JPH0435458B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンD₂のヒ
ドロキシ誘導体の合成に有用な化合物に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンＤ類は動物及び人間におけるカルシウ
ムやリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な
薬剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するた
めに長い間食事の補足物質として臨床的に使用さ
れてきている。これらのビタミンの生体内活性、
特にビタミンD₂及びD₂の生体内活性がヒドロキ
シル化型への代謝作用によることが現在知られて
いる。したがつてビタミンD₃は生体内で２つの
連続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒ
ドロキシビタミンD₃へ次に１，25−ジヒドロキ
シビタミンD₃へと変換されるのであり、この後
者がビタミンD₃の既知の有益な効果を担う化合
物であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD₂は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD₂（25−OH−D₂）へ変換された後１，25
−ジヒドロキシビタミンD₂（１，25−（OH）₂D₂）
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら．Biochemistry８，3515（1969）及びジヨーン
ズら．Biochemistry14，1250（1975）を参照］。 ビタミンD₃系列の代謝物質と同様に、上にあ
げたビタミンD₂のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。［米国特許第3585221号並びに3880894
号］。 ビタミンD₃の代謝物質はすべて化学的合成で
調製されているのに対して、ビタミンD₂代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD₂は、側鎖ヒドロキシル
化D₃化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在）を特徴とするので、既知
のD₃系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的に
は対応するビタミンD₂代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D₂に関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D₂の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（米国特許第3786062号を参照）並びに25−
OH−D₂の24−ジヒドロキシ類似体である24，25
−ジヒドロキシビタミンD₂［ジヨーンズら．
Biochemistry18，1094（1979）］である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D₂自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文（Tetrahedron Letters，
1695−1698（1977），P.1697及び脚注11参照）中に
25−OH−D₂の調製に成功したことが記述されて
いるが、全体的方法に関する情報は現在まで公表
されていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD₂化合物の新しく便利な合成に有用
な化合物を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシル化ビタミンD₂化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。この合成法は下記の構造
（式中X₁とX₂は水素であり、Ｙはメチルである）
を特徴とする25−ヒドロキシビタミンD₂（25−
OH−D₂）及びその24−エピマーである15−ヒド
ロキシ−24−エピビタミンD₂（25−OH−24−エ
ピD₂）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール
基であることを特徴とする対応するアルキル又は
アリール類似体及びX₁とX₂のいずれか一方又は
双方がアシルである上記構造を特徴とするこれら
の類似体のヒドロキシ基保護誘導体を提供し、本
発明はこの合成に有用な化合物を提供するもので
ある。 すなわち、本発明は、 １ 次式で表わされる化合物、 （式中、X₁は水素又はアシルであり、Ｒは

【式】

【式】

【式】 （式中、X₂は水素又はアシルであり、Ｙはア
ルキル又はアリール基である。ただし、Ｙがメチ
ルのとき、X₁とX₂の両者が水素となることはな
い。）からなる群から選ばれた基である。） ２ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
である。） である前記第１項記載の化合物、 ３ 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ前記第２項
記載の化合物、 ４ 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ前記第２項
記載の化合物、 ５ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
である。） である前記第１項記載の化合物、 ６ 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ前記第５項
記載の化合物、 ７ 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ前記第５項
記載の化合物、 ８ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
である。） である前記第１項記載の化合物、 ９ X₁がアセチル、ベンゾイル、スクシニル及
びジグリコニルからなる群から選ばれ、X₂が
水素、アセチル、ベンゾイル、スクシニル及び
ジグリコニルからなる群から選ばれ、Ｙがメチ
ルである前記第８項記載の化合物、 10 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ前記第８項
記載の化合物、 11 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ前記第８項
記載の化合物、 を提供するものである。 本明細書において使用されている「アシル」と
いう言葉は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル等）、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロー又はハローベン
ゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、ある
いは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC（CH₂）_oCO−又はROOCCH₂−Ｏ−
CH₂CO−型のアシル基を意味し、この式中ｎは
０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換フエニル基で例えばアルキ
ルフエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調製のために開発された全体的方
法は２つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この５，７−
ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、このことが実際的にかなり有利で便利な特
徴である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の４段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結
合が適切な物質で保護されているステロイド22−
アルデヒドである。プロセス・スキームに示さ
れているように、好適な化合物は例えばPTAD
−ジエン−保護−22−アルデヒド(1)（PTADは
図示のフエニルトリアゾリン−３，５−ジオン−
保護基を指す）又は式中Δ⁵−二重結合がｉ−エ
ーテル形成によつて保護されている３，５−シク
ロ−22−アルデヒド(4)である。これらの化合物は
いずれも既知の生成物であり（例えばバートン
ら．J.Chem.Soc.(C)1968（1971）及びヘイルら米
国特許第2623059号を参照）、両方とも本発明の各
段階を通じて基本的には類似の方法で進めること
ができる。 この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメント
の付加からなる。したがつてアルデヒド(1)をアニ
オンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在す
るスキーム中に示されているようなスルホニル側
鎖フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に記
載）と縮合するとヒドロキシスルホン中間体(2)が
得られる。 スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド（又は同様なグリニ
ヤール試薬）のような強塩基で処理することによ
つて得られ、このスルホンアニオンの溶液に、そ
の後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエーテ
ル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ
室温において有利に行うことができ、不活性雰囲
気下で最も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンＡを添加
するとプロセス・スキーム中の構造(5)で特徴化
されるヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22（23）−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物(2)を
NaHPO₄飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気
下においてナトリウムアマルガムで処理すると、
側鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴と
する化合物(3)が生成する。化合物(5)を類似の方法
で処理すると22−オレフイン化合物(6)が生成す
る。もし望むなら、Na／Hg還元段階の前に化合
物(2)又は(5)中の22−ヒドロキシ基をアシル化する
か又はスルホニル化することもできるが、これは
一般的には必要でない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンＡのアルデヒド
(1)又は(4)への付加は、炭素20の不整中心のエピマ
ー化を生ぜず、すなわちその中心での立体化学性
は要求されているように保持されている。所望に
よつては炭素20での立体化学性保持については合
成の段階において中間体(3)又は(6)を元の出発物質
であるアルデヒド変換することによつてチエツク
される。例えば、化合物(6)を全く型通りの標準的
な条件を用いて還元的方法によりオゾン分解にか
けると、対応のＣ−22−アルデヒド、つまり構造
(4)のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られた
アルデヒドを分光分析及びクロマトグラフイーを
用いて元の出発物質と比較することによつてＣ−
20立体化学性の保持が確認される。 この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ス
テロイドが目的の５，７−ジエン中間体(7)へ変換
される。PTAD−ジエン−保護化合物(3)を還流
温度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤（例え
ばLiAlH₄）で処理することによつて行われ、ジ
エン(7)を生じる。この同じ物質化合物(7)がｉ−エ
ーテル誘導体(6)から数段階で生成され、これらの
段階のすべては本技術分解において常套手段であ
り、よく知られている。先ずｉ−エーテル(6)を氷
酢酸中で還流で約２時間ソルボリシスして対応の
５−エン−３−アセテート誘導体（6a）を生成
する。この化合物は、還流温度の炭化水素溶液
（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気
下で、臭素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−
５，５−ジメチルヒダントイン）を用いて約20分
間その後処理され、その結果得られるＣ−７−ブ
ロモ−中間体はキシレン中に溶解して不活性雰囲
気下で還流温度で塩基（例えばｓ−コリジン）を
用いて約90分間処理することによつて直接に脱臭
化水素化される。こうして得られた生成物である
５，７−ジエン−３−アセテートはその後常法で
単離されて、高性能液体クロマトグラフイー又は
シリカゲル板上での薄層クロマトグラフイーで精
製される。このアセテートを簡単に加水分解（５
％KOHのメタノール溶液）におけると次に５，
７−ジエン(7)が得られる。しかしながら、５，７
−ジエン−３−オール(7)と対応する３−０−アシ
レートのいずれもが引き続く生成段階に使用でき
るので、この加水分解過程もまた省略してよい。
このような３−Ｏ−アシレートはいずれも勿論化
合物(7)を従来法に従つて単にアシル化するだけで
も速やかに得られる。 ５，７−ジエン(7)の最終ビタミンＤ生成物への
変換は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更し
てもよい。プロセス・スキームに示されている
経路では先ず５，７−ジエン(7)のエーテル又は炭
化水素溶液を紫外光で照射してプレビタミン類似
体(8)を生成し、この化合物(8)を適当な溶媒（例え
ばエタノール、ヘキサン）中で温める（50〜90
℃）ことによつて異性化してビタミンD₂類似体
(9)へ変換する。次の段階であるケタール保護基の
除去は臨界的な反応である。何故ならば加水分解
によりケタールを除去して対応のケト誘導体(10)を
得る反応が22（23）位二重合結合が異性化されて
共役23（24）位へ変換されるようなことなく行わ
れなければならないからである。β，δ−不飽和
ケトンの共役α，β−不飽和ケトンへの異性化は
ケタール加水分解条件下で容易に生じ得るが、こ
の場合においては全合成過程の目的が達成されな
いことになるので避けなければならない。この方
法で、ケタール(9)を酸触媒作用下で水酸基溶媒中
で１〜２時間加熱するとによつてケタール除去が
達成される。（粗反応混合物の定期的クロマトグ
ラフイー分析によつて反応の進行を監視するとが
望ましい。HPLCによる分析が適当で便利であ
る。）このようにして得られた生成物であるケト
ン(10)は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アル
キルマグネシウムハライド又はアリールマグネシ
ウムハライド、例えば本ケースではメチルマグネ
シウムブロミド）を使用してアルキル化されて25
−ヒドロキシビタミンD₂化合物(11)を生成する。
メチルリチウム等のアルキルリチウム試薬による
アルキル化もまた効果的で便利である。第１段階
で使用される側鎖フラグメントであるスルホンＡ
がラセミ体であり、すなわちその(R)及び(S)鏡像異
