JPH04505468A - 同族化されたビタミンＤ↓２化合物および対応する１α―ヒドロキシル化誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 同族化されたビタミンＤ２化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体 １±公！ 本発明は生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関する。

さらに詳細には、本発明は、ビタミンＤ２の新規２４．２６および／または２７ の同族化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）された誘導体およびその対応するヒドロキ シル化物に関する。

１呵り産月 Ｄビタミン類は、動物と人のカルシウムおよびホスフェートの代謝の調節のため の非常に重要な薬剤であり、食物補足物としてまた適切な骨の成長と発達を確実 にするために臨床の実際で長い間用いられてきた。これらのビタミン、特にビタ ミンＤ２およびり、の生体内の活性は、ヒドロキシル化物への代謝に依存するこ とが公知とヒドロキシル化反応をして、まず２５−ヒドロキシビタミンＤ、にな り、さらに１．２５−ヒドロキシビタミンＤ３となり、この１゜２５−ヒドロキ シビタミンＤ、がビタミンＤ、の周知の有益な作用をつかさどる化合物であると 考えられている。同様に、食事補足物として普通に用いられているビタミンＤ２ は、まず、２５−ヒドロキシル化ミ”ＪＤ、（２５−ＯＨ−Ｄ、）！、：、っぎ に：１．２５−シヒ）’０キシビタミンＤ、（１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ、　） に変換されるように、類似のヒドロキシル化シーケンスを受けてその活性物とな る。これらの事実は、本技術分野で十分に確立されたものであり周知である［た とえば、スダ（Ｓｕｄａ）らのバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）８．３５１５　（１９６９）およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）らのバイオケミ ストリー１４．１２５゜（１９７５）参照］。

ビタミンＤ、系の代謝産物のように、上記したビタミンＤ２のヒドロキシル化物 は、その効能と他の有利な性質のため、高度に望ましい食事補足物あるいは骨の 病気または関連した病気の治療または予防のための製薬薬剤であり、その価値と 可能であろう用途はこれら化合物に関連する特許で認められている［米国特許第 ３，５８５．２２１号および同第３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ８の多くの代謝産物が化学的な合成により製造されているのに対し、 ビタミンＤ２代謝産物の製造についての研究は少ない。Ｄ、系の代謝産物の公知 の合成方法（特に、側鎖ヒドロキシル化化合物の製造に関する限り）は、当然、 通常、対応するビタミンＤ２代謝産物の製造に適していなく、その理由は、対応 するビタミンＤよけ、側鎖ヒドロキシル化り、化合物に適用できる合成の取り組 み方とは異なる合成の取り組み方を必要とする側鎖構造（すなわち二重結合およ び余分なメチル基の存在）を特徴とするからである。

ビタミンＤ２代謝産物の製造のための様々な取り組み方が公知であり、米国特許 第４，４４８，７２１号、同第４，８４７，０１２号および同第４，７６９．１ ８１号に記載されている。ステロイド核との側鎖の縮合を含む１α、２５−（Ｏ Ｈ）！　ＤＩおよび２５−ＯＨ−Ｄ　ｚ化合物の他の製造は、ヤマダ（Ｙａｍａ ｄａ）らによりｒ２５−ヒドロキシビタミンＤ２の容易で立体選択的な合成（Ｆ ａｃｉｌｅ　Ａｎｄ　５ｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｆｖｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏ ｆ　２５−ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄａ）Ｊ。

テトラヘドロンレタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒＳ）、第２５ 巻、第３３号、第３３４７−３３５０頁、１９８４年およびツジ（Ｔｓｕｊｉ） らによりｆ１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤよおよびその２４Ｒ−エピマー の新しく便利な合成（ＡＮｅｗ　Ａｎｄ　Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ　。

ｆ　ｌａ、２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎｅ　Ｄｘ　Ａｎｄ　Ｉｔｓ 　２４Ｒ−Ｅｐｉｍｅｒ）Ｊ、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、第６２巻 、第１０、第３１３２−３１３７頁に示されている。パールマン（Ｐｅｒｌｍａ ｎ）らは、ビタミンＤ核との適当な側鎖フラグメントの縮合による１α−０Ｈ− Ｄ、のエピマーの製造をＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍ、第１１１３ −１１１５頁、１９８９年に報告している。

天然のビタミンから誘導されたホルモンである１α、２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ、およびその２５−デオキシ類似体は両方とも生体内で高度に活性を示し、 カルシウムの腸吸収および骨からのカルシウムの代謝の効力のある刺激物質とし てまた骨の石灰化の有効なプロモータとして公知である。非常に似た活性パター ンが１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ、（米国特許第３．８８０．８９４号）およびそ の２５−デオキシ類似体である１α−ヒドロキシビタミンＤｔ　（米国特許第３ ，９０７，８４３号）により示されている。これらの化合物も同様に動物および 人間で腸カルシウム移送、骨無機質移動および貴石灰化応答のような全範囲のビ タミンＤ形の応答を引き出す、構造的には、１α、２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ２および１α−ヒドロキシビタミンＤ２は、Ｃ−２４立体化学を有することを 特徴とし、その理由は、それが、エルゴステロールの側鎖にあるからである：す なわち、これらの化合物は、下記の構造（Ｒはそれぞれ側鎖（ａ）および（ｂ） を示す）により定められる最近、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、および １α−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマーがつ（られ試験された。これ らの化合物はＲがそれぞれ側鎖（Ｃ）および（ｄ）を示す上記の構造により特徴 づけられる。注目すべきことには、これらのＣ−２４−エピマービタミンＤ誘導 体は、腸カルシウム吸収と骨の石灰化を促進する点ではっきりと異なった生物学 的活性を発揮するが骨カルシウム移動応答をほとんどまたは全（引き出さない。

及豆二月ｊ 本発明は、下記構造により示すことのできる新規な同族化されたビタミンＤ８類 似体、さらに、１α−ヒドロキシ類似体およびこれら化合物の保護されたヒドロ キシ誘導体を提供する２１式中、炭素２４についての立体配置は、旦または互で あってよく、ｎは、１−５の値を有する整数であり、Ｘｌは、水素またはヒドロ キシル保護基から選択され、Ｘｌは、水素、ヒドロキシおよび保護されたヒドロ キシから選択され、Ｘ８は、水素、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシから選 択され、Ｒ３は、アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、水素またはフ ッ素から選択され、Ｒ１およびＲヨは同じでも異なっていてもよ（それぞれアル キル基またはアリール基から選択され、ここでｘｌが水素であり、Ｘ、が水素ま たはヒドロキシであり、Ｘ、が水素またはヒドロキシであり、かつｎが１である とき、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３すべてがメチルであることはない、） これらの化合物は、先に公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ、および１α−ヒド ロキシ−２４−二ビービタミンＤ、化合物と２４．２６および／または２７位で の同族体化により区別される。開示された特定の化合物には次のものがある：２ ６，２７−シホモー１α−ヒドロキシビタミンＤｔ　、２６．２７−シホモー１ α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、、２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシ −２４−エピ−ビタミンＤ諺、２６．２７−シホモー１α、２５−ジヒドロキシ −２４−エピ−ビタミンＤ茸および対応する２６゜２７−チトラホモ化合物さら に２４−ジホモ−１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤＩ、２４−ジホモ −１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤａおよび対応する２４− トリホモ化合物。すべての同族化された化合物に関して、すなわち、化合物が２ ４および／または２６および／または２７同族化されていることに関し、上記の 構造式は、２５−ヒドロキシル化化合物、１α−ヒドロキシル化化合物および１ α、２５−ジヒドロキジル化化合物を包含することを注目すべきである。

【　ここでの説明では、用語ｒ２４−ジホモ１とは、側鎖の炭素２４位で基Ｒ， で置換された２つのメチレン基の付加を意味する（したがってｎは３である）こ とに注目すべきである。同様に、用語ｒ２４−トリホモ１は、３つのそのような 置換メチレン基の付加を１　意味する（したがって、ｎは４である）、また、用 語ｒ２６，２７「　−ジホモ１とは、炭素２６および２７位でのメチル基の付加 を意味し、したがって、Ｒ，およびＲｓはエチル基である。同様に、用語−Ｆ２ ６．２７−チトラホモ１とは、２６および２７位でのエチル基の付加を意味し、 したがって、Ｒ１およびＲよけプロピル基である。

ビタミンＤ！化合物の新規で便利な合成方法がこのたび開発されたのであり、こ こに説明をする。この合成は、先に示した構造により特徴づけられる同族化され たビタミンＤ、化合物および下記（Ｘ、は水素である）の同族化されてないビタ ミンＤ８化合物たとえばビタミンＤ８それ自体およびビタミンＤ２の２４−エピ マーすなわち２４−エビ−ビタミンＤ＊　（２４−ｓビＤＸ）（Ｘ、およびｘ２ が両方とも水素であり、Ｒ＋、Ｒ７およびＲ８がメチルである下記の構造により 特徴づけられる）を提供する。この合成は、また、次の化合物を提供する：２５ ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物たとえば２５−ヒドロキシビタミンＤｇ　（ ２５−ＯＨ−Ｄａ　）および２５−ヒドロキシビタミンＤ、の２４−エピマーす なわち２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ、（２５−ＯＨ−２４−エビ Ｄ、）（Ｘ、が水素であり、Ｘ８がヒドロキシであり、そしてＲ，、Ｒ，および Ｒｓがメチルである下記の構造により特徴づけらこの合成は、したがって、Ｘ２ が水素であるかまたはヒドロキシであり得る化合物および対応するそのアルキル またはアリール類似体（Ｒ，およびＲ８がアルキルまたはアリールである上記の 構造により特徴づけられる）およびＲ１がアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒ ドロキシ（ＸｌおよびＸ、に対して下記に定める）、水素またはフッ素である対 応する側鎖置換誘導体およびＸｌがアシル、アルキルシリルまたはアルコキシア ルキルからなる群から選択される基アルコキシアルキルからなる群から選択され る基である上記の構造により特徴づけられるこれら化合物のヒドロキシ保護され た誘導体を提供する。

さらに、本方法は、上記化合物の５．６−トランス−異性体および先に示した２ ４および／または２６／および／または２７の同族化された化合物を提供する。

さらに、上記の化合物は、対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を生じる ように公知の方法により１α−ヒドロキシル化され得る。これら誘導体の特に好 ましい例は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３．１α、２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ８、ｌα−２４−二ビービタミンＤ８および１α、２５−ジヒドロキシ−２ ４−二ビービタミンＤ、である。

