JPH02209864A - ビタミンｄ２関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ、のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食事の補足物
質として臨床的に使用されてきている、これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ、及びり、の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ、は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、へ次に１．２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤｓ
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ諺は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ、（２５−ＯＨ−ＤＩ　）へ変換された
後１．２５−ジヒドロキシビタミンＤｓ　　ｃｉ。

２５　　　（ＯＨ）　ｔ　Ｄｓ　）へと変換される。こ
れらの事実は本技術分野で十分に立証されてよく知られ
ている［例えば、追出ら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　！。

３５１５＜１９６９＞及びジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　１４゜１２５０（ｉ９７５）を参照］
。

ビタミンＤ、系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ、のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ、の代謝物質はすべて化学的合成で調製され
ているのに対して、ビタミン０１代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない、ビタミン
Ｄ２は、側鎖ヒドロキシル化Ｄｓ化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするので
、既知のり、系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論−船釣には対応
するビタミン９６代謝物質の調製に適さない。

構造的には２５−０Ｈ−Ｄ、に関連している２つの化合
物が調製されており、それらはすなわち２５−０Ｈ−Ｄ
□の２４−デスメチル類似体と考えられる２２−デヒド
ロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国特許
第３，７８６．０６２号を参照）並びに２５−０Ｈ−Ｄ
、の２４−ジヒドロキシ類似体である２４．２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、［ジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙｌｇ、　１０９４　（１９７９）　］であ
る、しかしながら、これらの報文中に提示されている合
成法は２５−　ＯＨ−Ｄ、自体の調製には適用できない
、後者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、サ
モンらが書いた論文（Ｔｅｔ、ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１６９５−１６９８（１９７７）、　ｐ、
１６９７及び脚注目参照）中に２５−０Ｈ−Ｄ、の調製
に成功した事が記述されているが、全体的方法に関する
情報は現在まで公表されていない。

したがって、本発明の目的は２５〜ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ、化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物の新しくて便
利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載され
ている。この合成法は下記の構造（式中Ｘ１とＸ８は水
素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒド
ロキシビタミンＤ。

（２５−ＯＨ−Ｄ、）及びその２４−エピマーである２
５−ヒドロキシ−２４−エビビタミンＤ。

（２５−ＯＨ−２４−エビＤＩ）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びｘｌとｘ２のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。

すなわち、本発明は、 １１次式で表わされる化合物、 （式中、Ｘ、及びＸｔは互いに同じでも異なっていても
よい、水素又はアシル基であり、Ｙはアルキル又はアリ
ール基である。） ２、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ３、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ４、Ｘ、及びＸ、水素であり、Ｙがメチルである前記第
２項記載の化合物、 ５、ｘ、及びＸ２水素であり、Ｙがメチルである前記第
３項記載の化合物、 ６、Ｘｌ及びＸ２水素であり、Ｙが同位元素で標識付け
したメチル基である前記第１項記載の化合物、 ７、Ｙが”ｃＨｔ　、”ＣＨＩ　、Ｃ”　Ｈ，及びＣ”
Ｈｓから選ばれる前記第６項記載の化合物を提供するも
のである。

本明細書において使用されている「アシル」と言う言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブグ・リル、バレリル等）、又はベン
ゾイル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又
はハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）
、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりＲＯＯＣ（ＣＨ，）。Ｃｏ−又はＲＯＯＣＣＨ，
−０−ＣＨ，Ｃｏ−型のアシル基を意味し、この式中ｎ
はＯ〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、マロ
ニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグリコ
リルのようなアルキル基である。「アルキル」という言
葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能な異
性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリール」と
いう言葉はフェニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フェニル、メトキシフェニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。

すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前
駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエンステロ
イドを生成する段階と、（ｂ）この５．７−ジエンをビ
タミンＤ骨格に変換した後、さらに要求されるように側
鎖を修飾して目的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成
する段階とである。この総体的スキームは特定の出発物
質の選択及び個々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通
性を持たせており、この事が実際的にかなり有利で便利
な特徴である。

プロセス・スキームＩで示された反応経路は全体的方法
の一興体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ームＩ！は合成の最後の４段階を遂行するのに利用でき
るいくつかの選択可能な経路を示している。

本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームエに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３゜５−ジオン−保護基を指す）又は式中△５−
二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されている３
、５−シクロ−２２−アルデヒド（丘）である。これら
の化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバート
ンら、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　（Ｃ）　１９６
８（１９７１）及びヘイルら米国時、許第２，６２３，
０５９号を参照）、両方とも本発明の各段階を通じて基
本的には類似の方法で進める事ができろ。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（上）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（Ｒ）が得られる。

プａ七ス礪キーム ！ ｂ：（２４Ｒ） スルボンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルポンをエ
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシウムプ
ロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化合物上）のエ
ーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最も
効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（４）にスルホン八を添加する
とプロセス・スキームエ中の構造（Ｒ）で特徴化される
ヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２　（２３）−五２ｚｚ−二重結
合が形成される。こうして、化合物（２）をＮ　ａ　Ｈ
Ｐ　Ｏ４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於て
ナトリウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のト
ランス−２２−二重結合を特徴とする化合物（Ｒ）が生
成する。化合物（Ｒ）を類似の方法で処理すると２２−
オレフィン化合物（Ｒ）が生成する。もし望むなら、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元段階の前に化合物゛（呈）又は（５
）中の２２−ヒドロキシ基をアシル化するか又はスルホ
ニル化する事もできるが、これは−船釣には必要ではな
い。

