JPH0610187B2 - ビタミンｄ▼下２▲関連化合物 - Google Patents
ビタミンｄ▼下２▲関連化合物Info
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- JPH0610187B2 JPH0610187B2 JP1336825A JP33682589A JPH0610187B2 JP H0610187 B2 JPH0610187 B2 JP H0610187B2 JP 1336825 A JP1336825 A JP 1336825A JP 33682589 A JP33682589 A JP 33682589A JP H0610187 B2 JPH0610187 B2 JP H0610187B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ２のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。
誘導体の合成に有用な化合物に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食事の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ２及びＤ３の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ３は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ３へ次に１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ３
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ２は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄ２）へ変換された後
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（１，２５−（Ｏ
Ｈ）２Ｄ３）へと変換される。これらの事実は本技術分
野で十分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら．Biochemistry 8,3515(1969)及びジョーンズら．Bio
chemistry 14,1250(1975)を参照］。
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食事の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ２及びＤ３の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ３は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ３へ次に１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ３
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ２は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄ２）へ変換された後
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（１，２５−（Ｏ
Ｈ）２Ｄ３）へと変換される。これらの事実は本技術分
野で十分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら．Biochemistry 8,3515(1969)及びジョーンズら．Bio
chemistry 14,1250(1975)を参照］。
ビタミンＤ３系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ２のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。
ミンＤ２のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。
ビタミンＤ３の代謝物質はすべて化学的合成で調製され
ているのに対して、ビタミンＤ２代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない。ビタミン
Ｄ２は、側鎖ヒドロキシル化Ｄ３化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするの
で、既知のＤ３系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロ
キシル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的には対
応するビタミンＤ２代謝物質の調製に適さない。
ているのに対して、ビタミンＤ２代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない。ビタミン
Ｄ２は、側鎖ヒドロキシル化Ｄ３化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするの
で、既知のＤ３系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロ
キシル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的には対
応するビタミンＤ２代謝物質の調製に適さない。
構造的には２５−ＯＨ−Ｄ２に関連している２つの化合
物が調製されており、それらはすなわち２５−ＯＨ−Ｄ
２の２４−デスメチル類似体と考えられる２２−デヒド
ロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国特許
第３，７８６，０６２号を参照）並びに２５−ＯＨ−Ｄ
２の２４−ジヒドロキシ類似体である２４，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ２［ジョーンズら．Biochemistry 1
8,1094(1979)］である。しかしながら、これらの報文中
に提示されている合成法は２５−ＯＨ−Ｄ２自体の調製
には適用できない。後者の化合物の合成法は文献中に表
われておらず、サモンらが書いた論文（Tetrahedron Le
tters,1695-1698(1977),p.1697及び脚注11参照）中に２
５−ＯＨ−Ｄ２の調製に成功した事が記述されている
が、全体的方法に関する情報は現在まで公表されていな
い。
物が調製されており、それらはすなわち２５−ＯＨ−Ｄ
２の２４−デスメチル類似体と考えられる２２−デヒド
ロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国特許
第３，７８６，０６２号を参照）並びに２５−ＯＨ−Ｄ
２の２４−ジヒドロキシ類似体である２４，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ２［ジョーンズら．Biochemistry 1
8,1094(1979)］である。しかしながら、これらの報文中
に提示されている合成法は２５−ＯＨ−Ｄ２自体の調製
には適用できない。後者の化合物の合成法は文献中に表
われておらず、サモンらが書いた論文（Tetrahedron Le
tters,1695-1698(1977),p.1697及び脚注11参照）中に２
５−ＯＨ−Ｄ２の調製に成功した事が記述されている
が、全体的方法に関する情報は現在まで公表されていな
い。
したがって、本発明の目的は２５−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ２化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。
ミンＤ２化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。
（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２の化合物の新しくて
便利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載さ
れている。この合成法は下記の構造（式中Ｘ１とＸ２は
水素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄ２）及びその２
４−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エピビタ
ミンＤ２（２５−ＯＨ−２４−エピＤ２）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸ１とＸ２のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。
便利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載さ
れている。この合成法は下記の構造（式中Ｘ１とＸ２は
水素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄ２）及びその２
４−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エピビタ
ミンＤ２（２５−ＯＨ−２４−エピＤ２）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸ１とＸ２のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。
すなわち、本発明は、 １．次式で表わされる化合物、 （式中、Ｘ１及びＸ２は互いに同じでも異なっていても
よい、水素又はアシル基であり、Ｙはアルキル又はアリ
ール基である。） ２．炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ３．炭素２４の不整中心が（Ｓ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ４．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙがメチルである前記第
２項記載の化合物、 ５．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙがメチルである前記第
３項記載の化合物、 ６．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙが同位元素で標識付け
したメチル基である前記第１項記載の化合物、 ７．Ｙが13ＣＨ３、14ＣＨ３、Ｃ２Ｈ３及びＣ３Ｈ３か
ら選ばれる前記第６項記載の化合物を提供するものであ
る。
よい、水素又はアシル基であり、Ｙはアルキル又はアリ
ール基である。） ２．炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ３．炭素２４の不整中心が（Ｓ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ４．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙがメチルである前記第
２項記載の化合物、 ５．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙがメチルである前記第
３項記載の化合物、 ６．Ｘ１及びＸ２水素であり、Ｙが同位元素で標識付け
したメチル基である前記第１項記載の化合物、 ７．Ｙが13ＣＨ３、14ＣＨ３、Ｃ２Ｈ３及びＣ３Ｈ３か
ら選ばれる前記第６項記載の化合物を提供するものであ
る。
本明細書において使用されている「アシル」と言う言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、又はベン
ゾイル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又
はハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル
基）、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル
基、つまりＲＯＯＣ（ＣＨ２）ｎＣＯ−又はＲＯＯＣＣ
Ｈ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−型のアシル基を意味し、この式
中ｎは０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグ
リコリルのようなアルキル基である。「アルキル」とい
う言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能
な異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリー
ル」という言葉はフェニル又は置換ェニル基で例えばア
ルキルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、又はベン
ゾイル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又
はハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル
基）、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル
基、つまりＲＯＯＣ（ＣＨ２）ｎＣＯ−又はＲＯＯＣＣ
Ｈ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−型のアシル基を意味し、この式
中ｎは０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグ
リコリルのようなアルキル基である。「アルキル」とい
う言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能
な異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリー
ル」という言葉はフェニル又は置換ェニル基で例えばア
ルキルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。
上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。すなわち（ａ）
側鎖フラグメントを適当なステロイド前駆体に添加して
中心中間体として５，７−ジエンステロイドを生成する
段階と、（ｂ）この５，７−ジエンをビタミンＤ骨格に
変換した後、さらに要求されるように側鎖を修飾して目
的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成する段階とであ
る。この総体的スキームは特定の出発物質の選択及び個
々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせてお
り、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴である。
の総体的な段階に分けることができる。すなわち（ａ）
側鎖フラグメントを適当なステロイド前駆体に添加して
中心中間体として５，７−ジエンステロイドを生成する
段階と、（ｂ）この５，７−ジエンをビタミンＤ骨格に
変換した後、さらに要求されるように側鎖を修飾して目
的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成する段階とであ
る。この総体的スキームは特定の出発物質の選択及び個
々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせてお
り、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴である。
プロセス・スキームＩで示された反応経路は全体的方法
の一具体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ームIIは合成の最後の４段階を遂行するのに利用できる
いくつかの選択可能な経路を示している。
の一具体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ームIIは合成の最後の４段階を遂行するのに利用できる
いくつかの選択可能な経路を示している。
本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームＩに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３，５−ジオン−保護基を指す）又は式中Δ５−
二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されている
３，５−シクロ−２２−アルデヒド（４）である。これ
らの化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバー
トンら．J.Chem.Soc.(C)1968(1971)及びヘイルら米国特
許第２，６２３，０５９号を参照）、両方とも本発明の
各段階を通じて基本的には類似の方法で進める事ができ
る。
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームＩに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３，５−ジオン−保護基を指す）又は式中Δ５−
二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されている
３，５−シクロ−２２−アルデヒド（４）である。これ
らの化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバー
トンら．J.Chem.Soc.(C)1968(1971)及びヘイルら米国特
許第２，６２３，０５９号を参照）、両方とも本発明の
各段階を通じて基本的には類似の方法で進める事ができ
る。
この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（１）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（２）が得られる。
らなる。したがってアルデヒド（１）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（２）が得られる。
プロセス・スキームＩ スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルホンをエ
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシウムブ
ロミド（又は同様なグリニャール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエ
ーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最も
効果的に進められる。
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシウムブ
ロミド（又は同様なグリニャール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエ
ーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最も
効果的に進められる。
類似の反応でアルデヒド（４）にスルホンＡを添加する
とプロセス・スキームＩ中の構造（５）で特徴化される
ヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。
とプロセス・スキームＩ中の構造（５）で特徴化される
ヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。
次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２（２３）−トランス−二重結合
が形成される。こうして、化合物（２）をＮａＨＰＯ４
飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於てナトリウ
ムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−
２２−二重結合を特徴とする化合物（３）が生成する。
化合物（５）を類似の方法で処理すると２２−オレフィ
ン化合物（６）が生成する。もし望むなら、Ｎａ／Ｈｇ
還元段階の前に化合物（２）又は（５）中の２２−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する事もで
きるが、これは一般的には必要ではない。
ホニル基が除かれて２２（２３）−トランス−二重結合
が形成される。こうして、化合物（２）をＮａＨＰＯ４
飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於てナトリウ
ムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−
２２−二重結合を特徴とする化合物（３）が生成する。
化合物（５）を類似の方法で処理すると２２−オレフィ
ン化合物（６）が生成する。もし望むなら、Ｎａ／Ｈｇ
還元段階の前に化合物（２）又は（５）中の２２−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する事もで
きるが、これは一般的には必要ではない。
プロセス・スキームＩに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（１）又は
（４）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を
生ぜず、すなわちその中心での立体化学性は要求されて
いるように保持されている。所望によっては炭素２０で
の立体化学性保持については合成の段階に於て中間体
（３）または（６）を元の出発物質であるアルデヒドへ
変換する事によってチェックされる。例えば化合物
（６）を全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法
によりオゾン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデ
ヒド、つまり構造（４）のアルデヒドを生じる。オゾン
分解で得られたアルデヒドを立体鏡及びクロマトグラフ
ィーを用いて元の出発物質と比較する事によってＣ−２
０立体化学性の保持が確認される。
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（１）又は
（４）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を
生ぜず、すなわちその中心での立体化学性は要求されて
いるように保持されている。所望によっては炭素２０で
の立体化学性保持については合成の段階に於て中間体
（３）または（６）を元の出発物質であるアルデヒドへ
変換する事によってチェックされる。例えば化合物
（６）を全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法
によりオゾン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデ
ヒド、つまり構造（４）のアルデヒドを生じる。オゾン
分解で得られたアルデヒドを立体鏡及びクロマトグラフ
ィーを用いて元の出発物質と比較する事によってＣ−２
０立体化学性の保持が確認される。
この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロイド
が目的の５，７−ジエン中間体（７）へ転換される。Ｐ
ＴＡＤ−ジエン−保護化合物（３）を還流温度のエーテ
ル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）で
処理する事によって行われ、ジエン（７）を生じる。こ
の同じ物質化合物（７）がｉ−エーテル誘導体（６）か
ら数段階で生成され、これらの段階のすべては本技術分
野において常套手段であり、よく知られている。先ずｉ
−エーテル（６）を氷酢酸中で還流で約２時間ソルボリ
シスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（６
ａ）を生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素溶
液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下
で、臭素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理さ
れ、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレ
ン中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばｓ−コリジン）を用いて約９０分間処理する事によっ
て直接に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物
である５，７−ジエン−３−アセテートはその後常法で
単離されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカ
ゲル板上での薄層クロマトグラフィーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノー
ル溶液）にかけると共に５，７−ジエン（７）が得られ
る。しかしながら、５，７−ジエン−３−オール（７）
と対応する３−Ｏ−アシレートのいすれもが引き続く生
成段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省略
してよい。このような３−Ｏ−アシレートはいずれも勿
論化合物（７）を従来法に従って単にアシル化するだけ
でも速やかに得られる。
が目的の５，７−ジエン中間体（７）へ転換される。Ｐ
ＴＡＤ−ジエン−保護化合物（３）を還流温度のエーテ
ル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）で
処理する事によって行われ、ジエン（７）を生じる。こ
の同じ物質化合物（７）がｉ−エーテル誘導体（６）か
ら数段階で生成され、これらの段階のすべては本技術分
野において常套手段であり、よく知られている。先ずｉ
−エーテル（６）を氷酢酸中で還流で約２時間ソルボリ
シスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（６
ａ）を生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素溶
液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下
で、臭素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理さ
れ、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレ
ン中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばｓ−コリジン）を用いて約９０分間処理する事によっ
て直接に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物
である５，７−ジエン−３−アセテートはその後常法で
単離されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカ
ゲル板上での薄層クロマトグラフィーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノー
ル溶液）にかけると共に５，７−ジエン（７）が得られ
る。しかしながら、５，７−ジエン−３−オール（７）
と対応する３−Ｏ−アシレートのいすれもが引き続く生
成段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省略
してよい。このような３−Ｏ−アシレートはいずれも勿
論化合物（７）を従来法に従って単にアシル化するだけ
でも速やかに得られる。
５，７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい。
プロセス・スキームＩに示されている経路では先ず５，
７−ジエン（７）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（８）を生成し、この化
合物（８）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ２類似体（９）へ変換する。次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１０）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
われなければならないからである。β，δ−不飽和ケト
ンの共役α，β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール
加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於ては
全合成過程の目的が達成されない事になるので避けなけ
ればならない。この方法で、ケタノール（９）を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によって
ケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的ク
ロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事
が望ましい。ＨＰＬＣによる分析が適当で便利であ
る。）このようにして得られた生成物であるケトン（１
０）は、次に最終段階でグリニャール試薬（アルキルマ
グネシウムハライド又はアリールマグネシウムハライ
ド、例えば本ケースではメチルマグネシウムブロミド）
を使用してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ２化合物（１１）を生成する。メチルリチウム等のア
ルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便
利である。第１段階で使用される側鎖フラグメントであ
るスルホンＡがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及
び（Ｓ）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物
（１１）は２つのＣ−２４−エピマー、つまり天然生成
物に相当する（２４Ｓ）−エピマー（１１ａ）と２５−
ＯＨ−２４−ＯＨ−エピ−Ｄ２である（２４Ｒ−エピマ
ー（１１ｂ）との混合物として得られる。これらのＣ−
２４−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上
での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっ
て都合良く分離され、２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）と２
５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１１ｂ）が純粋な形で得
られる。
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい。
プロセス・スキームＩに示されている経路では先ず５，
７−ジエン（７）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（８）を生成し、この化
合物（８）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ２類似体（９）へ変換する。次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１０）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
われなければならないからである。β，δ−不飽和ケト
ンの共役α，β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール
加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於ては
全合成過程の目的が達成されない事になるので避けなけ
ればならない。この方法で、ケタノール（９）を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によって
ケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的ク
ロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事
が望ましい。ＨＰＬＣによる分析が適当で便利であ
る。）このようにして得られた生成物であるケトン（１
０）は、次に最終段階でグリニャール試薬（アルキルマ
グネシウムハライド又はアリールマグネシウムハライ
ド、例えば本ケースではメチルマグネシウムブロミド）
を使用してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ２化合物（１１）を生成する。メチルリチウム等のア
ルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便
利である。第１段階で使用される側鎖フラグメントであ
るスルホンＡがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及
び（Ｓ）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物
（１１）は２つのＣ−２４−エピマー、つまり天然生成
物に相当する（２４Ｓ）−エピマー（１１ａ）と２５−
ＯＨ−２４−ＯＨ−エピ−Ｄ２である（２４Ｒ−エピマ
ー（１１ｂ）との混合物として得られる。これらのＣ−
２４−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上
での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっ
て都合良く分離され、２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）と２
５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１１ｂ）が純粋な形で得
られる。
側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体、例えば化合物（３）［又は
（６）及び（６ａ）］並びに５，７−ジエン（７）及び
後続の中間体（８）、（９）及び（１０）もまた２つの
Ｃ−２４−エピマーとして生成する事に注目すべきであ
る。所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離
はこれらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、
（２４Ｒ）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階
を通じて別々に進められ、目的の２５−ＯＨ−Ｄ２（１
１ａ）又は２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１１ｂ）を
生成する。一般には最終生成物の段階で分離を行うのが
都合がよい。
には、初期の合成中間体、例えば化合物（３）［又は
（６）及び（６ａ）］並びに５，７−ジエン（７）及び
後続の中間体（８）、（９）及び（１０）もまた２つの
Ｃ−２４−エピマーとして生成する事に注目すべきであ
る。所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離
はこれらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、
（２４Ｒ）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階
を通じて別々に進められ、目的の２５−ＯＨ−Ｄ２（１
１ａ）又は２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１１ｂ）を
生成する。一般には最終生成物の段階で分離を行うのが
都合がよい。
上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｓ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と（２
４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることによって回避する方法も可能である。このように
して、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマ
ーを使用すると特に２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）が生成
するのに対して、スルホン（Ａ）の対応の（Ｓ）−エピ
マーを使用すると２５−ＯＨ−エピ−Ｄ２（１１ｂ）並
びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４Ｒ）又は（２４
Ｓ）形で得られる。そしてこのような光学的純粋スルホ
ン出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな修正
をも要しない。
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｓ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と（２
４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることによって回避する方法も可能である。このように
して、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマ
ーを使用すると特に２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）が生成
するのに対して、スルホン（Ａ）の対応の（Ｓ）−エピ
マーを使用すると２５−ＯＨ−エピ−Ｄ２（１１ｂ）並
びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４Ｒ）又は（２４
Ｓ）形で得られる。そしてこのような光学的純粋スルホ
ン出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな修正
をも要しない。
５，７−ジエン（７）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキームIIに示されており、構造図
中Ｘ１とＸ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなア
シル基を意味する。
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキームIIに示されており、構造図
中Ｘ１とＸ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなア
シル基を意味する。
ジエン（７Ａ）（Ｘ１＝Ｈの時にはプロセス・スキーム
Ｉのジエン（７）に相当する）から中間体（８Ａ）、
（９Ａ）へ、さらには最終生成物（１１）へと導く第１
経路（プロセス・スキームII中で文字Ａで表示されてい
る）は、上述で論議された反応順序を提示している。
Ｉのジエン（７）に相当する）から中間体（８Ａ）、
（９Ａ）へ、さらには最終生成物（１１）へと導く第１
経路（プロセス・スキームII中で文字Ａで表示されてい
る）は、上述で論議された反応順序を提示している。
別の反応順序としては、ジエン（７Ａ）中のケタールを
先ず加水分解して（プロセス・スキームII中の経路Ｂを
参照）そのスキーム中で化合物（７Ｂ）と表示されてい
るジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射してプ
レビタミンケトン（８Ｂ）を得た後、熱異性化してビタ
ミンＤ２−ケトン（１０）へと変換し、このケトン（１
０）を最後のグリニャール反応によって２５−ＯＨ−Ｄ
２エピマー（１１）へと変換する。
先ず加水分解して（プロセス・スキームII中の経路Ｂを
参照）そのスキーム中で化合物（７Ｂ）と表示されてい
るジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射してプ
レビタミンケトン（８Ｂ）を得た後、熱異性化してビタ
ミンＤ２−ケトン（１０）へと変換し、このケトン（１
０）を最後のグリニャール反応によって２５−ＯＨ−Ｄ
２エピマー（１１）へと変換する。
第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−ジエン−ケトン（７
Ｂ）を先ずグリニャール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（７Ｃ）を生成し、これに光照射して対応の
２５−ＯＨ−プレビタミンＤ２（８Ｃ）を得た後、最後
の熱異性化で２５−ＯＨ−Ｄ２生成物（１１）を得る。
Ｂ）を先ずグリニャール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（７Ｃ）を生成し、これに光照射して対応の
２５−ＯＨ−プレビタミンＤ２（８Ｃ）を得た後、最後
の熱異性化で２５−ＯＨ−Ｄ２生成物（１１）を得る。
こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（９Ａ）や
（１０）のような中間体が他のビタミンＤ２−類似体及
び／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であるこ
とから経路（Ａ）が一般的に好適である。
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（９Ａ）や
（１０）のような中間体が他のビタミンＤ２−類似体及
び／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であるこ
とから経路（Ａ）が一般的に好適である。
これら経路のいずれについても、５，７−ジエン（７）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい。後続の反応経路によっては、最終
２５−ＯＨ−Ｄ２生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所
望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレー
ト又は３，２５−ジアシレートとして得られることにな
る。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニャ
ール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、こ
れらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常２５−ＯＨ−Ｄ２生成物を与えるのであろう。経路Ｃ
は、使用される中間体によって、２５−ＯＨ−Ｄ２エピ
マー（１１）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もしくは
２５−モノアシレート又は３，２５−ジアシレートとし
て生成するのに使用できる。例えばプロセス・スキーム
IIに示されている５，７−ジエン中間体（７Ｃ）は、３
−アシル、２５−アシルあるいは３，２５−ジアシル誘
導体として使用してもよく、これらは従来法に従って
３，２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応
させる事によって得られる。
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい。後続の反応経路によっては、最終
２５−ＯＨ−Ｄ２生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所
望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレー
ト又は３，２５−ジアシレートとして得られることにな
る。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニャ
ール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、こ
れらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常２５−ＯＨ−Ｄ２生成物を与えるのであろう。経路Ｃ
は、使用される中間体によって、２５−ＯＨ−Ｄ２エピ
マー（１１）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もしくは
２５−モノアシレート又は３，２５−ジアシレートとし
て生成するのに使用できる。例えばプロセス・スキーム
IIに示されている５，７−ジエン中間体（７Ｃ）は、３
−アシル、２５−アシルあるいは３，２５−ジアシル誘
導体として使用してもよく、これらは従来法に従って
３，２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応
させる事によって得られる。
プロセス・スキームIII こうして、３，２５−ジオール中間体（７Ｃ）を室温で
ピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の
３，２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室
温において希ＫＯＨ／ＭｅＯＨで選択的に加水分解され
２５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキームII
の残りの段階［化合物（８Ｃ）と（１１）への段階］を
介してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、２５−ＯＨ−Ｄ２−エピマー（１１）がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。
ピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の
３，２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室
温において希ＫＯＨ／ＭｅＯＨで選択的に加水分解され
２５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキームII
の残りの段階［化合物（８Ｃ）と（１１）への段階］を
介してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、２５−ＯＨ−Ｄ２−エピマー（１１）がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。
個々の２５−ＯＨ−Ｄ２−エピマーである２５−ＯＨ−
Ｄ２（１１ａ）又は２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１
１ｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシルと
反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は両位置
で都合良くアシル化される。こうして、２５−ＯＨ−Ｄ
２（１１ａ）はアシル化されて例えば２５−ＯＨ−Ｄ２
−３−アセテート又は対応する３，２５−ジアセテート
を生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のア
シル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化して
もよく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で
３，２５−ジアセートを選択的に加水分解して２５−モ
ノアセテートを生成してもよく、本化合物は所望によっ
ては別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸
又はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又は
置換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試
薬、あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジ
ピン酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の
無水物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの
塩化アシルである。
Ｄ２（１１ａ）又は２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１
１ｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシルと
反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は両位置
で都合良くアシル化される。こうして、２５−ＯＨ−Ｄ
２（１１ａ）はアシル化されて例えば２５−ＯＨ−Ｄ２
−３−アセテート又は対応する３，２５−ジアセテート
を生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のア
シル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化して
もよく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で
３，２５−ジアセートを選択的に加水分解して２５−モ
ノアセテートを生成してもよく、本化合物は所望によっ
ては別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸
又はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又は
置換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試
薬、あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジ
ピン酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の
無水物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの
塩化アシルである。
アシレート化合物に加えて、２５−ＯＨ−Ｄ２及び２５
−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２の５，６−トランス異性体は
それらの重要なビタミンＤ−様活性のために医薬用に非
常に有用な化合物である。これらの５，６−トランス化
合物はベーループら、Rec.Trav.Chim.Pays Bas 78 ,100
4(1969)の方法に従ったヨウ素を触媒とした異性化によ
って５，６−シス異性体（つまり１１ａ又は１１ｂ）か
ら調製され、対応の３−及び／又は２５−アシレートは
対応の５，６−シス−アシレートの類似の異性化あるい
は５，６−トランス−２５−ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化
によって同様に得られる。
−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２の５，６−トランス異性体は
それらの重要なビタミンＤ−様活性のために医薬用に非
常に有用な化合物である。これらの５，６−トランス化
合物はベーループら、Rec.Trav.Chim.Pays Bas 78 ,100
4(1969)の方法に従ったヨウ素を触媒とした異性化によ
って５，６−シス異性体（つまり１１ａ又は１１ｂ）か
ら調製され、対応の３−及び／又は２５−アシレートは
対応の５，６−シス−アシレートの類似の異性化あるい
は５，６−トランス−２５−ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化
によって同様に得られる。
これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまりプロセス・スキームの中の化合物（１０））を
基質として２５−ＯＨ−Ｄ２又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニャール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が13Ｃ、14Ｃ、２Ｈある
いは３Ｈで標識付けされた２５−ＯＨ−Ｄ２化合物を得
るのである。
（つまりプロセス・スキームの中の化合物（１０））を
基質として２５−ＯＨ−Ｄ２又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニャール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が13Ｃ、14Ｃ、２Ｈある
いは３Ｈで標識付けされた２５−ＯＨ−Ｄ２化合物を得
るのである。
さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１０）はまた下に示
す式（１２）で表わされる２５−ＯＨ−Ｄ２類似体の合
成に都合のよい中間体である。
す式（１２）で表わされる２５−ＯＨ−Ｄ２類似体の合
成に都合のよい中間体である。
（式中、Ｘ１とＸ２は水素及びアシルから選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はリール基である。） これらの化合物はケトン（１０）を適切なアルキルグリ
ニャール試薬、アリールグリニャール試薬、アルキルリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製される。例えばケトン（１０）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物（１２）
（式中Ｘ１＝Ｘ２＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケ
トン（１０）をイソプロピルマグネシウムブロミド又は
フェニルマグネシウムブロミドで処理すると上記構造
（１２）を有した、対応する２５−ＯＨ−Ｄ２同種化合
物（Ｙはそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られ
ると共に類似の反応によって構造（１２）を有する他の
アルキル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブ
チル、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論
議された方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３
−又はＣ−２５−Ｏ−アシレートあるいは、３，２５−
ジ−Ｏ−アシレートが得られ、上述のベーラップらの方
法に従って５，６−二重結合を異性化すると構造（１
２）の化合物の５，６−トランス異性体及び／又はその
アシレートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である
化合物は一般的により親油性が高いので、上記構造（１
２）で表わされるアルキル又はアリール同族体あるいは
それらの５，６−トランス異性体はより高度の親油性が
要求される用途に有用性が期待される。
メチル以外のアルキル基又はリール基である。） これらの化合物はケトン（１０）を適切なアルキルグリ
ニャール試薬、アリールグリニャール試薬、アルキルリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製される。例えばケトン（１０）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物（１２）
（式中Ｘ１＝Ｘ２＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケ
トン（１０）をイソプロピルマグネシウムブロミド又は
フェニルマグネシウムブロミドで処理すると上記構造
（１２）を有した、対応する２５−ＯＨ−Ｄ２同種化合
物（Ｙはそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られ
ると共に類似の反応によって構造（１２）を有する他の
アルキル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブ
チル、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論
議された方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３
−又はＣ−２５−Ｏ−アシレートあるいは、３，２５−
ジ−Ｏ−アシレートが得られ、上述のベーラップらの方
法に従って５，６−二重結合を異性化すると構造（１
２）の化合物の５，６−トランス異性体及び／又はその
アシレートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である
化合物は一般的により親油性が高いので、上記構造（１
２）で表わされるアルキル又はアリール同族体あるいは
それらの５，６−トランス異性体はより高度の親油性が
要求される用途に有用性が期待される。
必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキームIIIで示される方Ｌに従って調
製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販の
ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−トル
エンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエンス
ルホニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する。次の段階で
