JPH0518839B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0518839B2 JPH0518839B2 JP1336822A JP33682289A JPH0518839B2 JP H0518839 B2 JPH0518839 B2 JP H0518839B2 JP 1336822 A JP1336822 A JP 1336822A JP 33682289 A JP33682289 A JP 33682289A JP H0518839 B2 JPH0518839 B2 JP H0518839B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- sulfone
- vitamin
- reference example
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 25
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 6
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 6
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBEGXSQMVJTIAR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CO NBEGXSQMVJTIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBRQXIHBXVQKK-DFWYDOINSA-N (2s)-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid;3-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)C(O)=O.OC[C@H](C)C(O)=O BXBRQXIHBXVQKK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- VVSRECWZBBJOTG-BYPYZUCNSA-N (3s)-4-hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound OC[C@H](C)C(C)=O VVSRECWZBBJOTG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound COC(C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEVNHYPVVOXPB-UHFFFAOYSA-N Isopyrocalciferolacetat Natural products C1C(OC(C)=O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 NGEVNHYPVVOXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEVNHYPVVOXPB-SPRPGQCRSA-N O-acetyl-ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2C3=CC=C4C[C@H](CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)OC(=O)C NGEVNHYPVVOXPB-SPRPGQCRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NGEVNHYPVVOXPB-RZZBNZQCSA-N [(3s,9s,10r,13r,14r,17r)-17-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 NGEVNHYPVVOXPB-RZZBNZQCSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010691 butonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanyloxysulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1SOSC1=CC=CC=C1 SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical class C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(産業上の利用分野)
本発明は生物学的に活性な、ビタミンD2のヒ
ドロキシ誘導体の合成に有用な化合物に関する。 (従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点) ビタミンD類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきている。これらのビタミンの生体内活性、特
にビタミンD2及びD3の生体内活性がヒドロキシ
ル化型への代謝作用による事が現在知られてい
る。したがつてビタミンD3は生体内で2つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒド
ロキシビタミンD3へ次に1,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3へと変換されるのであり、この後者
がビタミンD3の既知の有益な効果を担う化合物
であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD2は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD2(25−0H−D2)へ変換された後1,25
−ジヒドロキシビタミンD2(1,25−(OH2)2D3)
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている[例えば、須田
ら、Biochemistry 8,3515(1969)及びジヨー
ンズら、Biochemistry 14,1250(1975)を参
照]。 ビタミンD3系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD2のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。[米国特許第3585221号並びに3880894
号]。 ビタミンD3の代謝物質はすべて化学的合成で
調整されているのに対して、ビタミンD2代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD2は、側鎖ヒドロキシル
化D3化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造(すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在)を特徴とするので、既知
のD3系列代謝物質合成法は(特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り)勿論一般的に