性体の混合物として存在すれば、化合物(11)は２つ
のＣ−24−エピマー、つまり天然生成物に相当す
る（24S）−エピマー（11a）と25−OH−24−エ
ピ−D₂である（24R）−エピマー（11b）との混合
物して得られる。これらのＣ−24−エピマーは効
率の良い微粒子シリカゲルカラム上での高性能液
体クロマトグラフイー（HPLC）によつて都合良
く分離され、25−OH−D₂（11a）と25−OH−24
−エピ−D₂（11b）が純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてセラミ体スルホンＡを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
(3)［又は(6)及び（6a）］並びに５，７−ジエン(7)
及び後続の中間体(8)、(9)及び(10)もまた２つのＣ−
24−エピマーとして生成することに注目すべきで
ある。所望により、また都合が良ければ、エピマ
ーの分離はこれら中間段階のいずれにおいても行
うことができ、（24R）及び（24S）エピマーはそ
の後残りの段階を通じて別々に進められ、目的
の、25−OH−D₂（11a）又は25−OH−24−エピ
−D₂（11b）を生成する。一般には最終生成物の
段階で分離を行なうのが都合がよい。 上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンＡ自体がセラミ化合物であるとき、つまり(R)
と(S)形の鏡像異性体混合物であるときには
（24R）と（24S）のエピマーの混合物が生ずるの
で、所望により、エピマー分離の必要性を光学的
活性スルホンＡを使用することによつて回避する
方法も可能である。このようにして、本発明法に
おいてスルホン(A)の(R)−エピマーを使用すると特
に25−OH−D₂（11a）が生成するのに対して、ス
ルホン(A)の対応の(S)−エピマーを使用すると、25
−OH−24−エピ−D₂（11b）並びに勿論夫々の中
間体が純粋な（24R）又は（24S）形で得られる。
そしてこのような光学的純粋スルホン出発物質の
使用は記述した方法段階の他のどんな修正をも要
しない。 ５，７−ジエン(7)と両最終生成物との間の厳密
な段階経路は変更してもよいことに注目すること
もまた重要である。事実、３つの好都合な合成経
路があり、いずれも順序は違うが同じ反応段階か
ら成つている。これらの代りの経路はプロセス・
スキームに示されており、構造図X₁とX₂は水
素又は例ええばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル
基を意味する。 ジエン（7A）（X₁＝Ｈの時にはプロセス・ス
キームのジエン(7)に相当する）から中間体
（8A）、（9A）へ、らには最終生成物(11)へと導く
第１経路（プロセス・スキーム中で文字Ａで表
示されている）は、上述で論議された反応順序を
提示している。 別の反応順序としては、ジエン（7A）中のケ
タールを先ず加水分解して（プロセス・スキーム
中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物
（7B）と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
（8B）を得た後、熱異性化してビタミンD₂−ケト
ン(10)へと変換し、このケトン(10)を最後のグリニヤ
ール反応によつて25−OH−D₂エピマー(11)へと変
換する。 第３経路(C)においては、５，７−ジエン−ケト
ン（7B）を先ずグリニヤール試薬と反応させ25
−ヒドロキシ中間体（7C）を生成し、これに光
照射して対応の25−OH−プレビタミンD₂（8C）
を得た後、最後の熱異性化で25−OH−D₂生成物
(11)を得る。 こうして、これら３つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。３つの別
法のうち、化合物（9A）や(10)のような中間体が
他のビタミンD₂−類似体及び／又は標識誘導体
（下記参照）の調製に有用であることから経路(A)
が一般的に好適である。 これら経路のいずれについても、５，７−ジエ
ン(7)を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−ア
シレートとして使用してもよい。後続の反応経路
によつては、最終25−OH−D₂生成物は遊離ヒド
ロキシ化合物又は所望によつてはＣ−３−アシレ
ート、Ｃ−25−アシレート又は３，25−ジアシレ
ートとして得られることになる。こうして、経路
ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤール反応はど
んなアシル基も取り除いてしまうので、これらの
経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常25−OH−D₂生成物を与えるのであろう。経路
Ｃは、使用される中間体によつて、25−OH−D₂
エピマー(11)を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もし
くは25−モノアシレート又は３，25−ジアシレー
トとして生成するのに使用できる。例えばプロセ
ス・スキームに示されている５，７−ジエン中
間体（7C）は、３−アシル、25−アシルあるい
は３，25−ジアシル誘導体として使用してもよ
く、これらは従来法に従つて３，25−ジオールを
塩化アシルか酸無水物試薬と反応させることによ
つて得られる。 こうして、３，25−ジオール中間体（7C）を
室温でピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させ
ると３−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の３，25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH／
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階［化合物（8C）と(11)への段階］を介してこの
ようなアシル中間体のいずれをさらに変換して
も、25−OH−D₂−エピマー(11)がどんな望みのア
シル化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D₂−エピマーである25−OH
−D₂（11a）又は25−OH−24−エピ−D₂（11b）
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化ア
シルと反応させることによつてＣ−３位、Ｃ−25
位又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D₂（11a）はアシル化されて例えば
25−OH−D₂−３−アセテート又は対応する３，
25−ジアセテートを生ずる。３−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基（KOH／MeOH）で３，25−ジアセ
テートを選択的に加水分解して25−モノアセテー
トを生成してもよく、本化合物は所望によつては
別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することが
できる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は
無水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、
無水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、
あるいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等
のような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハ
ク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジ
グリコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、
あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩
化アシルである。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D₂及び
25−OH−24−エピ−D₂の５，６−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
５，６−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas78，1004（1969）の方法に
従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて５，６
−シス異性体（つまり11a又は11b）から調製さ
れ、対応の３−及び／又は25−アシレートは対応
の５，６−シス−アシレートの類似の異性化ある
いは５，６−トランス−25−OH−Ｄ化合物のア
シル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ゲト
中間体（つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10)）を基質として25−OH−D₂又はその24−エピ
マーの同位体で標識された形を得ることができ、
すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤール
試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭素26
が¹³C、¹⁴C、²Hあるいは³Hで標識付けされた25−
OH−D₂化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンＤ化合物(10)はまた下に
示す式(12)で表わされる25−OH−D₂類似体の合成
に都合のよい中間体である。 （式中、X₁とX₂は水素及びアシルから選ばれ、
Ｙはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。） これらの化合物はケトン(10)を適切なアルキルグ
リニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、ア
ルキルリチウム試薬又はアリールリチウム試薬と
反応させることによつて調製される。例えばケト
ン(10)をエチルマグネシウムヨージドで処理すると
上記生成物(12)（式中X₁＝X₂＝ＨでＹ＝エチル）
を生じ、同様にケトン(10)をイソプロピルマグネシ
ウムブロミド又はフエニルマグネシウムブロミド
で処理すると上記構造(12)を有した。対応する25−
OH−D₂同種化合物（Ｙはそれぞれイソプロピル
又はフエニル）が得られると共に冷似の反応によ
つて構造(12)を有する他のアルキル類似体（例えば
Ｙがプロピル、ブチル、二級ブチル、イソブチ
ル、ペンチル）が調製される。上述で論議された
方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３−
又はＣ−25−Ｏ−アシレートあるいは３，25−ジ
−Ｏ−アシレートが得られ、上述のベーラツプら
の方法に従つて５，６−二重結合を異性化すると
構造(12)の化合物の５，６−トランス異性体及び／
又はそのアシレートが生成する。Ｙがメチルの高
級同族体である化合物は一般的により親油性が高
いので、上記構造(12)で表わされるアルキル又はア
リール同族体あるいはそれらの５，６−トランス
異性体により高度の親油性が要求される用途に有
用性が期待される。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Ａそれ自体はプロセス・スキームで示される方
法に従つて調製される。この合成は簡単であり、
第１段階では市販の４−ヒドロキシ−３−メチル
−ブタン−２−オンをｐ−トルエンスルホニルク
ロリドと反応させて対応のトリエンスルホニルエ
ステルを形成する。この生成物は次に塩基（例え
ばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフエノール
で処理することによつてトルエンスルホニル基を
置換して対応のフエニルチオエーテルを形成す
る。次の段階では、本分野の技術で良く確立され
ている従来的条件を使つて酸触媒下でエチレング
リコールと反応させる反応によつてケトン基をエ
チレンケタールの形で保護する。この生成物をハ
ロカーボン溶液（例えばCH₂Cl₂）中で過酸（例
えば過安息香酸又はｍ−クロロ過安息香酸）を用
いて酸化するとプロセス・スキームに示されて
いる所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡ
が得られる。 スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋
な(R)又は(S)エピマーとして得たいならば、光学的
に活性な出発物質例えば（3R）−４−ヒドロキシ
−３−メチルブタン−２−オンのエチレンケター
ル又は（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタ
ン−２−オンのエチレンケタールを使うのが適切
である。これらのエチレンケタールの各々には次
にプロセス・スキームの適切な反応段階すなわ
ちａ）トシル化、ｂ）フエニルスルフイド形成、
及びｃ）過酸酸化を経て、(R)ケタール出発物質か
らはスルホンＡの(S)−鏡像異性体を生じ(S)−ケタ
ールからはスルホンＡの(R)−鏡像異性体を生ず
る。(R)及び(S)ケタール出発物質自体は、市販のラ
セミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエス
テル（エチル２−メチル−３−オキソーブトネー
ト）から次のようにして得られる。従来の方法を
使つた酸触媒の存在下でケトンエステルをエチレ
ングリコールと反応させてエチレンケタールエス
テルに変換した後、そのエステル官能基を還元し
て（エーテルに溶解したLiAlH₄で）ラセミ体ケ
タール−アルコール（２，２−エチレンジオキシ
−３−メチルブタン−４−オール）を生成する。
ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物へ
の変換によつてなし遂げられ（アルコール官能基
を光学的に活性なアシル化剤と反応させることに
よつて）、それは分離される。例えばアルコール
はピリジン溶液中で光学的に活性な（＋）α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチル−フエニル酢酸
の塩化物と反応して対応のα−メトキシ−α−ト
リフルオロメチルフエニルアセチル誘導体（又は
同様な光学活性アシレート）へと変換され得るの
であり（例えばデールら、J.Org.Chem.34，2543
（1961）；エグチら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA
78，6579（1981）の方法に従つて）、このアシル誘
導体のジアステレオマー混合物は今ではHPLC又
は同様のクロマトグラフイー法でその２つの構成
部分すなわち(R)鏡像異性体のアシレートと(S)鏡像
異性体のアシレートに分離することができる。次
に標準条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分
解によつて取り除くと（3R）−４−ヒドロキシ−
３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタール
と（3S）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−オンのエチレンケタールが得られ、これらの
化合物は次に別々に反応させて上述の各々のスル
ホン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学
