KR900008120B1 - 비타민 d₃유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

비타민 D3유도체의 제조방법
본 발명은 비타민 D3유도체, 즉 콜레칼시페롤, 보다 상세히는 하기 일반식(I)로 나타내어지는 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페놀의 제조방법에 관한 것이며, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 특히 칼슘 대사 이상 및 골다공증과 같은 질병의 예방 및 치료용 약제의 활성 성분으로서의 상기 화합물의 유용도를 함께 설명한다.
Figure kpo00001
비타민 D3또는 콜레칼시페롤은 칼슘 및 인의 동적평형 조절제로 널리 알려져 있다. 정상적인 동물 또는 인체내에서, 상기 화합물은 칼슘운반 및 뻐-칼슘 등 원을 촉진하는 것으로 알려져 있고 또한 구루병 예방에 유효하다.
또한 오늘날 비타민 D3는 생체내에서 히드록실화된 형태로 전환되어 유효한 기능을 발휘한다는 것이 잘 알려져 있다. 예를들면, 상기 비타민은 간에서 먼저 히드록실화 되어 25-히드록시비타민 D3가 형성되고, 이어서 신장에서 또한 히드록실화 되어 1α,25-디히드록시비타민 D3또는 24R, 25-디히드록시비타민 D3가 생성된다. 상기 비타민의 1α, 25-디히드록실화된 유형이 일반적으로 생리학적-활성을 가지거나 또는 상기 비타민의 호르몬 형태로 간주되며, 또한 칼슘 및 인산염의 장내 횹수 증가 및 뼈 미네랄의 동원과 같은 소위 비타민 D-유사 작용에 관여하는 것으로 간주된다.
상기한 활성 바타민 D3는 만성 신장 부전증, 상피소체 기능 감퇴증, 구루병. 골다공증과 같은 질병의 예방 또는 치료에 필요 불가결한 약제이다. 또한 최근에 항암제 및 암의 분화 유도체로서의 가능성이 주목을 끌고 있으며, 따라서 비타민 D3동족체에 관한 연구가 증가하고 있다.
예를들면 미합중국 특허 제 4225596호에 1α-히드록시콜레칼시페롤, 1α-히드록시에르고칼시페롤, 1,25-디히드록시콜레칼시페롤, 1,25-디히드록시에르고칼시페롤 또는 1,24,25-트리히드록시콜레칼시페롤이 뼈 대사장애의 예방 또는 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있고, 미합중국 특허 제 4 397 847호에는 24, 24-디플루오로-1α, 25-디히드록시콜레칼시페롤이 골다공증 치료에 사용된다고 기재되어 있다.
고활성 비타민 D3유도체에 관한 연구 과정에서, 본발명자는 1α, 25-디히드록시비타민 D3의 26- 및 27- 위치에 메틸기를 도입하면 매우 높은 활성 및 보다 적은 독성을 갖는 비타민 D3동족체가 생성된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규 화합물로서 상기한 일반식(I) 구조를 갖는 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤을 제공한다.
상기한 일반식(I)의 화합물은 하기의 방법으로 1α, 3β-디(저급 알카노일옥시)콜-5-엔-24-올 [화합물 A]로 부터 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "저급" 이란 용어는 상기 용어가 부여된 화합물 또는 기내의 탄소원자의 수가 6이하, 바람직하게는 4이하임을 의미한다. 따라서, "저급 알카노일옥시"의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등이 있고, 이들중 아세톡시가 바람직하다.
또한 "저급 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이있고, 특히 메틸이 바람직하다.
먼저, 1α, 3β-디(저급알카노일옥시)콜-5-엔-24-올 [화합물 A]의 24위치에 있는 알콜 잔기를 알데히드기로 산화시킨다. 산화 반응은 적당한 용매내에서 산화제를 사용하여 수행된다. 적당한 용매의 예로는 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 및 염화메틸렌과 같은 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 및 테트라히드로 푸란과 같은 에테르, 아세톤 및 디메틸포름아미드가 있다.
산화제의 예로는 일차알콜을 알데히드로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 산화제로서 피리디늄 클로로크로메이트 및 피리디늄 디크로메이트와 같은 크롬산 화합물, 이산화망간, 실버 카르보네이트-셀라이트 및 디메틸설폭시드-디시클로헥실카르보디이미드가 있으며, 이들 중 피리디늄 클로로크로메이트 및 피리디늄 디크로메이트와 같은 크롬산 화합물이 특히 바람직하다.
상기한 산화 반응의 온도는 산화제의 유형에 좌우되어 통상적으로 -20∼100℃범위 내이고, 산화제의 적당량은 출발 화합물A 1몰당 일반적으로 1∼3몰 당량이다.
