22E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 103
41)과 유사한 방법으로 102 700mg(1.15mmol)를 LDA 7.8mmol 및 이소부티르산 에틸 에스테르 1.2ml(7.8mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 200mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
103) (7E,22E)-(1R,3R,20S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 104
THF 20ml 중의 103 150mg(0.2mmol)을 실온에서 철야로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 630mg(2mmol)과 함께 교반한 후 40℃에서 30분간 가열하였다. 냉각 후, 염화나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발 농축시켰다. 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 수회 크로마토그래피하여, 무색 기포로서 표제 화합물 17.3mg을 얻었다(C-24에 관한 1:1 부분입체이성질체).
20-α-불소 계열의 출발 물질
104) [1S-(1α[S*-(E)],3aβ,4α,7aα)]-4-[4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-7a-메틸-옥타히드로-1H-인덴-1-일]-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-펜텐 아미드 105
97 2.03g(5.9mmol)을 39)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 2.4g을 얻었다.
105) [1S-(1α[S*-(E)],3aβ,4α,7aα)]-4-플루오로-4-(4-히드록시-7a-메틸옥타히드로-1H-인덴-1-일)-N-메톡시-N-메틸-2-펜텐 아미드 106
105 2.4g(5.6mmol)을 98)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 1g을 얻었다.
106) [1S-(1α[S*-(E)],3aβ,7aα)]-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(7a-메틸-4-옥소-옥타히드로-4H-인덴-1-일)-2-펜텐 아미드 107
106 1g(3.19mmol)을 99)와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 800mg을 무색 오일로 얻었다.
107) (7E,22E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-N-메톡시-N-메틸-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-아미드 108
107 600mg(2.5mmol)을 70)과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 470mg을 무색 기포로서 얻었다.
108) (7E,22E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-19-노르-9,10-세코콜라-5,7,22-트리엔-24-알 109
108 440mg(0.66mmol)을 40)과 유사한 방법으로 DIBAH 3.3mmol과 반응시켜, 표제 화합물 294mg을 무색 기포로서 얻었다.
실시예 34
109) (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-20-플루오로-24-히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 110
41)과 유사한 방법으로, 109 240mg(0.39mmol)을 LDA 3.9mmol 및 이소부티르산 에틸 에스테르 0.52ml(3.9mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 160mg을 얻었다.
110) (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 111
110 150mg(0.2mmol)을 103)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 25mg을 얻었다.
기준 계열의 유도체(EM 50741의 보충)
실시예 35
111) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 112
(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 3 500mg(0.91mmol)을 41)과 유사한 방법으로 LDA 4.5mmol 및 이소부티르산 부틸 에스테르 0.76ml(4.5mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 677mg을 얻었다(C-24에 관한 부분입체이성질체).
112) (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 113a 및 (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 113b
112 670mg(0.90mmol)을 톨루엔 80ml 중에 용해하고 용액을 안트라센 180mg(0.96mmol) 및 트리에틸아민 0.1ml의 존재 중에서 10분간 질소 분위기 하에서 파이렉스-침액 반응기 내에서 수은 고압 램프(PHilips HPK 125)로 조사하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제하여, 무색 기포로서 113a 102mg 및 113b 158mg을 얻었다.
113) (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 114a
113a 100mg(0.13mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 39mg을 얻었다.
114) (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 114b
113b 155mg(0.21mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 69mg을 얻었다.
실시예 36
115) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 115
(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 3 500mg(0.91mmol)을 41)과 유사한 방법으로 LDA 4.5mmol 및 이소부티르산 이소부틸 에스테르 0.76ml(4.5mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 400mg을 얻었다(C-24에 관한 부분입체이성질체).
116) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 116a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 116b
115 400mg(0.54mmol)을 112)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 116a 102mg 및 116b 200mg을 얻었다.
117) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 117a
116a 98mg(0.13mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 48mg을 얻었다.
118) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 117b
116b 193mg(0.26mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 105mg을 얻었다.
실시예 37
119) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 118
(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 3 500mg(0.91mmol)을 41)과 유사한 방법으로 LDA 4.5mmol 및 이소부티르산 펜틸 에스테르 0.76ml(4.5mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 550mg을 얻었다(C-24에 관한 부분입체이성질체).
120) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 119a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 119a 및 156mg 및 119b
118 500mg(0.71mmol)을 112)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 119a 156mg 및 119b 174mg을 얻었다.
121) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 120a
119a 150mg(0.2mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 75mg을 얻었다.
122) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 120b
119b 169mg(0.22mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 86mg을 얻었다.
시클로부틸 계열
실시예 38
123) (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 121
(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-알 3 400mg(0.72mmol)을 41)과 유사한 방법으로 LDA 2.2mmol 및 시클로부탄 카르복실산 에틸 에스테르 281mg(2.2mmol)과 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 300mg을 얻었다(C-24에 관한 부분입체이성질체).
124) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 122a 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 122b
121 300mg(0.41mmol)을 112)와 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 122a 43mg 및 122b 67mg을 얻었다.
125) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 123a
122a 43mg(0.059mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 15mg을 얻었다.
126) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 123b
122b 43mg(0.059mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 26mg을 얻었다.