は対応するビタミンD2代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D2に関連している2つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D2の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル(米国特許第3786062号を参照)並びに25−
OH−D2の24−ジヒドロキシ類似体である24,25
−ジヒドロキシビタミンD2[ジヨーンズら、
Biochemistry 18,1094(1979)]である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D2自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文(Tetrahedron Letters,
1695−1698(1977),p.1697及び脚注11参照)中に
25−OH−D2の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD2化合物の新しくて便利な合成に有
用な化合物を提供することにある。 (問題点を解決するための手段) 25−ヒドロキシル化ビタミンD2化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。この合成法は下記の構造
(式中X1とX2は水素であり、Yはメチルである)
を特徴とする25−ヒドロキシビタミンD2(25−
OH−D2)及びその24−エピマ−である25−ヒド
ロキシ−24−エピビタミンD2(25−OH−24−エ
ピD2)、 並びに上記構造中Yがアルキル基またはアリー
ル基である事を特徴とする対応するアルキル又は
アリール類似体及びX1とX2のいずれか一方又は
双方がアシルである上記構造を特徴とするこれら
の類似体のヒドロキシ基保護誘導体を提供し、本
発明はこの合成に有用な化合物を提供するもので
ある。 すなわち、本発明は、 1 次式で表わされる化合物、 (式中、X1は水素またはアシルであり、R
は
ドロキシ誘導体の合成に有用な化合物に関する。 (従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点) ビタミンD類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきている。これらのビタミンの生体内活性、特
にビタミンD2及びD3の生体内活性がヒドロキシ
ル化型への代謝作用による事が現在知られてい
る。したがつてビタミンD3は生体内で2つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒド
ロキシビタミンD3へ次に1,25−ジヒドロキシ
ビタミンD3へと変換されるのであり、この後者
がビタミンD3の既知の有益な効果を担う化合物
であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD2は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD2(25−0H−D2)へ変換された後1,25
−ジヒドロキシビタミンD2(1,25−(OH2)2D3)
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている[例えば、須田
ら、Biochemistry 8,3515(1969)及びジヨー
ンズら、Biochemistry 14,1250(1975)を参
照]。 ビタミンD3系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD2のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。[米国特許第3585221号並びに3880894
号]。 ビタミンD3の代謝物質はすべて化学的合成で
調整されているのに対して、ビタミンD2代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD2は、側鎖ヒドロキシル
化D3化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造(すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在)を特徴とするので、既知
のD3系列代謝物質合成法は(特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り)勿論一般的に
は対応するビタミンD2代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D2に関連している2つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D2の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル(米国特許第3786062号を参照)並びに25−
OH−D2の24−ジヒドロキシ類似体である24,25
−ジヒドロキシビタミンD2[ジヨーンズら、
Biochemistry 18,1094(1979)]である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D2自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文(Tetrahedron Letters,
1695−1698(1977),p.1697及び脚注11参照)中に
25−OH−D2の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD2化合物の新しくて便利な合成に有
用な化合物を提供することにある。 (問題点を解決するための手段) 25−ヒドロキシル化ビタミンD2化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。この合成法は下記の構造
(式中X1とX2は水素であり、Yはメチルである)
を特徴とする25−ヒドロキシビタミンD2(25−
OH−D2)及びその24−エピマ−である25−ヒド
ロキシ−24−エピビタミンD2(25−OH−24−エ
ピD2)、 並びに上記構造中Yがアルキル基またはアリー
ル基である事を特徴とする対応するアルキル又は
アリール類似体及びX1とX2のいずれか一方又は
双方がアシルである上記構造を特徴とするこれら
の類似体のヒドロキシ基保護誘導体を提供し、本
発明はこの合成に有用な化合物を提供するもので
ある。 すなわち、本発明は、 1 次式で表わされる化合物、 (式中、X1は水素またはアシルであり、R
は
【式】
【式】
(式中、X2は水素又はアシルであり、Yは
アルキル又はアリール基である。)からなる群
から選ばれた基である。) 2 X1とX2が水素又はアセチルであり、Yはア
ルキル又はアリール基である前記第1項記載の
化合物、 3 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ前記
第1項記載の化合物。 4 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ前記