プロセス・スキームＩに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（１）又は（４
）への（・１加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を
生ぜず、すなわちその中心での立体化学性は要求されて
いるように保持されている。所望によっては炭素２０で
の立体化学性保持については合成の段階に於て中間体（
Ｒ）または（Ｒ）を元の出発物質であるアルデヒドへ変
換する事によってチエツクされる０例えば化合物（Ｒ）
を全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法により
オゾン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒド、
つまり構造（丘）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で
得られたアルデヒドを立体鏡及びクロマトグラフィーを
用いて元の出発物質と比較する事によってＣ−２０立体
化学性の保持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロイド
が目的の５．７−ジエン中間体（ヱ）へ転換される。Ｐ
ＴＡＤ−ジエン−保護化合物（Ｒ）を還流温度のエーテ
ル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬｉＡＱＨ，）で
処理する事によって行われ、ジエン（ヱ）を生じる。こ
の同じ物質化合物（ヱ）が１−エーテル誘導体（Ｒ）か
ら数段階で生成され、これらの段階のすべては本技術分
野において常套手段であり、よ（知られている。先ずｌ
−エーテル（Ｒ）を氷酢酸中で還流で約２時間ソルボリ
シスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（ム）
を生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素溶液（
例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下で、臭
素化試薬（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理され、そ
の結果書られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレン中に
溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例えばＳ−
コリジン）を用いて約９０分間処理する事によって直接
に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物である
５、７−レニン−３−アセテートはその後常法で単離さ
れて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカゲル板
上での薄層クロマトグラフィーで精製される。このアセ
テートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノール溶液
）にかけると次に５．７−ジエン（７）が得られる。し
かしながら、５．７−レニン−３−オール（７）と対応
する３−０−アシレートのいずれもが引き続く生成段階
に使用できるので、この加水分解過程もまた省略してよ
い、このような３−０−アシレートはいずれも勿論化合
物（ヱ）を従来法に従って単にアシル化するだけでも速
やかに得られる。

５．７−ジエン（２）の最終ビタミンＤ生成物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい、
プロセス・スキーム■に示されている経路では先ず５．
７−ジエン（工）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（Ｒ）を生成し、この化
合物（Ｒ）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ、類似体（Ｒ）へ変換する０次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１旦）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
オ）れなければならないからである、β、δ−不飽和ケ
トンの共役α、β−不飽和ケトンへの異性化はケタノー
ル加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於て
は全合成過程の目的が達成されない事になるので避けな
ければならない、この方法で、ケタノール（Ｒ）を酸触
媒作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によっ
てケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的
クロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する
事が望ましい。ＨＰＬＣによる分析が適当で便利である
。）このようにして得られた生成物であるケトン（１０
）は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグ
ネシウムハライド又はアリールマグネシウムハライド、
例えば本ケースではメチルマグネシウムプロミド）を使
用してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤＲ
化合物（上１）を生成する。メチルリチウム等のアルキ
ルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便利で
ある。第１段階で使用される側鎖フラグメントであるス
ルポンへがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（
Ｒ）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物（１
土）は２つのＣ−２４−エピマー、つまり天然生成物に
相当する（２４旦）−エピマー（１上りと２５−　ＯＨ
−２４−ＯＨ−エビ−Ｄ、である（２４旦−エピマー（
１上上）との混合物として得られる。これらのＣ−２４
−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上での
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって都
合良く分離され、２５−０Ｈ−ＤＩ　　（上上旦）と２
５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ１　（上止上）が純粋な形で
得られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体１例えば化合物（Ｒ）［又は（
Ｒ）及び（１互）］並びに５．７−ジＪ・ン（ヱ）及び
後続の中間体（Ｒ）、（Ｒ）及び（１旦）もまた２つの
Ｃ−２４−エピマーとして生成する事に注目すべきであ
る。所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離
はこれらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、
（２４Ｒ）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階
を通じて別々に進められ、目的の２５−０Ｈ−Ｄｓ　　
（１上り又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（上止上）
を生成する。一般には最終生成物の段階で分離を行うの
が都合がよい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｒ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と（２
４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることによって回避する方法も可能である。このように
して。

本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマーを使
用すると特に２５−０Ｈ−ＤＩ（ｌｌａ）が生成するの
に対して、スルホン（Ａ）の対応の（Ｓ）−エピマーを
使用すると２５−０Ｈ−エビ−Ｄｔ（上止上）並びに勿
論夫々の中間体が純粋な（２４旦）又は（２４旦）形で
得られる。そしてこのような光学的純粋スルホン出発物
質の使用は記述した方法段階の他のどんな修正をも要し
ない。

５．７−ジエン（ヱ）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキームｉｆに示されており、構造
図中Ｘ、とＸ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなア
シル基を意味する。

ジエン（７Ａ）（Ｘ、＝Ｈの時にはプロセス・スキーム
エのジエン（ヱ）に相当する）から中間体（８Ａ）、（
１Ａ）へ、さらには最終生成物（１上）へと導く第１経
路（プロセス・スキーム■中で文字Ａで表示されている
）は、上述で論議された反応順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（７Ａ＞中のケクールを
先ず加水分解して（プロセス・スキーム■中の経路Ｂを
参照）そのスキーム中で化合物（１旦）と表示されてい
るジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射してプ
レビタミンケトン（ｌ旦）を得た後、熱異性化してビタ
ミンＤｘ−ケトン（１旦）へと変換し、このケトン（１
旦）を最後のグリニヤール反応によって２５−０Ｈ−Ｄ
ｔエピマー（１土）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−シエンーケトン（Ｌ
旦）を先ずグリニヤール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（７Ｃ）を生成し、これに光照射して対応の
２５−０Ｈ−プレビタミンＤ、（８旦）を得た後、最後
の熱異性化で２５−ＯＨ−、Ｄ、生成物（±１）を得る
。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（Ｒ）や（
１旦）のような中間体が他のビタミンＤ３−類似体及び
／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であること
から経路（Ａ）が−船釣に好適である。