は、本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をハロカーボン溶液（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中
で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香
酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームIIIに示さ
れている所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡが
得られる。
体はプロセス・スキームIIIで示される方Ｌに従って調
製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販の
ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−トル
エンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエンス
ルホニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する。次の段階で
は、本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をハロカーボン溶液（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中
で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香
酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームIIIに示さ
れている所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡが
得られる。
スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｓ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンタールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキームIIIの適切な反
応段階すなわちａ）トシル化、ｂ）フェニルスルィド形
成及びｃ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質か
らはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体を生じ（Ｓ）−ケ
タールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ず
る。（Ｒ）及び（Ｓ）ケタール出発物質自体は、市販の
ラセミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル
（エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次
のようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存
在下でケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、そのエステ
ル官能基を還元して（エーテルに溶解したＬｉＡｌＨ４
で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−エチレン
−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール）を生成す
る。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物への
変換によってなし遂げられ（アルコール官能基を光学的
に活性なアシル化剤と反応させることによって）、それ
は分離される。例えばアルコールはピリジン溶液中で光
学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応のα−メト
キシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体
（又は同様な光学活性アシレート）へと変換され得るの
であり（例えばデールら、J.Org.Chem.34.2543(1961)；
エグチら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA 78,6579(1981)の
方法に従って）、このアシル誘導体のジアステレオマー
混合物は今ではＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー
法でその２つの構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のア
シレートと（Ｓ）鏡像異性体のアシレートに分離する事
ができる。次に標準条件下で各化合物のアシル基を塩基
加水分解によって取り除くと（３Ｒ）−４−ヒドロキシ
−３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オ
ンのエチレンケタールが得られ、これらの化合物は次に
別々に反応させて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと
変換される。所望ならば光学的に活性なヒドロキシブタ
ノン中間体、つまり（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−オンもまた天然に生じる光学的活
性物質から調製することができる。このようにして、公
知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチウムと反応さ
せて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−オンが得られ、そしてその対応の（３Ｒ）−ヒドロ
キシブタノンは同じ（Ｓ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から
自明な通常の方法によって官能基の転換、つまり、ヒド
ロキシメチル基をメチルケトン官能基にして、そして酸
をアルコールに還元するようにして、作り上げること、
によって調製される。
又は（Ｓ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンタールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキームIIIの適切な反
応段階すなわちａ）トシル化、ｂ）フェニルスルィド形
成及びｃ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質か
らはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体を生じ（Ｓ）−ケ
タールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ず
る。（Ｒ）及び（Ｓ）ケタール出発物質自体は、市販の
ラセミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル
（エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次
のようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存
在下でケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、そのエステ
ル官能基を還元して（エーテルに溶解したＬｉＡｌＨ４
で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−エチレン
−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール）を生成す
る。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物への
変換によってなし遂げられ（アルコール官能基を光学的
に活性なアシル化剤と反応させることによって）、それ
は分離される。例えばアルコールはピリジン溶液中で光
学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応のα−メト
キシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体
（又は同様な光学活性アシレート）へと変換され得るの
であり（例えばデールら、J.Org.Chem.34.2543(1961)；
エグチら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA 78,6579(1981)の
方法に従って）、このアシル誘導体のジアステレオマー
混合物は今ではＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー
法でその２つの構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のア
シレートと（Ｓ）鏡像異性体のアシレートに分離する事
ができる。次に標準条件下で各化合物のアシル基を塩基
加水分解によって取り除くと（３Ｒ）−４−ヒドロキシ
−３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オ
ンのエチレンケタールが得られ、これらの化合物は次に
別々に反応させて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと
変換される。所望ならば光学的に活性なヒドロキシブタ
ノン中間体、つまり（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−オンもまた天然に生じる光学的活
性物質から調製することができる。このようにして、公
知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチウムと反応さ
せて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−オンが得られ、そしてその対応の（３Ｒ）−ヒドロ
キシブタノンは同じ（Ｓ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から
自明な通常の方法によって官能基の転換、つまり、ヒド
ロキシメチル基をメチルケトン官能基にして、そして酸
をアルコールに還元するようにして、作り上げること、
によって調製される。
（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば参考例１〜１１、実施例１の
化合物（１）、（２）、（３）など、又は参考例１２及
び１３の化合物（７Ａ）、（８Ｂ）、（８Ｃ））は、プ
ロセス・スキームＩ又はIIにそのように番号が付された
構造を示す。
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば参考例１〜１１、実施例１の
化合物（１）、（２）、（３）など、又は参考例１２及
び１３の化合物（７Ａ）、（８Ｂ）、（８Ｃ））は、プ
ロセス・スキームＩ又はIIにそのように番号が付された
構造を示す。
参考例１ Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中で環Ｂジエン系は４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールス−アルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Bartonらの方法（前記の通り）で得た。そのｉ−エ
ーテルアルデヒド（４）はスティグマステロールら米国
特許第２，６２３，０５２号の方法によって得られた。
ト（その中で環Ｂジエン系は４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールス−アルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Bartonらの方法（前記の通り）で得た。そのｉ−エ
ーテルアルデヒド（４）はスティグマステロールら米国
特許第２，６２３，０５２号の方法によって得られた。
参考例２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（１００ml）中の４−ヒドロキシ−３−メチル
ブタン−２−オン（１２．７５ｇ；０．１２５モル）の
溶液に攪拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐ−
ＴｓＣｌ）（３３．２５ｇ、０．１７５モル）を分割し
て添加した。そして室温で１４時間放置した後、その反
応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物
をＣｕＳＯ４水溶液、次いで水で数回洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去除去して
粗トシル化合物を得たが、それは、次の反応に直接使用
される。ＤＭＦ（１００ml）中に溶解したチオフェノー
ル（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ（１４ｇ）で処理した。こ
の薬剤に、そのトシレートを加え、室温で１２時間後、
反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出
物をＮａ２ＣＯ３水溶液と水で洗浄後乾燥した。溶剤を
蒸発させると、油状の残留物が得られ、それは、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製される。純粋なフ
ェニルスルフィドはベンゼンで溶出する（収量１５
ｇ）。
ブタン−２−オン（１２．７５ｇ；０．１２５モル）の
溶液に攪拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐ−
ＴｓＣｌ）（３３．２５ｇ、０．１７５モル）を分割し
て添加した。そして室温で１４時間放置した後、その反
応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物
をＣｕＳＯ４水溶液、次いで水で数回洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去除去して
粗トシル化合物を得たが、それは、次の反応に直接使用
される。ＤＭＦ（１００ml）中に溶解したチオフェノー
ル（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ（１４ｇ）で処理した。こ
の薬剤に、そのトシレートを加え、室温で１２時間後、
反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出
物をＮａ２ＣＯ３水溶液と水で洗浄後乾燥した。溶剤を
蒸発させると、油状の残留物が得られ、それは、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製される。純粋なフ
ェニルスルフィドはベンゼンで溶出する（収量１５
ｇ）。
このフェニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ベンゼン
（１００ml）中で、エチレングリコール（６ｇ）及びｐ
−ＴｓＯＨ（２０mg）が添加され、反応混合物をディー
ン−スターク・トラップで３時間加熱した。冷却後、そ
れをＮａ２ＣＯ３溶液と水で抽出し、乾燥し、溶剤を蒸
発させた。生成物の、目的のケタールは、クロマトグラ
フィー的には均一であり、さらに精製を行わずに、次の
段階に使用できた。
（１００ml）中で、エチレングリコール（６ｇ）及びｐ
−ＴｓＯＨ（２０mg）が添加され、反応混合物をディー
ン−スターク・トラップで３時間加熱した。冷却後、そ
れをＮａ２ＣＯ３溶液と水で抽出し、乾燥し、溶剤を蒸
発させた。生成物の、目的のケタールは、クロマトグラ
フィー的には均一であり、さらに精製を行わずに、次の
段階に使用できた。
粗ケタールのジクロロメタン（２５０ml）溶液を反応混
合物を３０℃以下に維持しながらｍ−クロロ過安息香酸
（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ、分割添加）
で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下、時々
振とうして行わせた。反応が終了した時（約１．５時
間）、その芳香族酸をＮＨ３水溶液で抽出して除き、有
機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させると油状
のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収量（１９
ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均一）であ
り、さらに精製を行わずに使用できる。1H-NMR；δ：1.
18(d,J=7Hz,3H,CH 3-CH-),1.19(s,3H,CH 3-C-),3.84(n,4
H,ケタ−ル-H),7.3-7.6と7.6-7.9(3H+2H,芳香族プロト
ン)；IR,γmax ：1305,1147,1082cm-1；マススペクト
ル,m/z（相対強度）：225(M+-Me,21),184(66),87(82),4
3(100). 参考例３ スルホンＡのアルデヒド（１）とのカップリング：ヒド
ロキシスルホン（２）とオレフィン（３） グリニャール試薬をＭｇ（５３５mg；２２．２２ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（１０ml）中で調
製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼン（６ml）
中のスルホンＡ（６ｇ；２．２２ミリモル）で処理し
た。生成した沈殿物をスパチュラで降ろしながら攪拌を
続け、１５分後、アルデヒド（１）（２．０ｇ）をベン
ゼン（１０ml）中で加えた。反応混合物を室温で２４時
間かきまぜ、（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液に注ぎ、ベンゼ
ンで抽出した。有機層を水で洗浄後、蒸発させたとこ
ろ、油状の残留物を与えるが、それをシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけた。ベンゼン−エーテルフラク
ション（８：２）中で過剰のスルホンが回収された
（４．５ｇ）。ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出
は未反応のアルデヒド（１）（１．０ｇ）を与える。反
応生成物（２）はエチルアセテートで溶出する。
合物を３０℃以下に維持しながらｍ−クロロ過安息香酸
（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ、分割添加）
で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下、時々
振とうして行わせた。反応が終了した時（約１．５時
間）、その芳香族酸をＮＨ３水溶液で抽出して除き、有
機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させると油状
のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収量（１９
ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均一）であ
り、さらに精製を行わずに使用できる。1H-NMR；δ：1.
