JP2731839B2 - 同族化されたビタミンＤ▲下２▼化合物および対応する１α―ヒドロキシル化誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関す
る。

さらに詳細には、本発明は、ビタミンD₂の新規24,26
および／または27の同族化（homologated）された誘導
体およびその対応するヒドロキシル化物に関する。

発明の背景 Ｄビタミン類は、動物と人のカルシウムおよびホスフ
ェートの代謝の調節のための非常に重要な薬剤であり、
食物補足物としてまた適切な骨の成長と発達を確実にす
るために臨床の実際で長い間用いられてきた。これらの
ビタミン、特にビタミンD₂およびD₃の生体内の活性は、
ヒドロキシル化物への代謝に依存することが公知となっ
ている。すなわち、ビタミンD₃は、生体内で２つの連続
したヒドロキシル化反応をして、まず25−ヒドロキシビ
タミンD₃になり、さらに1,25−ヒドロキシビタミンD₃と
なり、この1,25−ヒドロキシビタミンD₃がビタミンD₃の
周知の有益な作用をつかさどる化合物であると考えられ
ている。同様に、食事補足物として普通に用いられてい
るビタミンD₂は、まず、25−ヒドロキシビタミンD₂（25
−OH−D₂）に、つぎに1,25−ジヒドロキシビタミンD
₂（1,25−（OH）₂D₂）に変換されるように、類似のヒド
ロキシル化シーケンスを受けてその活性物となる。これ
らの事実は、本技術分野で十分に確立されたものであり
周知である［たとえば、スダ（Suda）らのバイオケミウ
トリー（Biochemistry）８、3515（1969）およびジョー
ンズ（Jones）らのバイオケミストリー14、1250（197
5）参照］。

ビタミンD₃系の代謝産物のように、上記したビタミン
D₃のヒドロキシル化物は、その効能と他の有利な性質の
ため、高度に望ましい食事補足物あるいは骨の病気また
は関連した病気の治療または予防のための製薬製剤であ
り、その価値と可能であろう用途はこれら化合物に関連
する特許で認められている［米国特許第3,585,221号お
よび同第3,880,894号］。

ビタミンD₃の多くの代謝産物が化学的な合成により製
造されているのに対し、ビタミンD₂代謝産物の製造につ
いての研究は少ない。D₃系の代謝産物の公知の合成方法
（特に、側鎖ヒドロキシル化化合物の製造に関する限
り）は、当然、通常、対応するビタミンD₂代謝産物の製
造に適していなく、その理由は、対応するビタミンD
₂は、側鎖ヒドロキシル化D₃化合物に適用できる化合物
の取り組み方とは異なる合成の取り組み方を必要とする
側鎖構造（すなわち二重結合および余分なメチル基の存
在）を特徴とするからである。

ビタミンD₂代謝産物の製造のための様々な取り組み方
が公知であり、米国特許第4,448,721号、同第4,847,012
号および同第4,769,181号に記載されている。ステロイ
ド核との側鎖の縮合を含む１α,25−（OH）₂D₂および25
−OH−D₂化合物の他の製造は、ヤマダ（Yamada）らによ
り『25−ヒドロキシビタミンD₂の容易で立体選択的な合
成（Facile And Steroselective Synthesis of 25−hyd
roxyvitamin D₂）』、テトラヘドロンレタース（Tetrah
edron Letters）、第25巻、第33号、第3347−3350頁、1
984年およびツジ（Tsuji）らにより『１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD₂およびその24R−エピマーの新しく便
利な合成（A New And Convenient Synthesis of 1α,25
−Dihydroxyvitamine D₂ And Its 24R−Epimer）』、Bu
ll,Chem.Soc.Jpn.第62巻、第10、第3132−3137頁に示さ
れている。パールマン（Perlman）らは、ビタミンＤ核
との適当な側鎖フラグメントの縮合による１α−OH−D₂
のエピマーの製造をJ.Chem.Soc.Chem Com.第1113−1115
頁、1989年に報告している。

天然のビタミンから誘導されたホルモンである１α,2
5−ジドロキシビタミンD₃およびその25−デオキシ類似
体は両方とも生体内で高度に活性を示し、カルシウムの
腸吸収および骨からのカルシウムの代謝の効力のある刺
激物質としてまた骨の石灰化の有効なプロモータとして
公知である。非常に似た活性パターンが１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD₂（米国特許第3,880,894号）および
その25−デオキシ類似体である１α−ヒドロキシビタミ
ンD₂（米国特許第3,907,843号）により示されている。
これらの化合部も同様に動物および人間で腸カルシウム
移送、骨無機質移動および骨石灰化応答のような全範囲
のビタミンＤ形の応答を引き出す。構造的には、１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD₂および１α−ヒドロキシビ
タミンD₂は、Ｃ−24立体化学を有することを特徴とし、
その理由は、それが、エルゴステロールの側鎖にあるか
らである：すなわち、これらの化合物は、下記の構造
（Ｒはそれぞれ側鎖（ａ）および（ｂ）を示す）により
定められる： 最近、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₂および１α−
ヒドロキシビタミンD₂のＣ−24エピマーがつくられ試験
された。これらの化合物はＲがそれぞれ側鎖（ｃ）およ
び（ｄ）を示す上記の構造により特徴づけられる。注目
すべきことには、これらのＣ−24−エピマービタミンＤ
誘導体は、腸カルシウム吸収と骨の石灰化を促進する点
ではっきりと異なった生物学的活性を発揮するが骨カル
シウム移動応答をほとんどまたは全く引き出さない。

発明の開示 本発明は、下記構造により示すことのできる新規な同
族化されたビタミンD₂類似体、さらに、１α−ヒドロキ
シ類似体およびこれら化合物の保護されたヒドロキシ誘
導体を提供する： （式中、炭素24の配置はＲまたはＳであってよく、ｎは
１から５の値を持つ整数であり、X₁は水素またはヒドロ
キシ保護基から選ばれ、X₂は水素、ヒドロキシ、及び保
護されたヒドロキシから選ばれ、X₃は水素、ヒドロキ
シ、及び保護されたヒドロキシから選ばれ、R₃は１〜６
個の炭素原子を有する低級アルキル基、ヒドロキシ、保
護されたヒドロキシ、水素またはフッ素から選ばれ、R₁
とR₂は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、またはフ
ェニル基から選ばれるが、ただしｎが１である場合、
R₁、R₂及びR₃がすべてメチルであることはなく、ｎが１
であり、R₁及びR₂がともにメチルである場合、R₃が水素
もしくはヒドロキシであることはなく、または、X₂とX₃
がヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシでありR₃が
水素であるか、もしくはX₂とX₃がヒドロキシもしくは保
護されたヒドロキシでありｎが１である場合、R₁とR
₂は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ２
〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、またはフェ
ニル基である。） これらの化合物は、先に公知の１α−ヒドロキシビタ
ミンD₂および１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂
化合物と24、26および／または27位での同族体化により
区別される。開示された特定の化合物には次のものがあ
る:26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシビタミンD₂、26,2
7−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD₂、26,27
−ジホモ−１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂、
26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD₂および対応する26,27−テトラホモ化合物さら
に24−ジホモ−１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミン
D₂、24−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−
ビタミンD₂および対応する24−トリホモ化合物。すべて
の同族化された化合物に関して、すなわち、化合物が24
および／または26および／または27同族化されているこ
とに関し、上記の構造式は、25−ヒドロキシル化化合
物、１α−ヒドロキシル化化合物および１α,25−ジヒ
ドロキシル化化合物を包含することを注目すべきであ
る。

ここでの説明では、用語『24−ジホモ』とは、側鎖の
炭素24位で基R₃で置換された２つのメチレン基の付加を
意味する（したがってｎは３である）ことに注目すべき
である。同様に、用語『24−トリホモ』は、３つのその
ような置換メチレン基の付加を意味する（したがって、
ｎは４である）。また、用語『26,27−ジホモ』とは、
炭素26および27位でのメチル基の付加を意味し、したが
って、R₁およびR₂はエチル基である。同様に、用語『2
6,27−テトラホモ』とは、26および27位でのエチル基の
付加を意味し、したがって、R₁およびR₂はプロピル基で
ある。

ビタミンD₂化合物の新規で便利な合成方法がこのたび
開発されたのであり、ここに説明をする。この合成は、
先に示した構造により特徴づけられる同族化されたビタ
ミンD₂化合物および下記（X₂は水素である）の同族化さ
れてないビタミンD₂化合物たとえばビタミンD₂それ自体
およびビタミンD₂の24−エピマーすなわち24−エピ−ビ
タミンD₂（24−エピD₂）（X₁およびX₂が両方とも水素で
あり、R₁、R₁およびR₃がメチルである下記の構造により
特徴づけられる）を提供する。この合成は、また、次の
化合物を提供する:25ヒドロキシル化ビタミンD₂化合物
たとえば25−ヒドロキシビタミンD₂（25−OH−D₂）およ
び25−ヒドロキシビタミンD₂の24−エピマーすなわち25
−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂（25−OH−24−エ
ピD₂）（X₁が水素であり、X₂がヒドロキシであり、そし
てR₁、R₂およびR₃がメチルである下記の構造にり特徴づ
けられる）。