これら経路のいずれについても、５．７−ジエン（ヱ）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい、後続の反応経路によっては、最終
２５−０Ｈ−Ｄ、生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所
望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレー
ト又は３．２５−ジアジレートとして得られることにな
る。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤ
ール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、こ
れらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常２５−０Ｈ−Ｄ、生成物を与えるのであろう。経路Ｃ
は、使用される中間体によって、２５−０Ｈ−Ｄ、エピ
マー（１土）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もしくは
２５−モノアシレート又は３．２５−ジアジレートとし
て生成するのに使用できる０例えばプロセスパスキーム
■に示されている５、７−ジエン中間体（１旦）は、３
−アシル、２５−アシルあるいは３，２５−ジアシル誘
導体として使用してもよ（、これらは従来法に従って３
．２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応さ
せる事によって得られプロセス・スキーム■ スルホン人 こうして、３．２５−ジオール中間体（１旦）を室温で
ピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の３
．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室温
において希ＫＯＨ／Ｍ　ｅ　ＯＨで選択的に加水分解さ
れ２５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキーム
ＩＩの残りの段階［化合物（１旦）と（上１）への段階
］を介してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変
換しても、２５−　ＯＨ−Ｄ、−エピマー（上１）がど
んな望みのアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマーである２５０　Ｈ−
Ｄｔ　　（１１ａ）又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、
（ｌｌｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には
、これらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシ
ルと反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は両
位訝で都合良くアシル化される。こうして、２５−０Ｈ
−Ｄ。

（ｌｌａ）はアシル化されて例えば２５−０Ｈ−Ｄ、−
３−アセテート又は対応する３、２５−ジアセテートを
生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のアシ
ル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化しても
よく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で３
．２５−シアセードを選択的に加水分解して２５−モノ
アセテートを生成してもよく、本化合物は所望によって
は別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することができ
る。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキザン酸又
はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又は置
換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試薬、
あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン
酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の無水
物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。

アシレート化合物に加えて、２５−０Ｈ−Ｄ。

及び２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、の５，６一ト之工Δ
異性体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために医
薬用に非常に有用な化合物である。

これらの５．６−１−ラン冬化合物はベールーブら、　
Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ
　７８．１００４（１９６９）の方法に従ったヨウ素を
触媒とした異性化によって５．６−’ｙ；ｌ異性体（つ
まり１上！又は１上上）から調製され、対応の３−及び
／又は２５−アシレートは対応の５．６−２１−アシレ
ートの類似の異性化あるいは５．６−トランス−２５−
ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまりプロセス・スキームＩ中の化合物（１０））を
基質として２５−０Ｈ−Ｄ、又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニヤール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が”Ｃ，＋４Ｃ，”Ｈあ
るいは１Ｈで標識付けされた２５−０Ｈ−Ｄ、化合物を
得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１０）はまた下に示
す式（１２）で表わされる２５−０Ｈ−Ｄ、類似体の合
成に都合のよい中間体である。

（式中、Ｘ、とＸ２は水素及びアシルから選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はアリール基である。） これらの化合物はケトン（Ｒ）を適切なアルキルグリニ
ヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アルキルリチ
ウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応さゼることに
よって調製される。例えばケトン（１旦）をエチルマグ
ネシウムヨージドで処理すると上記生成物（Ｒ）（式中
Ｘ１＝Ｘ＊＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケトン（
１旦）をイソブロビルマグネシウムブロミド又はフェニ
ルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（Ｒ）を
有した、対応する２５−０Ｈ−り、同種化合物（Ｙはそ
れぞれイソプロピル又はフェニル）が得られると共に類
似の反応によって構造（１又）を有する他のアルキル類
似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチル、イソ
ブチル、ペンチル）が調製される。上述で論議された方
法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３−又はＣ−
２５−０−アシレートあるいは、３，２５−ジー０−ア
シレートが得られ、上述のベーラツブらの方法に従って
５，６−二重結合を異性化すると構造（上ｌ）の化合物
の５．６−トランス異性体及び／又はそのアシレートが
生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合物は一般
的により親油性が高いので、上記構造（上ｌ）で表わさ
れるアルキル又はアリール同族体あるいはそれらの５．
６−Σ２２Ａ異性体はより高度の親油性が要求される用
途に有用性が期待される。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキーム！■で示される方りに従って調
製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販の
ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−トル
エンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエンス
ルボニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基（
例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノールで
処理することによってトルエンスルホニル基を置換して
対応のフェニルチオエーテルを形成する０次の段階では
１本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使っ
て酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応によ
ってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。この
生成物をへロカーボン溶液（例えばｃＨｔ　ｃｇｔ　）
中で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香
酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームｌ■に示さ
れている所望のスルホン酸である標識付はスルホンＡが
得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｒ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンクールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキームＩＩ＋の適切な
反応段階すなわちａ）　トシル化、ｂ）フェニルスルイ
ド形成及びＣ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物
質からはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生じ（Ｒ）
−ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生
ずる。（Ｒ）及び（Ｒ）ケタール出発物質自体は、市販
のラセミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステ
ル（エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から
次のようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の
存在下でケトンエステルをエチレングリコールと反応さ
せてエチレンケタールエステルに変換した後、そのエス
テル官能基を還元して（エーテルに溶解したＬ　ｉ　Ａ
　Ｉ２Ｈ４で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２
−エチレン−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール
）を生成する。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー
混合物への変換によってなし遂げられ（アルコール官能
基を光学的に活性なアシル化剤と反応させることによっ
て）、それは分離される。例えばアルコールはピリジン
溶液中で光学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応
のα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセ
チル誘導体（又は同様な光学活性アシレート）へと変換
され得るのであり（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　３４．２５４３（１９６１）　；　　エグ
チら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　５ｃｉ
ｅ。