的に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり
（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンと（3S）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンもまた天然に生じる光学的性物質
から調製することができる。このようにして、公
知の(S)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチウムと
反応させて、（3S）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンが得られ、そしてその対応の
（3R）−ヒドロキシブタノンは同じ(S)−ヒドロキ
シ−イソ酪酸から自明な通常の方法によつて官能
基の転換、つまり、ヒドロキシメチル基をメチル
ケトン官能基にして、そして酸をアルコールに還
元するようにして、作り上げること、によつて調
製される。 （実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
列によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字（例えば実施例
１〜３、参考例１〜９の化合物(1)、(2)、(3)など、
又は実施例４及び５の化合物（7A）、（8B）、
（8C））は、プロセス・スキーム又はにその
よう番号が付された構造を示す。 参考例 １ Ｃ−22アルデヒド(1)をエルゴステロールアセテ
ート（その中で環Ｂジエン系は４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンのジ
ールスーアルダー付加により保護されている。）
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデ
ヒド(4)はステイグマステロールから米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。 参考例 ２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オン（12.75ｇ；0.125mol）
の溶液に攪拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（ｐ−TsCl）（33.25ｇ、0.175mol）を分割し
て添加した。そして室温で14時間放置したのち、
その反応混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。
抽出物をCuSO₄水溶液、次いで水で数回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤
を除去して粗トシル化合物を得たが、それは、次
の反応に直接使用される。DMF（100ml）中に溶
解したチオフエノール（14ｇ）をｔ−BuOK（14
ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシレートを
加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注ぎ、
CH₂Cl₂で抽出した。抽出物をNa₂CO₃水溶液と水
で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の
残留物が得られ、それは、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製される。純粋なフエニスル
フイドはベンゼンで溶出する（収量15ｇ）。 このフエニルスルフイド誘導体（15ｇ）に、ベ
ンゼン（100ml）中でエチレングリコール（６ｇ）
及びｐ−TsOH（20mg）が添加され、反応混合物
はデイーン−スターク・トラツプで３時間加熱さ
れた。冷却後、それをNa₂CO₃溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケタールのジクロロメタン（250ml）溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらｍ−クロロ
過安息香酸（ｍ−CPBA）（80〜85％、27ｇ、分
割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温
で放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了
した時（約1.5時間）、その芳香族酸をNH₃水溶液
で抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥し
た。溶剤を蒸発させると油状のスルホン（スルホ
ンＡ）を本質的に定量的収量（19ｇ）で得る。生
成物は事実上純粋（TLCで均一）であり、さら
に精製を行わずに使用できる。¹H−NMR；δ；
1.18（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H，ＣＨ ₃−CH−），1.19
（ｓ，3H，ＣＨ ₃−Ｃ−），3.84（ｍ，4H，ケター
ル−Ｈ），7.3−7.6と7.6−7.9（3H＋2H，芳香族性
プロトン）；IR，ν^KBr _nax：1305，1147，1082cm^-1；
マススペクトル，ｍ／ｚ（相対強度）；225（M⁺−
Me，21），184（66），87（82），43（100）。 参考例 ３ スルホンＡのアルデヒド(1)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg（535mg；22.22mmol）
とエチルブロミドとからエーテル（10ml）中で調
製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼン
（６ml）中のスルホンＡ（６ｇ；2.22mmol）で処
理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろしな
がら攪拌を続け、15分後、アルデヒド(1)（2.0ｇ）
をベンゼン（10ml）中で加えた。反応混合物を室
温で24時間かきまぜ、（NH₄）₂SO₄水溶液に注ぎ、
ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄後、蒸発
させたところ、油状の残留物を与えるが、そのシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼン−エーテルフラクシヨン（８：２）中で過剰
のスルホンが回収された（4.5ｇ）。ベンゼン−エ
ーテル（３：１）での溶出では未反応のアルデヒ
ド(1)（1.0ｇ）を与える。反応生成物(2)はエチル
アセテートで溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン(2)に粗混合
物をNa₂HPO₄で飽和させたメタノール（200ml）
中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（5.65
％、15ｇ）を加え、反応混合物を４℃で15時間か
きまぜた。 Na／Hg還元の完了後、水銀をろ過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発
後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマ
トグラフイーにかけた。ベンセン−エーテル
（１：４）で抽出させて、無色形の化合物(3)を得
た。¹H−NMR，δ：0.80（ｓ，18−Ｈ），0.97（ｓ，
19−Ｈ），1.22（ｓ，26−Ｈ），3.93（ｍ，4H，ケタ
ール−Ｈ），4.44（ｍ，1H，３−Ｈ），5.25−5.45
（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.23と6.39（二重線，
Ｊ＝８Hz，2x1H，７−Ｈと６−Ｈ），7.25−7.45
（ｍ，5H，−C₆H₅）；IR，ν^CHCl3 _nax；3603（Ｏ−Ｈ）
，