本明細書および請求の範囲で用いられる用語ｒアシル１は、１−約６個の炭素を 有するすべての可能な異性形（たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、 ブチリル、イソブチリル、バレリルなど）を含めた脂肪族アシル基または芳香族 アシル基（アロイル基）たとえばベンゾイル、異性体メチルベンゾイル、異性体 ニトロベンゾイルまたは異性体へロベンゾイルなど、または２−６個の原子の鎖 長のジカルボキシルアシル基すなわちＲＯＯＣ（ＣＨ，）　、。

Ｃｏ−またはＲＯＣＣＨｚ　Ｏ−ＣＨｚ　ＣＯ（ココテｎ　ハＯ４（７）間の値 であり、モしてＲが水素原子またはアルキル基たとえばオキサリル、マロニル、 スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグリコールである）の形のアシル基を 意味する。用語ｒアルキル１は、すべての可能な異性形の１−６個の炭素を有す る低級アルキル基たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブは、フェニル基または置換フェニル基たとえばアルキルフェニル、メトキ シフェニルなどを示す。用語ｒアルキルシリル」は、アルキル基が同じでも異な っていてもよいトリアルキル基を示し、たとえばトリメチルシリル、トリエチル シリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなどである。用語ｒアルコキシアル キル１は、保護基たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシ メチルおよび同様なアルコキシメチル基さらには関連した環状構造体たとえばテ トラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルを示す。

上記の化合物の製造用に開発された全プロセスは２つの全体的な相に分割できる 、すなわち、（ａ）完全なあらかじめ形成された側鎖フラグメントを適当なステ ロイドの先駆物質に付加して５．７−ジエンステロイドを中心中間体としで得る 、（ｂ）この５，７−ジエンをビタミンＤ構造に変換させて所望のビタミンＤ化 合物を生じさせ、さらに必要に応じて、（ｃ）後者の生成物を対応する１α−ヒ ドロキシビタミンＤ化合物にさらに変換させる。このプロセスは、米国特許第４ ，４４８．７２１号の方法で変換後に必要とされる異性体分離の比較的に困難な 段階を避ける。本発明の方法も、最終生成物の収率をあげる：なぜなら、この場 合、完全なあらかじめ形成された純粋な異性体側鎖フラグメントを用い、米国特 許第４゜４４８．７２１号にある側鎖異性体の混合物ではなく所望の最終生成物 をつくるからである。

一般的には、本発明の方法は、下記の構造のステロイド２２−アルデヒド： （式中、Ｘｌは水素またはヒドロキシ保護基である）と一般式Ａ　ｒ　Ｓ　Ｏ友 ＣＨｚ　Ｒ （式中、Ａｒはフェニル基またはトリル基を示し、そしてＲは１−２５の炭素原 子を有する直鎖または枝別れで、置換炭化水素または非置換炭化水素基からなる 群から選択され、この場合、置換基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよ びフッ素からなる群から選択されるものとする）のスルホン誘導体と反応させる ことを含む。

上記のアルデヒドとスルホン誘導体との間で塩基性媒質中で行われるカップリン グ反応は、次式の縮合生成物を生じ：このものは次に、金属アマルガム（Ｎａ、 Ａｔ、Ｚｎアマルガム）を用いてまたは関連する溶解金属還元系を用いて還元さ せ（２２−ヒドロキシとしてまたは対応する２２−０−アシル化誘導体として） 次式の２２．２３−非置換ステロイドを生じさせる。

（ここで、ＲおよびＸｌは上記に定義した基を示す）。このステロイド中間体は 、さらに公知の反応により所望のビタミンＤ化合物に変換できる。

上記のカップリングプロセスに用いられるアリールスルホン誘導体のＲの適当な 変化によりある範囲の各種のビタミンＤ化合物を生じ得ることが容易に明白であ る。

２５−ヒドロキシル　Ａ　Ｘ２はヒドロキシで　る）プロセススキームエにより 示される反応シーケンスは、全プロセスの具体例を示し、プロセスシーケンスＩ Ｉは、スキームエに示され鎖ユニットの製造を示している。

本発明の方法のための出発原料は、ステロイド２２−アルデヒドたとえばスキー ムエに示すＰＴＡＤ−ジエン−保護された−２２−アルデヒド（ＰＴＡＤは、示 したフェニルトリアゾリン−３，５−ジオン−保護基を意味する）であり、これ は、公知の段階（スキームエ）によりエルゴステロールから得られる。

この方法の第１の段階は、適当な側鎖フラグメントの付加を含む。エーテルまた は炭化水素溶剤中でそのアニオンの形で存在するスキームＩに示すスルホニル− 側鎖フラグメントとのアルデヒド（４）の縮合（スルホン（２１）、下記）は、 ヒドロキシ−スルホン中間体（５）を与える。スルホン（２１）側鎖フラグメン トのアニオンは、エーテル溶剤または炭化水素溶剤中で、スルホンを強塩基たと えばリチウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウムまたはメチルマグネシウムブ ロマイドあるいはエチルマグネシウムブロマイド（または同様なグリニャヤール 試薬）で処理することにより生−じ、このスルホンアニオンの溶液に、エーテル 溶液または炭化水素溶液としてステロイドアルデヒド（化合物４）を加える。反 応は、不活性な雰囲気下で最も良好に行われる。

次の段階は、２２　（２３）−トランス−二重結合の形成を伴う側鎖中のヒドロ キシおよびフェニルスルホニル基の除去を含む。

ＮａＨＰＯ４で飽和されたメタノール溶液中で、不活性雰囲気下′で、化合物（ ５）をナトリウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−２２−二 重結合を特徴とした化合物（６）を生ずる、所望なら、化合物（５）の２２−ヒ ドロキシ基をも、Ｎａ／Ｈｇ還元段階に先立ってアシル化またはスルホニル化（ たとえばメシル化）してもよいが、このことは通常は必要ではない。

プロセススキーム■に示したように、側鎖フラグメントであるスルホン（２１） のアルデヒド（４）への付加は、炭素２０の不整中心でエピマー化を起こさない 、すなわち、この中心での立体化学は所望のように保たれていることに注目すべ きである。所望なら、炭素２０での立体化学の保持は、タイプ（６）の中間体の 初期アルデヒド出発原料へ戻る変換により合成のこの段階で調べてもよい。たと えば、化合物（６）を、全（従来の標準的な条件を用いて、還元処理によりオゾ ン分解させて、対応するＣ−２２アルデヒドすなわち構造（４）のアルデヒドを 生じさせる。初期の出発原料によるオゾン分解から得られるアルデヒドの分光的 およびクロマトグラフィー的な比較は、Ｃ−２２立体化学の保持を確認する。

プロセスの次の段階は、これらの環のＢ−保護されたステロイドの所望の５．７ −ジエン中間体（７）への変換を含む、ＰＴＡＤ−ジエン−保護された化合物（ ６）の場合、この変換は、単一段階で達成される、すなわち、還流温度でエーテ ル溶剤中での強水素化物還元剤（たとえ！ｆＬｉＡＩＨ４）による処理によりジ エン（７）を生ずる。ジエン（７）は、次に、スキームエに従い公知の手順によ りその２５−ヒドロキシル化物（８）に変換される。

最終的なビタミンＤ生成物（１０）または（１５）への５．７−ジエン（８）の 変換は、一連の幾つかの段階を含んでいる。プロセススキームエに示すシーケン スは、まず、紫外線により５．７−ジエン（８）のエーテル溶液または炭化水素 溶液を照射して、プレビタミン類似体（９）を生じさせることを含み、このプレ ビタミン類似体は適当な溶剤（たとえばエタノール、ヘキサン）中であたためる （５０−９０℃）ことにより異性体化して２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物 （１０）となる。

その後、化合物（１０）はスキームＩに示される公知の段階により１．２５−ジ ヒドロキシビタミンＤ８化合物（１５）に変換され得る。これらの変換に適当な 従来技術として、米国特許第４，２６０．５４９号および同第４，５５４，１０ ６号が引例としてあげられる。スキーム■に用いられたような側鎖フラグメント であるスルホン（２１）は、特に、（旦）ｌＩ像体である。したがって、化合物 （１０）または（１５）は、それぞれ、Ｃ−２４−Ｒ−エピマー、２５−ヒドロ キシ−２４−エビ−ビタミンＤ、（１０）または１゜２５−ジヒドロキシ−２４ −二ビービタミンＤ、（１５）として得られる。このように、化合物（１０）ま たは（１５）は、エピマーとして純粋な形で得られ、米国特許第４，４４８，７ ２１号に記載の方法で必要とされるよりなＣ−２４−エピマー分離が必要ではな い０本発明の方法でのスルホン（２１）の（旦）エピマーの使用は、特に２５− ０Ｈ−Ｄ！さらに当然としてそれぞれの１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ諺化 合物を生ずる。

５．７−ジエン（７）が遊離のヒドロキシ化合物としてまたはそのヒドロキシ保 護された形で用いられ得、この場合、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３および／または Ｃ−２５にある）は、上記に定めたように、アシル基、アルキルシリル基または アルコキシアルキル基であってよい、このように、２５−０Ｈ−ＤＩ生成物は、 遊離ヒドロキシ化合物として得てもよく、または、所望なら、Ｃ−３またはＣ′ 　−２５−ヒドロキシ−保護されたまたは３．２５−ジヒドロキシ−保護された 誘導体として得てもよい、スキームエに従う合成はζ遊離ヒドロキシ化合物とし て２５−０Ｈ−Ｄ、生成物を与えるが、３−または２５−保護されたまたは３， ２５−ジー保護された誘導体として５．７−ジエン中間体（７）の類似変換は、 ２５−０Ｈ−Ｄ２生成物の対応するヒドロキシ−保護された誘導体を生ずること 遊離ヒドロキシ物として得られたとき、個々の２５−０Ｈ−Ｄ。

エピマーすなわち２５−０Ｈ−Ｄ、または２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（１０ ）は、本技術分野で公知の従来の反応によりＣ−３位またはＣ−２５位でまたは Ｃ−３位とＣ−２５位の画伯でまた都合よくヒドロキシ−保護される。よって、 ２５−０Ｈ−Ｄ！は、アシル化されて、たとえば、２５−０Ｈ−Ｄ、−３−アセ テートまたは対応する３、２５−ジアセテートを生じ得る。同様にして、３−モ ノアセテートは、異なるアシル化試薬による処理によりＣ−２５でさらにアシル 化されてもよく、あるいは、別法として、３．２５−ジアセテートが、温和な塩 基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）により選択的にヒドロキシル化されて２５−モノアセテ ートにされてもよく、この２５−モノアセテートは、所望なら、Ｃ−３で異なる アシル基により再アシル化されてもよい、他のヒドロキシ保護基が、類似の公知 の反応により導入され得る。