ＵＳＡ　７８．６５７９　（１９８１）　（７）方法に
従ッテ）、コノアシル誘導体のジアステレオマー混合物
は今ではＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー法でそ
の２つの構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のアシレー
トと（Ｒ）鏡像異性体のアシレートに分離する事ができ
る０次に楠準条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分
解によって取り除くと（３旦）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと（３Ｓ）
　−４−ヒドロキシー３−メチルブタン−２−オンのエ
チレンケタールが得られ、これらの化合物は次に別々に
反応させて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと変換さ
れる。所望ならば光学的に活性なヒドロキシブタノン中
間体、つまり（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンと（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物質
から調製することができる。このようにして、公知の（
Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（β−ヒ
ドロキシイソ酪酸）をメチルリチウムと反応させて、（
３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
が得られ、そしてその対応の（３旦）−ヒドロキシブタ
ノンは同じ（Ｒ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通
常の方法によって官能基の転換、つまり、ヒドロキシメ
チル基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアルコ
ールに還元するようにして、作り上げること、によって
調製される。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（上）、
（ス）、（Ｒ）゛なと、又は例１３及び１４の化合物（
工Ａ）、（１旦）、（８Ｃ））は、プロセス・スキーム
Ｉ又は１１にそのように番号が付された構造を示す。

１乱 Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中でＩＢジエン系は４−フェニル−１，２，４
−）リアゾリン−３，５−ジオンのジールスーアルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Ｂａｒｔｏｎらの方法（前記の通り）で得た。その
ｉ−エーテルアルデヒド（４）はスティグマステロール
ら米国特許第２，６２３，０５２号の方法によって得ら
れた。

ピリジン（１００ｍＱ）中の４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オン（１２，７５ｇ。

０．１２５モル）の溶液に撹拌下でｐ−）ルエンスルホ
ニルクロリド（ｐ−ＴｓＣＩ２）（３３，２５ｇ、０．
１７５モル）を分割して添加した。そして室温で１４時
間放置した後、その反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ□Ｃ２
□で抽出した。抽出物をＣｕ５Ｏ＝水溶液、次いで水で
数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下
で溶剤を除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは
、次の反応に直接使用される。ＤＭＦ　（ｌｏｏｍβ）
中に溶解したチオフェノール（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ
　（１４ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシレート
を加え、室温で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、Ｃ
Ｈ，ＣＩ２．で抽出した。抽出物をＮａ５ＣＯｓ水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の残
留物が得られ、それは、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製される。純粋なフェニルスルフィドはベン
ゼンで溶出する（収ｊ１１５ｇ）。

このフェニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ベンゼン
（１００ｍ℃）中で、エチレングリコール（６ｇ）及び
ｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）が添加され、反応混合物を°
ディーンースターク・トラップで３時間加熱した。冷却
後、それをＮ　ａ　２ＣＯ８溶液と水で抽出し、乾燥し
、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的のケタールは、ク
ロマトグラフィー的には均一であり、さらに精製を行わ
ずに、次の段階に使用できた。

粗ケクールのジクロロメタン（２５０ｍｊ２）溶液を反
応混合物を３０℃以下に維持しなからｍ−クロロ過安息
香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ、分割添
加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下、
時々振とうして行わせた。反応が終了した時（約１．５
時間）、その芳香族酸をＮ　Ｈｓ水溶液で抽出して除き
、有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させると
油状のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収量（
１９ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均一）
であり、さらに精製を行わずに使用できる。　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ、δ　：　１．１ｇ　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−）、　　１．１９　　（ｓ、　　３１
１．　　Ｃｊｊ、−Ｃ−）、　　３．８４　　（ｎ、　
　４Ｈ，ケタール−Ｈ）、　７．３−７．６と７．６−
７．９　（３１４＋　２）１．　　芳香族プロトン）；
　　ＩＲ，ｒｗａａＲ：　　１３０５．　１１４７．　
１０８２ｃｍ−’　　；　　？ススベクトル　、　　！
！／Ｚ　　（相対強度）　　：　　２２５　　（Ｍ”−
Ｍｅ、　　２１）。

１８４　　（６６）、　　８７　（８２）、　　４３　
（１００）。

グリニヤール試薬をＭｇ　（５３５ｍｇＨ２２゜２２　
ミリモル）とエチルプロミドとからエーテル（１０ｍｊ
２）中で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ｍＪ２）中のスルホンＡ（６ｇ、２．２２　　ミ
ｌＪモル）で処理した。生成した沈殿物をスパチュラで
降ろしながら撹拌を続け、１５分後、アルデヒド（１）
（２，０ｇ）をベンゼン（１０ｍＡ）中で加えた。反応
混合物を室温で２４時間かきまぜ、（ＮＨ４）、Ｓｏ４
水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄
後、蒸発させたところ、油状の残留物を与えるが、それ
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。ベンゼ
ンーエーテルフラクシ目ン（８：２）中で過剰のスルホ
ンが回収された（４．５ｇ）。

ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反応のア
ルデヒド（１）（１，０ｇ）を与える０反応生成物（２
）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（呈）の粗混合物を
Ｎａｇ　ＨＰＯ４で飽和させたメタノール（２００ｍＪ
２）中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５，６５
％、１５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かき
まぜた。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質を
ベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留
物をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけ
た。ベンゼン−エーテル（１：４）で抽出させて、無色
形の化合物（Ｒ）を得た。　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　０
．８０　（ｓ、　１ｇ−■）、　０．９７（ｓ、　　１
９−Ｈ）、　　１．２２　　（ｓ、　　２６−Ｈ）、　
　３．９３　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタール−Ｉｌｌ、　
　４．４４　　（ｍ、　　ｉｌｌ、　　３−１ｆ）、　
　５．２５−５．４５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−■と
２３−Ｈ）、　６．２３と６．３９　（二重線、　Ｊ＝
８　Ｈｚ、　２ｘ　ＩＨ，７−ｉｉと６−Ｈ）、　７．
２５−７．４５　（ｆｆｌ、　５Ｈ，−ＣｓＨｓ）；Ｉ
Ｒ，γ□、　　　、　３６０３　（０−Ｈ）、　　１７
４９．　１６９２　（Ｃ＝Ｏ）。