1749，1692（Ｃ＝Ｏ），1406，1038cm^-1；マススペ
クトル，ｍ／ｚ：440（M⁺−トリアゾリン，24），
87（100）。 （収量をあげるために、未反応アルデヒド(1)の
上記から回収されたものを、スルホン付加を通し
てリサイクルでき、生じたα−ヒドロキシスルホ
ン(2)は次いで、上記のようにして、緩衝メタノー
ル中でナトリウムアマルガムで処理されて、添加
のオレフイン(3)を与える。上記反応は、好ましく
は、アルゴンのような不活性雰囲気下で行われ
る。） 参考例 ４ スルホンＡとアルデヒド(4)とのカツプリング；
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg（75mg、3.1mmol）とエ
チルブロミドからエーテル中で調製した。かきま
ぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中に、ベ
ンゼン（５ml）中のスルホンＡ（891mg；
3.3mmol）を加えた。生成した懸濁物を室温で15
分間かきまぜたのち、アルデヒド(4)（290mg）の
ベンゼン（５ml）中の溶液を添加した。反応を
2.5時間継続し、その後飽和（NH₄）₂SO₄溶液
（５ml）で反応を停止させ、エーテルで希釈した。
分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。(5)を含有する油状残留物を無水酢酸（２ml）
とピリジン（２ml）で処理した。反応混合物を24
時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。
ベンゼン抽出物をCuSO₄の水溶液と水で洗浄し、
乾燥後蒸発させた。粗生成物（(5)のアセテート）
をNa₂HPO₄で飽和させたメタノール中に溶解
し、ナトリウムアマルガム（5.65％、８ｇ）を加
えた。反応混合物を４℃で16時間かきまぜた。反
応後、水銀をろ過して除き、メタノールを蒸発さ
せ、水とベンゼンを加えて残留物を溶解させた。
ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼン−エーテル混合物（93：７）で溶出させると
化合物(6)（206mg；54％）を与える。¹H−NMR，
δ：0.74（ｓ，18−Ｈ），1.04（ｓ，19−Ｈ），1.25
（ｓ，26−Ｈ），2.78（ｍ，1H，６−Ｈ），3.34s，
3H，−OCH₃），3.97（ｍ，4H，ケタール−Ｈ），
5.25−5.45（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），IR，
ν^KBr _nax：3470（Ｏ−Ｈ），1095cm^-1；マススペクトル
ｍ／ｚ（相対強度）：456（M⁺，１），441（M⁺−
Me，45），87（100）。上に説明したアセチル化の
段階は、必須ではなく、所望により省いてもよい
ことに留意すべきである。つまり、参考例３のよ
うにヒドロキシスルホン(5)は直接Na／Hg−還元
に向けてもよい。上記反応は好ましくは、例えば
アルゴンなどの不活性雰囲気下で行われる。 参考例 ５ PTAD−保護基の除去：５，７−ジエン(7) 化合物(3)（１ｇ）とTHF（120ml）中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド（1.8ｇ）を還流下
10時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水
で分解させ、混合物をMgSO₄上で乾燥し、ろ過
し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。
粗ジエン(7)をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と２番目の収穫物を一緒にして(7)を415
mg得た。母液をシリカゲルクロマトグラフイーに
付したところ、ベンゼン−エーテル（７：３）で
追加的に(7)を与えた。全体収量535mg（79％）。融
点132〜134℃（エタノールから）¹H−NMR，
δ：0.63（ｓ，18−Ｈ），0.95（ｓ，19−Ｈ），1.23
（ｓ，26−Ｈ），3.63（ｍ，1H，３−Ｈ），3.95（ｍ，
4H，ケタール−Ｈ），5.20−5.50（ｍ，3H，22−
Ｈ，23−Ｈと7H），5.57（ｍ，1H，６−Ｈ）；IR，
ν^KBr _nax：3430（０−Ｈ），1063，1038cm^-1；マススペ
クトルｍ／ｚ（相対強度）：440（M⁺，50），407
（M⁺−H₂O−Me，11），87（100）；UV，ν^EtOH _nax：
282nm（ε＝11000）。 参考例 ６ 化合物(7)の光照射：プレビタミン類似体(8) ジエン(7)（50mg）のベンゼン−エーテル（１：
４）150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで
20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気
下で18分間、ビコールフイルターを取付けた水銀
アークランプ（ハノビアSA−１）で光照射した。
溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC（6.2mm×25cm微
粒子シルカゲル、４ml／min、1400psi）でクロ
マトグラフイーにかけ、ヘキサン中の２％−２−
プロパノールで溶出させたところプレビタミン(8)
22ｇ（44％）で得た。¹H−NMR；δ：0.73（ｓ，
18−Ｈ），1.24（ｓ，26−Ｈ），1.64（ｓ，19−Ｈ），
3.96（ｍ，5H，ケタール−Ｈと３Ｈ），5.35（ｍ，
2H，22−Ｈと23−Ｈ），5.50（ｍ，1H，９−Ｈ），
5.69と5.94（二重線，Ｊ＝11.5Hz，2x1H，６−Ｈ
と７−Ｈ）；UV，ν^EtOH _nax：263nm（ε＝8.900）。 実施例 １ (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン(8)（22mg）をエタノール（40ml）
中に溶解し、還流下で150分間（アルゴン雰囲気
下で）加熱した。生成物をHPLCで精製すると純
粋なビタミン(9)18mg（82％）を得る。¹H−NMR，
δ：0.75（ｓ，18−Ｈ），1.24（ｓ，26−Ｈ），3.94
（ｍ，5H，ケタール−Ｈと３−Ｈ），4.81と5.04
（２狭いｍ，2x1H，19(Z)−と19(E)−Ｈ），5.33
（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11
Hz，1H，７−Ｈ），6.22（ｄ，Ｊ＝11Hz，1H，６
−Ｈ）；マススペクトルｍ／ｚ（相対強度）：440
（M⁺，17），87（100）；UV，ν^EtOH _nax：265nm（ε＝
17000）。 実施例 ２ ケタールの加水分解：ケト−ビタミンD₂−類
似体(10) 化合物(9)（18mg）のエタノール（35ml）溶液中
に、ｐ−トルエンスルホン酸（7.5mg）の水（１
ml）溶液を加え、反応混合物を90分間還流加熱し
た（反応のコースはHPLCで監視した）。溶液を
蒸発させ、残留物をベンゼン中に溶かし、水で抽
出した。ベンゼン溶液を乾燥し（無水MgSO₄）、
蒸発させて生成物(10)（16mg；99％）を得た。¹H−
NMR，δ：0.57（ｓ，18−Ｈ），1.04（ｄ，Ｊ＝７
Hz，21−Ｈ），1.13（ｄ，Ｊ＝７Hz，28−Ｈ），
2.12（ｓ，3H，26−Ｈ），3.10（ｍ，1H，24−Ｈ），
3.96（ｍ，1H，３−Ｈ），4.82と5.05（２狭いｍ，
2x1H，19(Z)−と19(E)−Ｈ），5.2−5.5（ｍ，2H，
22−Ｈと23−Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11.5Hz，1H，７
−Ｈ），6.22（ｄ，Ｊ＝11.5Hz，1H，６−Ｈ）；
IR，ν^CHCl3 _nax：3596（Ｏ−Ｈ），1709cm^-1（Ｃ＝Ｏ）
；
マススペクトルｍ／ｚ（相対強度）：396（M⁺，
41），363（M⁺−H₂O−Me，13），271（M⁺−側