ヒドロキシ−保護された誘導体に加えて、１．２５−ジヒドロキシ化合物および ２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、の５．６−）ランス−異性体は、それらのかなり のビタミンＤに似た活性のために、医学用の適用での可能性をもった有益性のあ る化合物である。これらの５．６−トランス−化合物が、５．６−シス−異性体 （すなわち１０または１５）から、ベールーブ（Ｖｅｒｌｏｏｐ）らのＲｅｃ、 Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　７８，１００４（１９６９）の手順に より沃素を触媒とした異性化により得られ、対応する３−および／または２５− ヒドロキシ−保護された誘導体が同様に対応する５、６−シス−アシレートの類 似異性化により、または５．６−）ランス−２５−ＯＨ−Ｄ　＊化合物のヒドロ キシ保護により得られる。

所望の側鎖フラグメントであるスルホン（２１）は、それ自体、プロセススキー ムＩＩに示す方法に従って製造される。この合成は。

直接的であり、第１段階として無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でのメチル マグネシウムプロミドとのエステル（１６）の反応を含んでジオール（１７）を 得る。ジオール（１７）を無水ピリジンに溶解させ、ｐ−）ルエンスルホニルク ロリドと反応させてトシレート（１８）を得る。トシレート（１８）は、無水ジ メチルホルムアミドの溶液中に溶解させてから、チオフェノールおよびｔ−Ｂｕ ＯＫと反応させてスルフィド（１９）を得る０次に、スルフィド（１９）は、ジ クロロメタンに溶解させてから、３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させてヒ ドロキシスルホン化合物（２０）を得る０次に、無水ジクロロメタン中に含むよ うにした化合物（２０）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを加 えて、ジヒロドロフランと反応させて、ヒドロキシ保護されたテトラヒドロピラ ニルスルホン（２１ａ）を得る。スルホン（２１）の対応する（旦）−エピマー は、出発原料として（１６）に対応するが炭素−２に（Ｓ）立体配置を有するエ ステルを用いて同じプロセスにより製造される。

２５−ヒドロキシ　・されてない　人　Ｘ２は　、で　る）プロセススキームＩ ＩＩにより示される反応シーケンスは、全プロセスのもう１つの具体例を示し、 プロセススキームＩＶは、スキームＩＩＩに示したようなステロイド−２２−ア ルデヒドへの付加に対する適当な側鎖単位をつくることを示している。

本発明の方法の出発原料は、ステロイド２２−アルデヒドたとえばスキームＩ　 （ここでＰＴＡＤは、示したフェニルトリアゾリン−３，５−ジオン−保護基を 意味する）に示すＰＴＡＤ−ジエン−保護された−２２−アルデヒド（４）であ り、このものは、公知の段階（スキームＩ）によりエルゴステロールから製造さ れ得る。

この方法の第１段階は、適当な側鎖フラグメントの付加を含む。

エーテル溶剤中または炭化水素溶剤中でそのアニオンの形で存在しているスキー ムＩＩＩに示すスルホニル−側鎖フラグメント（下記のフルホン（３５））との アルデヒド（４）の縮合は、ヒドロキシ−スルホン中間体（２２）を与える。ス ルホン（３５）側鎖フラグメントのアニオンは、エーテル溶剤または炭化水素溶 剤中で、スルホンを強塩基たとえばリチウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウ ムまたはメチルマグネシウムブロマイドあるいはエチルマグネシウムブロマイド （または同様なグリニャヤール試薬）で処理することにより生じ、このスルホン アニオンの溶液に、エーテル溶液または炭化水素溶液としてステロイドアルデヒ ド（化合物４）を加える。反応は、不活性な雰囲気下で最も良好に行われる。

次の段階は、２２　（２３）−トランス−二重結合の形成を伴う側鎖中のヒドロ キシおよびフェニルスルホニル基の除去を含む。

ＮａＨＰＯ４で飽和されたメタノール溶液中で、不活性雰囲気下で、化合物（２ ２）をナトリウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−２２−二 重結合を特徴とした化合物（２３）を生ずる。所望なら、化合物（２２）の２２ −ヒドロキシ基をも、Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元段階に先立ってアシル化またはスル ホニル化（たとえばメシル化）してもよいが、このことは通常は必要ではない。

プロセススキームＩＩＩに示したように、側鎖フラグメントであるスルホン（３ ５）のアルデヒド（４）への付加は、炭素２０の不整中心でエピマー化を起こさ ない、すなわち、この中心での立体化学は所望のように保たれていることに注目 すべきである。所望なら、炭素２０での立体化学の保持は、タイプ（２３）の中 間体の初期アルデヒド出発原料へ戻る変換により合成のこの段階で調べてもよい 。たとえば、化合物（２３）を、全〈従来の標準的な条件を用いて、還元処理に よりオゾン分解させて、対応するＣ−２２アルデヒドすなわち構造（４）のアル デヒドを生じさせる。初期の出発原料によるオゾン分解から得られるアルデヒド の分光的およびクロマトグラフィー的な比較は、Ｃ−２２立体化学の保持を確認 する。

プロセスの次の段階は、これらの環のＢ−保護されたステロイドの所望の５．７ −ジエン中間体（２４）への変換を含む。ＰＴＡＤ−ジエンー保護された化合物 （２３）の場合、この変換は、単一段階で達成される、すなわち、還流温度でエ ーテル溶剤中での強水素化物還元剤（たとえばＬｉＡｌＨ４）による処理により ジエン（２４）を生ずる。

最終的なビタミンＤ生成物（２６）または（３１）への５，７−ジエンの変換は 、一連の幾つかの段階を含んでいる。プロセススキーム■に示すシーケンスは、 まず、紫外線により５．７−ジエン（２４）のエーテル溶液または炭化水素溶液 を照射して、プレビタミン類似体（２５）を生じさせることを含み、このプレビ タミン類似体は適当な溶剤（たとえばエタノール、ヘキサン）中であたためる（ ５０−９０℃）ことにより異性体化してビタミンＤ２化合物（２６）となる。

その後、化合物（２６）はスキームＩＩＩに示される公知の段階により１α−ジ ヒドロキシビタミンＤ２化合物（３１）に変換され得る。これらの変換に適当な 従来技術として、米国特許第４，２６０．５４９号および同第４，５５４．１０ ６号が引例としてあげられる。スキームＩＩＩに用いられたような側鎖フラグメ ントであるスルホン（３５）は、特に、（旦）鏡像体である。したがって、化合 物（２６）または（３１）は、それぞれ、Ｃ−２４−Ｒ−エピマー、２４−エビ −ビタミンＤ、（２６）または１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ、（ ３１）として得られる。このように、化合物（２６）または（３１）は、エピマ ーとして純粋な形で得られ、米国特許第４，４４８，７２１号に記載の方法で必 要とされるようなＣ−２４−エピマー分離が必要ではない。本発明の方法でのス ルホン（３５）の（Ｓ）エピマーの使用は、特にビタミンＤ！さらに当然として それぞれの１αヒドロキシビタミンＤ２化合物を生ずる。

５．７−ジエン（２４）が遊離のヒドロキシ化合物としてまたはそのヒドロキシ 保護された形で用いられ得、この場合、ヒドロキシ保護基（Ｃ−３にある）は、 上記に定めたように、アシル基、アルキルシリル基またはアルコキシアルキル基 であってよい。このように、ビタミンＤ２生成物は、遊離ヒドロキシ化合物とし て得てもよ（、または、所望なら、Ｃ−３−ヒドロキシ−保護された誘導体とし て得てもよい。スキームＩＩＩに従う合成は、遊離ヒドロキシ化合物としてビタ ミンＤ２生成物を与えるが、３−保護された誘導体として５．７−ジエン中間体 （２４）の類似変換は、ビタミンＤ２生成物の対応するヒドロキシ−保護された 誘導体を生ずることになる。

遊離ヒドロキシ物として得られたとき、個々のビタミンＤ３エピマーすなわちビ タミンＤ２または２４−エビ−Ｄ、（２６）は、本技術分野で公知の従来の反応 によりＣ−３位でまた都合よ（ヒドロキシ−保護される。よって、ビタミンＤよ け、アシル化されて、たとえば、ビタミンＤ２−３−アセテートを生じ得る。他 のヒドロキシ保護基が、類似の公知の反応により導入され得る。

ヒドロキシ−保護された誘導体に加えて、１α−ヒドロキシ化合物および２５− エビ−Ｄ２の５．６−トランス−異性体は、それらのかなりのビタミンＤに似た 活性のために、医学用の適用での可能性をもった有益性のある化合物である。こ れらの５．６−）ランス−化合物が、５．６−シス−異性体（すなわち２６また は３１）から、ベールーブ（Ｖｅｒｌｏｏｐ）らのＲｅｃ、Ｔｒａｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　７８，１００４　（１９６９）の手順により沃 素を触媒とした異性化により得られ、対応する３−ヒドロキシ−保護された誘導 体が同様に対応する５、６−シス−アシレートの類似異性化により、または５． ６−）ランス−Ｄオ化合物のヒドロキシ保護により得られる。

所望の側鎖フラグメントであるスルホン（３５）は、上記のバーマン（Ｐｅｒｍ ａｎ）らにしたがって、またはプロセルスキームエ）に示す方法に従って製造さ れる。この合成は、直接的であり、第１段階としてアルコール（３２）を無水ピ リジンに溶解させ、ｐ−）ルエンスルホニルクロリドと反応させてトシレート（ ３３）を得る。トシレート（３３）は、無水ジメチルホルムアミドの溶液中に溶 解させてから、チオフェノールおよびｔ−ＢｕＯＫと反応させてスルフィド（３ ４）を得る。次に、スルフィド（３４）は、ジクロロメタンに溶解させてから、 ３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させてスルホン化合物（３５）を得る。ス ルホン（３５）の対応する（旦）−エピマーは、出発原料として（３２）に対応 するが炭素−２に（旦）立体配置を有するアルコールを用いてプロセススキーム ＩＶによりまたは上記のバーマンにしたがって製造される。