１４０６、　１０３８　　ｃｍ−’　　；　　マススペ
クトル　、　　！！／Ｚ　　：　　４４０　　（Ｍ”ト
リ１ゾリン　、　　２４）、　　８７　　（１００）。

（収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたｍｌ−ヒドロキシスルホン（２）は次いで
、上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムア
マルガムで処理されて、追加のオレフィン（Ｒ）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） １互） グリニヤール試薬をＭｇ　（７５ｍｇ、３．　１　　ミ
リモル）とエチルプロミドからエーテル中で調製した。

かきまぜたエチルマグネシウムプロミドの溶液中に、ベ
ンゼン（５ｍβ）中のスルホンＡ（８９１ｍｇ、３．３
　ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温で１５分
間かきまぜた後、アルデヒド（庄）（２９０ｍｇ）のベ
ンゼン（５ｍβ）中の溶液を添加した０反応を２．５時
間継続し、その後飽和（ＮＨ４）、Ｓｏ、溶液（５ｍＪ
２）で反応を停止させ、エーテルで希釈した０分離した
有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

（Ｒ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍｊ２）と
ピリジン（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を２４時間
静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽
出物なＣｕ　Ｓ　Ｏ４の水溶液と水で洗浄し、乾燥後蒸
発させた。粗生成物（（Ｒ）のアセテート）をＮａｇ　
ＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解し、ナトリウ
ムアマルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた０反応混合
物を４℃で１６時間かきまぜた。反応後、水銀を濾過し
て除き、メタノールを蒸発させ、水とベンゼンを−加え
て残留物を溶解させた。ベンゼンｍを乾燥後蒸発させた
。抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物（９３ニア）で溶出さ
せると化合物（Ｒ）（２０６ｍｇ　；　５４％）を与え
る。　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．７４　（ｓ、　１８
−Ｈ）、　１．０４（ｓ、　１９−Ｈ）、　１．２５　
（ｓ、　２６−Ｈ）、　２．７８（ｍ、　Ｉｔ（、６−
ＩＩ）、　３．３４　（ｓ、　３Ｈ，−ＯＣＨ，）。

３．９７　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタール）、　　５．２
５−５．４５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−Ｈと２３−ｊ
ｉ）ＨＩＲ，γ、、、　　　；３４７０　　（０−Ｈ）
、　　１０９５　　ａｍ−’；？ススベクトル　、ｍ／
ｚ（相対強度）　　：　　４５６　　（Ｍ”、　　１）
、　　４４１（Ｍ　−Ｍｅ、　４５）、　８７　（１０
０）　、上に説明したアセチル化の段階は、必須ではな
（、所望により省いてもよいことに留意するべきである
。つまり、例３のようにヒドロキシスルホン（Ｒ）は直
接Ｎ　ａ　／　Ｈｇ−還元に向けてもよい、上記反応は
好ましくけ例えばアルゴン等の不活性雰囲気下で行われ
る。

ｇ）を還流下１０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を
数滴の水で分解させ、混合物をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾
燥し、濾過し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得
る。粗ジエン（７）をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と２番目の収穫物を一緒にして（工）を４１５
ｍｇ得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
たところ、ベンゼン−エーテル（１３）で、追加的に（
ヱ）を与えた。全体数ｆｆｉ５３５ｍｇ（７９％）。融
点１３２〜１３４℃（エタノールから）　　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ，δ：　０．６３　（ｓ、　１８４）、　０．９５　
（ｓ、　１９−ｊｉ）、　１．２３　（ｓ。

２６−ｑ）、　　３．６３　　（ｍ、　　ｌｔｌ、　　
３−Ｑ）、　　３．９５　　（ｍ、　　４Ｂ、　　ケク
ールー〇）、　　５．２０−５．５０　　（口、　　３
１（、２２−■　、　　２３−ｊｉ　　と　７−１４）
　。

５．５７　　（ｍ、　ＩＨ，６−■）；　ＩＲ，γ、、
、　；　３４３０　（０−Ｈ）。

１０６３、　１０３８　　ｅ＋ｎ−’　　；　　マスス
ペクトル　、ｍ／ｚ（相対強度）：　　４４０　　（Ｍ
”　　５０）、　　４０７　　（Ｍ”　　　−Ｈ，０−
Ｍｅ、　　１１）、　　８７（１００）；　　　ＵＶ、
　　λｗ、ａＲｌ　　２８２　　ｎｍ　　（ｃ＝１１，
０００）。

化合物（Ｒ）（Ｉｇ）とＴＨＦ　（１２，Ｏｍｎ）中の
リチウムアルミニウムハイドライド（１，８ユ旦上 ジエン（７）（５０ｍｇ）のベンゼン−エーテル（１：
　４）１５０ｍβ中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで
２０分間脱酸素した０反応混合物をアルゴン雰囲気中で
１８分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アークラ
ンプ（ハノビア５Ａ−１）で光照射した。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をＨＰＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒子
シリカゲル、４ｍＩ２／ｍｉｎ、１４００ｐｓ４）でク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２％−２−プロ
パツールで溶出させたところ、プレビタミン（Ｒ）２２
ｇ　（４４％）で得た。　’＋１−ＮＭＲ、δ：０．７
３　（ｓ、　１１１−ｊｉ）、　１．２４　（ｓ、　２
６−Ｈ）、　ｌＪ４　（ｓ、　１９−ｑ）、　　３．９
６　　（ｍ、　　５Ｈ，ケクールー■　と　３−■）、
　　５．３５　　（ｍ、　　２Ｈ。