この合成は、したがって、X₂が水素であるかまたはヒド
ロキシであり得る化合物および対応するそのアルキルま
たはアリール類似体（R₁およびR₂がアルキルまたはアリ
ールである上記の構造により特徴づけられる）およびR₃
がアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（X₁お
よびX₂に対して下記に定める）、水素またはフッ素であ
る対応する側鎖置換誘導体およびX₁がアシル、アルキル
シリルまたはアルコキシアルキルからなる群から選択さ
れる基であり、そしてX₂が０−アシル、０−アルキルシ
リルまたは０−アルコキシアルキルからなる群から選択
される基である上記の構造により特徴づけられるこれら
の化合物のヒドロキシ保護された誘導体を提供する。

さらに、本方法は、上記化合物の5,6−トランス−異
性体および先に示した24および／または26/および／ま
たは27の同族化された化合物を提供する。さらに、上記
の化合物は、対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導
体を生じるように公知の方法により１α−ヒドロキシル
化され得る。これら誘導体の特に好ましい例は、１α−
ヒドロキシビタミンD₂、１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD₂、１α−24−エピ−ビタミンD₂および１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂である。

本明細書および請求の範囲で用いられる用語『アシ
ル』は、１−約６個の炭素を有するすべての可能な異性
形（たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリルなど）を含めた脂肪族
アシル基または芳香族アシル基（アロイル基）たとえば
ベンゾイル、異性体メチルベンゾイル、異性体ニトロベ
ンゾイルまたは異性体ハロベンゾイルなど、または２−
６個の原子の鎖長のジカルボキシルアシル基すなわちRO
OC（CH₂）_nCO−またはROCCH₂−Ｏ−CH₂CO（ここでｎは
０−４の間の値であり、そしてＲが水素原子またはアル
キル基たとえばオキサリル、マロニル、スクシノイル、
グルタリル、アジピル、ジグリコールである）の形のア
シル基を意味する。用語『アルキル』は、すべての可能
な異性形の１−６個の炭素を有する低級アルキル基たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチルなどを意味
し、用語『アリール』は、置換または無置換のフェニル
基たとえばアルキルフェニル、メトキシフェニルなどを
示す。用語『アルキルシリル』は、アルキル基が同じで
も異なっていてもよいトリアルキル基を示し、たとえば
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−tert
−ブチルシリルなどである。用語『アルコキシアルキ
ル』は、保護基たとえばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチルおよび同様なアルコキシメ
チル基さらには関連した環状構造体たとえばテトラヒド
ロピラニルまたはテトラヒドロフラニルを示す。

上記の化合物の製造用に開発された全プロセスは２つ
の全体的な相に分割できる、すなわち、（ａ）完全なあ
らかじめ形成された側鎖フラグメントを適当なステロイ
ドの先駆物質に付加して5,7−ジエンステロイドを中心
中間体として得る、（ｂ）この5,7−ジエンをビタミン
Ｄ構造に変換させて所望のビタミンＤ化合物を生じさ
せ、さらに必要に応じて、（ｃ）後者の生成物を対応す
る１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物にさらに変換させ
る。このプロセスは、米国特許第4,448,721号の方法で
変換後に必要とされる異性体分離の比較的に困難な段階
を避ける。本発明の方法も、最終生成物の収率をあげ
る：なぜなら、この場合、完全なあらかじめ形成された
純粋な異性体側鎖フラグメントを用い、米国特許第4,44
8,721号にある側鎖異性体の混合物ではなく所望の最終
生成物をつくるからである。

一般的には、本発明の方法は、下記の構造のステロイ
ド22−アルデヒド： （式中、X₁は水素またはヒドロキシ保護基である）と一
般式ArSO₂CH₂R （式中、Arはフェニル基またはトリル基を示し、そして
Ｒは１−25の炭素原子を有する直鎖または枝別れで、置
換炭化水素または非置換炭化水素基からなる群から選択
され、この場合、置換基は、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシおよびフッ素からなる群から選択されるものと
する）のスルホン誘導体と反応させることを含む。

上記のアルデヒドとスルホン誘導体との間で塩基性媒
質中で行われるカップリング反応は、次式の縮合生成物
を生じ： このものは次に、金属アマルガム（Na、Al、Znアマルガ
ム）を用いてまたは関連する溶解金属還元系を用いて還
元させ（22−ヒドロキシとしてまたは対応する22−Ｏ−
アシル化誘導体として）次式の22,23−非置換ステロイ
ドを生じさせる。

（ここで、ＲおよびX₁は上記に定義した基を示す）。こ
のステロイド中間体は、さらに公知の反応により所望の
ビタミンＤ化合物に変換できる。

上記のカップリングプロセスに用いられるアリールス
ルホン誘導体のＲの適当な変化によりある範囲の各種の
ビタミンＤ化合物を生じ得ることが容易に明白である。

25−ヒドロキシル化化合物（X₂はヒドロキシである） プロセススキームＩにより示される反応シーケンス
は、全プロセスの具体例を示し、プロセスシーケンスII
は、スキームＩに示されるようなステロイド−22−アル
デヒドへの付加のための適当な側鎖ユニットの製造を示
している。

本発明の方法のための出発原料は、ステロイド22−ア
ルデヒドたとえばスキームＩに示すPTAD−ジエン−保護
された−22−アルデヒド（PTADは、示したフェニルトリ
アゾリン−3,5−ジオン−保護基を意味する）であり、
これは、公知の段階（スキームＩ）によりエルゴステロ
ールから得られる。

この方法の第１の段階は、適当な側鎖フラグメントの
付加を含む。エーテルまたは炭化水素溶剤中でそのアニ
オンの形で存在するスキームＩに示すスルホニル−側鎖
フラグメントとのアルデヒド（４）の縮合（スルホン
（21）、下記）は、ヒドロキシ−スルホン中間体（５）
を与える。スルホン（21）は側鎖フラグメントのアニオ
ンは、エーテル溶剤または炭化水素溶剤中で、スルホン
を強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、ｎ−ブチル
リチウムまたはメチルマグネシウムブロマイドあるいは
エチルマグネシウムブロマイド（または同様なグリニャ
ヤール試薬）で処理することにより生じ、このスルホン
アニオンの溶液に、エーテル溶液または炭化水素溶液と
してステロイドアルデヒド（化合物４）を加える。反応
は、不活性な雰囲気下で最も良好に行われる。

次の段階は、22（23）−トランス−二重結合の形成を
伴う側鎖中のヒドロキシおよびフェニルスルホニル基の
除去を含む。NaHPO₄で飽和されたメタノール溶液中で、
不活性雰囲気下で、化合物（５）をナトリウムアマルガ
ムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−22−二重結
合を特徴とした化合物（６）を生ずる。所望なら、化合
物（５）の22−ヒドロキシ基をも、Na/Hg還元段階に先
立ってアシル化またはスルホニル化（たとえばメシル
化）してもよいが、このことは通常は必要ではない。

プロセススキームＩに示したように、側鎖フラグメン
トであるスルホン（21）のアルデヒド（４）への付加
は、炭素20の不整中心でエピマー化を起こさない、すな
わち、この中心での立体化学は所望のように保たれてい
ることに注目すべきである。所望なら、炭素20での立体
化学の保持は、タイプ（６）の中間体の初期アルデヒド
出発原料へ戻る変換により合成のこの段階で調べてもよ
い。たとえば、化合物（６）を、全く従来の標準的な条
件を用いて、還元処理によりオゾン分解させて、対応す
るＣ−22アルデヒドすなわち構造（４）のアルデヒドを
生じさせる。初期の出発原料によるオゾン分解から得ら
れるアルデヒドの分光的およびクロマトグラフィー的な
比較は、Ｃ−22立体化学の保持を確認する。

プロセスの次の段階は、これらの環のＢ−保護された
ステロイドの所望の5,7−ジエン中間体（７）への変換
を含む。PTAD−ジエン−保護された化合物（６）の場
合、この変換は、単一段階で達成される、すなわち、還
流温度でエーテル溶剤中での強水素化物還元剤（たとえ
ばLiAlH₄）による処理によりジエン（７）を生ずる。ジ
エン（７）は、次に、スキームＩに従い公知の手順によ
りその25−ヒドロキシル化物（８）に変換される。

最終的なビタミンＤ生成物（10）または（15）への5,
7−ジエン（８）の変換は、一連の幾つかの段階を含ん
でいる。プロセススキームＩに示すシーケンスは、ま
ず、紫外線により5,7−ジエン（８）のエーテル溶液ま
たは炭化水素溶液を照射して、プレビタミン類似体
（９）を生じさせることを含み、このプレビタミン類似
体は適当な溶剤（たとえばエタノール、ヘキサン）中で
あたためる（50−90℃）ことにより異性体化して25−ヒ
ドロキシビタミンD₂化合物（10）となる。