18(d,J=7Hz,3H,CH 3-CH-),1.19(s,3H,CH 3-C-),3.84(n,4
H,ケタ−ル-H),7.3-7.6と7.6-7.9(3H+2H,芳香族プロト
ン)；IR,γmax ：1305,1147,1082cm-1；マススペクト
ル,m/z（相対強度）：225(M+-Me,21),184(66),87(82),4
3(100). 参考例３ スルホンＡのアルデヒド（１）とのカップリング：ヒド
ロキシスルホン（２）とオレフィン（３） グリニャール試薬をＭｇ（５３５mg；２２．２２ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（１０ml）中で調
製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼン（６ml）
中のスルホンＡ（６ｇ；２．２２ミリモル）で処理し
た。生成した沈殿物をスパチュラで降ろしながら攪拌を
続け、１５分後、アルデヒド（１）（２．０ｇ）をベン
ゼン（１０ml）中で加えた。反応混合物を室温で２４時
間かきまぜ、（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液に注ぎ、ベンゼ
ンで抽出した。有機層を水で洗浄後、蒸発させたとこ
ろ、油状の残留物を与えるが、それをシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけた。ベンゼン−エーテルフラク
ション（８：２）中で過剰のスルホンが回収された
（４．５ｇ）。ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出
は未反応のアルデヒド（１）（１．０ｇ）を与える。反
応生成物（２）はエチルアセテートで溶出する。
ステロイドα−ヒドロキシスルホン（２）の粗混合物を
Ｎａ２ＨＰＯ４で飽和させたメタノール（２００ml）中
に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５．６５％、１
５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かきまぜ
た。
Ｎａ２ＨＰＯ４で飽和させたメタノール（２００ml）中
に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５．６５％、１
５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かきまぜ
た。
Ｎａ／Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、メタノ
ールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質をベンゼ
ンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留物をシ
リカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけた。ベ
ンゼン−エーテル（１：４）で抽出させて、無色形の化
合物（３）を得た。1H-NMR，δ：0.80(s,18-H),0.97(s,
19-H),1.22(s,26-H),3.93(m,4H,ケタ−ル-H),4.44(m,1
H,3-H),5.25-5.45(m,2H,22-Hと23-H),6.23と6.39（二重
線，J=8Hz,2x 1H,7-Hと6-H),7.25-7.45(m,5H,-C6H5)；I
R,γmax ；3603(O-H),1749,1692(C=O),1406,1038cm-1；
マススペクトル,m/z：440(M+-トリアゾリン,24),87(10
0). （収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたml−ヒドロキシスルホン（２）は次いで、
上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムアマ
ルガムで処理されて、追加のオレフィン（３）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） 参考例４ スルホンＡとアルデヒド（４）とのカップリング：ヒド
ロキシスルホン（５）とオレフィン（６） グリニャール試薬をＭｇ（７５mg、３．１ミリモル）と
エチルブロミドからエーテル中で調製した。かきまぜた
エチルマグネシウムブロミドの溶液中に、ベンゼン（５
ml）中のスルホンＡ（８９１mg、３．３ミリモル）を加
えた。生成した懸濁物を室温で１５分間かきまぜた後、
アルデヒド（４）（２９０mg）のベンゼン（５ｍｌ）中
の溶液を添加した。反応を２．５時間継続し、その後飽
和（ＮＨ４）２ＳＯ４溶液（５ml）で反応を停止させ、
エーテルで希釈した。分離した有機層を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。（５）を含有する油状残留物を無水
酢酸（２ml）とピリジン（２ml）で処理した。反応混合
物を２４時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出し
た。ベンゼン抽出物をＣｕＳＯ４の水溶液と水で洗浄
し、乾燥後蒸発させた。粗生成物（（５）のアセテー
ト）をＮａ２ＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解
し、ナトリウムアマルガム（５．６５％、８ｇ）を加え
た。反応混合物を４℃で１６時間かきまぜた。反応後、
水銀を濾過して除き、メタノールを蒸発させ、水とベン
ゼンを加えて残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後
蒸発させた。抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた。ベンゼン−エーテル混合物（９３：
７）で溶出させると化合物（６）（２０６mg；５４％）
を与える。1H-NMR,δ：0.74(s,18-H),1.04(s,19-H),1.2
5(s,26-H),2.78(m,1H,6-H),3.34(s,3H,-OCH3),3.97(m,4
H,ケタ−ル),5.25-5.45(m,2H,22-Hと23-H)；IR,γmax ;
3470(O-H),1095cm-1；マススペクトル,m/z（相対強
度）：456(M+,1),441(M -Me,45),87(100)。上に説明し
たアセチル化の段階は、必須ではなく、所望により省い
てもよいことに留意すべきである。つまり、例３のよう
にヒドロキシスルホン（５）は直接Ｎａ／Ｈｇ−還元に
向けてもよい。上記反応は好ましくは例えばアルゴン等
の不活性雰囲気下で行われる。
ールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質をベンゼ
ンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留物をシ
リカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけた。ベ
ンゼン−エーテル（１：４）で抽出させて、無色形の化
合物（３）を得た。1H-NMR，δ：0.80(s,18-H),0.97(s,
19-H),1.22(s,26-H),3.93(m,4H,ケタ−ル-H),4.44(m,1
H,3-H),5.25-5.45(m,2H,22-Hと23-H),6.23と6.39（二重
線，J=8Hz,2x 1H,7-Hと6-H),7.25-7.45(m,5H,-C6H5)；I
R,γmax ；3603(O-H),1749,1692(C=O),1406,1038cm-1；
マススペクトル,m/z：440(M+-トリアゾリン,24),87(10
0). （収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたml−ヒドロキシスルホン（２）は次いで、
上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムアマ
ルガムで処理されて、追加のオレフィン（３）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） 参考例４ スルホンＡとアルデヒド（４）とのカップリング：ヒド
ロキシスルホン（５）とオレフィン（６） グリニャール試薬をＭｇ（７５mg、３．１ミリモル）と
エチルブロミドからエーテル中で調製した。かきまぜた
エチルマグネシウムブロミドの溶液中に、ベンゼン（５
ml）中のスルホンＡ（８９１mg、３．３ミリモル）を加
えた。生成した懸濁物を室温で１５分間かきまぜた後、
アルデヒド（４）（２９０mg）のベンゼン（５ｍｌ）中
の溶液を添加した。反応を２．５時間継続し、その後飽
和（ＮＨ４）２ＳＯ４溶液（５ml）で反応を停止させ、
エーテルで希釈した。分離した有機層を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。（５）を含有する油状残留物を無水
酢酸（２ml）とピリジン（２ml）で処理した。反応混合
物を２４時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出し
た。ベンゼン抽出物をＣｕＳＯ４の水溶液と水で洗浄
し、乾燥後蒸発させた。粗生成物（（５）のアセテー
ト）をＮａ２ＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解
し、ナトリウムアマルガム（５．６５％、８ｇ）を加え
た。反応混合物を４℃で１６時間かきまぜた。反応後、
水銀を濾過して除き、メタノールを蒸発させ、水とベン
ゼンを加えて残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後
蒸発させた。抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた。ベンゼン−エーテル混合物（９３：
７）で溶出させると化合物（６）（２０６mg；５４％）
を与える。1H-NMR,δ：0.74(s,18-H),1.04(s,19-H),1.2
5(s,26-H),2.78(m,1H,6-H),3.34(s,3H,-OCH3),3.97(m,4
H,ケタ−ル),5.25-5.45(m,2H,22-Hと23-H)；IR,γmax ;
3470(O-H),1095cm-1；マススペクトル,m/z（相対強
度）：456(M+,1),441(M -Me,45),87(100)。上に説明し
たアセチル化の段階は、必須ではなく、所望により省い
てもよいことに留意すべきである。つまり、例３のよう
にヒドロキシスルホン（５）は直接Ｎａ／Ｈｇ−還元に
向けてもよい。上記反応は好ましくは例えばアルゴン等
の不活性雰囲気下で行われる。
参考例５ ＰＴＡＤ−保護基の除去：５，７−ジエン（７） 化合物（３）（１ｇ）とＴＨＦ（１２０ml）中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド（１．８ｇ）を還流下１０
時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で分解さ
せ、混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶剤を蒸
発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエン（７）をエ
タノールから繰り返し晶出させた。最初と２番目の収穫
物を一緒にして（７）を４１５mg得た。母液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付したところ、ベンゼン−エー
テル（７：３）で、追加的に（７）を与えた。全体収量
５３５mg（７９％）。融点１３２〜１３４℃（エタノー
ルから）1H-NMR,δ：0.63(s,18-H),0.95(s,19-H),1.23
(s,26-H),3.63(m,1H,3-H),3.95(m,4H,ケタ−ル-H),5.20
-5.50(m,3H,22-H,23-Hと7-H),5.57(m,1H,6-H)；IR,γ
max；3430(O-H),1063,1038cm-1；マススペクトル,m/z
（相対強度）：440(M+ 50),407(M+ -H2O-Me,11),87(10
0)；UV,λmax:282nm（ε＝11,000）。
ムアルミニウムハイドライド（１．８ｇ）を還流下１０
時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で分解さ
せ、混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶剤を蒸
発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエン（７）をエ
タノールから繰り返し晶出させた。最初と２番目の収穫
物を一緒にして（７）を４１５mg得た。母液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付したところ、ベンゼン−エー
テル（７：３）で、追加的に（７）を与えた。全体収量
５３５mg（７９％）。融点１３２〜１３４℃（エタノー
ルから）1H-NMR,δ：0.63(s,18-H),0.95(s,19-H),1.23
(s,26-H),3.63(m,1H,3-H),3.95(m,4H,ケタ−ル-H),5.20
-5.50(m,3H,22-H,23-Hと7-H),5.57(m,1H,6-H)；IR,γ
max；3430(O-H),1063,1038cm-1；マススペクトル,m/z
（相対強度）：440(M+ 50),407(M+ -H2O-Me,11),87(10
0)；UV,λmax:282nm（ε＝11,000）。
参考例６ 化合物（７）の光照射：プレビタミン類似体（８） ジエン（７）（５０mg）のベンゼン−エーテル（１：
４）１５０ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで２０
分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８
分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アークランプ
（ハノビアＳＡ−１）で光照射した。溶剤を蒸発させ、
残留物をＨＰＬＣ（６．２mmＸ２５cmの微粒子シリカゲ
ル、４ml/min、１４００psi）でクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン中の２％−２−プロパノールで溶出させ
たところ、プレビタミン（８）２２ｇ（４４％）で得
た。1H-NMR；δ：0.73(s,18-H),1.24(s,26-H),1.64(s,1
9-H),3.96(m,5H,ケタ−ル-Hと3-H),5.35(m,2H,22-Hと23
-H),5.50(m,1H,9-H),5.69と5.94（二重線，J＝11.5Hz,2
x1H,6-Hと7-H)；UV,λmax：263nm（ε＝8,900）。
４）１５０ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで２０
分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８
分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アークランプ