第1項記載の化合物。 を提供するものである。 本明細書において使用されている「アシル」と
言う言葉は、炭素数1〜約6の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形(例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル等)、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハロ−ベン
ゾイル等の芳香族アシル基(アロイル基)、ある
いは2〜6の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC(CH2)oCO−又はROOCCH2−O−
CH2CO−型のアシル基を意味し、この式中nは
0〜4の間の値でありRは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数1〜6の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調整のために開発された全体的方
法は2つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として5,7−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この5,7−
ジエンをビタミンD骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の4段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明に係る方法の出発物質は、環Bの二重結
合が適切な物質で保護されているステロイド22−
アルデヒドである。プロセス・スキームに示さ
れているように、好適な化合物は例えばPTAD
−ジエン−保護−22−アルデヒド(1)(PTADは
図示のフエニルトリアゾリン−3,5−ジオン−
保護基を指す)又は式中Δ5−二重結合がi−エ
ーテル形成によつて保護されている3,5−シク
ロ−22−アルデヒド(4)である。これらの化合
物はいずれも既知の生成物であり(例えばバート
ンら.J.Chem.Soc.(C)1968(1971)及びヘイル
ら米国特許第2623059号を参照)、両方とも本発明
の各段階を通じて基本的には類似の方法で進める
事ができる。 この方法の第1段階は適当な鎖側フラグメント
の付加からなる。したがつてアルデヒド(1)を
アニオンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存
在するスキーム中に示されているようなスルホニ
ル側鎖フラグメント(スルホンA、さらに下記に
記載)と縮合するとヒドロキシスルホン中間体
(2)が得られる。 スルホンA側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、n−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド(又は同様なグリニ
ヤール試薬)のような強塩基で処理する事によつ
て得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その
後ステロイドアルデヒド(化合物1)のエーテル
又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下
で最も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンAを
添加するとプロセス・スキーム中の構造(5)
で特徴化されるヒドロキシ−スルホン中間体が得
られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22(23)−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物(2)
をNaHPO4飽和メタノール溶液中で不活性雰囲
気下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、
側鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴と
する化合物(3)が生成する。化合物(5)を類
似の方法で処理すると22−オレフイン化合物
(6)が生成する。もし望むなら、Na/Hg還元
段階の前に化合物(2)又は(5)中の22−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する
事もできるが、これは一般的に必要ではない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンAのアルデヒド
(1)又は(4)への付加は、炭素20の不整中
心のエピマー化を生ぜず、すなわちその中心での
立体化学性は要求されているように保持されてい
る。所望によつては炭素20での立体化学性保持
については合成の段階に於て中間体(3)または
(6)を元の出発物質であるアルヒドへ変換する
事によつてチエツクされる。例えば化合物(6)
を全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法
によりオゾン分解にかけると、対応のC−22−ア
ルデヒド、つまり構造(4)のアルデヒドを生じ
る。オゾン分解で得られたアルデヒドを分光分析
及びクロマトグラフイーを用いて元の出発物質と
比較する事によつてC−20立体化学性の保持が確
認される。 この方法の第3操作ではこれらの環B−保護ス
テロイドが目的の5,7−ジエン中間体(7)へ
転換される。PTAD−ジエン−保護化合物(3)
を還流温度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤
(例えばLiAlH4)で処理する事によつて行われ、
ジエン(7)を生じる。この同じ物質化合物
(7)がi−エーテル誘導体(6)から数段階で
生成され、これらの段階のすべては本技術分野に
おいて常套手段であり、よく知られている。先ず
i−エーテル(6)を氷酢酸中で還流で約2時間
ソルボリシスして対応の5−エン−3−アセテー
ト誘導体(6a)を生成する。この化合物は、還
流温度の炭化水素溶液(例えばヘキサン)中で好
ましくは不活性雰囲気下で、臭素化試薬(例えば
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイ
ン)を用いて約20分間その後処理され、その結果
得られるC−7−ブロモ−中間体はキシレン中に
溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基(例え
ばs−コリジン)を用いて約90分間処理する事に
よつて直接に脱臭化水素化される。こうして得ら
れた生成物である5,7−ジエン−3−アセテー
トはその後常法で単離されて、高性能液体クロマ
トグラフイー又はシリカゲル板上での薄層クロマ
トグラフイーで精製される。このアセテートを簡
単に加水分解(5%KOHのメタノール溶液)に
かけると次に5,7−ジエン(7)が得られる。
しかしながら、5,7−ジエル−3−オール
(7)に対応する3−0−アシレートのいすれも
が引き続く生成段階に使用できるので、この加水
分解過程もまた省略してよい。このような3−0
−アシレートはいずれも勿論化合物(7)を従来