その後、化合物（10）はスキームＩに示される公知の
段階により1,25−ジヒドロキシビタミンD₂化合物（15）
に変換され得る。これらの変換に適当な従来技術とし
て、米国特許第4,260,549号および同第4,554,106号が引
例としてあげられる。スキームＩに用いられたような側
鎖フラグメントであるスルホン（21）は、特に、（R）
鏡像体である。したがって、化合物（10）または（15）
は、それぞれ、Ｃ−24−Ｒ−エピマー、25−ヒドロキシ
−24−エピ−ビタミンD₂（10）または1,25−ジヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンD₂（15）として得られる。この
ように、化合物（10）または（15）は、エピマーとして
純粋な形で得られ、米国特許第4,448,721号に記載の方
法で必要とされるようなＣ−24−エピマー分解が必要で
はない。本発明の方法でのスルホン（21）の（S）エピ
マーの使用が、特に25−OH−D₂さらに当然としてそれぞ
れの1,25−ジヒドロキシビタミンD₂化合部を生ずる。

5,7−ジエン（７）が遊離のヒドロキシ化合物として
またはそのヒドロキシ保護された形で用いられ得、この
場合、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３および／またはＣ−25
にある）は、上記に定めたように、アシル基、アルキル
シリル基またはラウコキシアルキル基であってよい。こ
のように、25−OH−D₂生成物は、遊離ヒドロキシ化合物
として得てもよく、または、所望なら、Ｃ−３またはＣ
−25−ヒドロキシ−保護されたまたは3,25−ジヒドロキ
シ−保護された誘導体として得てもよい。スキームＩに
従う合成は、遊離ヒドロキシ化合物として25−OH−D₂生
成物を与えるが、３−または25−保護されたまたは3,25
−ジ−保護された誘導体として5,7−ジエン中間体
（７）の類似変換は、25−OH−D₂生成物の対応するヒド
ロキシ−保護された誘導体を生ずることになる。

遊離ヒドロキシ物として得られたとき、個々の25−OH
−D₂エピマーすなわち25−OH−D₂または25−OH−24−エ
ピ−D₂（10）は、本技術分野で公知の従来の反応により
Ｃ−３位またはＣ−25位でまたはＣ−３位とＣ−25位の
両位でまた都合よくヒドロキシ−保護される。よって、
25−OH−D₂は、アシル化されて、たとえば、25−OH−D₂
−３−アセテートまたは対応する3,25−ジアセテートを
生じ得る。同様にして、３−モノアセテートは、異なる
アシル化試薬による処理によりＣ−25でさらにアシル化
されてもよく、あるいは、別法として、3,25−ジアセテ
ートが、温和な塩基（KOH/MeOH）により選択的にヒドロ
キシル化されて25−モノアセテートにされてもよく、こ
の25−モノアセテートは、所望なら、Ｃ−３で異なるア
シル基により再アシル化されてもよい。他のヒドロキシ
保護基が、類似の公知の反応により導入され得る。

ヒドロキシ−保護された誘導体に加えて、1,25−ジヒ
ドロキシ化合物および25−OH−24−エピ−D₂の5,6のト
ランス−異性体は、それらのかなりのビタミンＤに似た
活性のために、医学用の適用での可能性をもった有益性
のある化合物である。これらの5,6−トランス−化合物
が、5,6−シス−異性体（すなわち10または15）から、
ベーループ（Verloop）らのRec. Trav. Chim. Pays Bas
78,1004（1969）の手順により沃素を触媒とした異性化
により得られ、対応する３−および／または25−ヒドロ
キシ−保護された誘導体が同様に対応する5,6−シス−
アシレートの類似異性化により、または5,6−トランス
−25−OH−D₂化合物のヒドロキシ保護により得られる。

所望の則鎖フラグメントであるスルホン（21）は、そ
れ自体、プロセススキームIIに示す方法に従って製造さ
れる。この合成は、直接的であり、第１段階として無水
テトラヒドロフラン（THF）中でのメチルマグネシウム
ブロミドとのエステル（16）の反応を含んでジオール
（17）を得る。ジオール（17）を無水ピリジンに溶解さ
せ、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシ
レート（18）を得る。トシレート（18）は、無水ジメチ
ルホルムアミドの溶液中に溶解させてから、チオフェノ
ールおよびｔ−BuOKと反応させてスルフィド（19）を得
る。次に、スルフィド（19）は、ジクロロメタンに溶解
させてから、３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させ
てヒドロキシスルホン化合物（20）を得る。次に、無水
ジクロロメタン中に含むようにした化合物（20）の溶液
に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを加えて、
ジヒロドロフランと反応させて、ヒドロキシ保護された
テトラヒドロピラニルスルホン（21a）を得る。スルホ
ン（21）の対応する（S）−エピマーは、出発原料とし
て（16）に対応するが炭素−２に（S）立体配置を有す
るエステルを用いて同じプロセスにより製造される。

25−ヒドロキシ保護されていない化合物（X₂は水素であ
る） プロセススキームIIIにより示される反応シーケンス
は、全プロセスのもう１つの具体例を示し、プロセスス
キームIVは、スキームIIIに示したようなステロイド−2
2−アルデヒドへの付加に対する適当な側鎖単位をつく
ることを示している。

本発明の方法の出発原料は、ステロイド22−アルデヒ
ドたとえばスキームＩ（ここでPTADは、示したフェニル
トリアゾリン−3,5−ジオン−保護基を意味する）に示
すPTAD−ジエン−保護された−22−アルデヒド（４）で
あり、このものは、公知の段階（スキームＩ）によりエ
ルゴステロールから製造され得る。

この方法の第１段階は、適当な側鎖フラグメントの付
加を含む。エーテル溶剤中または炭化水素溶剤中でその
アニオンの形で存在しているスキームIIIに示すスルホ
ニル−側鎖フラグメント（下記のフルホン（35））との
アルデヒド（４）の縮合は、ヒドロキシ−スルホン中間
体（22）を与える。スルホン（35）側鎖フラグメントの
アニオンは、エーテル溶剤または炭化水素溶剤中で、ス
ルホンを強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、ｎ−
ブチルリチウムまたはメチルマグネシウムブロマイドあ
るいはエチルマグネシウムブロマイド（または同様なグ
リニャヤール試薬）で処理することにより生じ、このス
ルホンアニオンの溶液に、エーテル溶液または炭化水素
溶液としてステロイドアルデヒド（化合物４）を加え
る。反応は、不活性な雰囲気下で最も良好に行われる。

次の段階は、22（23）−トランス−二重結合の形成を
伴う側鎖中のヒドロキシおよびフェニルスルホニル基の
除去を含む。NaHPO₄で飽和されたメタノール溶液中で、
不活性雰囲気下で、化合物（22）をナトリウムアマルガ
ムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−22−二重結
合を特徴とした化合物（23）を生ずる。所望なら、化合
物（22）の22−ヒドロキシ基をも、Na/Hg還元段階に先
立ってアシル化またはスルホニル化（たとえばメシル
化）してもよいが、このことは通常は必要ではない。

プロセススキームIIIに示したように、側鎖フラグメ
ントであるスルホン（35）のアルデヒド（４）への付加
は、炭素20の不整中心でエピマー化を起こさない、すな
わち、この中心での立体化学は所望のように保たれてい
ることに注目すべきである。所望なら、炭素20での立体
化学の保持は、タイプ（23）の中間体の初期アルデヒド
出発原料へ戻る変換により合成のこの段階で調べてもよ
い。たとえば、化合物（23）を、全く従来の標準的な条
件を用いて、還元処理によりオゾン分解させて、対応す
るＣ−22アルデヒドすなわち構造（４）のアルデヒドを
生じさせる。初期の出発原料によるオゾン分解から得ら
れるアルデヒドの分光的およびクロマトグラフィー的な
比較は、Ｃ−22立体化学の保持を確認する。

プロセスの次の段階は、これらの環のＢ−保護された
ステロイドの所望の5,7−ジエン中間体（24）への変換
を含む。PTAD−ジエン−保護された化合物（23）の場
合、この変換は、単一段階で達成される、すなわち、還
流温度でエーテル溶剤中での強水素化物還元剤（たとえ
ばLiAlH₄）による処理によりジエン（24）を生ずる。

最終的なビタミンＤ生成物（26）または（31）への5,
7−ジエンの変換は、一連の幾つかの段階を含んでい
る。プロセススキームＩに示すシーケンスは、まず、紫
外線により5,7−ジエン（24）のエーテル溶液または炭
化水素溶液を照射して、プレビタミン類似体（25）を生
じさせることを含み、このプレビタミン類似体は適当な
溶剤（たとえばエタノール、ヘキサン）中であたためる
（50−90℃）ことにより異性体化してビタミンD2化合物
（26）となる。