凱似止童１ さらに本発明の方法は、また、下記の式（４０）で、または対２する２５−ヒド ロキシ−類似体上よび／または１α−ヒドロキシ−類似体で、２４．２６および ２７とつけた側鎖位置の１つにある炭素が同族化されていてもよい側鎖同族化さ れたビタミンＤ、類似体の合成の便利な方法となる。

■ 呼 こ コ ム 舌 （式中、ｎは、１−５の値を有する整数であり、Ｘｌは水素およびヒドロキシ保 護基から選択され、Ｘ．は水素、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから選 択され、Ｘ，は水素、ヒドロキシおよびご　保護されたヒト０キシから選択され ・１・は・アルキル訛ドａ′ｆシ、保護されたヒドロキシ、水素または弗素から 選択され、Ｒ，お（　よびＲ・は、同じであ・ても異な・ていてもよく、アルキ ル基また本　はアリール基であり・炭素２４に９いての立体配置は・　（旦）立 体化字配向または（旦）立体化字配向を有している）、これらの化合物は、次式 に示すように、化合物′（４）を適当なアルキル側鎖フラグメントまたはアリー ル側鎖フラグメントと縮合させることにより製造される。

（式中、Ｘｓ　、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒ．およびｎは、上記と同じである）スキー ムＴおよびＩＩＩに示す合成プロセス中の側鎖単位として化合物（４１）および （４２）を使用すると、一般式（４０）（ここで、Ｒｔ、ＲｔおよびＲ，は、ア ルキル残基またはアリール残基または上記に定めたような他の置換基である）の ２５−ＯＨ−Ｄ．同族体または２５−ＯＨ−２４−エビーＤ２同族体を与える． −殻構造（４０）の生成物は、次に、公知の方法（米国特許第４．２６０、５４ ９号および同第４，５５４．１０６号参照）により１αーヒドロキシル化されて 、対応する１α−ヒドロキシル化されたビタミンＤ同族体を得ることができる。

Ｒｔ、ＲｔおよびＲ，がメチルの高級同族体を示す化合物が、通常、より親油性 であるので、上記の構造（４０）により示されるアルキル類似体またはアリール 類似体またはそれらの５．６−）ランス−異性体は、高度の親油性が望ましい用 途での利用があると期待される。

本発明を以下の説明でさらに詳しく述べる。この説明では、特定の化合物を示す 数字たとえば化合物よ、ス、旦などは、プロセルスキームＩまたはＩＩでつけた 番号と同じ構造を示す。

例−」２ 五五ヱスヱユニエ韮 無水ピリジン３００ｍｌ中にエルゴステロール上を５０ｇ（０。

１３モル）含む溶液に、３３．３ｍｌ　（０．３５モル）の無水酢酸を加えた。

この混合物を室温で夜通し撹拌してから、６００ｍｌの水を加えた。沈殿を濾過 し、水２００ｍｌで数回洗浄してから、エタノールから再結晶させて、Ｚを４２ ．０ｇ　（７６％）得た．［帯黄色の結晶１ クロロホルム５００ｍｌにスを３３ｇ　（０．０７５モル）含む溶液に、４−フ ェニル−１．２．４−トリアゾリン−３．５−ジオン１３、２ｇ　（０．０７モ ル）を加えた．この溶液を室温で３０分撹拌してから、５ｍｌのピリジンを加え た．この溶液を一７８℃で冷却してから、オゾン−酸素混合物で３０分間（ＴＬ Ｃコントロール）処理し、次に、窒素により徹底的にパージしたａ　５　０　ｍ 　ｌのジメチルスルフィドを加え、この混合物を３００ｍｌの水、２００ｍｌの ２ＮのＭＣＩ　（２回）および３００ｍｌの水で順次洗浄した．有機層を分離さ せ、４００ｍ１次に２００ｍｌのクロロホルムで抽出した。−緒にした抽出物を Ｎａｇ　ＳＯ２で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５． ０６Ｘ６３ｃｍ。

１５０−４２５μｇシリカゲル５５０ｇ）で、溶離剤として酢酸エチルとヘキサ ンとの混合物を用いて精製した．２０、５ｇ　（５０％）の丘を、ヘキサンに含 むようにした１５％酢酸エチルで溶離させた。収量を上げるため、回収した旦（ ヘキサンに含むようにした１５％酢酸エチルで溶離）を、上記のようにオゾン− 酸素混合物で処理した。

スルホンλ土の１２．１ｇ　（３７，１ミリモル）、ジイソプロピルアミン５． １０ｍ１　（３６，４ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（１，１０−フ ェナントロリンを指示薬として含む）１００ｍｌからなる撹拌した溶液に、−７ ８℃で窒素雰囲気下で、２２．７ｍｌ　（３６，３ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ　 （ヘキサン中１．８Ｍ）を加えた。この溶液を窒素の下で一７８℃で３０分間撹 拌し、次に、無水テトラヒドロフラン４０ｍ１に含むようにした１０．０ｇ　（ １８，３ミリモル）の丘を加えた。この混合物を一７８℃で１時間撹拌してから 、飽和ＮＨ，Ｃ１溶液１００　ｍ　ｌを加えて分解させ、０℃に温めてから、酢 酸エチル１００ｍ１で３回抽出した。各抽出物を飽和ＮａＣ１溶液１００ｍ１で 洗浄し、次に、Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させてから、真空中で濃縮した。残 留物はシリカゲルカラム（３，２Ｘ６０ｃｍ、７５−１５０μｍのシリカゲルｔ ｓｏｇ）で精製した。未反応スルホンλ上をベンゼンで溶離させ、１４．７ｇ　 （９３％）の旦を酢酸エチルで溶離させた。

ヒドロキシスルホン５　１４．７ｇ　（１６，９ミリモル）、５％ナトリウムア マルガム１１９ｇおよびＮａｇ　ＨＰＯ４で飽和したメタノール４００ｍ１から なる混合物を５℃で２０時間窒素雰囲気下で撹拌じな。反応溶液をデカントして から、真空中で濃縮した。残留物を２００ｍ１の酢酸エチルに溶解させてから、 水４００ｍ１さらに水２００ｍ１で順次洗浄した。酢酸エチル抽出物を分離させ 、各洗液は２００ｍ１の酢酸エチルで２回抽出した。−緒にした抽出物をＮａ、 ＳＯ４で乾燥させてから、真空中で濃縮した。１０．５ｇ（９１％）の旦が得ら れた。

４００ｍ１のテトラヒドロフランにｔｏ、５　（１５，４ミリモル）の６を含む 溶液に、１１．５ｇ　（３０３，０ミリモル）のＬｉＡＨ４を加えた。この混合 物を還流下で窒素雰囲気下で３時間加熱してから、氷水で冷却後、４０ｍ１の酢 酸エチルおよび６０ｍ１の水を滴下して分解させた。次に、この混合物を濾過し 、濾液を真空中で濃縮した。残留物を２００ｍ１の酢酸エチルに溶解させてから 、２００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で２回洗浄した。酢酸エチル抽出物を分離させ 、各洗液を２００ｍ１の酢酸エチルで抽出した。−緒にした抽出物をＮａｇ　Ｓ Ｏ４で乾燥させてから真空中で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラム（３ ，２Ｘ２５ｃｍ、７５−１５０μｍシリカゲル８０ｇ）で精製し、４．８ｇ　（ ６３％）のヱをベンゼン中に含むようにした５％エーテルを溶離剤として溶離し た［黄色フオーム］。

メタノール２００ｍ１およびジクロロメタン１３０ｍ１にヱを４．４ｇ　（８， ９ミリモル）含むようにした溶液に、ビリジニウムり−トルエンスルホネート２ ．０ｇ　（７，９ミリモル）を加えた。

この混合物を１夜室温で撹拌した後、３００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液に溶解させ てから、４００ｍ１のジクロロメタンで３回抽出した。それぞれの抽出物を４０ ０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した後−緒にし、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥 させてから濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させて旦［白色結晶］を２ ．．５ｇ（６８％）得た。収量を上げるため、母液を真空中で濃縮してからクロ マトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶させた。

１．５０ｇ　（３，６ミリモル）の旦を、エーテルとベンゼン（４：１）の混合 物５００ｍ１に分散させ、撹拌しつつ、窒素の下で、オゾンなしフィルターを有 する水冷石英浸漬溜（ｗａｔｅｒ−ｃ。

ｏｌｅｄ　ｑｕａｒｔｚ　ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ　ｗｅｌｌ）中で、エイコーシャ （Ｅｉｋｏｓｈａ）の高圧Ｕｖクランプ用いて２５分間照射した。反応は、２６ ５ｎｍでリクロソープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｓｉ６０　（５μｍ）カラムと ヘキサンに含むようにした３％２−プロパツールを用いてＨＰＬＣによりモニタ ーした。

この溶液を真空中で濃縮してから、１００ｍ１のエタノール中に再び溶解させ、 還流下で窒素の下で３時間加熱した。次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物 を、ヘキサンに酢酸エチルを含むようにした混合物を用いて、シリカゲルカラム （３，２Ｘ５０ｃｍ、シリカゲルの７５−１５０μｍの１７０ｇ）により精製し た。