C-24 케톤(기준 계열)
실시예 39
127) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 124
14a 200mg(0.3mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 135mg을 얻었다.
128) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르 125
124 130mg(0.19mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 31mg을 얻었다.
실시예 40
129) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 126
5a 420mg(0.59mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 350mg을 얻었다.
130) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르 127
126 50mg(0.07mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 23mg을 얻었다.
실시예 41
131) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 128
18a(EM 50741) 204mg(0.3mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 155mg을 얻었다.
132) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르 129
128 145mg(0.02mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 56mg을 얻었다.
실시예 42
133) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 130
12a 800mg(1.14mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 630mg을 얻었다.
134) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 131
130 130mg(0.18mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 64mg을 얻었다.
실시예 43
135) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 132
113a/113b 180mg(0.23mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 100mg을 얻었다.
136) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르 133
132 95mg(0.13mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 35mg을 얻었다.
실시예 44
137) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 134
116a/116b 180mg(0.28mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 120mg을 얻었다.
138) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르 135
134 115mg(0.15mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 54mg을 얻었다.
실시예 45
139) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-비스[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 136
119a/119b 190mg(0.25mmol)을 78)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 108mg을 얻었다.
140) (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르 137
136 103mg(0.14mmol)을 73)과 유사한 방법으로 반응시켜, 무색 기포로서 표제 화합물 42mg을 얻었다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(III)의 25-카르복실산 유도체.
    (I)
    식 중, R1및 R3는 서로 독립적으로 각각 수소 원자, 탄소 원자수가 1 내지 9인 직쇄 또는 분지쇄 포화 알카노일기 또는 아로일기를 나타내고,
    R19및 R19a는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 엑소시클릭 메틸렌기를 나타내며,
    A 및 B는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나, 또는 A는 OR24기를 나타내고 B는 수소 원자를 나타내거나 또는 A는 수소 원자를 나타내고 B는 OR24기를 나타내며, 여기서 R24는 수소 원자 또는 탄소 원자수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄 포화 알카노일기 또는 벤조일기를 나타내고,
    R21및 R21a는 서로 독립적으로 수소 원자, 염소 또는 불소 원자, 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬기를 나타내거나, 함께 메틸렌기를 나타내거나, 탄소 원자 20과 함께 시클로프로필을 나타내고,
    R4및 R4a는 각각 수소 원자, 염소 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내거나, 또는 R4및 R4a가 탄소원자 25와 함께 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타내고,
    Y는 라디칼 -C(O)NR5R5', -C(O)OR6, -C(O)SR6, -CN 중 하나를 나타내고, 여기서 R5및 R5'및 R6는 서로 독립적으로 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알칼기를 나타내고, R6는 추가로 탄소 원자수가 3 내지 8인 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 또는기(여기서, m은 0 또는 1이고, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, m이 1인 경우 n은 추가로 1도 됨)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R3및 R24가 각각 수소 원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R3및 R24가 각각 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 피발로일 또는 발레릴 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4및 R4a가 각각 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸 또는 tert-부틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 치환체 R21또는 R21a중 어느 하나가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸 또는 tert-부틸 라디칼을 나타내고, 다른 치환체는 메틸기를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R21및 R21a가 함께 메틸렌기를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R21은 불소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내거나, 또는 R21은 메틸기를 나타내고 R21a는 불소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4및 R4a가 각각 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 삼급 탄소 원자 25와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하는 일반식(I)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5, R5'및 R6중 하나 이상이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸 또는 tert-부틸기를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R19, R19a가 각각 수소 원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R21및 R21a가 함께 메틸렌기를 나타내는 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R21및 R21a가 함께 메틸기를 나타내는 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 불소 원자를 나타내거나, 또는 R21은 불소 원자를 나타내고 R21a는 수소 원자를 나타내는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R19및 R19a가 함께 메틸렌기를 나타내는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R21은 수소 원자를 나타내고 R21a는 메틸기를 나타내는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R21및 R21a가 함께 메틸렌기를 나타내는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R21및 R21a가 함께 메틸기를 나타내는 화합물.
  20. (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-26,27-디메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-24-아세트산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 니트릴,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 헥실 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디메틸 아미드,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 디에틸 아미드,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-26,27-시클로-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-n-부틸 아미드,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-메틸-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),20,22-펜타엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-메틸렌-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,20,22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20S,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20S,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20S,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20R,24R)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R,20R,24S)-20-플루오로-1,3,24-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜레스타-5,7,22-트리엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 메틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 부틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-2-메틸 프로필 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 펜틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-20-메틸-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-디히드록시-20-메틸-24-옥소-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산 에틸 에스테르,
    (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르 또는 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-트리히드록시-26a,27-시클로-26a-호모-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-1-메틸 에틸 에스테르인 일반식(I)의 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항, 제4항 내지 제6항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용가능한 비히클을 포함하는, 과증식을 특징으로 하는 질환, 면역계의 비평형을 특징으로 하는 질환, 위축성 피부, 면역계 질환, 염증성 질환, 과칼슘혈증 및 원치 않는 모발 성장으로 구성되는 군 중에서 선택되는 질환 치료용 제약 조성물.
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