その後、化合物（26）はスキームIIIに示される公知
の段階により１α−ジヒドロキシビタミンD₂化合物（3
1）に変換され得る。これらの変換に適当な従来技術と
して、米国特許第4,260,549号および同第4,554,106号が
引例としてあげられる。スキームIIIに用いられたよう
な側鎖フラグメントであるスルホン（35）は、特に、
（R）鏡像体である。したがって、化合物（26）または
（31）は、それぞれ、Ｃ−24−Ｒ−エピマー、24−エピ
−ビタミンD₂（26）または１α−ヒドロキシ−24−エピ
−ビタミンD₂（31）として得られる。このように、化合
物（26）または（31）は、エピマーとして純粋な形で得
られ、米国特許第4,448、721号に記載の方法で必要とさ
れるようなＣ−24−エピマー分離が必要ではない。本発
明の方法でのスルホン（35）の（Ｓ）エピマーの使用
は、特にビタミンD₂さらに当然としてそれぞれの１αヒ
ドロキシビタミンD₂化合物を生ずる。

5,7−ジエン（24）が遊離のヒドロキシ化合物として
またはそのヒドロキシ保護された形で用いられ得、この
場合、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３にある）は、上記に定
めたように、アシル基、アルキルシリル基またはアルコ
キシアルキル基であってよい。このように、ビタミンD₂
生成物は、遊離ヒドロキシ化合物として得てもよく、ま
たは、所望なら、Ｃ−３−ヒドロキシ−保護された誘導
体として得てもよい。スキームIIIに従う合成は、遊離
ヒドロキシ化合物としてビタミンD₂生成物を与えるが、
３−保護された誘導体として5,7−ジエン中間体（24）
の類似変換は、ビタミンD₂生成物の対応するヒドロキシ
−保護された誘導体を生ずることになる。

遊離ヒドロキシ物として得られたとき、個々のビタミ
ンD₂エピマーすなわちビタミンD₂または24−エピ−D
₂（26）は、本技術分野で公知の従来の反応によりＣ−
３位でまた都合よくヒドロキシ−保護される。よって、
ビタミンD₂は、アシル化されて、たとえば、ビタミンD₂
−３−アセテートを生じ得る。他のヒドロキシ保護基
が、類似の公知の反応により導入され得る。

ヒドロキシ−保護された誘導体に加えて、１α−ヒド
ロキシ化合物および25−エピ−D₂の5,6−トランス−異
性体は、それらのかなりのビタミンＤに似た活性のため
に、医学用の適用での可能性をもった有益性のある化合
物である。これらの5,6−トランス−化合物が、5,6−シ
ス−異性体（すなわち26または31）から、ベーループ
（Verloop）らのRec. Trav. Chim. Pays Bas 78,1004
（1969）の手順により沃素を触媒した異性化により得ら
れ、対応する３−ヒドロキシ−保護された誘導体が同様
に対応する5,6−シス−アシレートの類似異性化によ
り、または5,6−トランス−D₂化合物のヒドロキシ保護
により得られる。

所望の側鎖フラグメントであるスルホン（35）は、上
記のパーマン（Perman）らにしたがって、またはプロセ
ススキームIVに示す方法に従って製造される。この合成
は、直接的であり、第１段階としてアルコール（32）を
無水ピリジンに溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リドと反応させてトシレート（33）を得る。トシレート
（33）は、無水ジメチルホルムアミドの溶液中に溶解さ
せてから、チオフェノールおよびｔ−BuOKと反応させて
スルフィド（34）を得る。次に、スルフィド（34）は、
ジクロロメタンに溶解させてから、３−クロロペルオキ
シ安息香酸と反応させてスルホン化合物（35）を得る。
スルホン（35）の対応する（S）−エピマーは、出発原
料として（32）に対応するが炭素−２に（S）立体配置
を有するアルコールを用いてプロセススキームIVにより
または上記のパーマンにしたがって製造される。

類似化合物 さらに本発明の方法は、また、下記の式（40）で、ま
たは対応する25−ヒドロキシ−類似体および／または１
α−ヒドロキシ−類似体で、24、26および27とつけた側
鎖位置の１つにある炭素が同族化されていてもよい側鎖
同族化されたビタミンD₂類似体の合成の便利な方法とな
る。

（式中、ｎは、１−５の値を有する整数であり、X₁は水
素およびヒドロキシ保護基から選択され、X₂は水素、ヒ
ドロキシおよび保護されたヒドロキシから選択され、X₃
は水素、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから選
択され、R₃は、アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ、水素または弗素から選択され、R₁およびR₂は、
同じであっても異なっていてもよく、アルキル基または
アリール基であり、炭素24についての立体配置は、
（R）立体化学配向または（S）立体化学配向を有してい
る）。これらの化合物は、次式に示すように、化合物
（４）を適当なアルキル側鎖フラグメントまたはアリー
ル側鎖フラグメントと縮合させることにより製造され
る。

（式中、x₂、R₁、R₂、R₃およびｎは、上記と同じであ
る） スキームＩおよびIIIに示す合成プロセス中の側鎖単
位として化合物（41）および（42）を使用すると、一般
式（40）（ここで、R₁、R₂およびR₃は、アルキル残基ま
たはアリール残基または上記に定めたような他の置換基
である）の25−OH−D₂同族体または25−OH−24−エピ−
D₂同族化を与える。一般構造（40）の生成物は、次に、
公知の方法（米国特許第4,260,549号および同第４、55
4,106号参照）により１α−ヒドロキシル化されて、対
応する１α−ヒドロキシル化されたビタミンＤ同族体を
得ることができる。

R₁、R₂およびR₃がメチルの高級同族体を示す化合物
が、通常、より親油性であるので、上記の構造（40）に
より示されるアルキル類似体またはアリール類似体また
はそれらの5,6−トランス−異性体は、高度の親油性が
望ましい用途での利用があると期待される。

本発明を以下の説明でさらに詳しく述べる。この説明
では、特定の化合物を示す数字たとえば化合物1、2、3
などは、プロセススキームＩまたはIIでつけた番号と同
じ構造を示す。

例１ エルゴステロール法 無水ピリジン300ml中にエルゴステロール1を50g（0.1
3モル）含む溶液に、33.3ml（0.35モル）の無水酢酸を
加えた。この混合物を室温で夜通し撹拌してから、600m
lの水を加えた。沈殿を濾過し、水200mlで数回洗浄して
から、エタノールから再結晶させて、2を42.0g（76％）
得た。［帯黄色の結晶］ クロロホルム500mlに2を33g（0.075モル）含む溶液
に、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン
13.2g（0.07モル）を加えた。この溶液を室温で30分撹
拌してから、5mlのピリジンを加えた。この溶液を−78
℃で冷却してから、オゾン−酵素混合物で30分間（TLC
コントロール）処理し、次に、窒素により徹底的にパー
ジした。50mlのジメチルスルフィドを加え、この混合物
を300mlの水、200mlの2NのHCl（２回）および300mlの水
で順次洗浄した。有機層を分離させ、400ml次に200mlの
クロロホルムで抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
（5.06×63cm、150−425μｇシリカゲル550g）で、溶離
剤として酢酸エチルとヘキサンとの混合物を用いて精製
した。20.5g（50％）の4を、ヘキサンに含むようにした
15％酢酸エチルで溶離させた。収量を上げるため、回収
した3（ヘキサンに含むようにした15％酢酸エチルで溶
離）を、上記のようにオゾン−酵素混合物で処理した。

スルホン21の12.1g（37.1ミリモル）、ジイソプロピ
ルアミン5.10ml（36.4ミリモル）および無水テトラヒド
ロフラン（1,10−フェナントロリンを指示薬として含
む）100mlからなる撹拌した溶液に、−78℃で窒素雰囲
気下で、22.7ml（36.3ミリモル）のｎ−BuLi（ヘキサン
中1.8M）を加えた。この溶液を窒素の下で−78℃で30分
間撹拌し、次に、無水テトラヒドロフラン40mlに含むよ
うにした10.0g（18.3ミリモル）の4を加えた。この混合
物を−78℃で１時間撹拌してから、飽和NH₄Cl溶液100ml
を加えて分解させ、０℃に温めてから、酢酸エチル100m
lで３回抽出した。各抽出物を飽和NaCl溶液100mlで洗浄
し、次に、Na₂SO₄で乾燥させてから、真空中で濃縮し
た。残留物はシリカゲルカラム（3.2×60cm、75−150μ
ｍのシリカゲル150g）で精製した。未反応スルホン21を
ベンゼンで溶離させ、14.7g（93％）の5を酢酸エチルで
溶離させた。

ヒドロキシスルホン5 14.7g（16.9ミリモル）、５％
ナトリウムアマルガム119gおよびNa₂HPO₄で飽和したメ
タノール400mlからなる混合物を５℃で20時間窒素雰囲
気下で撹拌した。反応溶液をデカントしてから、真空中
で濃縮した。残留物を200mlの酢酸エチルに溶解させて
から、水400mlさらに水200mlで順次洗浄した。酢酸エチ
ル抽出物を分離させ、各洗液は200mlの酢酸エチルで２
回抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥させてか
ら、真空中で濃縮した。10.5g（91％）の6が得られた。