０．７４　（５０％）の１旦が、ヘキサン中の２０％酢酸エチルにより溶離され た。［白色結晶］ 無水ピリジン１５ｍ１に含むようにした１、５０ｇ　（３，６ミリモル）の１０ の溶液に、塩化トシル１．５ｇ　（７，９ミリモル）を加えた。この混合物を窒 素の下で５℃で２０時間撹拌した０次に、この溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ−溶液２ ００ｍ１に注いだ、この混合物を３０分間放置した後、エーテルとジクロロメタ ン（４：１）の混合物１５０ｍ１により３回抽出した。各抽出物を１５０　ｍ　 ｌの飽和ＮａＣ１溶液、次に１５０ｍ１の冷稀ＨＣＩ溶液で２回、次に１５０ｍ １の飽和ＮａＣ１溶液、さらに１５０ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液、さらに １５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄した。−緒にした抽出物をＮａｇ　Ｓ Ｏ４で乾燥してから真空中で濃縮した。１．９０ｇ　（９２％）の土工が得られ 、さらに精製することな（１旦に変換された。［白色フオーム］４．４０ｇの無 水Ｋ　ＨＣＯｓを窒素の下で５０℃で２００ｍ１の無水メタノールに溶解させた 。この溶液に、無水ジクロロメタン３０ｍ１に１．９０ｇ　（３，４ミリモル） の１１を含む溶液を滴下した。この混合物を窒素の下で５０℃で２１時間撹拌し た。次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、エーテルとジクロロメタン（ ４：１）からなる混合物２００ｍ１に溶解させ、１００ｍ１の水で２回洗浄した 。宵機抽出物を分離させ、各洗液をエタノールとジクロロメタンの同じ混合物１ ００ｍ１で２回抽出した。−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥させてから 真空中で濃縮して１．５０ｇ　（１０５％）の上ｌを得、この上ｌはさらに精製 することなくヒドロキシル化された。［黄色油状］ ２．７ｍｌ　（８，１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシド（２， ２−４−トリメチルペンテン中３．０Ｍ）を、７５ｍ１の無水ジクロロメタン中 に含むようにした２２０ｍｇ　（２，０ミリモル）の二酸化セレンの懸濁液に加 えた。この混合物を、３０分間窒素下で室温で撹拌した。無水ピリジン０．３ｍ ｌを加え、さらに無水ジクロロメタン３０ｍ１中に１．５０ｇ　（３，５ミリモ ル）の上ユを含む溶液を加えた。この混合物を３０分間窒素下で室温で撹拌して から、１０分間還流下で加熱した。次に、１０％ＮａＯＨ溶液を加え、この混合 物をエーテル２００　ｍ　ｌ、１００ｍ１および１００ｍ１で順次洗浄した。各 抽出物を５０ｍ１の１０％ＮａＯＨ溶液と、５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液とで洗 浄した。−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥してから、真空中で濃縮した 。残留物は、溶離剤としてヘキサンに酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲ ルカラム（３，２ｃｍＸ１５ｃｍ、７５−１５０μｍのシリカゲル５０ｇ）によ り精製した。５１８ｍｇ　（３７％）の上ユが、ヘキサンに含むようにした３０ ％酢酸エチルにより溶離された。［黄色油状］ ５８１ｍｇ　（１，３ミリモル）の１旦を、５ｍｌの酢酸に溶解させ、窒素の下 で５０℃で１時間加熱した。次に、この溶液を氷上に注いでから、１００ｍ１の 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ寞溶液で中和した。この混合物を、エーテルとジクロロメタ ン（４：１）からなる混合物１５０ｍ１で３回抽出した。各抽出物を、１００ｍ １の飽和ＮａＨＣＯ，溶液および１００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液により洗浄した 。−緒にし赳抽出物をＮａｇ　ＳＯ４により乾燥してから真空中で濃縮した。酢 酸エチル１０ｍ１にこの残留物を含む溶液に、無水マレイン酸１２０ｍ１を加え てから、窒素の下で室温で、２時間放置した０次に、この溶液を真空中で濃縮し 、残留物を５０ｍ１のエーテルに再び溶解させた。メタノールに含むようにした ０、ＩＮのＫＯＨ５０ｍｌを加え、この溶液を室温で１．５時間撹拌してから真 空中で濃縮した。残留物を、エーテルとジクロロメタン（４：１）からなる混合 物−１００ｍ１に溶解させ、５０ｍ１の１０％ＮａＯＨ溶液で２回、さらに５０ ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。有機抽出物を分離させ、各洗液をエーテル とジクロロメタンの同じ混合物１００ｍ１で２回抽出した。−緒にした抽出物を Ｎａ。

Ｓ０４で乾燥させてから真空中で濃縮させた。残留物を溶離剤としてヘキサンに 酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラム（２，３Ｘ８．Ｏｃｍ、４５ −７５μｍのシリカゲル１０ｇ）により精製した。３ｔｏｍｇの１二が、ヘキサ ンに含むようにした３０％酢酸エチルにより溶離され、もう１つの３３７　ｍ　 ｇのにと一緒にされ、蟻酸メチルから再結晶された。

２０ｇのプロピオン酸メチル（Ｒ）−（−）　−３−ヒドロキシ−２−メチル１ 互を、無水テトラヒドロフラン６０ｍ１中に溶解させ、窒素雰囲気下の氷冷却乍 で２４５ｍ１　（０，７３５モル）のメチルマグネシウムブロマイド（エーテル 中３．０Ｍ）の撹拌溶液に添加した。添加の終わりに、１００ｍ１の無水テトラ ヒドロフランを加えて、撹拌を促進させた。この混合物を、室温で２時間撹拌し てから、氷で冷却しつつ１５０ｍ１の５ＮのＭＣＩを注意深く加えることにより 分解させてから、エーテル２００ｍ１で３回抽出した。各抽出物を１５０ｍ１の 飽和ＮａＣ１溶液で洗浄してから一緒にし、Ｎａｇ　ＳＯ４により乾燥させた。

蒸発により１６．４ｇ（８２％）の上ユが黄色の油状物として得られた。

１６．４ｇ　（０，１３９モル）の上ユ、２６．５ｇ　（０，１３９モル）の塩 化トシルおよび３０ｍ１のピリジンからなる混合物を、４℃で夜通し撹拌した０ 次に１反応混合物をエーテル３００ｍ１に溶解させてから、２００ｍ１の水、２ ００ｍ１の稀ＭＣＩ、２００ｍ１の水および２００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ 溶液で順次洗浄した。エーテル抽出物を分離し、各洗液を２００ｍ１のエーテル で２回抽出した。−緒にした抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、真空中で 濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５，５Ｘ２０ａｍ、１５０−４２５ｍの シリカゲルの２ｏｏｇ）で精製し。

３２．１ｇ　（８５％）のトシレート（１旦）を、ヘキサン中に含むようにした １０−２０％酢酸エチルで溶離した。［赤色油状］−７０ｍ１の無水ジメチルホ ルムアミドに１４．４ｇ　（０，１３１モル）のチオフェノールを含む撹拌溶液 に、１４．４ｇ　（０，１３１モル）のｔ−ＢｕＯＫを加え、さらに無水ジメチ ルホルムアミド９０ｍ１に３２．１ｇ　（０，１１８モル）の１旦を含むものを 加えた。この混合物を夜通し撹拌してから、氷水３００ｍ１に溶解させ、次に、 酢酸エチル３００ｍ１．２００ｍ１および２００ｍ１で抽出した。各抽出物を２ ００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液と水で順次洗浄し、次に一緒にして、Ｎａ ｇ　ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。２８．０ｇ　（１１３％、ジメチル ホルムアミドを含む）の１旦が得られ、さらに精製せずに酸化された。〔赤色油 状］２８、Ｏ（０，１１８ミリモル）の１旦を、ジクロロメタン４００ｍ１に溶 解させてから、氷水で冷却した。この溶液に、５１．７　（０，３００モル）の ｍ−クロロ過安息香酸なゆっくりと加え、この混合物を室温で２時間撹拌したの ち濾過した。濾液を３００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で２回、３００ｍ１ の飽和Ｎａ＊ＳＯ１溶液で２回、さらに３００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液 で洗浄した。有機相を分離させ、各洗液を３００ｍ１のジクロロメタンで２回抽 出した。−緒にした抽出物をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４により乾燥させてから真空中 で濃縮し、次に、ヘキサンに酢酸エチルを含む混合物から再結晶させて２５．２ ｇ　（８８％）の２０を得た。［白色結晶］ ジクロロメタン５０ｍ１に且を２０ｇ　（０，０８３モル）含む撹拌した溶液に 、蒸留したでの２．３−ジヒドロビラン２０ｍ１（０，２２１モル）を加え、さ らに０．８ｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを加えた。

５０ｍ１のジクロロメタン中に２０ｇ　（０，０８３ｍ１）の１旦を含む撹拌し た溶液に、蒸留したばかりの２．３−ジヒドロビラン２０　（０，２２１モル） を加え、さらに０．８ｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを加えた。こ の混合物を室温で２時間撹拌してから飽和ＮａＣ１溶液で２回洗浄した。有機相 を分離し、各洗液を５０ｍ１のジクロロメタン５０ｍ１で２回抽出した。−緒に した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空中で濃縮した。

残留物をシリカゲルカラム（３，２Ｘ４５ｃｍ、７７５−１５０ａのシリカゲル １５０ｇ）で精製して、溶離剤としてベンゼンを用いてｌ上二を２６．０ｇ　（ ９６％）溶離させた。［無色油状１皿−１ 無水ピリジンにエルゴステロール１を含む溶液に、無水酢酸を加える。この混合 物を夜通し室温で撹拌した後、水を加える。沈殿を濾過し、水で数回洗浄してか らエタノールから再結晶させてヱを得る。

クロロホルムに沈殿２を含む溶液に、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン −３，５−ジオンを加える。この溶液を室温で撹拌してからピリジンを加える。

この溶液を冷却してから、オゾン−酸素混合物（ＴＬＣコントロール）で処理し 、次に、窒素で徹底的にバージする。ジメチルスルフィドを加え、混合物を水で 洗浄し、次に、２ＮのＭＣＩで再び洗浄する。有機層を分離し、各洗液をクロロ ホルムで抽出する。−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥させてから真空中 で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製して化合物丘を得る 。

スルホン３５、ジイソプロピルアミンおよび無水テトラヒドロフラン（１，１０ −フェナントロリンを指示薬として含む）からなる撹拌した溶液に、窒素雰囲気 下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を加える。この溶液を窒素下で撹拌し 、次に、無水テトラヒドロフランに化合物４を含むものをくわえる。この混合物 を撹拌し、次に、飽和ＮＨ，Ｃ１溶液を加えて分解させてから、温め、次に、酢 酸エチルで３回抽出する。各洗液を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａｇ　ＳＯ４ で乾燥してから、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製して化合 物証を得る。

ヒドロキシスルホン２２．５％ナトリウムアマルガムおよびＮａｇ　ＨＰＯ４で 飽和したメタノールからなる混合物を窒素雰囲気下で撹拌する１反応溶液をデカ ントしてから、真空中で濃縮する。

残留物なの酢酸エチルに溶解させてから、水で洗浄する。酢酸エチル抽出物を分 離させ、各洗液はの酢酸エチルで２回抽出する。−緒にした抽出物をＮａｇ　Ｓ Ｏ４で乾燥させてから、真空中で濃縮してｌ旦をえる。

テトラヒドロフランに旦を含む溶液に、ＬｉＡＨ４を加える。

この混合物を還流下で窒素雰囲気下で加熱してから、氷水で冷却後、酢酸エチル および水を滴下して分解させる０次に、この混合物を濾過し、洗液を真空中で濃 縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させてから、飽和ＮａＣ１溶液で２回洗浄す る。酢酸エチル抽出物を分離させ、各洗液を酢酸エチルで抽出する。−緒にした 抽出物をＮａ−ＳＯ４で乾燥させてから真空中で濃縮する０次に、残留物をシリ カゲルカラムで精製して化合物証を得る。