法に従つて単にアシル化するだけでも速やかに得
られる。 5,7−ジエン(7)の最終ビタミンD生成物
への変換は4段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路では先ず5,7−ジエン(7)のエーテ
ル又は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタ
ミン類似体(8)を生成し、この化合物(8)を
適当な溶媒、(例えば、エタノール、ヘキサン)
中で温める(50〜90℃)事によつて異性化してビ
タミンD2類似体(9)へ変換する。次の段階で
あるケタール保護基の除去は臨界的な反応であ
る。何故ならば加水分解によりケタールを除去し
て対応のケト誘導体(10)を得る反応が22(23)
位二重結合が異性化された共約23(24)位へ変換
されるような事なく行わなければならないからで
ある。β,γ−不飽和ケトンの共役α,β−不飽
和ケトンへの異性化はケタール加水分解条件下で
容易に生じ得るが、この場合に於ては全合成過程
の目的が達成されない事になるので避けなければ
ならない。この方法で、ケタール(9)を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で1〜2時間加熱する事に
よつてケタール除去が達成される。(粗反応混合
物の定期的クロマトグラフイー分析によつて反応
の進行を監視する事が望ましい。HPLCによる分
析が適当で便利である。)このようにして得られ
た生成物であるケトン(10)は、次に最終段階で
グリニヤール試薬(アルキルマグネシウムハライ
ド又はアリールマグネシウムハライド、例えば本
ケースではメチルマグネシウムブロミド)を使用
してアルキル化されて25−ヒドロキシビタミン
D2化合物(11)を生成する。メチルリチウム等
のアルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた
効果的で便利である。第1段階で使用される側鎖
フラグメントであるスルホンAがラセミ体であ
り、すなわちその(R)及び(S)鏡像異性体の
混合物として存在すれば、化合(11)は2つのC
−24−エピマー、つまり天然生成物に相当する
(24S)−エピマー(11a)と25−OH−24−エピ
−D2である(24R−エピマー(11b)との混合物
として得られる。これらのC−24−エピマーは効
率の良い微粒子シリカゲルカラム上での高性能液
体クロマトグラフイー(HPLC)によつて都合良
く分離され、25−OH−D2(11a)と25−OH−24
−エピマ−D2(11b)が純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてラセミ体スルホンAを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
(3)[又は(6)及び(6a)]並びに5,7−ジ
エン(7)及び後続の中間体(8),(9)及び
(10)もまた2つのC−24−エピマーとして生成
する事に注目すべきである。所望により、また都
合が良ければ、エピマーの分離はこれらら中間段
階のいずれに於ても行うことができ、(24R)及
び24Sエピマーはその後残りの段階を通じて別々
に進められ、目的の25−OH−D2(11a)又は25−
OH−24−エピ−D2(11b)を生成する。一般には
最終生成物の段階で分離を行うのが都合がよい。 上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンA自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
(R)と(S)形の鎖像異性体混合物であるとき
には(24R)と(24S)のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンAを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の(R)−エピマーを
使用する特に25−OH−D2(11a)が生成するのに
対して、スルホン(A)の対応の(S)−エピマ
ーを使用すると25−OH−エピ−D2(11bR)並び
に勿論夫々の中間体が純粋な(24R)又は(24
S)形で得られる。そしてこのような光学的純粋
スルホン出発物質の使用は記述した方法段階の他
のどんな修正をも要しない。 5,7−ジエン(7)と両最終生成物との間の
厳密な段階経路は変更してもよい事に注目する事
もまた重要である。事実、3つの好都合な合成経
路があり、いずれも順序は違うが同じ反応段階か
ら成つている。これらの代りの経路はプロセス・
スキームに示されており、構造図中X1とX2は
水素又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル
基を意味する。 ジエン(7A)(X1=Hの時にはプロセス・ス
キームのジエン(7)に相当する)から中間体
(8A)、(9A)へ、さらには最終生成物(11)へ
と導く第1経路(プロセス・スキーム中で文字
Aで表示されている)は、上述で論議された反応
順序を提示している。 別の反応順序としては、ジエン(7A)の中の
ケタールを先ず加水分解して(プロセス・スキー
ム中の経路Bを参照)そのスキーム中で化合物
(7B)と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
(8B)を得た後、熱異性化してビタミンD2−ケト
ン((10)へと変換し、このケトン(10)を最後
のグリニヤール反応によつて25−OH−D2エピマ
ー(11)へと変換する。 第3経路(C)に於ては、5,7−ジエン−ケ
トン(7B)を先ずグリニヤール試薬と反応させ
25−ジヒドロキシ中間体(7C)を生成し、これ
に光照射して対応の25−OH−プレビタミンD2
(8C)を得た後、最後の熱異性化で25−OH−D2
生成物(11)を得る。 こうして、これら3つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。3つの別
法のうち、化合物(9A)や(10)のような中間
体が他のビタミンD2−類似体及び/又は標識誘
導体(下記参照)の調製に有用であることから経
路(A)が一般的に好適である。 これらの経路のいずれについても、5,7−ジ
エン(7)を遊離ヒドロキシ化合物又はそのC−
3−アシレートとして使用してもよい。後続の反
応経路によつては、最終25−OH−D2生成物は遊
離ヒドロキシ化合物又は所望によつてはC−3−
アシレート、C−25−アシレート又は3,25−ジ
アシレートとして得られることになる。こうし
て、経路AとBの両方に共通の最終グリニヤール
反応はどんなアシル基も取り除いてしまいので、
これらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物
を与えるのであろう。経路Cは、使用される中間
体によつて、25−OH−D2エピマー(11)を遊離
ヒドロキシ化合物又は3−もしくは25−モノアシ
レート又は3,25−ジアシレートとして生成する
のに使用できる。例えばプロセス・スキームに
示されている5,7−ジエン中間体(7C)は、
3−アシル、25−アシルあるいは3,25−ジアシ
ル誘導体として使用してもよく、これらは従来法
に従つて3,25−ジオールを塩化アシルか酸無水