２２−■　と　２３−！ｌり、　　５．５０　　（＠、
　　１）１．　９−ｉｊ）、　　５．ｌ１ｉ９　　と　
５．９４（二重線、　Ｊ冨１１．５　Ｈｚ、　２　ｘ　
ＩＨ，６−ｊｉと７−■）；ＵＶ。

ん、□　：　２６３　ｎｍ　（ε＝８，９００）　。

プレビタミン（Ｒ）（２２ｍｇ）をエタノール（４０ｍ
ｊＮ中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰囲気
中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると純粋な
ビタミン（９）１８ｍｇを得る。　　’Ｈ−ＮＭＲ、δ
　：　０．７５　（ｓ、　１８−ｊｉ）、　１．２４（
８＋　　２１３−１ｊ）　＋　　３．ｎ４　　（ｍ＋　
　Ｆｌｌｌｌ　　ケクールーｌ　と　１−ｊｉ）、　　
４．旧と　５．０４　　（２狭い　　ｍ、　　２　　ｘ
　　ＩＨ，１９（Ｚ）　−と　１９　（Ｅ）−ｊｉ）。

５．３３４ｍ、　２Ｈ，２２４ト２３−ｊｊ）、　ＬＯ
３（ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ。

ＩＨ，？−■）、　　６．２２　　（ｄ、　　Ｊ＝ｌＬ
　　Ｈｚ、　　ＩＨ，６−ｔｉ）；　　マススペクトル
、ｇ／ｚ（相対強度）　：　４４０　（Ｍ”、　１７）
、　８７（１００）；ＵＶ、λ＋ｓａｍ　　：　２６５
　ｎ１ｆｔ（Ｅ＝１７，０００）＊化合物（Ｒ）（１８
ｍｇ）のエタノール（３５ｍｇ）溶液中に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（７゜５ｍｇ）の水（１ｍ１２）溶液を加
え、反応混合物を９０分間還流加熱した（反応のコース
はＨＰＬＣで監視した）、溶液を蒸発させ、残留物をベ
ンゼン中に解かし、水で抽出した。ベンゼン溶液を乾燥
しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、蒸発させて生成物（上０）（１
６ｍｇ；９９％）を得た。　’Ｈ−ＮＭＲ。

δ：　０．５７　（ｓ、　１ｇ−ｊｉ）、　１．０４　
（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｌ−ｊｊ）。

１．１３　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｇ−ｊｉ）、　
２．１２　（ｓ、　３Ｈ，２６−）り。

３．１０　（■、　ＩＨ，２４−Ｈ）、　３゜９６　（
ｍ、　ＩＨ，３−■）、　４．８２と　５．０５　　（
２狭い　　ｍ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ）　−
と　１９　（Ｅ）−）ｉ）。

５．２　−　５．５　　（ａ＋、　　２）１．　２２−
１ｊ　　と　２３−）ｉ）、　　６．０３　　（ｄ、　
　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　ＩＨ，７４）、　６．２２　
（ｄ、　Ｊ：１１．５　Ｈｚ、　ＩＨ，６４）；　ＩＲ
ｌｒ　−ａ−３：　３５９６　（０−Ｈ）、　１７０９
　ｃｍ−’（Ｃ＝０）；　？ススベクトル　　＝／乙　
　（相対強度）　　：　　３９６　　（Ｍ”。

４１）、　　３６３　　（Ｍ”　　−ＨｘＯ−Ｍｅ、　
　１３）、　　２７１　　（Ｍ”　　−（ｆｌ’ｌｊ真
−１６）、　２５３　（Ｍ’−側鎖）−８，０，２３）
、　１３６　（１００）、　１１ｇ（９５）、　　ＵＶ
、　　　λ１１１１１１　　　　：　　２６５　　ｎｍ
　　（Ｅ　＝１７，９００）−グリニヤール試薬をマグ
ネシウム（２４０ｍｇ）とメチルヨーシトから無水エー
テＪしく２０ｍ　Ａ　）中で調製した。この溶液の１／
１０（２ｍＡＨ０，５ＮのＣＨＭｇＩ液）にエーテ）し
く２ｍｇ）中のケトン（１旦）（１６ｍｇ；Ｏ。

０４　ミリモル）を加えた０反応混合物を不活性雰囲気
中室温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ。

Ｃｎの水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水で
洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗生
成物ははじめにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ベンゼン中の２０％エーテル中での溶出）で精製し、そ
してそれで得られた（１１　ａ）と（上玉上）との混合
物（１６ｍｇ；９６％）を溶離液として、ヘキサン中の
２％２−プロバノールを用いるＨＰＬＣカラム上で繰り
返しクロマトグラフィーにかけ、２４−立体異性体、２
４−エビ−２５−ＯＨ−ＤＩ　　（Ｉｌｂ）及び２５−
０Ｈ−Ｄｔ　　（上上旦）を分離した。各立体異性体を
クロマトグラフィーにかけると（ｌｌｂ）が４ｍｇ　（
６Ｂ＋ｎＪ２で集める）、（上上りが４ｍｇ　（７４ｍ
ｊ２で集める）及び両エピマーの混合物が７ｍｇ得られ
た。エピマーの混合物２ｍｇをピリジン溶液中の過剰の
無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標準的な工程を行
って、対応の３−〇−アセテートを得る。

２５−０１１−Ｄｔ　　（ｌｌａ）　　：　　［ａ］ｏ
　　　　＋　　５６．８　　（Ｃ＝０．２　　エタノー
ル中）；　　　’＋１−ＮＭＲ，δ　：　　０．５？　
　（ｓ、　　１８−ｊｊ）、　　１．００　　（ｄ。

Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｇ−！ｌり、　　１．０４　（ｄ、
　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２１−■）、　　１．１５と　１．
１７　　（２−１１１９，２６−■　と　２７−ｊり、
　　３．９５　　（ｎ、　　ＩＨ。

３−１１）、　　４．８２　　と　５．０５　　（２狭
いｍ、　　２　　ｘ　　ｌ）Ｉ、　　１９（Ｚ）−と　
１９（Ｅ）−ｊｉ）、　　５．２３−５．４３　　（ｍ
、　　２Ｈ，２２−■　と　２３−！ｉ）。

６．０５と６．２２　（２二重線、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、
　２　ｘ　ＩＨ，７−ｊｊと　６−■）；　　ＩＲ，γ
カ１．　　：　　３４０１　　（０−Ｈ）、　　１６４
５．　１６３１（Ｃ：＝Ｃ）、　　９７１　　ｃｌｌｌ
−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）Ｓ？ススベクトル　　　
ｖａ／ｚ−：（相対強度）　：　３９６　（Ｍ“、　６
３）、　３９４　（Ｍ”　−Ｈ，０゜１０）、　３７９
　（Ｍ”　−Ｈｚ０−Ｍｅ、　２３）、　２７１　（Ｍ
”−側鎖３７）。

２５３　（Ｍ”−側鎖）−ＨＩｏ、　４３）、　１３６
　（１００）、　１１ｇ　（８６）。

５９　　（９９）；　ＵＶ、λｍｍ、：　２６５　ｎｍ
　　（ｇ；１７，９００）。

２４−エビ−ｚｓ−ｏｎ−ａｘ　（山）：　Ｉαｌｏ　
　＋　５０．７　（Ｃ＝０．２　エタノール　中）：　
　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　　０．５７　　（ｓ、　　
１ｇ−！ｌり。

０．９９　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２８−■）、　　
１．０３　（ｄ、　Ｊ’７　Ｈｚ、　２ｌ−Ｑ）、　１
．１４と１．１６　（２−重線、２６−■と２７−Ｈ）
、　３．９４（ｍ、　ＩＢ、　３−！ｌり、　４．８２
と５．０３　（２狭いｒａ、　２　ｘ　ＩＨ。

１９（Ｚ）−と１９（Ｅ）−Ｈ）、　５．２０−５．４
０　（ｍ、　２Ｈ，２２−■と２３−）１）、　６．０
４と６．２２　（２二重線、　Ｊ＝ｌｌ　Ｈｚ、　２　
ｘＩＨ，？−■　と　６−ｊｉ）；　　ＩＲ，γ−，，
：　　３４０１　　（０−Ｈ）。

１６４３、　１［１３０（Ｃ＝Ｃ）、　　９７１　　ｃ
ｍ−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；？ススベクトル！／
ヱ：（相対強度）　：　４１２　（Ｍ”、　６２）、　
３９４　（Ｍ″−Ｈ−０，１２）、　３７９　（Ｍ”　
−ＨｚＯ−Ｍｅ、　３１）、之７１　（Ｍ”−側鎖　４
４）、　２５３　（Ｍ”−側鎖）−ｎｅｏ、　５５）、
　１３６　（１００）。

１１８　（６７）、　５９　（３８）；　ＵＶ、　　λ
１１１１１１　　　：　２６５　ｎｍ　（ｉ＝１７，９
００）。

純粋なプロビタミン（ヱ）からさらに合成（つまり、光
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニヤール反応段階
）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達成
することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ上
での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を取
り除くことができる。

２５−０Ｈ−ＤＩ　　（上上旦）の、次のアシル化剤、
無水酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び
無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって
、それぞれ −２５−ＯＨ−Ｄａ　−３−アセテート２５−０Ｈ−Ｄ
、−３，２５−ジアセテート２５−０１１−Ｄヨー３−
プロピオネート２５−０Ｈ−Ｄ、−３，２５−ジプロピ
オネート ２５−　ＯＨ−Ｄ　、　−３−ベンゾエート２５−０Ｈ
−Ｄａ−３，２５−ジベンゾエート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−ヘミスクシネートが得られる。

２５−０Ｈ−２４−エビ−〇、（上止上）を、それぞれ
、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコール
酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−〇）（−２４−エビーＤ、−３，２５−ジアセテ
ート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−２４−エビ−〇、−３−へミジグリコレー
ト が得られる。

皇３」ＬＬ旦 アルデヒド（上）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせてそして、その生成物を、引
き続いて参考例３に説明された実験の条件によって、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元に付すと、次の構造で示される（２
４旦）配列を側鎖に有する化合物（Ｒ）が得られ この生成物を、参考例５の条件でＬｉＡｎＨ４で処理す
ると２４−斉一側鎖配列の５，７−ジエン（′Ｌ）が得
られる。この生成物を光照射し、参考例６と７の条件に
従って、引き続いて、熱異性化を行うと連続的に（２４
Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物（Ｒ）とプレビタ
ミンＤ化合物（Ｒ）が得られる。こうして得られた化合
物（Ｒ）を参考例８の条件に従って加水分解すると（２
４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物（１０）が得られ、この
生成物を参考例９によるグリニヤール反応に付すと２５
−０Ｈ−Ｄａ　　（プロセススキームＩにおける構造（
上上旦））が得られる。

１工血土ユ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｒ）−スルホンＡを用
いて 参考例３の説明の反応において、下記に示す（２４Ｒ）
−側鎖構造をもつ化合物（Ｒ）が得られ、この化合物を
参考例５の条件に従って還元すると（２４旦）配列をも
つ５．７−ジエン（工）を与える。（２４Ｒ）−（７）
を参考例６に従って光照射すると、（２４旦）配列のプ
レビタミンＤ類似体（Ｒ）を与え、これを引き続いて参
考例７の条件に従って熱異性化して、（２４Ｒ）側鎖配
列をもつビタミンＤ化合物（Ｒ）を得る。参考例８の条
件に従ってケタール加水分解すると、（２４旦）−２５
−ケトビタミンＤ（１土）を生じるが、この生成物を参
考例９の条件に従ってメチルグリニャール試薬と反応さ
せると２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２　
（プロセススキームエの構造（上止上））を得る。