化合物２４を、エーテルとベンゼン（４：１）の混合物に分散させ、攪拌しつつ 、窒素の下で、オゾンなしフィルターを有する水冷石英浸漬溜（ｗａｔｅｒ−ｃ ｏｏｌｅｄ　ｑｕａｒｔｚ　ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ　ｗｅｌｌ）中で、高圧ＵＶラ ンプを用いて照射する。

反応は、２６５ｎｍでリクロソープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｓｉ２０（５μｍ ）カラムとヘキサンに含むようにした３％２−プロパツールを用いてＨＰＬＣに よりモニターできる。

この溶液を真空中で濃縮してから、エタノール中に再び溶解させ、還流下で窒素 の下で加熱する。次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラ ムにより精製して化合物２６を得る。

無水ピリジンに含むようにした化合物２６の溶液に、塩化トシルを加える。この 混合物を窒素の下で撹拌する０次に、この溶液を冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液に 注ぐ、この混合物を３０分間放置した後、エーテルとジクロロメタン（４：ｌ） の混合物により３回抽出する。各抽出物を飽和ＮａＣ１溶液、次に冷稀ＨＣＩ溶 液で２回、次に飽和ＮａＣ１溶液、さらに飽和ＮａＨＣＯ−溶液、さらに飽和Ｎ ａＣ１溶液で順次洗浄する。−緒にした抽出物をＮａｘ　ＳＯ４で乾燥してから 真空中で濃縮する。化合物ｌユが得られ、さらに精製することなくｌ旦に変換さ れる。

無水Ｋ　ＨＣＯｓを窒素の下で無水メタノールに溶解させる。この溶液に、無水 ジクロロメタンに化合物主旦を含む溶液を滴下する。

この混合物を窒素の下で撹拌する０次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物を 、エーテルとジクロロメタン（４：１）からなる混合物に溶解させ、水で２回洗 浄する。有機抽出物を分離させ、各洗液をエタノールとジクロロメタンの同じ混 合物で２回抽出する。−緒にした抽出物をＮａ、Ｓｏ、で乾燥させてから真空中 で濃縮して化合物ｌ旦を得、これはさらに精製することなくヒドロキシル化され る。

ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシド（２，２−４−トリメチルペンテン中３． ０Ｍ）を、無水ジクロロメタン中に含むようにした二酸化セレンの懸濁液に加え る。この混合物を、３０分間窒素下で室温で撹拌する。無水ピリジンを加え、さ らに無水ジクロロメタン中に２８を含む溶液を加える。この混合物を窒素下で室 温で撹拌してから、還流下で加熱する０次に、１０％ＮａＯＨ溶液を加え、この 混合物をエーテルで洗浄する。各抽出物を１０％ＮａＯＨ溶液と、飽和ＮａＣ１ 溶液とで洗浄する。−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥してから、真空中 で濃縮する。残留物は、シリカゲルカラムにより精製して化合物１旦を得る。

化合物ｌ旦を、酢酸に溶解させ、窒素の下で時間加熱する０次に、この溶液を氷 上に注いでから、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で中和する。この混合物を、エーテ ルとジクロロメタン（４：１）からなる混合物で３回抽出する。各抽出物を、飽 和ＮａＨＣＯ−溶液および飽和ＮａＣ１溶液により洗浄する。−緒にした抽出物 をＮａｘ　ＳＯ４により乾燥してから真空中で濃縮する。酢酸エチルにこの残留 物を含む溶液に、無水マレイン酸を加えてから、窒素の下で室温で、放置する６ 次に、この溶液を真空中で濃縮し、残留物をエーテルに再び溶解させる。メタノ ールに含むようにしたＫＯＨを加え、この溶液を室温で撹拌してから真空中で濃 縮する。残留物を、エーテルとジクロロメタン（４：１）からなる混合物に溶解 させ、１０％ＮａＯＨ溶液で２回、さらに飽和ＮａＣ１溶液で洗浄する。有機抽 出物を分離させ、各洗液をエーテルとジクロロメタンの同じ混合物で２回抽出す る。−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥させてから真空中で濃縮さる。残 留物を溶離剤としてヘキサンに酢酸エチルを含む混合物を用いてシリカゲルカラ ムにより精製して化合物１上を得る。

丑−Ａ 飢組立土皿差 化合物３２、トシルクロリド及びピリジンの混合物を一晩かきまぜる。その後、 反応混合物をエーテルに溶解し、水、希塩酸、水及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液 で洗浄する。エーテル抽出物を分離し、各洗浄液をエーテルで２回抽出する。統 合した抽出物をＮａｇ　ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル カラム上で精製し、トシレート（１旦）を得る。

かきまぜ中の無水ジメチルホルムアミド中のチオフェノール溶液にｔ−ＢｕＯＫ を添加し、次いで無水ジメチルホルムアミド中の化合物ｌ旦を添加する。混合物 を一晩かきまぜ、氷水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。各抽出物を飽和Ｎ　 ａ　ＨＣＯｓ溶液及び水で洗浄し、統合し、Ｎａｇ　ＳＯ４上で乾燥し、真空濃 縮する。化合物３４が得られ、さらに精製することなく酸化する。

化合物３４をジクロロメタンに溶解し、氷水で冷却する。この溶液にｍ＝−クロ ロ過安息香酸をゆっくりと添加し、混合物を室温で２時間かきまぜ、ろ過する。

ろ液を飽和ＮａＨＣＯ−溶液で２回、飽和Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ＊溶液で２回そし て飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄する。有機相を分離し、各洗浄液をジクロロメタ ンで２回抽出する。

統合した抽出物をＮａヨＳ０４上で乾燥し、真空濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチ ル混合物から再結晶させ化合物３５を形成させる。

医−二 １ｈユΩ立滅 上記の合成の替わりとして、本発明の化合物は米国特許第４，８４７．０１２号 に記載の方法にしたがって調製することができる。

以下に２４−エビ−２６，２７−シホモー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ ２の調製について示す、この化合物は従来公知の２４−エビ−１α、２５−ジヒ ドロキシビタミンＤ２とは２６．２７位置での同族化において異なる。この技術 分野では容易に明らかなように、以下に述べる合成は縮合段階での適切な側鎖ユ ニット及び／またはビタミンＤ核を選択することによって他の同族化化合物を作 るのに容易に適用することができる。

２４−エビ−２６，２７−ジホモ−ｌα。２５−ジヒドロキシビタミンＤ！の合 成には目標化合物の炭素−（２４Ｒ）となるべき炭素中心での所望の（Ｓ）立体 化学を有する適切な側鎖ユニットを造りあげること及び所望の最終生成物が得ら れるようにその側鎖ユニットを適当な１α−ヒドロキシル化ビタミン核と縮合さ せることが必要である。

先ず、スキーム５を参照すれば、最適に活性な側鎖ユニットの合成は市販品とし て入手できる（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸止ユを 臭化エチルマグネシウムによりジオール±ｌに転換することからなる。これをト シレート４３に転換した後アルカリ性ＤＭＦ中のチオフェノキシトカリウムで処 理してスルフィド４４を得た。これは次に３−クロロ過安息香酸により酸化して スルホン４５とした。スルホン４５の非常に阻害されたヒドロキシは標準の方法 では保護することができなかった。しかしながら、トリエチルアミン中のトリエ チルシリルトリフラートの使用によって首尾よ（保護され、保護されたスルホン 土旦が得られた。

所望の２４−エビ−２６，２７−シホモー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ 、の調製にはスキーム６が参照される。スキーム６において、上記の操作によっ て得られた（４Ｓ）−３−エチル−２−メチル−５−フェニルスルホニル−３− トリエチルシリロキシペンタン４６を、クツトナーら、ジャーナル・オブ・オル ガニック・ケミストリー（Ｋｕｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅ＋ｗ、）　５旦、３４５０（１９８８）の一般的な操作を用い、公知の１α −ヒドロキシビタミンＤ−２２アルデヒド誘導体土ユと反応させた。この縮合で 構造土星で表わされる側鎖付加体が得られ、これは次に金属アマルガムによって 還元され、ヒドロキシ保護された（２４Ｒ）−２６，２７＝ジホモ−１α、２５ −ジヒドロキシビタミンＤ２土旦が得られる。ヒドロキシ保護基を標準的な操作 によって除去することによって所望の２４−エビ−２６，２７−シホモー１α、 ２５−ジヒドロキシビタミンｐｅｓｏが得られる。

４Ｓ　−３−エチル−４−メチル−５−フェニルスルホニル−３−ト１エチルシ １０キシ　−ベン　ン　４６メチル（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチ ルプロピオン酸３．３ｇ　（２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液を０℃に冷 却し、これをアルゴン雰囲気下、−１０℃の臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中 ２Ｍの５５ｍＬ）溶液中へ激しくかきまぜながら１５分かけて滴加した０反応混 合物を２時間かきまぜた後、１：１希釈塩酸１５ｍＬでクエンチした。水相をエ ーテルで抽出し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥し、ろ過、蒸発により３．０ｇ 　（７４％）の粗ジオール土ｌを得た。

粗ジオール土２　（３ｇ）（２０，５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン８ｍＬに溶解し 、０℃で撹拌下、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド４．７ｇ　（２４，７ｍｍｏ ｌ）を添加した。混合物を１６時間０℃に保持し、氷水でクエンチした。水相を エーテルで抽出し、エーテル相を氷冷したｌＮ−ＨＣｌ、飽和Ｃｕ５Ｏ，溶液、 水、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥し 、ろ過、蒸発させた。粗油を酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、４．４ｇ　（７３％）のトシレート１旦を無色 の油として得た。

かきまぜ中のチオフェノール１．６２ｇ　（１４，７ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシド１．６５ｇ　（１４，７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミ ド５ｍＬ溶液中へ無水ジメチルホルムアミド２　ｍ　Ｌ中のトシレート旦の３． ９４ｇ　（１３，１ｍｍｏｌ）を添加した０反応混合物を室温で一晩かきまぜ、 水上へ注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し 、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。溶剤を真空除去し、粗油をヘキサン−酢酸エチルを 用いシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、スルフィド土４　（２，５ｇ）（ ８５％）を無色の油として得た。

スルーフィト土４　（２，４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を次に乾燥ジクロロメタン３６ ｍＬに溶解し、３−クロロ過安息香酸３．Ｏｇ（１７，４ｍｍｏ　１）を区分け して時々冷却しながら添加した。混合物を２時間かきまぜ、１０％重炭酸ナトリ ウムでクエンチした。