物試薬と反応させる事によつて得られる。 こうして、3,25−ジオール中間体(7C)を
室温でピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させ
ると3−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の3,25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH/
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階[化合物(8C)と(11)への段階]を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D2−エピマー(11)がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D2−エピマーである25−OH
−D2(11a)又は25−OH−24−エピ−D2(11b)
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れけらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化
アシルと反応させる事によつてC−3位、C−25
位又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D2(11a)はアシル化されて例えば
25−OH−D2−3−アセテート又は対応する3,
25−ジアセテートを生ずる。3−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してC
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基(KOH/MeOH)で3,25−ジアセ
ートを選択的に加水分解して25−モノアセテート
を生成してもよく、本化合物は所望によつては別
のアシル基でC−3位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無
水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あ
るいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等の
ような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハ
ク、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグ
リコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、あ
るいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D2及び
25−OH−24−エピ−D2の5,6−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンD−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
5,6−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas 78,1004(1969)の方法
に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて5,
6−シス異性体(つまり11a又は11b)から調製
され、対応の3−及び/又は25−アシレートは対
応の5,6−シス−アシレートの類似の異性化あ
るいは5,6−トランス−25−OH−D化合物の
アシル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体(つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10))を基質として25−OH−D2又はその24−エ
ピマーの同位体で標識された形を得ることがで
き、すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤ
ール試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭
素26が13C、14C、2Hあるいは3Hで標識付けされた
25−OH−D2化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンD化合物(10)はまた
下に示す式(12)で表わされる25−OH−D2類似
体の合成に都合のよい中間体である。 (式中、X1とX2は水素及びアシルから選ばれ、
Yはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。) これらの化合物はケトン(10)を適切なアルキ
ルグリニヤール試薬、アリールグリニヤール試
薬、アルキルリチウム試薬又はアリールリチウム
試薬と反応させることによつて調製される。例え
ばケトン(10)をエチルマグネシウムヨージドで
処理すると上記生成物(12)(式中X1=X2=Hで
Y=エチル)を生じ、同様にケトン(10)をイソ
プロピルマグネシウムブロミド又はフエニルマグ
ネシウムブロミドで処理すると上記構造(12)を
有した、対応する25−OH−D2同種化合物(Yは
それぞれイソプロピル又はフエニル)が得られる
と共に類似の反応によつて構造(12)を有する他
のアルキル類似体(例えばYがプロピル、ブチ
ル、二級ブチル、イソブチル、ペンチル)が調製
される。上述で論議された方法でこれらの生成物
をアシル化するとC−3−又はC−25−O−アシ
レートあるいは、3,25−ジ−O−アシレートが
得られ、上述のベーラツプらの方法に従つて5,
6−二重結合を異性化すると構造(12)の化合物
の5,6−トランス異性体及び/又はそのアシレ
ートが生成する。Yがメチルの高級同族体である
化合物は一般的により親油性が高いので、上記構
造(12)で表わされるアルキル又はアリール同族
体あるいはそれらの5,6−トランス異性体より
高度の親油性が要求される用途に有用性が基体さ
れる。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Aそれ自体はプロセス・スキームで示される方
法に従つて調製される。この合成は簡単であり、
第1段階では市販のヒドロキシ−3−メチル−ブ
タン−2−オンをp−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基(例えばt
−酪酸カリウム)の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確率されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液(例えばCH2Cl2)中で過酸(例えば過
安息香酸またはm−クロロ過安息香酸)を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスルホン酸である標識付けスルホンAが得
られる。 スルホンAを光学的に活性な形で、つまり純粋
な(R)又は(S)エピマーとして得たいなら
ば、光学的に活性な出発物質例えば(3R)−4−
ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オンのエチ