400mlのテトラヒドロフランに10.5（15.4ミリモル）
の６を含む溶液に、11.5g（303.0ミリモル）のLiAH₄を
加えた。この混合物を還流下で窒素雰囲気下で３時間加
熱してから、氷水で冷却後、40mlの酢酸エチルおよび60
mlの水を滴下して分解させた。次に、この混合物を濾過
し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を200mlの酢酸エ
チルに溶解させてから、200mlの飽和NaCl溶液で２回洗
浄した。酢酸エチル抽出物を分離させ、各洗液を200ml
の酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で
乾燥さえてから真空中で濃縮した。次に、残留物をシリ
カゲルカラム（3.2×25cm、75−150μｍシリカゲル80
g）で精製し、4.8g（63％）の7をベンゼン中に含むよう
にした５％エーテルを溶離剤として溶離した［黄色フォ
ーム］。

メタノール200mlおよびジクロロメタン130mlに7を4.4
g（8.9ミリモル）含むようにした溶液に、ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネート2.0g（7.9ミリモル）を加え
た。この混合物を１夜室温で撹拌した後、300mlの飽和N
aCl溶液に溶解させてから、400mlのジクロロメタンで３
回抽出した。それぞれの抽出物を400mlの飽和NaCl溶液
で洗浄した後一緒にし、Na₂SO₄で乾燥させてから濃縮し
た。残留物をエタノールから再結晶させて8［白色結
晶］を2.5g（68％）得た。収量を上げるため、母液を真
空中で濃縮してからクロマトグラフィーにより精製し、
エタノールから再結晶させた。

1.50g（3.6ミリモル）の8を、エーエルとベンゼン
（4:1）の混合物500mlに分散させ、撹拌しつつ、窒素の
下で、オゾンなしフィルターを有する水冷石英浸潰溜
（water−cooled quartz immersion well）中で、エイ
コーシャ（Eikosha）の高圧UVランプを用いて25分間照
射した。反応は、265nmでリクロソーブ（Lichrosorb）S
i60（５μｍ）カラムとヘキサンに含むようにした３％
２−プロパノールを用いてHPLCによりモニターした。

この溶液を真空中で濃縮してから、100mlのエタノー
ル中に再び溶解させ、還流下で窒素の下で３時間加熱し
た。次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキ
サンに酢酸エチルを含むようにした混合物を用いて、シ
リカゲルカラム（3.2×50cm、シリカゲルの75−150μｍ
の170g）により精製した。0.74（50％）の10が、ヘキサ
ン中の20％酢酸エチルにより溶離された。［白色結晶］ 無水ピリジン15mlに含むようにした1.50g（3.6ミリモ
ル）の10の溶液に、塩化トシル1.5g（7.9ミリモル）を
加えた。この混合物を窒素の下で５℃で20時間撹拌し
た。次に、この溶液を冷飽和NaHCO₃溶液200mlに注い
だ。この混合物を30分間放置した後、エーテルとジクロ
ロメタン（4:1）の混合物150mlにより３回抽出した。各
抽出物を150mlの飽和NaCl溶液に、次に150mlの冷稀HCl
溶液で２回、次に150mlの飽和NaCl溶液、さらに150mlの
飽和NaHCO₃溶液、さらに150mlの飽和NaCl溶液で順次洗
浄した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥してから真空
中で濃縮した。1.90g（92％）の11が得られ、さらに精
製することなく12に変換された。［白色フォーム］ 4.40gの無水KHCO₃を窒素の下で50℃で200mlの無水メ
タノールに溶解させた。この溶液に、無水ジクロロメタ
ン30mlに1.90g（3.4ミリモル）の11を含む溶液を滴下し
た。この混合物を窒素の下で50℃で21時間撹拌した。次
に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、エーテルと
ジクロロメタン（4:1）からなる混合物200mlに溶解さ
せ、100mlの水で２回洗浄した。有機抽出物を分離さ
せ、各洗液をエタノールとジクロロメタンの同じ混合物
100mlで２回抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾
燥させてから真空中で濃縮して1.50g（105％）の12を
得、この12はさらに精製することなくヒドロキシル化さ
れた。［黄色油状］ 2.7ml（8.1ミリモル）のtert−ブチルヒドロパーオキ
シド（2,2−４−トリメチルペンテン中3.0M）を、75ml
の無水ジクロロメタン中に含むようにした220mg（2.0ミ
リモル）の二酸化セレンの懸濁液に加えた。この混合物
を、30分間窒素下で室温で撹拌した。無水ピリジン0.3m
lを加え、さらに無水ジクロロメタン30ml中に1.50g（3.
5ミリモル）の12を含む溶液を加えた。この混合物を30
分間窒素下で室温で撹拌してから、10分間還流下で加熱
した。次に、10％NaOH溶液を加え、この混合物をエーテ
ル200ml、100mlおよび100mlで順次洗浄した。各抽出物
を50mlの10％NaOH溶液と、50mlの飽和NaCl溶液とで洗浄
した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥してから、真空
中で濃縮した。残留物は、溶離剤としてヘキサンに酢酸
エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラム（3.2cm
×15cm、75−150μｍのシリカゲル50g）により精製し
た。518mg（37％）の13が、ヘキサンに含むようにした3
0％酢酸エチルにより溶離された。［黄色油状］ 581mg（1.3ミリモル）の13を、5mlの酢酸に溶解さ
せ、窒素の下で50℃で１時間加熱した。次に、この溶液
を氷上に注いでから、100mlの飽和NaHCO₃溶液で中和し
た。この混合物を、エーテルとジクロロメタン（4:1）
からなる混合物150mlで３回抽出した。各抽出物を、100
mlの飽和NaHCO₃溶液および100mlの飽和NaCl溶液により
洗浄した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄により乾燥してか
ら真空中で濃縮した。酢酸エチル10mlにこの残留物を含
む溶液に、無水マレイン酸120mlを加えてから、窒素の
下で室温で、２時間放置した。次に、この溶液を真空中
で濃縮し、残留物を50mlのエーテルに再び溶解させた。
メタノールに含むようにした0.1NのKOH50mlを加え、こ
の溶液を室温で1.5時間撹拌してから真空中で濃縮し
た。残留物を、エーテルとジクロロメタン（4:1）から
なる混合物100mlに溶解させ、50mlの10％NaOH溶液で２
回、さらに50mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出物
を分離させ、各洗液をエーテルとジクロロメタンの同じ
混合物100mlで２回抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO
₄で乾燥させてから真空中で濃縮させた。残留物を溶離
剤としてヘキサンに酢酸エチルを含む混合物を用いてシ
リカゲルカラム（2.3×8.0cm、45−75μｍのシリカゲル
10g）により精製した。310mgの15が、ヘキサンに含むよ
うにした30％酢酸エチルにより溶離され、もう１つの33
7mgの15と一緒にされ、蟻酸メチルから再結晶された。

例２ 側鎖の中間体 20gのプロピオン酸メチル（Ｒ）−（−）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル16を、無水テトラヒドロフラン60ml
中に溶解させ、窒素雰囲気下の氷冷却下で245ml（0.735
モル）のメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中3.
0M）の撹拌溶液に添加した。添加の終わりに、100mlの
無水テトラヒドロフランを加えて、撹拌を促進させた。
この混合物を、室温で２時間撹拌してから、氷で冷却し
つつ150mlの5NのHClを注意深く加えることにより分解さ
せてから、エーテル200mlで３回抽出した。各抽出物を1
50mlの飽和NaCl溶液で洗浄してから一緒にし、Na₂SO₄に
より乾燥させた。蒸発により16.4g（82％）の17が黄色
の油状物として得られた。

16.4g（0.139モル）の17、26.5g（0.139モル）の塩化
トシルおよび30mlのピリジンからなる混合物を、４℃で
夜通し撹拌した。次に、反応混合物をエーテル300mlに
溶解させてから、200mlの水、200mlの稀HCl、200mlの水
および200mlの飽和NaHCO₃溶液で順次洗浄した。エーテ
ル抽出物を分離し、各洗液を200mlのエーテルで２回抽
出した。一緒にした抽出物を、Na₂SO₄で乾燥してから、
真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（5.5×2
0cm、150−425mのシリカゲルの200g）で精製し、32.1g
（85％）のトシレート（18を、ヘキサン中に含むように
した10−20％酢酸エチルで溶離した。［赤色油状］ 70mlの無水ジメチルホルムアミドに14.4g（0.131モ
ル）のチオフェノールを含む撹拌溶液に、14.4g（0.131
モル）のｔ−BuOKを加え、さらに無水ジメチルホルムア
ミド90mlに32.1g（0.118モル）の18を含むものを加え
た。この混合物を夜通し撹拌してから、氷水300mlに溶
解させ、次に、酢酸エチル300ml、200mlおよび200mlで
抽出した。各抽出物を200mlの飽和NaHCO₃溶液と水で順
次洗浄し、次に一緒にして、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中
で濃縮した。28.0g（113％、ジメチルホルムアミドを含
む）の19が得られ、さらに精製せずに酸化された。［赤
色油状］ 28.0（0.118ミリモル）の19を、ジクロロメタン400ml
に溶解させてから、氷水で冷却した。この溶液に、51.7
（0.300モル）のｍ−クロロ過安息香酸をゆっくりと加
え、この混合物を室温で２時間撹拌したのち濾過した。
濾液を300mlの飽和NaHCO₃溶液で２回、300mlの飽和Na₂S
O₃溶液で２回、さらに300mlの飽和NaHCO₃溶液で洗浄し
た。有機相を分離させ、各洗液を300mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄により乾
燥させてから真空中で濃縮し、次に、ヘキサンに酢酸エ
チルを含む混合物から再結晶させて25.2g（88％）の20
を得た。［白色結晶］ ジクロロメタン50mlに20を20g（0.083モル）含む撹拌
した溶液に、蒸留したての2,3−ジヒドロピラン20ml
（0.221モル）を加え、さらに0.8gのピリジニウムｐ−
トルエンスルホネートを加えた。