（ハノビアＳＡ−１）で光照射した。溶剤を蒸発させ、
残留物をＨＰＬＣ（６．２mmＸ２５cmの微粒子シリカゲ
ル、４ml/min、１４００psi）でクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン中の２％−２−プロパノールで溶出させ
たところ、プレビタミン（８）２２ｇ（４４％）で得
た。1H-NMR；δ：0.73(s,18-H),1.24(s,26-H),1.64(s,1
9-H),3.96(m,5H,ケタ−ル-Hと3-H),5.35(m,2H,22-Hと23
-H),5.50(m,1H,9-H),5.69と5.94（二重線，J＝11.5Hz,2
x1H,6-Hと7-H)；UV,λmax：263nm（ε＝8,900）。
参考例７ （８）のビタミン−類似体（９）への異性化 プレビタミン（８）（２２mg）をエタノール（４０ml）
中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰囲気中
で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると純粋なビ
タミン（９）１８mgを得る。1H-NMR；δ：0.75(s,18-
H),1.24(s,26-H),3.94(m,5H,ケタ−ル-Hと3-H),4.81と
5.04(2狭いm,2x1H,19(Z)と19(E)-H),5.33(m,2H,22-Hと2
3-H),6.03(d,J＝11 Hz,1H,7-H),6.22(d,J＝11 Hz,1H,6-
H)；マススペクトル,m/z（相対強度）：440(M+,17),87
(100)；UV,λmax ：265nm（ε＝17,000）。
中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰囲気中
で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると純粋なビ
タミン（９）１８mgを得る。1H-NMR；δ：0.75(s,18-
H),1.24(s,26-H),3.94(m,5H,ケタ−ル-Hと3-H),4.81と
5.04(2狭いm,2x1H,19(Z)と19(E)-H),5.33(m,2H,22-Hと2
3-H),6.03(d,J＝11 Hz,1H,7-H),6.22(d,J＝11 Hz,1H,6-
H)；マススペクトル,m/z（相対強度）：440(M+,17),87
(100)；UV,λmax ：265nm（ε＝17,000）。
参考例８ ケタールの加水分解：ケト−ビタミンＤ２−類似体（１
０） 化合物（９）（１８mg）のエタノール（３５ml）溶液中
に、ｐ−トルエンスルホン酸（７．５mg）の水（１ml）
溶液を加え、反応混合物を９０分間還流加熱した（反応
のコースはＨＰＬＣで監視した）。溶液を蒸発させ、残
留物をベンゼン中に解かし、水で抽出した。ベンゼン溶
液を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物（１
０）（１６mg；９９％）を得た。1H-NMR，δ：0.57(s,1
8-H),1.04(d,J＝7 Hz,21-H),1.13(d,J＝7 Hz,28-H),2.1
2(s,3H,26-H),3.10(m,1H,24-H),3.96(m,1H,3-H),4.82と
5.05(2狭いm,2x1H,19(Z)-と19(E)-H),5.2-5.5(m,2H,22-
Hと23-H),6.03(d,J＝11.5 Hz,1H,7-H),6.22(d,J＝11.5
Hz,1H,6-H)；IR,γmax 3：3596(O-H),1709cm-1(C＝O)；
マススペクトルm/z（相対強度）：396(M+,41),363(M+-H
2O-Me,13),271(M+-側鎖-16),253(M+-側鎖)-H2O,23),136
(100),118(95);UV,λmax:265nm(ε＝17,900）。
０） 化合物（９）（１８mg）のエタノール（３５ml）溶液中
に、ｐ−トルエンスルホン酸（７．５mg）の水（１ml）
溶液を加え、反応混合物を９０分間還流加熱した（反応
のコースはＨＰＬＣで監視した）。溶液を蒸発させ、残
留物をベンゼン中に解かし、水で抽出した。ベンゼン溶
液を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物（１
０）（１６mg；９９％）を得た。1H-NMR，δ：0.57(s,1
8-H),1.04(d,J＝7 Hz,21-H),1.13(d,J＝7 Hz,28-H),2.1
2(s,3H,26-H),3.10(m,1H,24-H),3.96(m,1H,3-H),4.82と
5.05(2狭いm,2x1H,19(Z)-と19(E)-H),5.2-5.5(m,2H,22-
Hと23-H),6.03(d,J＝11.5 Hz,1H,7-H),6.22(d,J＝11.5
Hz,1H,6-H)；IR,γmax 3：3596(O-H),1709cm-1(C＝O)；
マススペクトルm/z（相対強度）：396(M+,41),363(M+-H
2O-Me,13),271(M+-側鎖-16),253(M+-側鎖)-H2O,23),136
(100),118(95);UV,λmax:265nm(ε＝17,900）。
参考例９ ケトン（１０）のメチルマグネシウム・ヨードジドとの
反応２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）及びそのエピマー（１
１ｂ） グリニャール試薬をマグネシウム（２４０mg）とメチル
ヨージドから無水エーテル（２０ml）中で調製した。こ
の溶液の1/10（２ml）；０．５ＮのＣＨ ＭｇＩ液）に
エーテル（２ml）中のケトン（１０）（１６mg；０．０
４ミリモル）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気中室
温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ４Ｃｌの水溶液で
反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水で洗浄した。有機
層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗生成物ははじめに
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン中の２
０％エーテル中での溶出）で精製し、そしてそれで得ら
れた（１１ａ）と（１１ｂ）との混合物（１６mg；９６
％）を溶離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノー
ルを用いるＨＰＬＣカラム上で繰り返しクロマトグラフ
ィーにかけ、２４−立体異性体、２４−エピ−２５−Ｏ
Ｈ−Ｄ２（１１ｂ）及び２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）を
分離した。各立体異性体をクロマトグラフィーにかける
と（１１ｂ）が４mg（６８mlで集める）、（１１ａ）が
４mg（７４mlで集める）及び両エピマーの混合物が７mg
得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン溶液中の過
剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標準的な工程
を行って、対応の３−Ｏ−アセテートを得る。
反応２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）及びそのエピマー（１
１ｂ） グリニャール試薬をマグネシウム（２４０mg）とメチル
ヨージドから無水エーテル（２０ml）中で調製した。こ
の溶液の1/10（２ml）；０．５ＮのＣＨ ＭｇＩ液）に
エーテル（２ml）中のケトン（１０）（１６mg；０．０
４ミリモル）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気中室
温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ４Ｃｌの水溶液で
反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水で洗浄した。有機
層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗生成物ははじめに
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン中の２
０％エーテル中での溶出）で精製し、そしてそれで得ら
れた（１１ａ）と（１１ｂ）との混合物（１６mg；９６
％）を溶離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノー
ルを用いるＨＰＬＣカラム上で繰り返しクロマトグラフ
ィーにかけ、２４−立体異性体、２４−エピ−２５−Ｏ
Ｈ−Ｄ２（１１ｂ）及び２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）を
分離した。各立体異性体をクロマトグラフィーにかける
と（１１ｂ）が４mg（６８mlで集める）、（１１ａ）が
４mg（７４mlで集める）及び両エピマーの混合物が７mg
得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン溶液中の過
剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標準的な工程
を行って、対応の３−Ｏ−アセテートを得る。
25-OH-D2(11a)：［α］Ｄ+56.8(C＝0.2エタノ−ル中)；
1H-NMR,δ：0.57(s,18-H),1.00(d,J＝7 Hz,28-H),1.04
(d,J＝7 Hz,21-H),1.15と1.17(2一重線，26-Hと27-H),
3.95(m,1H,3-H),4.82と5.05(2狭いm,2x1H,19(Z)-と19
(E)-H),5.23-5.43(m,2H,22-Hと23-H),6.05と6.22(2二重
線，J＝11 Hz,2x1H,7-Hと6-H)；IR,γmax：3401(O-H),1
645,1631(C＝C),971cm-1(トランスC＝C)；マススペクトルm/
z:（相対強度）：396(M+,63),394(M+-H2O,10),379(M+-H
2O-Me,23),271(M+-側鎖37),253(M+-側鎖)-H2O,43),136
(100),118(86),59(99)；UV,λmax：265nm（ε＝17,90
0）。
1H-NMR,δ：0.57(s,18-H),1.00(d,J＝7 Hz,28-H),1.04
(d,J＝7 Hz,21-H),1.15と1.17(2一重線，26-Hと27-H),
3.95(m,1H,3-H),4.82と5.05(2狭いm,2x1H,19(Z)-と19
(E)-H),5.23-5.43(m,2H,22-Hと23-H),6.05と6.22(2二重
線，J＝11 Hz,2x1H,7-Hと6-H)；IR,γmax：3401(O-H),1
645,1631(C＝C),971cm-1(トランスC＝C)；マススペクトルm/
z:（相対強度）：396(M+,63),394(M+-H2O,10),379(M+-H
2O-Me,23),271(M+-側鎖37),253(M+-側鎖)-H2O,43),136
(100),118(86),59(99)；UV,λmax：265nm（ε＝17,90
0）。
24-エピ-25-OH-D2(11b):［α］Ｄ +50.7(C＝0.2エタノ
−ル中)；1H-NMR,δ：0.57(s,18-H),0.99(d,J＝7 Hz,28
-H),1.03(d,J＝7 Hz,21-H),1.14と1.16(2一重線,26-Hと
27-H),3.94(m,1H,3-H),4.82と5.03(2狭いm,2x1H,19(Z)-
と19(E)-H),5.20-5.40(m,2H,22-Hと23-H),6.04と6.22(2
二重線,J＝11 Hz,2x1H,7-Hと6-H)；IR,γmax:3401(O-
H),1643,1630(C＝C),971cm-1(トランスＣ＝Ｃ)；マスス
ペクトルm/z:（相対強度）：412(M+,62),394(M+-H2O,1
2),379(M+-H2O-Me,31),271(M+-側鎖 44),253(M+-側鎖)-
H2O,55),136(100),118(67),59(38)；UV,λmax：265nm
(ε＝17,900）。
−ル中)；1H-NMR,δ：0.57(s,18-H),0.99(d,J＝7 Hz,28
-H),1.03(d,J＝7 Hz,21-H),1.14と1.16(2一重線,26-Hと
27-H),3.94(m,1H,3-H),4.82と5.03(2狭いm,2x1H,19(Z)-
と19(E)-H),5.20-5.40(m,2H,22-Hと23-H),6.04と6.22(2
二重線,J＝11 Hz,2x1H,7-Hと6-H)；IR,γmax:3401(O-
H),1643,1630(C＝C),971cm-1(トランスＣ＝Ｃ)；マスス
ペクトルm/z:（相対強度）：412(M+,62),394(M+-H2O,1
2),379(M+-H2O-Me,31),271(M+-側鎖 44),253(M+-側鎖)-
H2O,55),136(100),118(67),59(38)；UV,λmax：265nm
(ε＝17,900）。
純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つまり、光
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニャール反応段
階）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達
成することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ
上での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を
取り除くことができる。
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニャール反応段
階）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達
成することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ
上での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を
取り除くことができる。
２５−ＯＨ−Ｄ２（１１ａ）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無水
コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって、そ