レンケタール又は(3S)−4−ヒドロキシ−3
−メチルブタン−2−オンのエタレンタールを使
うのが適切である。これらのエチレンケタールの
各々には次にプロセス・スキームの適切な反応
段階すなわちa)トシル化、b)フエニルスルイ
ド形成及びc)過酸酸化を経て、(R)ケタール
出発物質からはスルホンAの(S)−鏡像異性体
を生じ(S)−ケタールからはスルホンAの(R)
−鏡像異性体を生ずる。(R)及び(S)ケター
ル出発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチル
アセトアセテートエチルエステル(エチル2−メ
チル−3−オキソ−ブトネート)から次のように
して得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存在
下でケトンエステルをエチレングリコールと反応
させてエチレンケタールエステルに変換した後、
そのエステル官能基を還元して(エーテルに溶解
したLiAlH4で)ラセミ体ケタール−アルコール
(2,2−スチレン−ジオキシ−3−メチルブタ
ン−4−オール)を生成する。ラセミ混合物の分
割はジアステレオマー混合物への変換によつてな
し遂げられ(アルコール官能基を光学的に活性な
アシル化剤と反応させることによつて)、それは
分離される。例えばアルコールはピリジン溶液中
で光学的に活性な(+)α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチル−フエニル酢酸の塩化物と反応し
て対応のα−メトキシ−α−トリフルオロメチル
フエニルアセチル誘導体(又は同様な光学活性ア
シレート)へと変換され得るのであり(例えばデ
ールら、J.Org.Chem.34.2543(1961);エグチ
ら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA78,6579(1981)
の方法に従つて)、このアシル誘導体のジアステ
レオマー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマ
トグラフイー法でその2つの構成部分すなわち
(R)鏡像異性体のアシレートと(S)鏡像異性
体のアシレートに分離する事ができる。次に標準
条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によ
つて取り除くと(3R)−4−ヒドロキシ−3−
メチルブタン−2−オンのエチレンケタールと
(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2
−オンのエチレンケタールが得られ、これらの化
合物は次に別々に反応させて上述の各々のスルホ
ン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的
に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり(3
R)−4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−
オンと(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチルブ
タン−2−オンもまた天然に生じる光学的活性物
質から調製することができる。このようにして、
公知の(S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロ
パン酸(β−ヒドロキシイソ酪酸)をメチルリチ
ウムと反応させて、(3S)−4−ヒドロキシ−3
−メチルブタン−2−オンが得られ、そしてその
対応の(3R)−ヒドロキシブタノンは同じ(S)
−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よつて官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル
基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアル
コールに還元するようにして、作り上げること、
によつて調製される。 (実施例) 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字(例えば実施例
1〜5及び参考例1〜10の化合物(1)、(2)、
(3)など、又は実施例4及び5の化合物(7A)、
(8B)、(8C))は、プロセス・スキーム又は
にそのように番号が付された構造を示す。これら
の内、本発明の化合物は(7A)及び(7C)で示
される。 参考例 1 C−22アルデヒド(1)をエルゴステロールア
セテート(その中で環Bジエン系は4−フエニル
−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンの
ジールス−アンダー付加により保護されている。)
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
(前記の通り)で得た。そのi−エーテルアルデ
ヒド(4)はステイグマステロールら米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。 参考例 2 該鎖フラグメント(スルホンA)の合成 ピリジン(100ml)中の4−ヒドロキシ−3−
メチルブタン−2−オン(12.75g;0.125モル)
の溶液に撹拌下でp−トルエンスルホニルクロリ
ド(p−TsCl)(33.25g、0.175モル)を分割して
添加した。そして室温で14時間放置した後、その
反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽
出物をCuSO4水溶液、次いで水を数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、
次の反応に直接使用される。DMF(100ml)中に
溶解したチオフエノール(14g)をt−BuOK
(14g)で処理した。この薬剤に、そのトシレー
トを加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注
ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2CO3水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油
状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製される。純粋なフエニ
ルスルフイドはベンゼンで溶出する(収量15g)。 このフエニルスルフイド誘導体(15g)に、ベ
ンゼン(100ml)中で、エチレングリコール
(6g)及びp−TsOH(20mg)が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで3時間加
熱した。冷却後、それをNa2CO3溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケタールのジクロロメタン(250ml)溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらm−クロロ
過安息香酸(m−CPBA)(80〜85%、27g、分割