象互■土ユ ５６−トランス−Ａ　の ２５−０Ｈ−ＤＩ　　（化合物１土りを一滴のピリジン
を含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約０　
、５　ｍ　ｇ　／　ｍ　１２　）の溶液で１５分間処理
した。ナトリウムチオサルフェートの水溶液を添加し、
有機層を分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、
それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として２−
プロパツールの２％ヘキサン溶液を用いるＨＰＬＣによ
って目的の２５−ヒドロマシ−５、６−Ｌ之之Δ−２４
−ビタミンＤ、が単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミ
ンＤ２から、対応のトランス異性体、っまり２５−ヒド
ロキシ−５，６−Σ１ｚスー２４−エビーＤ２が得られ
る。

２５−０Ｈ−Ｄ、−３−アセテートから２５−０Ｈ−５
，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート、そして２５−
０Ｈ−２４−エビーＤｇ−３−アセテートから２５−０
Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ□−３−アセテ
ートが、上記の異性化手法を適用して得られる。

通常の条件下での２５−０Ｈ−５，６−、ｌ２２区−Ｄ
、又は２５−０Ｈ−５，６−）ランス−２４−エビ−Ｄ
、のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−０Ｈ−５，６−Σ之之Δ−Ｄ、−３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−）−ランス−Ｄｔ−３゜２５−ジ
アセテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄ、−３−ベンゾエー
ト ２５−０Ｈ−５，６−１−ランス−ＤＩ−３−アセテー
ト−２５−ベンゾエート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ、−３
−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−）−ランス−エビ−〇。

−３，２５−ジベンゾエート を与える。

１旦皿工旦 参考例８に説明した条件を用いて５．７−シエンー２５
−ケタール（化合物（７Ａ）　、ただしＸ、＝Ｈ）を加
水分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−
ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（
化合物１旦、ただしＸ、＝Ｈ）を与える。この生成物を
参考例６と類似の条件で光照射すると、構造（８Ｂ）に
よって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ、（た
だしＸ、＝Ｈ）を与える。（８旦）を参考例７の条件に
従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケトビタミ
ンＤ２生成物（化合物上皇、ただしＸ　ｌ＝　Ｈ）を与
える。

１旦皿土Ａ 参考例１３で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル
−２７−ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５
−オン（化合物（１旦）、ただしＸ、＝Ｈ）をメチルマ
グネシウムプロミドと参考例９の条件に従って反応させ
ろと、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン
−３β、２５−ジオール（化合物（１旦）、ただしＸ＋
＝Ｈ）を与える。この生成物を参考例６の条件に従って
光照射すると、構造（，１旦、ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ）
で特徴づけられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ、生
成物を与える。このプレビタミンを参考例７の条件を用
いて熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ、化合
物（１１、ただしＸＩ＝Ｘ、＝Ｈ）を得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２−１−ジエン−３
β、２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物
７Ｃ１ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を光照射及び熱異
性化からなる反応ステップによって参考例６及び７の条
件に従って処理すると、それぞれ、その２５−０Ｈ−Ｄ
Ｉ−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（上止）
、ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を与える。

Ｋ施丞ユ 参考例９の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エチルヨーシト、プロピルヨーシト、イソ
プロピルプロミド、ブチルプロミド、１旦旦−ブチルヨ
ーシト、イソブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フェ
ニルプロミド、対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（１旦）と参考例９に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ−エチル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝プロピル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝イソプロピ
ル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝旧Ｙ＝ブチル 化合物（１２）ただしＸｒ　＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝ｓｅｃ
−ブチル 化合物（上ユ）ただしＸ、＝Ｘ□＝Ｈ，Ｙ＝イソブチル 化合物（１旦）ただしＸＩ　”Ｘｔ　＝Ｈ，Ｙ＝ペンチ
ル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘｔ　＝Ｈ，Ｙ＝フェニル ケトン（１旦）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ヤール試薬、すなわち”ＣＨｓ　Ｍ　ｇ　Ｉ　。

”ＣＨｓ　Ｍｇ１．Ｃ”Ｈｍ　Ｍｇ３、Ｃ２Ｈ５　Ｍ　
ｇ工、と参考例９の条件と類似の条件で反応させると、
それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（１２）　ただしＹ＝”ＣＨ，、ＸＩ　＝Ｘ、＝
Ｈ 化合物（上ユ）ただしＹ＝”ＣＨｓ　、ＸＩ　＝ｘｔ　
　＝ｉ（ 化合物（上ユ）ただしＹ＝Ｃ”Ｈ，、ＸＩ　＝Ｘｍ＝Ｈ 化合物（工ｌ）ただしＹ＝Ｃ”Ｈ，、Ｘ、＝Ｘｘ＝Ｈ であって、その分子の炭素２６のメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。

特許出願人　　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　
フォンデーション 代理人　　（７０００）　　弁理士　川崎隆夫はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は互いに同じでも異なってい
   てもよい、水素又はアシル基であり、Ｙはアルキル又は
   アリール基である。） ２、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｘ＿１及びＸ＿２水素であり、Ｙがメチルである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、Ｘ＿１及びＸ＿２水素であり、Ｙがメチルである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６、Ｘ＿１及びＸ＿２水素であり、Ｙが同位元素で標識
   付けしたメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７、Ｙが＾１＾３ＣＨ＿３、＾１＾４ＣＨ＿３、Ｃ＾２
   Ｈ＿５及びＣ＾２Ｈ＿３から選ばれる特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。