50mlのジクロロメタン中に20g（0.083ml）の20を含む
撹拌した溶液に、蒸留したばかりの2,3−ジヒドロピラ
ン20（0.221モル）を加え、さらに0.8gのピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネートを加えた。この混合物を室温
で２時間撹拌してから飽和NaCl溶液で２回洗浄した。有
機相を分離し、各洗液を50mlのジクロロメタン50mlで２
回抽出した。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥させてか
ら、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（3.
2×45cm、75−150μｍのシリカゲル150g）で精製して、
溶離剤としてベンゼンを用いて21aを26.0g（96％）溶離
させた。［無色油状］ 例３ 無水ピリジンにエルゴステロール1を含む溶液に、無
水酢酸を加える。この混合物を夜通し室温で撹拌した
後、水を加える、沈殿を濾過し、水で数回洗浄してから
エタノールから再結晶させて2を得る。

クロロホルムに沈殿２を含む溶液に、４−フェニル−
1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンを加える。この溶液
を室温で撹拌してからピリジンを加える。この溶液を冷
却してから、オゾン−酸素混合物（TLCコントロール）
で処理し、次に、窒素で徹底的にパージする。ジメチル
スルフィドを加え、混合物を水で洗浄し、次に、2NのHC
lで再び洗浄する。有機層を分離し、各洗液をクロロホ
ルムで抽出する。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ
てから真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して化合物4を得る。

スルホン35、ジイソプロピルアミンおよび無水テトラ
ヒドロフラン（1,10−フェナントロリンを指示薬として
含む）からなる撹拌した溶液に、窒素雰囲気下でｎ−Bu
Li（ヘキサン中1.6M）を加える。この溶液を窒素下で撹
拌し、次に、無水テトラヒドロフランに化合物４を含む
ものをくわえる。この混合物を撹拌し、次に、飽和NH₄C
l溶液を加えて分解させてから、温め、次に、酢酸エチ
ルで３回抽出する。各洗液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥してから、真空中で濃縮する。残留物をシリ
カゲルカラムで精製して化合物22を得る。

ヒドロキシスルホン22、５％ナトリウムアマルガムお
よびNa₂HPO₄で飽和したメタノールからなる混合物を窒
素雰囲気下で撹拌する。反応溶液をデカントしてから、
真空中で濃縮する。残留物をの酢酸エチルに溶解させて
から、水で洗浄する。酢酸エチル抽出物を分離させ、各
洗液は酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした抽出物を
Na₂SO₄で乾燥させてから、真空中で濃縮して23をえる。

テトラヒドロフランに23を含む溶液に、LiAH₄を加え
る。この混合物を還流下で窒素雰囲気下で加熱してか
ら、氷水で冷却後、酢酸エチルおよび水を滴下して分解
させる。次に、この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃
縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させてから、飽和Na
Cl溶液で２回洗浄する。酢酸エチル抽出物を分離させ、
各洗液を酢酸エチルで抽出する。一緒にした抽出物をNa
₂SO₄で乾燥させてから真空中で濃縮する。次に、残留物
をシリカゲルカラムで精製して化合物24を得る。

化合物24を、エーテルとベンゼン（4:1）の混合物に
分散させ、撹拌しつつ、窒素の下で、オゾンなしフィル
ターを有する水冷石英浸漬溜（water−cooled quartz i
mmersion well）中で、高圧UVランプを用いて照射す
る。反応は、265nmでリクロソーブ（Lichrosorb）Si60
（５μｍ）カラムとヘキサンに含むようにした３％２−
プロパノールを用いてHPLCによりモニターできる。

この溶液を真空中で濃縮してから、エタノール中に再
び溶解さ、還流下で窒素の下で加熱する。次に、この溶
液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムによ
り精製して化合物26を得る。

無水ピリジンに含むようにした化合物26の溶液に、塩
化トシルを加える。この混合物を窒素の下で撹拌する。
次に、この溶液を冷飽和NaHCO₃溶液に注ぐ。この混合物
を30分間放置した後、エーテルとジクロロメタン（4:
1）の混合物により３回抽出する。各抽出物を飽和NaCl
溶液に、次に冷稀HCl溶液で２回、次に飽和NaCl溶液、
さらに飽和NaHCO₃溶液、さらに飽和NaCl溶液で順次洗浄
する。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥してから真空中
で濃縮する。化合物27が得られ、さらに精製することな
く28に変換される。

無水KHCO₃を窒素の下で無水メタノールに溶解させ
る。この溶液に、無水ジクロロメタンに化合物27を含む
溶液を滴下する。この混合物を窒素の下で撹拌する。次
に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、エーテルと
ジクロロメタン（4:1）からなる混合物に溶解させ、水
で２回洗浄する。有機抽出物を分離させ、各洗液をエタ
ノールとジクロロメタンの同じ混合物で２回抽出する。
一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥させてから真空中で濃
縮して化合物28を得、これはさらに精製することなくヒ
ドロキシル化される。

tert−ブチルヒドロパーオキシド（2,2−４−トリメ
チルペンテン中3.0M）を、無水ジクロロメタン中に含む
ようにした二酸化セレンの懸濁液に加える。この混合物
を、30分間窒素下で室温で撹拌する。無水ピリジンを加
え、さらに無水ジクロロメタン中に28を含む溶液を加え
る。この混合物を窒素下で室温で撹拌してから、還流下
で加熱する。次に、10％NaOH溶液を加え、この混合物を
エーテルで洗浄する。各抽出物を10％NaOH溶液と、飽和
NaCl溶液とで洗浄する。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾
燥してから、真空中で濃縮する。残留物は、シリカゲル
カラムにより精製して化合物29を得る。

化合物29を、酢酸に溶解させ、窒素の下で時間加熱す
る。次に、この溶液を氷上に注いでから、飽和NaHCO₃溶
液で中和する。この混合物を、エーテルとジクロロメタ
ン（4:1）からなる混合物で３回抽出する。各抽出物
を、飽和NaHCO₃溶液および飽和NaCl溶液により洗浄す
る。一緒にした抽出物をNa₂SO₄により乾燥してから真空
中で濃縮する。酢酸エチルにこの残留物を含む溶液に、
無水マレイン酸を加えてから、窒素の下で室温で、放置
する。次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物をエー
テルに再び溶解させる。メタノールに含むようにしたKO
Hを加え、この溶液を室温で撹拌してから真空中で濃縮
する。残留物を、エーテルとジクロロメタン（4:1）か
らなる混合物に溶解させ、10％NaOH溶液で２回、さらに
飽和NaCl溶液で洗浄する。有機抽出物を分離させ、各洗
液をエーテルとジクロロメタンの同じ混合物で２回抽出
する。一緒にした抽出物をNa₂SO₄で乾燥させてから真空
中で濃縮さる。残留物を溶離剤としてヘキサンに酢酸エ
チルを含む混合物を用いてシリカゲルカラムにより精製
して化合物31を得る。

例４ 側鎖の中間体 化合物32、トシルクロリド及びピリジンの混合物を一
晩かきまぜる。その後、反応混合物をエーテルに溶解
し、水、希塩酸、水及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄する。エ
ーテル抽出物を分離し、各洗浄液をエーテルで２回抽出
する。統合した抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、真空濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、トシレート
（33）を得る。

かきまぜ中の無水ジメチルホルムアミド中のチオフェ
ノール溶液にｔ−BuOKを添加し、次いで無水ジメチルホ
ルムアミド中の化合物33を添加する。混合物を一晩かき
まぜ、氷水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。各抽出
物を飽和NaHCO₃溶液及び水で洗浄し、統合し、Na₂SO₄上
で乾燥し、真空濃縮する。化合物34が得られ、さらに精
製することなく酸化する。

化合物34をジクロロメタンに溶解し、氷水で冷却す
る。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸をゆっくりと添加
し、混合物を室温で２時間かきまぜ、ろ過する。ろ液を
飽和NaHCO₃溶液で２回、飽和Na₂SO₃溶液で２回そして飽
和NaHCO₃溶液で洗浄する。有機相を分離し、各洗浄液を
ジクロロメタンで２回抽出する。統合した抽出物をNa₂S
O₄上で乾燥し、真空濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル混
合物から再結晶させ化合物35を形成させる。