상기 방법으로, 1α, 3β-디(저급 알카노일옥시)-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-24-알[화합물 B]이 생성된다.
이어서, 생성된 화합물 B에 대하여 위티그(Wittig) 반응 및 뒤이어 가수분해를 수행하여 1α, 3β-디(저급 알카노일옥시)-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-알[[화합물 C]이 제조된다.
화합물 B의 위티그 반응에서, 24-위치의 알데히드기가 저급 알콕시메틸렌기, 즉 메톡시메틸렌기로 전환된다. 위티그 반응은 통상적인 방법으로, 즉 메톡시메틸트리페닐포스포늄클로라이드와 같은 저급 알콕시메틸트리아릴포스포늄 할로겐화물을 용매내에서 n-부틸리튬과 혼합하고, 상기 혼합물에 화합물 B를 가한 다음,-20∼80℃온도, 통상적으로 약 실온으로 반응시킴으로서 수행된다.
상기 용매의 예로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소가 있다. 위티그 반응의 조건에 좌우되어, 화합물 C의 1-위치 및/또는 3-위치의 저급알카노일옥시기가 동시에 반응하여 상응하는 1α- 및/또는 3β-히드록시화합물이 형성된다. 상기 경우에서, 히드록실기(들)는 저급 알카노일옥시기(들)로 다시 전환될 수 있다.
수득된 24-저급 알콕시메틸렌 화합물은 이어서 화합물 C로 가수분해된다. 가수분해는 일반적으로 0℃∼용매의 비등점 범위내의 온도, 통상적으로 약 실온에서 촉매량∼과량의 적당량의 알맞은 산을 이용하여 적당한 용매내에서 수행된다. 적당한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 클로로포름 및 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소 및 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테테르가 있다. 알맞은 산의 예로는 염산 및 황산과 같은 광산 및 P-톨루엔 설폰산 및 아세트산과 같은 유기산이 있다
이어서 상술한 가수분해에 의해 수득된 화합물 C에 대하여 산화반응을 수행하여 25-위치의 알데히드기를 산화시킨다. 상기 산화반응은 통상적으로 적당한 용매내에서 화합물 C를 산화제와 반응시킴으로서 수행된다. 적당한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 벤젠, 클로로포름 및 염화메틸렌과 같은 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세톤 및 디메틸포름아미드가 있다. 산화제의 예로는 통상적으로 알데히드기를 카르복시기로 산화시키는데 사용되는 것으로서, 존스시약, 콜린스시약, 산화은 및 이산화셀린이 있다.
상기한 산화제는 화합물C 1몰당 1∼3당량 비율, 통상적으로 약 1당량 사용된다. 반응은 약 실온에서 충분히 진행되며, 때로는 용매의 비등점까지 가열하여 수행된다.
이어서 수득된 1α, 3β-디(저급 알카노일옥시) -26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-오익산[화합물 D]을 저급 알킬 에스테르로 전환시킨다. 화합물 D는 공지의 에스테르화 방법에 의해 에스테르화 될 수 있다.
예를들면, 디아조메탄과 같은 디아조알칸을 이용한 반응방법, 요오드화 메틸과 같은 알킬할로겐화물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 반응시키는 방법에 의해 쉽게 전환된다. 전자의 디아조알칸 방법으로 에스테르화를 수행하는 것이 바람직하다
에스테르화 반응에 의해 상기 화합물 D와 상응하는 에스테르, 즉 1α, 3β-디(저급 알카노일 옥시)-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-오익산 저급 알킬 에스테르[화합물 E]가 수득된다.
이어서 그리냐르(Grignard) 반응에 따라, 공지의 조건하에서 상기 화합물 E를 에틸마그네슘 할로겐화물과 반응시켜 26, 27-디메틸콜레스트-5-엔-1α, 3β, 25-트리올[화합물 F]이 형성된다. 이어서 상기 화합물 F를 하기 방법으로 저급 알카노일화 화합물, 즉 1α, 3β-디(저급알카노일옥시)-26, 27-디메틸콜레스트-5-엔-25-올[화합물 G]로 전환시킨다. 1α 및 3β-히드록시기들을 저급 알카노일기로 보호하고, 이어서 7- 및 8-위치 사이에 이중 결합을 도입한 다음 1- 및 3- 위치의 보호기들을 제거한다.