鎖，16），253（M⁺−側鎖−H₂O，23），136
（100），118（95）；UV，λ^EtOH _nax：265nm（ε＝
17900）。 実施例 ３ ケトン(10)のメチルマグネシウムヨージドとの反
応25−OH−D₂（11a）及びそのエピマー（11b） グリニヤール試薬をマグネシウム（240mg）と
メチルヨージドから無水エーテル（20ml）中で調
製した。この溶液の1/10（２ml；0.5Mの
CH₃MgI液）にエーテル（２ml）中のケトン(10)
（16mg；0.04mmol）を加えた。反応混合物を不活
性雰囲気下室温で２時間かきまぜ、それから、
NH₄Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希
釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、
蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ベンゼン中の20％エーテ
ル中での溶出）で精製し、そしてそれで得られた
（11a）と（11b）との混合物（16mg；96％）を溶
離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いるHPLCカラム上で繰り返しクロマトグラ
フイーかけ、24−立体異性体、24−エピ−25−
OH−D₂（11b）及び25−OH−D₂（11a）を分離し
た。各立体異性体をクロマトグラフイーにかける
と（11b）が４mg（68mlで集める）、（11a）が４
mg（74mlで集める）及び両エピマーの混合物が７
mg得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン溶
液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続い
て標準的な工程を行つて、対応の３−Ｏ−アセテ
ートを得る。 25−OH−D₂（11a）：［α］²⁵ _D＋56.8゜（Ｃ＝0.2エ
タ
ノール中）；¹H−NMR，δ：0.57（ｓ，18−Ｈ），
1.00（ｄ，Ｊ＝７Hz，28＝Ｈ），1.04（ｄ，Ｊ＝７
Hz，21−Ｈ），1.15と1.17（２一重線，26−Ｈと27
−Ｈ），3.95（ｍ，1H，３−Ｈ），4.82と5.05（２狭
いｍ，2x1H，19(Z)−と19(E)−Ｈ），5.23−5.43
（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.05と6.22（２二重
線，Ｊ＝11Hz，2x1H，７−Ｈと６−Ｈ）；IR，
ν^KBr _nax：3401（Ｏ−Ｈ），1645，1631（Ｃ＝Ｃ），97
1
cm^-1（トランスＣ＝Ｃ）；マススペクトルｍ／ｚ
（相対強度）：412（M⁺，63），394（M⁺＋H₂O，
10），379（M⁺−H₂O−Me，23），271（M⁺−側鎖
37），253（M⁺−側鎖−H₂O，43），136（100），
118（86），59（99），UV，λ^EtOH _nax：265nm（ε＝
17950）。 24−エピ−25−OH−D₂（11b）：［α］²⁵ _D＋50.7゜
（Ｃ＝0.2エタノール中），¹H−NMR，δ：0.57
（ｓ，18−Ｈ），0.99（ｄ，Ｊ＝７Hz，28−Ｈ），
1.03（ｄ，Ｊ＝７Hz，21−Ｈ），1.14と1.16（２−重
線，26−Ｈと27−Ｈ），3.94（ｍ，1H，３−Ｈ），
4.82と5.03（２狭いｍ，2x1H，19(Z)−と19−(E)−
Ｈ），5.20−5.40（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），
6.04と6.22（２二重線，Ｊ＝11Hz，2x1H，７−Ｈ
と６−Ｈ）；IR，ν^KBr _nax：3401（Ｏ−Ｈ），1643，
1630（Ｃ＝Ｃ），971cm^-1（トランスＣ＝Ｃ）；マス
スペクトルｍ／ｚ（相対強度）：412（M⁺，62）
394（M⁺−H₂O；12），379（M⁺−H₂O−Me，
31），271（M⁺−側鎖44），253（M⁺−側鎖−H₂O，
55），136（100），118（67），59（38）；UV，λ^EtOH _n
ax：
265nm（ε＝17300）。 純粋なブロビタミン(7)からさらに合成（つま
り、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニヤ
ール反応段階）を、中間体のクロマトグラフイー
精製を行わずに達成することができることに留意
すべきである。HPLC上での最終分離の前にシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深く
行うことにより、全ての副生成物を取り除くこと
ができる。 25−OH−D₂（11a）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D₂−３−アセテート 25−OH−D₂−３，25−ジアセテート 25−OH−D₂−３−プロピオネート 25−OH−D₂−３−25−ジプロピオネート 25−OH−D₂−３−ベンゾエート 25−OH−D₂−３，25−ジベンゾエート 25−OH−D₂−３−ヘミスクシネート が得られる。 25−OH−24−エピ−D₂（11b）を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下での反応によつて
それぞれ 25−OH−24−エピ−D₂−３，25−ジアセテ
ート 25−OH−24−エピ−D₂−３−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D₂−３−ヘミジグリコ
レート が得られる。 参考例 ７ アルデヒド(1)を光学的に活性な次式の(R)−スル
ホンＡとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に
説明された実験の条件によつて、Na／Hg還元に
付すと、次の構造で示される（24S）配列を側鎖
に有する化合物(3)が得られ この生成物を、参考例５の条件でLiAlH₄で処
理すると（24S）−側鎖配列の５，７−ジエン(7)
が得られる。この生成物を光照射し、参考例６と
実施例１の条件に従つて、引き続いて、熱異性化
を行うと連続的に（24S）配列をもつてプレビタ
ミンＤ化合物(8)とビタミンＤ化合物(9)が得られ
る。こうして得られた化合物(9)を実施例２の条件
に従つて加水分解すると（24S）−ケトビタミン
Ｄ化合物(10)が得られ、この生成物を実施例３によ
るグリニヤール反応に付すと25−OH−D₂（プロ
セススキームにおける構造（11a））が得られ
る。 参考例 ８ 次の構造をもつ光学的に活性な(S)−スルホンＡ
を用いて 参考例３の説明の反応において、下記に示す
（24R）−側鎖構造をもつ化合物(3)が得られ、 この化合物を参考例５の条件に従つて還元する
と（24R）配列をもつ５，７−ジエン(7)を与え
る。（24R）−(7)を参考例６に従つて光照射する
と、（24R）配列のプレビタミンＤ類似体(8)を与
え、これを引き続いて実施例１の条件に従つて熱
異性化して、（24R）側鎖配列をもつビタミンＤ
化合物(9)を得る。実施例２の条件に従つてケター
ル加水分解すると、（24R）−25−ケトビタミンＤ
(10)を生じるが、この生成物を実施例３の条件に従
つてメチルグリニヤール試薬と反応させると25−
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂（プロセスス
キームの構造（11b））を得る。 参考例 ９ ５，６−トランス−化合物の調製 25−OH−D₂（化合物11a）を一滴のピリジンを
含むエーテル中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素
（約0.5mg／ml）の溶液で15分間処理した。ナトリ
ウムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層
を分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、
それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤とし
て２−プロパノールの２％ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロキシ−５，６−
トランス−ビタミンD₂が単離される。 同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−
D₂から、対応のトランス−異性体、つまり25−
ヒドロキシ−５，６−トランス−24−OH−D₂が
得られる。 25−OH−D₂−３−アセテートから25−OH−
５，６−トランス−D₂−３−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D₂−３−アセテートから
25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−３
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。 通常の条件下での25−OH−５，６−トランス
−D₂又は25−OH−５，６−トランス−24−エピ
−D₂のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば、 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセ
テート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３，25−
ジアセテート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−ベン
ゾエート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセ
テート−25−ベンゾエート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂
−３−アセテート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂
−３，25−ジベンゾエート を与える。 実施例 ４ 実施例２に説明した条件を用いて５，７−ジエ
ン−25−ケタール（化合物（7A），ただしX₁＝
Ｈ）を加水分解すると3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスター５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物7B，ただしX₁＝Ｈ）を与え
る。この生成物を参考例６と類似の条件だ光照射
すると、構造（8B）によつて特徴付けられる25
−ケトプレビタミンD₂（ただし、X₁＝Ｈ）を与え
る。（8B）を実施例１の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD₂生成物
（化合物10，ただしX₁＝Ｈ）を与える。 実施例 ５ 実施例４で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物（7B）、ただしX₁＝Ｈ）をメ
チルマグネシウムブロミドと実施例３の条件に従
つて反応させると、24−メチルコレスタ−５，
７，22−トリエン−3β，25−ジオール（化合物
（7C）、ただしX₁＝Ｈ）を与える。この生成物を
参考例６の条件に従つて光照射すると、構造
（8C、ただしX₁＝X₂＝Ｈ）で特徴づけられる25
−ヒドロキシプレビタミンD₂生成物を与える。
このプレビタミンを実施例１の条件を用いて熱異
性化すると25−ヒドロキシビタミンD₂化合物
（11、ただしX₁＝X₂＝Ｈ）を得る。 24−メチルコレスタ−５，７，22−トリエン−
3β，25−ジオール−３，25−ジアセテート（化
合物7C、ただしX₁＝X₂＝アセチル）を光照射及
び熱異性体からなる反応ステツプによつて参考例
６及び実施例１の条件に従つて処理すると、それ
ぞれ、その25−OH−D₂−３，25−ジアセテート
エピマー（化合物(11)、ただしX₁＝X₂＝アセチル）
を与える。 実施例 ６ 実施例３の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させエチルヨージド、プロピルヨ
ージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、
ペンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬をケトン(10)と実施例３に類似の手順に従
つて反応させると、それぞれ、次の生成物が得ら
れる。 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝プロピル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソプロピ
ル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝sec−ブチル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソブチル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ペンチル 化合物(12)ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝フエニル ケトン(10)を同位元素で標識づけしたメチルグリ
ニヤール試薬、すなわち¹³CH₃MgI、¹⁴CH₃MgI，
C²H₃MgI、C³H₃MgI、と実施例３の条件と類似
の条件で反応させると、それぞれ、次の生成物が
得られる。 化合物(12)ただしＹ＝¹³CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物(12)ただしＹ＝¹⁴CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物(12)ただしＹ＝C²H₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物(12)ただしＹ＝C³H₃、X₁＝X₂＝Ｈ であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物。 （式中、X₁は水素又はアシルであり、Ｒは
   【式】 【式】 【式】 （式中、X₂は水素又はアシルであり、Ｙはア
   ルキル又はアリール基である。ただしＹがメチル
   の時、X₁とX₂の両者が水素となることはない。）
   からなる群から選ばれた基である。） ２ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
   である。） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４ 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ５ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
   である。） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ７ 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ８ Ｒが基 （式中、X₁は水素、アセチル又はベンゾイル
   である。） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ X₁がアセチル、ベンゾイル、スクシニル及
   びジグリコニルからなる群から選ばれ、X₂が水
   素、アセチル、ベンゾイル、スクシニル及びジグ
   リコニルからなる群から選ばれ、Ｙがメチルであ
   る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。 １１ 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。