例５ 替わりの合成 上記の合成の替わりとして、本発明の化合物は米国特
許第4,847,012号に記載の方法にしたがって調製するこ
とができる。以下に24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25
−ジヒドロキシビタミンD₂の調製について示す。この化
合物は従来公知の24−エピ−１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD₂とは26,27位置での同族化において異なる。こ
の技術分野では容易に明らかなように、以下に述べる合
成は縮合段階での適切な側鎖ユニット及び／またはビタ
ミンＤ核を選択することによって他の同族化化合物を作
るのに容易に適用することができる。

24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD₂の合成には目標化合物の炭素−（24R）となる
べき炭素中心での所望の（Ｓ）立体化学を有する適切な
側鎖ユニットを造りあげること及び所望の最終生成物が
得られるようにその側鎖ユニットを適当な１α−ヒドロ
キシル化ビタミン核と縮合させることが必要である。

先ず、スキーム５を参照すれば、最適に活性な側鎖ユ
ニットの合成は市販品として入手できる（Ｒ）−（−）
−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸41を臭化エ
チルマグネシウムによりジオール42に転換することから
なる。これをトシレート43に転換した後アルカリ性DMF
中のチオフェノキシドカリウムで処理してスルフィド44
を得た。これは次に３−クロロ過安息香酸により酸化し
てスルホン45とした。スルホン45の非常に阻害されたヒ
ドロキシは標準の方法では保護することができなかっ
た。しかしながら、トリエチルアミン中のトリエチルシ
リルトリフラートの使用によって首尾よく保護され、保
護されたスルホン46が得られた。

所望の24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD₂の調製にはスキーム６が参照される。ス
キーム６において、上記の操作によって得られた（4S）
−３−エチル−２−メチル−５−フェニルスルホニル−
３−トリエチルシリロキシペンタン46を、クットナー
ら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（Kutner et al.,J.Org.Chem.）53,3450（1988）の一般
的な操作を用い、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ−
22アルデヒド誘導体47と反応させた。この縮合で構造48
で表わされる側鎖付加体が得られ、これは次に金属アマ
ルガムによって還元され、ヒドロキシ保護された（24
R）−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD
₂ 49が得られる。ヒドロキシ保護基を標準的な操作によ
って除去することによって所望の24−エピ−26,27−ジ
ホモ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD₂ 50が得られ
る。

（4S）−３−エチル−４−メチル−５−フエニルスルホ
ニル−３−（トリエチルシリロキシ）−ペンタン（46） メチル（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオン酸3.3g（28mmol）の無水THF5mL溶液を０℃に
冷却し、これをアルゴン雰囲気下、−10℃の臭化エチル
マグネシウム（THF中2Mの55mL）溶液中へ激しくかきま
ぜながら15分かけて滴加した。反応混合物を２時間かき
まぜた後、1:1稀釈塩酸15mLでクエンチした。水相をエ
ーテルで抽出し、無水MgSO₄上で乾燥し、ろ過、蒸発に
より3.0g（74％）の粗ジオール42を得た。

粗ジオール42（3g）（20.5mmol）を無水ピリジン8mL
に溶解し、０℃で撹拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド4.7g（24.7mmol）を添加した。混合物を16時間０℃
に保持し、氷水でクエンチした。水相をエーテルで抽出
し、エーテル相を氷冷した1N・HCl、飽和CuSO₄溶液、
水、NaHCO₃溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥
し、ろ過、蒸発させた。粗油を酢酸エチル−ヘキサン混
合物を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、4.4g（73％）のトシレート43を無色の油として得
た。

かきまぜ中のチオフェノール1.62g（14.7mmol）とカ
リウムtert−ブトキシド1.65g（14.7mmol）の無水ジメ
チルホルムアミド5mL輸液中へ無水ジメチルホルムアミ
ド2mL中のトシレート43の3.94g（13.1mmol）を添加し
た。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、水上へ注ぎ、エ
ーテルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液と水
で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶剤を真空除去し、粗
油をヘキサン−酢酸エチルを用いシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、スルフィド44（2.5g）（85％）の無
色の油として得た。

スルフィド44（2.4g,10mmol）を次に乾燥ジクロロメ
タン36mLに溶解し、３−クロロ過安息香酸3.0g（17.4mm
ol）を区分けして時々冷却しながら添加した。混合物を
２時間かきまぜ、10％重炭酸ナトリウムでクエンチし
た。統合した有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液、食
塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥した。溶剤を真空除
去し、粗油をヘキサン−酢酸エチルを用いシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、スルホン451.98
g（67％）を無色の液体として得た。

［α］²²D：＋9.2（Ｃ＝5.2,CHCl₃）分析C₁₄H₂₂O₃Sとし
て計算値:C,62.19;H,8.20;S,11.86;測定値:C,62.26;H,
8.14;S,11.85,¹HNMR（500MHz,CDCl₃）δ1.10（3h,m,4−
CH₃）2.30（1H,m,4−CH）,2.84（1H,m,5−CH）3.52（1
H,m,5−CH）,7.57,7.66および7.92（5H,m,Ar−Ｈ）．質
量スペクトルm/z（相対強度）271（M⁺＋１）（10）,265
（８）,253（100）,241. 乾燥スルホン450.87g（3.2mmol）を無水ジクロロメタ
ン5mLに溶解し、０℃に冷却し、無水トリエチルアミン5
mLを添加し、次いでトリエチルシリルトリフラート3mL
（13mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。混合
物を室温で1.5時間かきまぜ、エーテルを添加し、エー
テル相を氷冷水、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
蒸発させた。残留物をヘキサン中10％酢酸エチルを用い
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、トリエチルシ
リル化スルホン46を1.45g（99％）を得た。¹HNMR（500M
Hz,CDCl₃）δ1.09（3h,m,4−CH₃）2.26（1H,m,4−CH）,
2.85（1H,m,5−CH）3.46（1H,m,5−CH），質量スペクト
ルm/z（相対強度）383（38）,369（100）,355（99）,32
5（99）,325（35）77,59. 24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシビタ
ミンD₂（50） 撹拌下のトリエチルシリロキシスルホン46の24mgを指
示薬としてフェナンスロリンを含有する無水テトラヒド
ロフラン300μＬ溶液中へアルゴン下、−78℃でジイソ
プロピルアミン８μＬ（51μmol）を添加し、次いでn.B
uLiの15Mヘキサン溶液32μＬ（51μmol）を添加した。
溶液を−75℃で30分間かきまぜ（オレンジ褐色）、無色
テトラヒドロフラン300μＬ中の5mg（7.7μmol）の保護
された無水物47を添加し混合物をアルゴン下、−78℃で
１時間かきまぜた。混合物を冷却した飽和NH₄Cl溶液で
クエンチし、０℃まで温め、酢酸エチルで抽出し、その
有機相を飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を無水MgSO₄
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中
10％酢酸エチルを用い分取HPLC（ゾルバックス・シル9.
4x25cmカラム）で精製し、回収無水物108mg及び粗生成
物48を6mg得た。

メタノール（1mL）中のNa₂HPO₄飽和溶液を撹拌下のヒ
ドロキシスルホン481.2mgの無水テトラヒドロフラン10m
L溶液中へ添加し、次いで無水Na₂HPO₄粉末160mgを添加
した。混合物を０℃に冷却し、新鮮な５％ナトリウムア
マルガム（cca400mg）を添加した。混合物を５℃で20時
間かきまぜた。1:1ヘキサン・酢酸エチル混合物（5mL）
を次に添加して有機層をデンントした。固形物を酢酸エ
チル−ヘキサンで３回以上旋錠した。統合した有機相を
飽和NaCl溶液で洗浄し、セプパク（SepPak）カートリッ
ジでろ過し、蒸発させた。HPLC（ゾルバックス・シル9.
4x25cmカラム）（ヘキサン中10％酢酸エチル）による最
終的な精製により0.650mg（66％）の保護されたビタミ
ンD₂類似体49を得た。

49を0.5mLk無水テトラヒドロフランに溶解し、テトラ
ヒドロフラン中のフツ化テトラブチルアンモニウム0.5m
Lを添加した。混合物をアルゴン下、55℃で１時間かき
まぜ、冷却し、5mLのエーテルを添加した。有機相を10
％NaHCO₃溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥
し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中の20％２
−プロパノール中に溶解し、シリカゲルセプパクカラム
を通した。ヘキサン中20％−プロパノール中の分取HPLC
（ゾルバックス・シル9.4x25cmラム）により126μｇ（3
5％）の24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD₂ 50を得た。