화합물 G의 7- 및 8-위치 사이의 이중 결합의 도입은 예를들어, 불활성 용매내에서 화합물 G를 거의 동몰량 또는 약간 과몰량의 N-브로모숙신이미드와 함께 가열하여 7-위치를 브롬화시키고, 이어서 상기 취화물을 테트라-n-부틸암모늄 할로겐화물과 반응시켜 취화 수소를 제거시킴으로서 수행된다.
형성된 1α, 3β-디(저급 알카노일옥시)-26, 27-디메틸콜레스타-5, 7-디엔-25-올 [화합물 H]내의 보호기의 제거는 예를들어, 화합물 H를 수산화 칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알카리금속 수산화물의 알코올 용액과 통상적인 방법으로 반응시킴으로서 쉽게 수행된다.
생성된 26, 27-디메틸코레스타-5, 7-디엔-1α, 3β, 25-트리올[화합물 J]을 자와선 방사하여 상기한 일반식(I)의 lα,25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤이 형성될 수 있다.
화합물 J의 자외선 방사는 적당한 용매, 바람직하게는 저비점 용매에 화합물 J를 용해시키고, 상기 용액에 자외선을 쪼임으로서 수행된다. 적당한 용매의 예로는 헥산, 옥탄 및 벤젠과 같은 탄화수소, 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르,메탄올 및 에탄올, 바람직하게는 저급 알칸올과 같은 알코올 및 상기 용매들의 혼합물이 있다. 방사를 위한 자외선의 효율적인 파장은 200∼360nm이다. 상기 범위의 파장을 갖는 자외선을 포함하는 모든 광원의 광선이 유용하다. 알맞은 방사광원의 예로는 중등-압력수은등, 고-압 수은등 및 레이저가 있다. 필요하다면, 불필요한 광선들을 여광기로 차단한다. 자외선 방사시간은 광원으로서의 광선의 강도 및 반응 규모에 따라 변경되며, 수십초∼수시간 범위에서 알맞게 선택한다.
상기한 방사는 바람직하게는 불활성 기체 대기하에서 통상적으로 약 -20∼약 120℃ 온도 범위, 바람직하게는 약 -10∼약 30℃ 범위에서 수행한다.
방사후, 용액을 불활성 기체 대기내애서 실온∼환류 온도, 바람직하게는 환류 온도로 1∼2시간동안 유지시켜 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤이 수득된다.
반응 혼합물로 부터 생성물을 분리하여 크로마토그래피, 추출 또는 재결정 등의 공지의 방법으로 정제한다.
본 발명에 의해 제조되는 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤은 매우 높은 비타민 D 활성을 가지며 포유동물의 체내에서 칼슘의 흡수 및 유지를 증가시키는 우수한 기능 및 적은 독성을 갖는다.
따라서 본 발명에 의한 화합물은 칼슘 대사 이상 골다공증등과 같은 칼슘 평형 및 칼슘흡수의 이상 및 장애에 의해 유발되는 각종 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로 유용하다.
본 발명 화합물의 우수한 작용은 하기 동물 시험에 의해 실증된다.
시험방법 :
위스타르쥐(Charles River : 생후 3주)에게 비타민 D-결핍 먹이를 3주일 동안 먹인다.
각각의 쥐에게 표 1에 나타낸 양의 본 발명 1α,25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤을 용해시킨 에탄올 용액 0.05ml를 투여한다. 투여하고 24시간 후, 에테르 마취하에 쥐의 복 대동맥으로부터 혈액을 수거한다. 수득된 혈액을 3000rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 생성된 혈청내의 칼슘 함량을 원자 흡수방법으로 및 무기인의 함량을 피스크-수바로우법(Fiske, C. H. 및 Subbarrow, Y ; 생물학적 저어널, 66권, 375페이지, 1925년)으로 각각 측정한다.
결과는 표 1에 나타낸다. 원자 흡수 장치로는 시마즈 이중광속 원자-흡수 분광 광도계 AA-650을 사용하고, 피스크-수바로우법에서는 히다찌 500모델 자동검광자를 사용한다.
시혐결과 :
본 발명에 의한 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸 비타민 D3[화합물 I]는 비타민 D3의 활성형인 1α, 25-디히드록시 비타민 D3[화합물 Ⅱ]와 비교하여, 다량의 칼슘 및 무기인 함량의 증가를 나타낸다.