統合した有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。溶剤を真空除去し、粗油をヘキサン−酢酸エチルを用い シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、スルホン４５１’、９８ｇ 　（６７％）を無色の液体として得た。

［α］　”Ｄ　：÷９．２　（Ｃ＝５．２．　ＣＨＣｌ５）分析Ｃ＋Ｊ＊＊Ｏ婁 Ｓとして計算値二Ｃ，６２，１９，）ｌ、　８．２０；　Ｓ、　１１．８６．　 測定値：　Ｃ，６２，２６，Ｈ，８，１４，Ｓ。

１１．８５．　’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ　１．１０　（ ３ｈ、　ｙａ、　４−ＣＨｍ）　２．３０（ＬＨ，ｍ、　４−ＣＨ）、　２．８ ４　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ）　３．５２　（１８，ｔａ、　５−ＣＩ）、　７． ５？。

７．６６および７．９２　（５Ｈ，ｔａ、　Ａｒ−Ｈ）、質量スペクトルｍ／ｚ 　（相対強度）２７１　（Ｍ”　＋　１）　（１０）、　２６５　（８）、　２ ５３　（１００）、　２４１゜乾燥スルホン４５０．８７ｇ　（３，２ｍｍｏ　 ｌ）を無水ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、無水トリエチルアミ ン５ｍＬを添加し、次いでトリエチルシリルトリフラート３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間かきまぜ、 エーテルを添加し、エーテル相を氷冷水、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４ ）、蒸発させた。残留物をヘキサ２９１０％酢酸エチルを用いフラッシュクロマ トグラフィーで精製し、トリエチルシリル化スルホン４６を１．４５ｇ（９９％ ）を得た。　’ＨＮＭＲ（５００關Ｈｚ、　ＣＤＣｌ５）δ　１．０９　（３ｈ 、層、　４−ＣＨ，）　２．２６（ＩＨ，ｍ、　４−ＣＨ）、　２．８５　（Ｉ Ｈ，ｖｓ、　５−ＣＨ）　３．４６　（ＬＨ，■、　５−ＣＨ）、質量スペクト ル＋ａ／ｚ　（相対強度）　３８３　（３ｇ）、　３６９　（１００）、　３５ ５　（９９）、　３２５（９９）、　３２５（３５）　７７、５９゜■土二玉旦 二呈旦−ユユニ２土孟ニュ旦−１に乏旦上！ま之ｅ９攪拌下のトリエチルシリロ キシスルホン旦の２４ｍｇの指示薬としてフェナンスロリンを含有する無水テト ラヒドロフラン３００μＬ溶液中へアルゴン下、−７８℃でジイソプロピルアミ ン８μＬ（５１μｍｏｌ）を添加し、次いでｎ、ＢｕＬｉの１．５Ｍヘキサン溶 液３２μＬ（５１μｍｏｌ）を添加した。溶液を一７８℃で３０分間かきまぜ（ オレンジ褐色）、無水テトラヒドロフラン３００μＬ中の５ｍｇ　（７，７μｍ ｏｌ）の保護された無水物土旦を添加し混合物をアルゴン下、−７８℃で１時間 かきまぜた。混合物を冷却した飽和ＮＨ，Ｃ１溶液でクエンチし、０℃まで温め 、酢酸エチルで抽出し、その有機相を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。有機相を無 水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をヘキサ２９１０％酢酸 エチルを用い分取ＨＰＬＣ（ゾルパックス・シル９．４ｘ２５ｃｍカラム）でＭ 製し、回収無水物１０８ｍｇ及び粗生成物土星を６ｍｇ得た。

メタノール（１ｍＬ）中のＮａｇ　ＨＰＯ４飽和溶液を撹拌下のヒドロキシスル ホン４８１．２ｍｇの無水テトラヒドロフランｌＯｍＬ溶液中へ添加し、次いで 無水Ｎａｇ　ＨＰＯ４粉末１６０ｍｇを添加した。混合物を０℃に冷却し、新鮮 な５％ナトリウムアマルガム（ｃｃａ４００ｍｇ）を添加した。混合物を５℃で ２０時間かきまぜた。１：１ヘキサン・酢酸エチル混合物（５ｍＬ）を次に添加 して有機層をデカントした。固形物を酢酸エチル−ヘキサンで３回以上洗浄した 。統合した有機相を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、セブバックス・シル９．４ｘ２ Ｓｃｍカラム）（ヘキサ２９１０％酢酸エチル）による最終的な精製により０． ６５０ｍｇ　（６６％）の保護されたビタミンＤａ類似体旦を得た。

土星を０．５ｍＬｋ無水テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の フッ化テトラブチルアンモニウム０．５ｍＬを添加した。混合物をアルゴン下、 ５５℃で１時間かきまぜ、冷却し、５ｍＬのエーテルを添加した。有機相を１０ ％ＮａＨＣＯ−溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸 発させた。

残留物をヘキサン中の２０％２−プロパツール中に溶解し、シリカゲルセブバク カラムを通した。ヘキサン中２０％−プロパツール中の分取ＨＰＬＣ（ゾルパッ クス・シル９．４ｘ２５ｃｍラム）により１２６μｇ（３５％）の２４−エビ− ２６，２７−シホモー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、５０を得た。

２４−エビ−２６，２７−シホモー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ雪は次 のスペクトル性を示した：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）λ、。２６４ｎｍ。

λ１ｎ　２２８ｎｍ：ＭＳ　＋ｉ／ｚ　（相対強度）　４５６　（Ｍ”、６）、 　４３８　（１０）、　４２０（８）、　４０２　（４１，３５２（ＩＯＪ、　 ２６９　（６）、　２５１　（８）、　１３５　（２８ン、　１３４（３３）。

８７　（１００）、　５７　（３５）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ　０． ５５　（３Ｈ，Ｓ　１８−ＣＨｘ）。

０．９７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ１１６．９　Ｈｚ、　２ｇ−ＣＨｍ）、　１．０１ 　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６　Ｈｚ、　２ｌ−ＣＨ−）、４．２３　（ＬＨ，ｍ 、３−Ｈ）、４．４３　（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、４．９９　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ。

１９Ｚ−Ｈ）、　５．３０　（２Ｈ，ｔａ、　２２−Ｈおよび２３−Ｈ）、　５ ．３１　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、　１９Ｅ−Ｈ）、６．０１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１ １．２５　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　６．３７　（ＩＨ，ｄ、　、Ｃ１１，３Ｈｚ。

６−Ｈ）　、精密質量Ｃ５ｏＨａｓＯｓとして：計算値４５６．３６０３．　測 　定　値４５６、３ａｆ１３゜ ２６２７−シホモー１α−ヒドロキシビ　ミンＤ、・２６２７−シホモー１α− ヒドロキシ−２４−エビービ　ミンＤ２　・　び主旦−ユ１：」辷ヒ艷−１２旦 二乏上」コ」」仁≦しくユとく二旦ｌミンＤ２の　″　ゞ 新しい類似体をビタミンＤ−欠乏ラットで試験した。これらの結果はｌα−ヒド ロキシビタミンＤ、、１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤよ及び１，２ ５−ジヒドロキシ−２４−二ビービタミンＤ２の２６．２７−ジホモ体は従来公 知の２６．２７−ジホそ化１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、または２２−デ ヒドロ−１，２５〜・ジヒドロキシビタミンＤ、化合物とは非常に異なった生物 学的活性範囲を有していることを示している。下記の第１〜４表に代表的な検定 結果を示す。これらの検定には腸内カルシウム輸送活性（Ｓ／Ｍ比）及び血清カ ルシウムレベルで表わされる骨のミネラル化の試験が含まれる。これらの検定は 標懲操作（米国特許第４．５８８，７１６号参照）に準じて行った。第５表は２ ６．２７−シホモー２４−エビ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較し た２６．２７−シホモー２４−エビ−１α−ヒドロキシビタミンＤ２と２６．２ ７−シホモー１α−ヒドロキビタミンＤ２の細胞分化活性を示す、ＮＥＴ　にト ロブルーテトラゾリウム還元）及びＨＬ−６０細胞の食細胞（食細胞作用検定） 分化データは標準操作（米国特許第４．．９７３，５８４号参照）に準じて行っ た試験から得られた。

第１表のデータは２６．２７−シホモー２４−エビ−１α、２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ□が腸内カルシウム輸送刺激に骨からのカルシウム移動とともに高度 の活性を示すことを示す。このＤ２類似体の活性は１．２５−ヒドロキシビタミ ンＤ、とほぼ同じであることが示されている。

第２〜４表は新しい類似体、２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシビタミンＤ ２と２６．２７−シホモー２４−エビ−１α−ヒドロキビタミンＤ２が骨からの カルシウム移動または腸内カルシウム輸送刺激に対する活性がないか僅かである ことを示す、しかしながら、第４表に見られるように、２６．２７−シホモー２ ４−エビ−１α−ヒドロ上ビタミンＤ２化合物は骨の灰分をコントロール値より も少な（しており、それが残存する内性ビタミンＤと拮抗することを示唆してい る。同様に、この化合物は血清カルシウム濃度をビタミンＤ−欠乏のコントロー ル値以下に減少させており、この化合物がビタミンＤ拮抗剤（アンタゴニスト） として作用することの追加の証拠を提供している。これらの結果はこの化合物が 抗過カルシウム血症薬として相当重要なものであり、悪性の過カルシウム血症、 上皮小体機能亢進症、一般的な過カルシウム血症及びビタミンＤ中毒過大ルシウ ム血症なとの症状に使用できるものであることを示唆している。

第５表のデータは２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシビタミンＤ、が比較的 高い分化活性、すなわち、２６．２７−シホモー２４−エビ−１，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ、とほぼ同じ活性を持っていることを示している。これに反し 、２６．２７−シホモー２４−エビ−１α−ヒドロキシビタミンＤ２はもしある としても僅かの分化活性である。

第１表 ２６．２７−ジ＊モー２４−エビ−１ａ、２５−　（ＯＨ）−Ｄ−の　−　に・ 　るビ　ミンＤ　ラードの感、Ｃａ輸送　血清カルシウム グループ　□　％ −Ｄ　（＋ン）ｏ−４）　０　２．６　±　０．２１　４．８　ｆ　Ｏ，１１１ ，２５−（ＯＨ）Ｊｓ　５０　ｎｇ　３Ｊ±０．４４　５．５±０．１２１２５ 　ｎｇ　４．５±０．３４　５．９±ｏ、　１ｓ２６．２７一ジ本モー２４−エ ビー　５０　ｎｇ　３．８　±　０．２５　５．２　ｆ　Ｏ，１１１（Ｚ　２５ −ＯＨｘＤｔ　１２５ｎ　４．３　±０．２１　６．Ｏｆ　０．０９各グループ は６匹のラットからなる。結果は平均上標準偏差。