れぞれ ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−アセテート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジアセテート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−プロピオネート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジプロピオネート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−ベンゾエート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジベンゾエート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−ヘミスクシネート が得られる。
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無水
コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって、そ
れぞれ ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−アセテート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジアセテート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−プロピオネート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジプロピオネート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−ベンゾエート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３，２５−ジベンゾエート ２５−ＯＨ−Ｄ２−３−ヘミスクシネート が得られる。
２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２（１１ｂ）を、それぞ
れ、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコー
ル酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３，３５−ジアセテー
ト ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−ベンゾエート ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−ヘミジグリコレー
ト が得られる。
れ、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコー
ル酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３，３５−ジアセテー
ト ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−ベンゾエート ２５−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−ヘミジグリコレー
ト が得られる。
参考例１０ アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に説明され
た実験の条件によって、Ｎａ／Ｈｇ還元に付すと、次の
構造で示される（２４Ｓ）配列を側鎖に有する化合物
（３）が得られ この生成物を、参考例５の条件でＬｉＡｌＨ４で処理す
ると２４−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン（７）が得ら
れる。この生成物を光照射し、参考例６と７の条件に従
って、引き続いて、熱異性化を行うと連続的に（２４
Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物（８）とプレビタ
ミンＤ化合物（９）が得られる。こうして得られた化合
物（９）を参考例８の条件に従って加水分解すると（２
４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物（１０）が得られ、この
生成物を参考例９によるグリニャール反応に付すと２５
−ＯＨ−Ｄ２（プロセススキームＩにおける構造（１１
ａ））が得られる。
ホンＡとカップリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に説明され
た実験の条件によって、Ｎａ／Ｈｇ還元に付すと、次の
構造で示される（２４Ｓ）配列を側鎖に有する化合物
（３）が得られ この生成物を、参考例５の条件でＬｉＡｌＨ４で処理す
ると２４−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン（７）が得ら
れる。この生成物を光照射し、参考例６と７の条件に従
って、引き続いて、熱異性化を行うと連続的に（２４
Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物（８）とプレビタ
ミンＤ化合物（９）が得られる。こうして得られた化合
物（９）を参考例８の条件に従って加水分解すると（２
４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物（１０）が得られ、この
生成物を参考例９によるグリニャール反応に付すと２５
−ＯＨ−Ｄ２（プロセススキームＩにおける構造（１１
ａ））が得られる。
参考例１１ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｓ）−スルホンＡを用
いて 参考例３の説明の反応において、下記に示す（２４Ｒ）
−側鎖構造をもつ化合物（３）が得られ、 この化合物を参考例５の条件に従って還元すると（２４
Ｒ）配列をもつ５．７−ジエン（７）を与える。（２４
Ｒ）−（７）を参考例６に従って光照射すると、（２４
Ｒ）配列のプレビタミンＤ類似体（８）を与え、これを
引き続いて参考例７の条件に従って熱異性化して、（２
４Ｒ）側鎖配列をもつビタミンＤ化合物（９）を得る。
参考例８の条件に従ってケタール加水分解すると、（２
４Ｒ）−２５−ケトビタミンＤ（１０）を生じるが、こ
の生成物を参考例９の条件に従ってメチルグリニャール
試薬と反応させると２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビ
タミンＤ２（プロセススキームＩの構造（１１ｂ））を
得る。
いて 参考例３の説明の反応において、下記に示す（２４Ｒ）
−側鎖構造をもつ化合物（３）が得られ、 この化合物を参考例５の条件に従って還元すると（２４
Ｒ）配列をもつ５．７−ジエン（７）を与える。（２４
Ｒ）−（７）を参考例６に従って光照射すると、（２４
Ｒ）配列のプレビタミンＤ類似体（８）を与え、これを
引き続いて参考例７の条件に従って熱異性化して、（２
４Ｒ）側鎖配列をもつビタミンＤ化合物（９）を得る。
参考例８の条件に従ってケタール加水分解すると、（２
４Ｒ）−２５−ケトビタミンＤ（１０）を生じるが、こ
の生成物を参考例９の条件に従ってメチルグリニャール
試薬と反応させると２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビ
タミンＤ２（プロセススキームＩの構造（１１ｂ））を
得る。
実施例１ ５，６−トランス−化合物の調製 ２５−ＯＨ−Ｄ２（化合物１１ａ）を一滴のピリジンを
含むエーテル中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約０．
５mg/ml）の溶液で１５分間処理した。ナトリウムチオ
サルフェートの水溶液を添加し、有機層を分離し、溶剤
を蒸発させると、残留物を生じ、それから、微粒子シリ
カゲルカラムと溶離剤として２−プロパノールの２％ヘ
キサン溶液を用いるＨＰＬＣによって目的の２５−ヒド
ロキシ−５，６−トランス−２４−ビタミンＤ２が単離
された。
含むエーテル中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約０．
５mg/ml）の溶液で１５分間処理した。ナトリウムチオ
サルフェートの水溶液を添加し、有機層を分離し、溶剤
を蒸発させると、残留物を生じ、それから、微粒子シリ
カゲルカラムと溶離剤として２−プロパノールの２％ヘ
キサン溶液を用いるＨＰＬＣによって目的の２５−ヒド
ロキシ−５，６−トランス−２４−ビタミンＤ２が単離
された。
同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミ
ンＤ２から、対応のトランス異性体、つまり２５−ヒド
ロキシ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２が得られ
た。
ンＤ２から、対応のトランス異性体、つまり２５−ヒド
ロキシ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２が得られ
た。
５，６−トランス化合物は次の各スペクトルデータによ
り確認された。
り確認された。
２５−ヒドロキシ−５，６−トランス−ビタミンＤ２：
UV，λｍａｘ２７３nm；マススペクトルm/z，４１２
(M+)，３９４(M+-H2O)，３７９(M+-H2O-Me)，２７１(M+
-側鎖），２５３(271-H2O)，１３６（基準ピーク），１
１８(136-H2O)，５９；1H-NMR，δ０．５７(s,18H)，
１．００(d,28-H)，１．０４(d,21-H)，１．１５と１．
１７(2s,26-と27-H)，３．９５(m,3α-H)，４．７０と
４．９７(2m,鋭い,19Z-と19E-H)，５．２０−５．４０
(m,22-と23-H)，５．９０と６．４５(2d,7-Hと6-H)。
UV，λｍａｘ２７３nm；マススペクトルm/z，４１２
(M+)，３９４(M+-H2O)，３７９(M+-H2O-Me)，２７１(M+
-側鎖），２５３(271-H2O)，１３６（基準ピーク），１
１８(136-H2O)，５９；1H-NMR，δ０．５７(s,18H)，
１．００(d,28-H)，１．０４(d,21-H)，１．１５と１．
１７(2s,26-と27-H)，３．９５(m,3α-H)，４．７０と
４．９７(2m,鋭い,19Z-と19E-H)，５．２０−５．４０
(m,22-と23-H)，５．９０と６．４５(2d,7-Hと6-H)。
２５−ヒドロキシ−５，６−トランス−２４−エピビタ
ミンＤ２：UV,λmax２７４nm；マススペクトルｍ／ｚ，
４１２(M+)，３９４(M+-H2O)，３７９(M+-H2O-Me)，２
７１(M+-側鎖），２５３(271-H2O)，１３６（基準ピー
ク），１１８(136-H2O)，５９；1H-NMR，δ０．５７(s,
18H)，０．９９(d,28-H)，１．０３(d,21-H)，１．１４
と１．１６(2s,26-と27-H)，３．９４(m,3α-H)，４．
７０と４．９５(2m，鋭い，19Z-と19E-H)，５．２０−
５．４０(m,22-と23-H)，５．９０と６．４５(2d,7-Hと
6-H)。
ミンＤ２：UV,λmax２７４nm；マススペクトルｍ／ｚ，
４１２(M+)，３９４(M+-H2O)，３７９(M+-H2O-Me)，２
７１(M+-側鎖），２５３(271-H2O)，１３６（基準ピー
ク），１１８(136-H2O)，５９；1H-NMR，δ０．５７(s,
18H)，０．９９(d,28-H)，１．０３(d,21-H)，１．１４
と１．１６(2s,26-と27-H)，３．９４(m,3α-H)，４．
７０と４．９５(2m，鋭い，19Z-と19E-H)，５．２０−
５．４０(m,22-と23-H)，５．９０と６．４５(2d,7-Hと
6-H)。
２５−ＯＨ−Ｄ２−３−アセテートから２５−ＯＨ−
５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート、そして２４
−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−アセテートから２５−
ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２−３−アセ
テートが、上記の異性化手法を適用して得られる。
５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート、そして２４
−ＯＨ−２４−エピ−Ｄ２−３−アセテートから２５−
ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２−３−アセ
テートが、上記の異性化手法を適用して得られる。
通常の条件下での２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２
又は２５−ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２
のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３，２５−ジア
セテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−ベンゾエー
ト ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート
−２５−ベンゾエート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２−３
−アセテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−エピ−Ｄ２−３，２５
−ジベンゾエート を与える。
又は２５−ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２
のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３，２５−ジア
セテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−ベンゾエー
ト ２５−ＯＨ−５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート
−２５−ベンゾエート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ２−３
−アセテート ２５−ＯＨ−５，６−トランス−エピ−Ｄ２−３，２５
−ジベンゾエート を与える。
参考例１２ 参考例８に説明した条件を用いて５，７−ジエン−２５
−ケタール（化合物（７Ａ）、ただしＸ１＝Ｈ）を加水
分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−ノ
ルコレスタ−５，７，２，２−トリエン−２５−オン
（化合物７Ｂ、ただしＸ１＝Ｈ）を与える。この生成物
を参考例６と類似の条件で光照射すると、構造（８Ｂ）
によって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ
２（ただしＸ１＝Ｈ）を与える。（８Ｂ）を参考例７の
条件に従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケト
ビタミンＤ２生成物（化合物１０、ただしＸ１＝Ｈ）を
与える。
−ケタール（化合物（７Ａ）、ただしＸ１＝Ｈ）を加水
分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−ノ
ルコレスタ−５，７，２，２−トリエン−２５−オン
（化合物７Ｂ、ただしＸ１＝Ｈ）を与える。この生成物
を参考例６と類似の条件で光照射すると、構造（８Ｂ）