[표 1 ]
Figure kpo00002
본 발명 화합물을 칼슘 대사 이상 및 골다공증과 같은 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로 사용할 경우, 포유동물에게 약 25∼약 400ng/일, 바람직하게는 약 50∼200ng/일의 투약량으로 투여한다. 그러나 상기한 투약 범위는 일시적인 기준이고, 환자, 발병상태, 성별, 연령 및 체중에 따른 의사의 판단 아래 상기 화합물의 투약량을 상기 범위에서 이탈하여 투여할 수 있다. 투여는 각종 경로(예, 피하, 근육내, 정맥내, 복강내 및 직장내)를 통해 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
따라서, 투약 경로에 따른 투약 형태로 본 발명 화합물을 조제할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용으로는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 및 엘릭시르의 투약 형태로 조제할 수 있다. 비경구 투여용으로는 주사제, 점적제 및 좌약 등의 투약 형태로 조제할 수 있다. 상기 투약 형태의 약학적 조성은 본 발명 화합물의 유효량을 약학적 수용이 가능한 담체 또는 희석제(보조제)와 혼합한 다음, 상기 혼합물을 통상적인 방법으로 바람직한 투약 형태로 조제하여 제조된다.
정제, 캡슐, 과립, 분말 등과 같은 고형 제제와 배합할 수 있는 보조제의 예로는 트라가칸트, 아라비아고무, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제가 있고; 인산칼슘과 같은 부형제, 옥수수전분, 감자전분, 알젠산 등과 같은 팽화제 ; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 자당, 유당 또는 사카린과 같은 당화제 ; 박하, 동록유 또는 버찌와 같은 향미제가 있다. 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키거나 또는 코팅을 위해 각종 다른 물질들을 사용할 수도 있다. 예를 들어 정제를 쉘락, 슈가 또는 둘 모두를 사용하여 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 당화제로서의 자당, 방부제인 메틸 및 프로필 파라벤, 색소 및 버찌 또는 오렌지 향기와 같은 향미제를 함유할 수 있다.
주사용 멸균 제제는 종래의 약학적 방법에 따라, 주사용 증류수, 참깨유, 땅콩유, 코코낫유, 면실유 등과 같은 천연 식물성유와 같은 부형제 또는 에틸 올레인산염 등과 같은 합성 지방 부형제에 활성 물질을 용해 또는 현탁시킴으로서 제조된다. 필요하다면, 완충액, 방부제, 산화 방지제 등과 배합할 수도 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예
1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸 콜레칼시페롤의 합성
[화합물 I]
벤젠 90ml 및 에탄올 40ml의 용매 혼합물에 26, 27-디메틸콜레스타-5,7-디엔-1α-3β, 25-트리올 3.5㎎(7.88밀리몰)을 용해시킨 용액을 아르곤 대기하의 0℃ 온도에서 바이코오(Vycor)여광기를 통하여 중동-압력 수은등(200와트)빛을 5분 동안 쪼인다.
방사후, 아르곤 대기하에서 1시간 동안 용액을 환류시킨다. 환류 후, 생성된 용액으로부터 용매를 증류하고, 수득된 조 생성물을 얇은 막 크로마토그래피(벤젠/에틸 아세테이트=2/1,4번 전개, Rf=0.21)로 정제하여 1α, 25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤 0.8mg(수율 23%) 이 수득된다.
Figure kpo00003
MS m/e : 426(M+-H2O,10%), 408(100), 390(60), 269(5.0), 251(47), 157(38), 152(1.8), 134(12), 116(16)
26, 27-디메틸콜레스타-5, 7-디엔-1α, 3β, 25-트리올은 하기 방법으로 제조될 수 있다.
(A) 1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디노르콜레스트-5-엔 -24-알(화합물 C)
염화메틸렌 35ml에 용해시킨 1α, 3β-디아세톡시콜-5-엔-24-올 650mg(1.42밀리몰) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 750mg(3.48밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물에 에테르 100ml를 가하고, 상기 용액을 플로리실 15g을 채운 컬럼으로 용출하여 1α, 3β-디아세톡시콜-5-엔-24-알(화합물 B) 550mg이 수득된다.
이어서, 테트라히드로푸란 5㎖에 용히시킨 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(750㎎, 2.19밀리몰) 용액에 n-부필리튬(헥산에 용해시킨 1.5M 용액, 1.5ml)을 -10℃에서 가하고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 5ml에 용해시킨 상기에서 수득된 화합물 B(550mg) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 물을 가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 증발 건조시킨다.
생성된 조 생성물에 피리딘 5ml 및 아세트산 무수물 4ml를 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 이이서 상술한 것과 동일한 방법으로, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한다. 전체를 물로 세척하고, 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 켈 30g, 벤젠/에틸 아세테이트 50/1)로 정제하여 1α, 3β-디아세톡시-25-메톡시-26, 27-디노르콜레스타-5, 24-디엔 271mg이 수득된다.