24−エピ−26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD₂は次のスペトル性を示した:UV（EtOH）λ_max26
4nm,λ_min228nm;MSm/z（相対強度）456（M⁺,6）,438（1
0）,420（８）,402（４）,352（10）,269（６）,251
（８）,135（28）,134（33）,87（100）,57（35）；¹HN
MR（CDCl₃）δ0.55（3H,S18−CH₃）,0.97（3H,d,J＝6.9
Hz,28−CH₃）,1.01（3H,d,J＝6.6Hz,21−CH₃）,4.23（1
H,m,3−Ｈ）,4.43（1H,m,1−Ｈ）,4.99（1H,br s,19Z
−Ｈ）,5.30（2H,m,22−Ｈおよび23−Ｈ）,5.31（1H,b
r,s.19E−Ｈ）,6.01（1H,d,J＝11.25Hz,7−Ｈ）,6.37
（1H,d,J＝11.3 Hz,6−Ｈ），精密質量C₃₀H₄₈O₃とし
て：計算値456.3603.測定値456.3603. 26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシビタミンD₂;29,27−
ジホモ−１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂；及
び26,27−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD₂の生物学的活性 新しい類似体をビタミンＤ−欠乏ラットで試験した。
これらの結果は１α−ヒドロキシビタミンD₂、１α−ヒ
ドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂及び1,25−ジヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンD₂の26,27−ジホモ体は従来公
知の26,27−ジホモ化1,25−ジヒドロキシビタミンD₃ま
たは22−デヒドロ−1,25−ジヒドロキシビタミンD₃化合
物とは非常に異なった生物学的活性範囲を有しているこ
とを示している。下記の第１〜４表に代表的な検定結果
を示す。これらの検定には腸内カルシウム輸送活性（S/
M比）及び血清カルシウムレベルで表わされる骨のミネ
ラル化の試験が含まれる。これらの検知は標準操作（米
国特許第4,588,716号参照）に準じて行った。第５表は2
6,27−ジホモ−24−エピ−1,25−ジヒドロキシビタミン
D₃と比較した26,27−ジホモ−24−エピ−１α−ヒドロ
キシビタミンD₂と26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシビ
タミンD₂の細胞分化活性を示す。NBT（ニトロブルーテ
ロラゾリウム還元）及びHL−60細胞の食細胞（食細胞作
用検定）分化データは標準操作（米国特許第4,973,584
号参照）に準じて行った試験から得られた。

第１表のデータは26,27−ジホモ−24−エピ−１α,25
−ジヒドロキシビタミンD₂が腸内カルシウム輸送刺激に
骨からのカルシウム移動とともに高度の活性を示すこと
を示す。このD₂類似体の活性は1,25−ヒドロキシビタミ
ンD₃とほぼ同じであることが示されている。

第２〜４表は新しい類委体、26,27−ジホモ−１α−
ヒドロキシビタミンD₂と26,27−ジオホモ−24−エピ−
１α−ヒドロキシビタミンD₂が骨からのカルイウム移動
または腸内カルシウム輸送刺激に対する活性がないか僅
かであることを示す。しかしながら、第４表に見られる
ように、26,27−ジホモ−24−エピ−１α−ヒドロキシ
ビタミンD₂化合物は骨の灰分をコントロール値よりも少
なくしており、それが残存する内性ビタミンＤと拮抗す
ることを示唆している。同様に、この化合物は血清カル
シウム濃度をビタミンＤ−欠乏のコントロール値以下に
減少させており、この化合物がビタミンＤ拮抗剤（アン
タゴニスト）として作用することの追加の証拠を提供し
ている。これらの結果はこの化合物が抗過カルシウム血
症薬として相当重要なものであり、悪性の過カルシウム
血症、上皮小体機能亢進症、一般的な過カルシウム血症
及びビタミンＤ中毒過カルシウム血症などの症状に使用
できるものであることを示唆している。

第５表のデータは26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシ
ビタミンD₂が比較的高い分化活性、すなわち、26,27−
ジホモ−24−エピ−1,25−ジヒドロキシビタミンD₃とほ
ぼ同じ活性を持っていることを示している。これに反
し、26,27−ジホモ−24−エピ−１α−ヒドロキシビタ
ミンD₂はもしあるとしても僅かの分化活性である。

各グループは６匹のラットからなる。結果は平均±標
準偏差。

試験動物は実験前３−４週間0.2％Ca、.3％リンに維
持した。ビタミンＤ化合物はエタノール50μｌで頸静脈
注射により投与し、19時間後、ラットを殺して血清カル
シウム及び腸内カルシウム輸送を測定した。

ラットには３週間0.02％カルシウム、0.3％リンのビ
タミンＤ−欠乏餌を与え、その後上記の投与量を毎日95
％エタノール0.05mlにいれ腹膜内注射で７日間与えた。
測定は最後の投与後24時間に行った。各グループは６匹
のラットがおり、データは平均値±SEM（標準偏差）で
示す。

このように上記の検定は新しい化合物、26,27−ジホ
モ−１α−ヒドロキシビタミンD₂及び26,27−ジホモ−
１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂が明瞭な独特
の活性特性を示すことを実証している。26,27−同族化
エピ類似体は骨の灰分パーセント及び骨の全灰分を減少
させ、それが動物中に見出される残存する内性ビタミン
Ｄのどれかと拮抗することを示している。これの証拠と
して、そのエピ化合物は血清カルシウムを低カルシウム
餌で飼育された動物の場合のコントロール値以下に減少
させる。これら２つの証拠はこの化合物のこの技術分野
で独特な拮抗剤としての性質を示している。それゆえ、
新しい26,27同族化エピ化合物は、特に、有用な治療薬
品のレパートリーに価値ある追加を示すものであり、異
なった出所の過カルシウム血症の場合に好適に用いられ
うる。

治療目的に、本発明の新化合物は、この技術分野で公
知の在来の方法によって、無害の溶媒中の溶液として、
または適当な溶媒または担体中の懸濁液、分散液とし
て、または固体の担体とともに丸薬、錠剤、カブセルと
して調合することができる。この化合物は適当な殺菌し
た溶液として注射または静脈注入によって、または消化
管を通じる液体または固体薬として好適に投与すること
ができる。１日当たり１μｇから50μｇの投与が、特に
１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂の場合、治療
目的には適切であるが、その投与量はこの技術分野でよ
く理解されているように、治療すべき疾病、患者の感応
に応じて調整される。新しいエピ化合物はその作用に特
異性があるから、カルシウム輸送刺激のみが所望される
場合に単独で投与するのが適しており、また、ある程度
の骨のミネラル移動が（カルシウム輸送刺激とともに）
好ましいと考えられる場合には他の活性ビタミンＤ化合
物、例えば、１α−ヒオロキシビタミンD₂またはD₃の段
階的な投与とともに投与するのが適当している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユノーズ，ハインリツヒ コンスタン チン アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシ ン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 パールマン，カトー レオナルド アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシ ン マデイソン チツペワ コート １ (56)参考文献 特表 昭61−501447（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502257（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−501261（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−500301（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501505（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／10352（ＷＯ，Ａ１)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式を有するビタミンＤ化合物。 （式中、炭素24の配置はＲまたはＳであってよく、ｎは
   １から５の値を持つ整数であり、X₁は水素またはヒドロ
   キシ保護基から選ばれ、X₂は水素、ヒドロキシ、及び保
   護されたヒドロキシから選ばれ、X₃は水素、ヒドロキ
   シ、及び保護されたヒドロキシから選ばれ、R₃は１〜６
   個の炭素原子を有する低級アルキル基、ヒドロキシ、保
   護されたヒドロキシ、水素またはフッ素から選ばれ、R₁
   とR₂は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ
   １〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、またはフ
   ェニル基から選ばれるが、ただしｎが１である場合、
   R₁、R₂及びR₃がすべてメチルであることはなく、ｎが１
   であり、R₁及びR₂がともにメチルである場合、R₃が水素
   もしくはヒドロキシであることはなく、または、X₂とX₃
   がヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシでありR₃が
   水素であるか、もしくはX₂とX₃がヒドロキシもしくは保
   護されたヒドロキシでありｎが１である場合、R₁とR
   ₂は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ２
   〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、またはフェ
   ニル基である。）
2. 【請求項２】X₁及びX₂がともに水素であり、X₃がヒドロ
   キシである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】X₁及びX₃がともに水素であり、X₂がヒドロ
   キシである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】X₁が水素であり、X₂及びX₃がともにヒドロ
   キシである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシビタミ
   ンD₂。
6. 【請求項６】26,27−ジホモ−１α−ヒドロキシ−24−
   エピ−ビタミンD₂。
7. 【請求項７】26,27−ジホモ−１α,25−ジヒドロキシ−
   24−エピ−ビタミンD₂。
8. 【請求項８】薬学的に許容される賦形剤とともに請求項
   １記載の化合物を含んでなる骨質量欠損によって特徴付
   けられる疾患の治療用薬剤組成物。
9. 【請求項９】該化合物が26,27−ジホモ−１α−ヒドロ
   キシビタミンD₂である請求項８記載の骨質量欠損によっ
   て特徴付けられる疾患の治療用薬剤組成物。
10. 【請求項１０】該化合物が26,27−ジホモ−１α−ヒド
    ロキシ−24−エピ−ビタミンD₂である請求項８記載の骨
    質量欠損によって特徴付けられる疾患の治療用薬剤組成
    物。
11. 【請求項１１】該化合物が26,27−ジホモ−１α,25−ジ
    ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂である請求項８記載
    の骨質量欠損によって特徴付けられる疾患の治療用薬剤
    組成物。