によって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ
２（ただしＸ１＝Ｈ）を与える。（８Ｂ）を参考例７の
条件に従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケト
ビタミンＤ２生成物（化合物１０、ただしＸ１＝Ｈ）を
与える。
参考例１３ 参考例１２で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル
−２７−ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５
−オン（化合物（７Ｂ）、ただしＸ１＝Ｈ）をメチルマ
グネシウムブロミドと参考例９の条件に従って反応させ
ると、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン
−３β，２５−ジオール（化合物（７Ｃ）、ただしＸ１
＝Ｈ）を与える。この生成物を参考例６の条件に従って
光照射すると、構造（８Ｃ、ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ）で
特徴づけられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ２生成
物を与える。このプレビタミンを参考例７の条件を用い
て熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物
（１１、ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ）を得る。
−２７−ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５
−オン（化合物（７Ｂ）、ただしＸ１＝Ｈ）をメチルマ
グネシウムブロミドと参考例９の条件に従って反応させ
ると、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン
−３β，２５−ジオール（化合物（７Ｃ）、ただしＸ１
＝Ｈ）を与える。この生成物を参考例６の条件に従って
光照射すると、構造（８Ｃ、ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ）で
特徴づけられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ２生成
物を与える。このプレビタミンを参考例７の条件を用い
て熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物
（１１、ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ）を得る。
２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−３
β，２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物
７Ｃ、ただしＸ１＝Ｘ２＝アセチル）を光照射及び熱異
性化からなる反応ステップによって参考例６及び７の条
件に従って処理すると、それぞれ、その２５−ＯＨ−Ｄ
２−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（１
１）、ただしＸ１＝Ｘ２＝アセチル）を与える。
β，２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物
７Ｃ、ただしＸ１＝Ｘ２＝アセチル）を光照射及び熱異
性化からなる反応ステップによって参考例６及び７の条
件に従って処理すると、それぞれ、その２５−ＯＨ−Ｄ
２−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（１
１）、ただしＸ１＝Ｘ２＝アセチル）を与える。
参考例１４ 参考例９の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エチルヨージド、プロピルヨージド、イソ
プロピルブロミド、ブチルブロミド、ｓｅｃ−ブチルヨ
ージド、イソブチルヨージド、ペンチルヨージド、フェ
ニルブロミド、 対応のグリニャール試薬を得る。
と反応させ、エチルヨージド、プロピルヨージド、イソ
プロピルブロミド、ブチルブロミド、ｓｅｃ−ブチルヨ
ージド、イソブチルヨージド、ペンチルヨージド、フェ
ニルブロミド、 対応のグリニャール試薬を得る。
各試薬をケトン（１０）と参考例９に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。
化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝プロピル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝イソプロピ
ル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ｓｅｃ−ブ
チル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝イソブチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ペンチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝フェニル ケトン（１０）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ャール試薬、すなわち１３ＣＨ３ＭｇＩ、１４ＣＨ３Ｍ
ｇＩ、Ｃ２Ｈ３ＭｇＩ、Ｃ３Ｈ３ＭｇＩ、と参考例９の
条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、次の生成
物が得られる。
ル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ｓｅｃ−ブ
チル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝イソブチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝ペンチル 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｙ＝フェニル ケトン（１０）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ャール試薬、すなわち１３ＣＨ３ＭｇＩ、１４ＣＨ３Ｍ
ｇＩ、Ｃ２Ｈ３ＭｇＩ、Ｃ３Ｈ３ＭｇＩ、と参考例９の
条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、次の生成
物が得られる。
化合物（１２）ただしＹ＝１３ＣＨ３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝１４ＣＨ３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝Ｃ２Ｈ３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝Ｃ３Ｈ３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ であって、その分子の炭素２６のメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。
換で特徴づけられる生成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ ケー．シュノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マディソン サミット アベニュー 1806 (72)発明者 ジヤセク ダブリユ．モルジキイ フランス国 91190 ジフ スル イベッ テ （番地なし） セントレ ナチオナル デ ラ レッケルヘ サイエンテイフイ ク インステイチュート デ チミエ デ ス サブスタンセス ナチュレレス
Claims (7)
- 【請求項１】次式で表わされる化合物。 （式中、Ｘ１及びＸ２は互いに同じでも異なっていても
よい、水素又はアシル基であり、Ｙはアルキル又はアリ
ール基である。） - 【請求項２】炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】炭素２４の不整中心が（Ｓ）配列をもつ特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘ１及びＸ２が水素であり、Ｙがメチル基
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘ１及びＸ２が水素であり、Ｙがメチル基
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘ１及びＸ２が水素であり、Ｙが同位元素
で標識付けしたメチル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項７】Ｙが13ＣＨ３、14ＣＨ３、Ｃ2Ｈ３及びＣ3
Ｈ３から選ばれる特許請求の範囲第６項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/420,191 US4448721A (en) | 1982-09-20 | 1982-09-20 | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| US420,191 | 1989-10-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58503103A Division JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンｄ↓２化合物の調整法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209864A JPH02209864A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH0610187B2 true JPH0610187B2 (ja) | 1994-02-09 |
Family
ID=23665448
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58503103A Granted JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンｄ↓２化合物の調整法 |
| JP1336821A Granted JPH02209887A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ２関連化合物 |
| JP1336823A Granted JPH02209862A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
| JP1336824A Granted JPH02209863A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
| JP1336822A Granted JPH02209888A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
| JP1336825A Expired - Lifetime JPH0610187B2 (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ▼下２▲関連化合物 |
Family Applications Before (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58503103A Granted JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンｄ↓２化合物の調整法 |
| JP1336821A Granted JPH02209887A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ２関連化合物 |
| JP1336823A Granted JPH02209862A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
| JP1336824A Granted JPH02209863A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
| JP1336822A Granted JPH02209888A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンｄ↓２関連化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4448721A (ja) |
| EP (1) | EP0119251A1 (ja) |
| JP (6) | JPS59501746A (ja) |
| CA (1) | CA1283422C (ja) |
| CH (1) | CH671222A5 (ja) |
| DE (2) | DE3348322C2 (ja) |
| FR (3) | FR2540869B1 (ja) |
| GB (2) | GB2127023B (ja) |
| IE (1) | IE56174B1 (ja) |
| IL (1) | IL69763A (ja) |
| WO (1) | WO1984001155A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US5120722A (en) * | 1984-02-08 | 1992-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia |
| US4588716A (en) * | 1984-05-04 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating metabolic bone disease in mammals |
| US4588528A (en) * | 1984-05-31 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,24-dihydroxy-Δ22 -vitamin D3 and process for preparing same |
| US4857518A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxylated 24-homo-vitamin D derivatives and methods for preparing same |
| AU582789B2 (en) * | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
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| IN171426B (ja) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
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