디옥산 8ml에 용해시킨 상기 화합물(271mg) 용액에 황산 2ml(3.6M)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 전체를 물로 세척한 다음 건조시키고, 건조 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 30g, 벤젠/에틸 아세테이트=50/1)로 정제하여 오일 상태의 상술한 화합물 C 120mg(수율 18.0%)이 수득된다.
NMR(CDCl3)δ : 0.65(3H,s,18-H3), 0.90(3H,d,J=6Hz,21-H3), 1.07(3H,s,19-H3), 2.01(3H,s,아세틸), 2.04(3H,s,아세틸), 4.90(1H,m,3-H), 5.04(1H,m,1-H), 5.50(1H,m,6-H), 9.77(1H,t,J=2Hz,25-H)
(B)1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-오익산 메틸 에스테르(화합물 E)
(A)에서 수득된 1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-알(화합물 C) 120mg(0.254밀리몰) 및 아세톤 5ml를 함유하는 용액에 동몰량의 존스 시약을 가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 전체를 물로 세척한 다음, 건조시키고 용매를 증발시킨다.
생성된 조 1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-오익산(화합물 D)을 에테르 5ml에 용해시키고, 상기 혼합물에 과량의 디아조메탄 용액을 가한다. 에테르 용액을 실온에서 5분 동안 교반한다. 생성된 용액으로부터 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 10g, 헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 오일 상태의 상술한 화합물 E 101mg(수율 79%)이 수득된다.
NMR(CDCl3)δ : 0.65(3H,s,18-H3), 0.90(3H,d,J=6Hz,21-H3), 1.07(3H,s,19-H3), 2.01(3H,S,아세틸), 2.04(3H,s,아세틸), 3.66(3H,S -CO2CH3), 4.90(1H, m,3-H), 5.04(1H, m,1-H), 5.50(1H, m,6-H)
(C)1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디메틸콜레스트-5-엔-25-올(화합룰 F)
(B)에서 수득된 1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디노르콜레스트-5-엔-25-오익산 메틸 에스테르(화합물 E) 45mg(0.0896밀리몰) 및 테트라히드로푸란 5ml를 함유하는 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드를 용해시킨 3M 에테르 용액 0.1ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 다량의 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 생성된 잔류물에 피리딘 0.5ml 및 아세트산 무수물 0.5ml를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 전체를 물로 세척하고 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 10g, 헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 오일 상태의 상술한 화합물 F 34mg(수율 72%)이 수득원다.
NMR(CDC13)δ : 0.65(3H,s18-H3), 0.86(6H,t,J=7Hz,26- 및 27-CH3), 0.90(3H,d,J=6Hz,21-H3), 1.07(3H,s,19-H3), 2.01(3H,s,아세틸), 2.03(3H,s,아세틸), 4.90(1H,m,3-H), 5.03(1H,m,1-H), 5.48(1H,m,6-H)
(D)26, 27-디메틸콜레스타-5.7-디엔-1α, 3β-25-트리올(화합물 H)
(C)에서 수득된 lα, 3β-디아세톡시-26, 27-디에틸콜레스트-5-엔-25-올 16mg(0.0302밀리몰) 및 N-브로모숙신이이드 7.5mg(0.0421밀리몰)을 함유하는 사염화탄소용액을 아르곤 대기하에서 20분 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켜 형성된 침전물을 여과하여 분리한다. 여과물을 4℃ 이하에서 감압하에 농축시켜 7-위치 취화 화합물 G가 수거된다.
조 취화물을 테트라히드로푸란 4ml에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 취화물의 촉매량을 가한 다음, 실온에서 50분 동안 교반한다. 이이서 테트라히드로푸란 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 용해시킨 1M 테트라히드로푸란 용액 0.1ml를 가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세데이트로 희석하고, 전체를 물로 세척한 다음, 건조 농축시킨다.
테트라히드로푸란 4ml에 용해시킨 생성된 조 1α, 3β-디아세톡시-26, 27-디에틸콜레스타-5,7-디엔-25-올 용액에 5% 수산화칼륨-메탄올 용액 2ml를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 전체를 물로 세척한 다음, 건조 및 증발 시킨다. 생성된 잔류물을 얇은 막 크로마토그래피(벤젠/에틸 아세테이트=2/1, 6번 전개, Rf=0.27)를 정제하여 상술한 화합물 H 3.5mg(수율 26%)이 수득된다.
Figure kpo00004

Claims (1)

  1. 26, 27-디메틸콜레스타-5,7-디엔-1α, 3β,25-트리올에 자외선을 쪼임을 특징으로 하는 하기 일반식(I )로 나타내어지는 1α,25-디히드록시-26, 27-디메틸콜레칼시페롤의 제조방법.
    Figure kpo00005
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