試験動物は実験前３−４週間０．２％Ｃａ　４．３％リンに維持した。ビタミン Ｄ化合物はエタノール５０ｕ１で頚静脈注射により投与し、１９時間後、ラット を殺して血清カルシウム及び腸内カルシウム輸送を測定した。

第２表 ２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシビタミンＤ、及び２６゜２７−シホモー ２４−エビ−１α−ヒドロキシビタミンＤ２のカルシウム　゛と　カルシウム　 カルシウム　ゞ血清カルシウム 化合物　投与量　腸内Ｃａ輸送　（骨Ｃａ移動）ＩＩｌｏｌｓ　Ｓ　Ｍ　ｍ　％ −Ｄ　（コントロール）　０　２．５　±　３．５　３．７　±　０，２０１α −０Ｈ−Ｄａ　３２５　５．４±０．３７　５．３±０．１５２４−エビ−１α −０Ｈ−０，３２５４，３±　０．４２　３．９　±　０．３９６５０　４．４ ±０．７０　４．１±０．２３−Ｄ　Ｃコントａ−ｋ）　０　３．４　±　０． ２　４．１　±　０．１２６．２７一ジ本ｔ−１００３，６±　０．２″　４． ６　ｆ：　０．２１１１α−０Ｈ−Ｄａ　３２５　３．６±０．３１′４．１± ０．２”２６．２７−ジ＊モー１ａ−ＯＨ−１００４，３±　０．３”　４．２ 　±　０．１”２４−ｚｔニーＤ、　３２５　４．４　：ｔ：　０．３”　４． ２　ｆ　Ｏ，ｌｌｌ１ａ−ＯＨ−Ｄｔ　１００　５．７　：ｔ：　０．３”　４ ．９　ｆ　Ｏ，１”３２５　５．５　ｆ　Ｏ，２”　５．１　ｆ　Ｏ，０７”ラ ットは３週間０．０２％Ｃａ、０．３％Ｐの給餌後、上記の投与量を（１００ｐ ｍｏｌ）静脈注射または（３２５ｐｍｏｌ）腹膜内注射で投与した。測定は投与 後１２．５時間に行った。

ａそれぞ゛れのコントロールグループと比較して有意差あり。

ｐ　＜０．００１ ｂコントロールと比較して有意差なし。

第３表 ２６．２７−ジホーｅ−１ａ−ｚビー１　ａ　−ＯＨ−Ｄ　＊　マ）’、：　ハ ２６．２７−ジホモ−ｌα−０Ｈ−Ｄ□を慢性的に投与したラットのカルシウム 　゛と　カルシウム血清カルシウム 化合物　投与量　Ｃａ輸送　（骨Ｃａ移動）ｍｏｌｓ／　Ｓ　Ｍ　ｍ　％ −Ｄ　（コントｏ−４）　０　２．７　±　０．２５　４．５　：！＝　０．０ ４１　ａ−ＯＨ−Ｄａ　５０　４．７　ｆ　Ｏ，１５５，１±０．２２１２５　 ５．３　±　０．４４　５．７　±　０．０７２６．２７一ジ本モー２４−ｘピ ー　５０　−−−　３．７　＋、０．１３エビ−１ａ−ＯＨ−Ｄｘ　１２５　３ ．２　”−０，０５４，Ｏｆ　Ｏ，３０２６，２７−ジＨ−５０３，７±　０． ５４　４：Ｏ：ｔｈ−０，１９１α−０Ｈ−Ｄ、　１２５　３．６±０．５　３ ．９±０．１８ラツトには３週間０．０２％カルシウム、０．３％リンのビタミ ンＤ−欠乏餌を与え、その後上記の投与量を毎日９５％エタノール０．０５ｍ１ にいれ腹膜内注射で７日間与えた。測定は最後の投与後２４時間に行った。各グ ループは６匹のラットがおり、データは平均値±ＳＥＭ（標準偏差）で示す。

Ｘ　の目国 第５表 ２６．２７−シホモー２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）、Ｄ。

ＮＢＴ　幻■ １ｘｌ（ｌ’　８６±４　８８±２ ５ｘｌＯ−’　７５±３　７３±２ １ｘｌｏ−’　６２ｆｌ　６３±２ １ｘｌＯ−’　３６±３　３５±２ ２６．２７−ジホ（−−２４−エビ−１ａ−ＯＨ−Ｄ−５ｘｌＯ−’　３６±３ 　４３±４ ２．５ｘｌＯ−’　１２±３　１３±２１ｘｌＯ−’　６±１　７±２ ５ｘｌＯ−”　５±２　５ １ｘｌＯ−”　５±１５ ２６．２７−シホモー１α−〇Ｈ−Ｄ。

１ｘｌＯ−’　８２±３　８３±４ ５ｘｌＯ−’　７６±２　６８±２ １ｘｌｆＩ’　６１±３　５７±３ １ｘｌＯ−’　２０ｆ３　２３ｆ２ このように上記の検定は新しい化合物、２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシ ビタミンＤ２及び２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミ ンＤ２が明瞭な独特の活性特性を示すことを実証している。２６．２７−同族化 エビ類似体は骨の灰分パーセント及び骨の全灰分を減少させ、それが動物中に見 出される残存する内性ビタミンＤのどれかと拮抗することを示している。これの 証拠として、そのエビ化合物は血清カルシウムを低カルシウム餌で飼育された動 物の場合のコントロール値以下に減少させる。これら２つの証拠はこの化合物の この技術分野で独特な拮抗剤としての性質を示している。それゆえ、新しい２６ ．２７同族化工ビ化合物は、特に、有用な治療薬品のレパートリ−に価値ある追 加を示すものであり、異なった出所の過カルシウム血症の場合に好適に用いられ つる。

治療目的に、本発明の新化合物は、この技術分野で公知の在来の方法によって、 無害の溶媒中の溶液として、または適当な溶媒または担体中の懸濁液、分散液と して、または固体の担体とともに丸薬、錠剤、カプセルとして調合することがで きる。この化合物は適当な殺菌した溶液として注射または静脈注入によって、ま たは消化管を通じる液体または固体薬として好適に投与することができる。

１日当たり１μｇから５０μｇの投与が、特に１α−ヒドロキシ−２４−エビ− ビタミンＤ８の場合、治療目的には適切であるが、その投与量はこの技術分野で よ（理解されているように、治療すべき疾病、患者の感応に応じて調整される。

新しいエビ化合物はその作用に特異性があるから、カルシウム輸送刺激のみが所 望される場合に単独で投与するのが適しており、また、ある程度の骨のミネラル 移動が（カルシウム輸送刺激とともに）好ましいと考えられる場合には他の活性 ビタミンＤ化合物、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤｔまたはＤ３の段階的 な投与とともに投与するのが適当している。

ロセス　−ムＩ ロセ　−ム ロ　−ムＩＩ プロセススキームＩＶ ロセススキームＶ プロセススキームＶＩ 要約書 発明は２６．２７−シホモー１α−ヒドロキシビタミンＤ２．２６．２７−ホモ −１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２　２６，２７−シホモー１α、 ２５−ジヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２及びそれらの所定のヒドロキシ 保護された誘導体などの新しい２４．２６及び／又は２７の同族化されたビタミ ンＤ２化合物を提供する。新しいエビ化合物は、特に、腸内カルシウム輸送の刺 激に強い効力があり、骨のカルシウム移動の誘発又は培養中の未分化細胞の分化 に対する活性はわずかもしくは皆無であり、それによって骨の実質の損失によっ て特徴づけられる疾病の治療での有用性を証明することからなる独自の活性特徴 を示す。対照的に、天然型は骨からのカルシウムの移動又は腸内カルシウム輸送 のどちらにも活性を示さない、それら化合物の調製方法についても開示している 。

閑ａＴＩＡ査鶴失 １ｍａｍｍｌ　Ａｍ＃ｌ１ｔｅ、ｗ−ＰＣＴ／ＵＳ　９１１００９７４−．１． ｌ＃Ｉ−＾−＾電−―Ｈ・　ＰＣＴ／ＵＳ　９１１００９７４５国際調査報告 ＬＩＳ　９１００９７４ ＳＡ　４５１５４ 国際調査報告 ＵＳ　９１００９７４ ＳＡ　４５１５４ ＳＡ　４５１５４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式を有するビタミンＤ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、炭素２４の配置はＲまたはＳであってよく、ｎは１から５の値を持つ整 数であり、Ｘ１は水素またはヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｘ２は水素、ヒドロ キシ、及び保護されたヒドロキシから選ばれ、Ｘ３は水素、ヒドロキシ、及び保 護されたヒドロキシから選ばれ、Ｒ３はアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒド ロキシ、水素またはフッ素から選ばれ、Ｒ１とＲ２は、同じであっても異なって いてもよく、それぞれアルキルまたはアリール基から選ばれるが、ただしＸ１が 水素であり、Ｘ２が水素またはヒドロキシであり、Ｘ３が水素またはヒドロキシ であり、ｎが１である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がすべて　であることはない。） ２．Ｘ１及びＸ２がともに水素であり、Ｘ３がヒドロキシである請求項１の化合 物。 ３．Ｘ１及びＸ３がともに水素であり、Ｘ２がヒドロキシである請求項１の化合 物。 ４．Ｘ１が水素であり、Ｘ２及びＸ３がともにヒドロキシである請求項１の化合 物。 ５．２６，２７−ジホモー１α−ヒドロキシビタミンＤ２。 ６．２６，２７−ジホモー１α−ヒドロキシ−２４−エピーピタミンＤ２。 ７．２６，２７−ジホモー１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピービタミンＤ ２． ８．薬学的に許容される賦形剤とともに請求項１による化合物を含んでなる薬剤 組成物。 ９．該化合物が２６，２７−ジホモ−１α−ヒドロキシビタミンＤ２である請求 項８の薬剤組成物。 １０．該化合物が２６，２７−ジホモ−１α，ヒドロキシ−２４−エピービタミ ンＤ２である請求項８の薬剤組成物。 １１．該化合物が２６，２７−ジホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ ービタミンＤ２である請求項８の薬剤組成物。