添加)で処理した。試薬の添加後、反応を室温で
放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了し
た時(約1.5時間)、その芳香族酸をNH3水溶液で
抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。
溶剤を蒸発させると油状のスルホン(スルホン
A)を本質的に定量的収量(19g)で得る。生成
物は事実上純粋(TLCで均一)であり、さらに
精製を行わずに使用できる。1H−NMR;δ:
1.18(d,J=7 Hz,3H,CH 3−CH−),1.19
(s,3H,CH 3−C−),3.84(n,4H,ケター
ル−H),7.3−7.6と7.6−7.9(3H+2H,芳香族プ
ロトン);IR,γKBr nax:1305,1147,1082cm-1;マ
ススペクトル,m/z(相対強度):225(M+−
Me,21),184(66),87(82),43(100). 参考例 3 スルホンAのアルデヒド(1)とのカツプリング:
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg(535mg;22.22ミリモ
ル)とエチルブロミドとからエーテル(10ml)中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン(6ml)中のスルホンA(6g;2.22ミリモル)
で処理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろ
しながら撹拌を続け、15分後、アルデヒド(1)
(2.0g)をベンゼン(10ml)中で加えた。反応混
合物を室温で24時間かきまぜ、(NH4)2SO4水溶
液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗
浄後、蒸発させたところ、油状の残留物を与える
が、それをシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけた。ベンゼン−エーテルフラクシヨン(8:
2)中で過剰のスルホンが回収された(4.5g)。
ベンゼン−エーテル(3:1)での溶出では未反
応のアルデヒド(1)(1.0g)を与える。反応生
成物(2)はエチルアセテートで溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン(2)の粗
混合物をNa2NPO4で飽和させたメタノール
(200ml)中に溶解させた。ナトリウムアマルガム
(5.65%、15g)を加え、反応混合物を4℃で15時
間かきまぜた。 Na/Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥および溶剤の蒸
発後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロ
マトグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
(1:4)で抽出させて、無職の化合物(3)を
得た。1H−NMR,δ:0.80(s,18−H),0.97
(s,19−H),1.22(s,26−H),3.93(m,4H,
ケタール−H),4.44(m,1H,3−H),5.25−
5.45(m,2H,22−Hと23−H),6.23と6.39(二
重線,J=8 Hz,2x 1H,7−Hと6−H),
7.25−7.45(m,5H,−C6H5);IR,γCHCl3 nax;3603
(O−H),1749,1692(C=O),1406,1038cm-
1;マススペクトル,m/z:440(M+−トリアゾ
リン,24),87(100). (収量をあげるために未反応アルデヒド(1)
の上記から回収されたものを、スルホン付加を通
してリサイクルでき、生じたα−ヒドロキシスル
ホン(2)は次いで、上記のようにして、緩衝メ
タノール中でナトリウムアマルガムで処理され
て、追加のオレフイン(3)を与える。上記反応
は、好ましくは、アルゴンのような不活性雰囲気
中で行われる。) 参考例 4 スルホンAとアルデヒド(4)とのカツプリング:
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg(75mg、3.1ミリモル)
とエチルブロミドからエーテル中で調製した。か
きまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン(5ml)中のスルホンA(891mg、
3.3ミリモル)を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かきまぜた後、アルデヒド(4)(290
mg)のベンゼン(5ml)中の溶液を添加した。反
応を2.5時間継続し、その後飽和(NH4)2SO4溶
液(5ml)で反応を停止させ、エーテルで希釈し
た。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。(5)を含有する油状残留物を無水酢酸
(2ml)とピリジン(2ml)で処理した。反応混
合物を24時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽
出した。ベンゼン抽出物をCuSO4の水溶液と水で
洗浄し、乾燥後蒸発させた。粗生成物((5)の
アセテート)をNa2HPO4で飽和させたメタノー
ル中に溶解し、ナトリウムアマルガム(5.65%、
8g)を加えた。反応混合物を4℃で16時間かき
まぜた。反応後、水銀を濾過して除き、メタノー
ルを蒸発させ、水とベンゼンを加えて残留物を溶
解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物(93:7)で溶
出させると化合物(6)(206mg;54%)を与え
る。1H−NMR,δ:0.74(s,18−H),1.04(s,
19−H),1.25(s,26−H),2.78(m,1H,6−
H),3.34(s,3H,−OCH3,3.93(m,4H,ケタ
ール−),5.25−5.45(m,2H,22−Hと23−
H);IR,γKBr nax;3470(O−H),1095cm-1;マス
スペクトル,m/z(相対強度):456(M+,1),
441(M−Me,45),87(100)。上に説明したアセ
チル化の段階は、必須ではなく、所望により省い
てもよいことに留意するべきである。つまり、例
3のようにヒドロキシスルホン(5)は直接
Na/Hg−還元に向けてもよい。上記反応は好ま
しくは例えばアルゴン等の不活性雰囲気下で行わ
れる。 実施例 1 PTAD−保護基の除去:5,7−ジエン7 化合物(3)(1g)とTHF(120ml)中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド(1.8g)を還流下10
時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、
溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジ
エン(7)をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と2番目の収穫物を一緒にして(7)を
415mg得た。母液をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに対したところ、ベンゼン−エーテル(7:
3)で、追加的に(7)を与えた。全体収量535
mg(79%)。融点132〜134℃(エタノールから)
1H−NMR,δ:0.63(s,18−H),0.95(s,19
−H),1.23(s,26−H),3.63(m,1H,3−
H),3.95(m,4H,ケタール−H),5.20−5.50
(m,3H,22−Hと23−Hと7−H),5.57(m,
1H,6−H)IR,γKBr nax;3430(O−H),1063,
1038cm-1;マススペクトル,m/z(相対強
度):440(M+,50),407(M+−H2O−Me,11),
87(100);UV,λEtOH nax:282nm(ε=11000)。 参考例 5 化合物(7)の光照射:プレビタミン類似体(8) ジエン(7)(50mg)のベンゼン−エーテル
(1:4)150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴ
ンで20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰
囲気中で18分間、ビコールフイルターを取付けた
水銀アークランプ(ハノビアSA−1)で光照射
した。溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC
(6.2mmX25cmの微粒子シリカゲル、4ml/min、
140psi)でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサン
中の2%−2−プロパノールで溶出させたとこ
ろ、プレビタミン(8)22g(44%)で得た。1H−
NMR;δ:0.73(s,18−H),1.24(s,26−
H),1.64(s,19−H),3.96(m,5H,ケタール
−Hと3H),5.35(m,2H,22−Hと23−H),
5.50(m,1H,9−H),5.69と5.94(二重線,J
=11.5Hz,2x1H,6−Hと7−H);UV,
λEtOH nax:263nm(ε=8900)。 参考例 6 (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン(8)(22mg)をエタノール(40
ml)中に溶解し、還流下で150分間(アルゴン雰
囲気中で)加熱した。生成物をHPLCで精製する
と純粋なビタミン(9)18mgを得る。1H−
NMR;δ:0.75(s,18−H),1.24(s,26−
H),3.94(m,5H,ケタール−Hと3H),4.81
と5.04(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),
5.33(m,2H,22−Hと23−H),6.03(d,J=
11 Hz,1H,7−H),6.22(d,J=11.Hz,
1H,6−H);マススペクトル,m/z(相対強
度):440(M+,17),87(100);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17000)。 参考例 7 ケタールの加水分解:ケト−ビタミンD2−類
似体(10) 化合物(9)(18mg)のエタノール(35ml)溶
液中に、p−トルエンスルホン酸(7.5mg)の水
(1ml)溶液を加え、反応混合物を90分間還流加
熱した(反応のコースはHPLCで監視した)。溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水
で抽出した。ベンゼン溶液を乾燥し(無水
MgSO4)、蒸発させて生成物(10)(16mg;99%)
を得た。1H−NMR,δ:0.57(s,18−H),1.04
(d,J=11 Hz,21−H),1.13(d,J=7
Hz,28−H),2.12(s,3H,26−H),3.10(m,
1H,24−H),3.96(m,1H,3−H),4.82と
5.05(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),
5.2−5.5(m,2H,22−Hと23−H),6.03(d,
J=11.5 Hz,1H,7−H),6.22(d,J=11.5
Hz,1H,6−H);IR,γCHCl3 nax3:3596(0−H)
,
1709cm-1(C=O);マススペクトル m/z
(相対強度):396(M+,41),363(M+−H2O−
Me,13)271(M+−側鎖−16),253(M+−側鎖)
−H2O,23),136(100)118(95);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17900)。 参考例 8 ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D2(11a)及びそのエピマー
(11b) グリニヤール試薬をマグネシウム(240mg)と
メチルヨージドから無水エーテル(20ml)中で調
製した。この溶液の1/10(2ml;0.5NのCH
MgI液)にエーテル(2ml)中のケトン(10)
(16mg;0.04ミリモル)を加えた。反応混合物を
不活性雰囲気中室温で2時間かきまぜ、それか
ら、NH4Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼン
で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥
し、蒸発させた。粗生成物ははじれめにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー(ベンゼン中の20%
エーテル中での溶出)で精製し、そしてそれで得
られた(11a)と(11b)との混合物(16mg;96
%)を溶離液として、ヘキサン中の2%2−プロ
パノールを用いるHPLCカラム上で繰り返しクロ
マトグラフイーにかけ、24−立体異性体、24−エ
ピ−25−OH−D2(11b)及び25−OH−D2(11a)
を分離した。各立体異性体をクロマトグラフイー
にかけると(11b)が4mg(68mlで集める)、
(11a)が4mg(74mlで集める)及び両エピマー
の混合物が7mg得られた。エピマーの混合物2mg
をピリジン溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩
処理し、続いて標準的な工程を行つて、対応の3
−O−アセテートを得る。 25−OH−D2(11a):[α]25 D+56.8(C=0.2エタ
ノール中);1H−NMR,δ:0.57(s,18−H),
1.00(d,J=7 Hz,28−H),1.04(d,J=
7 Hz,21−H),1.15と1.17(2一重線、26−H
と27−H),3.95(m,1H,3−H),4.82と5.05
(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),5.23
−5.43(m,2H,22−Hと23−H),6.05と6.22
(2 二重線,J=11 Hz,2x1H,7−Hと6−
H);IR,γKBR nax;3401(O−H),1645,1631(C
=
C),971cm-1(トランスC=C);マススペクト
ル m/z(相対強度):396(M+,63),394(M+
−H2O,10),379(M+−H2O−Me,23),271
(M+−側鎖37),253(M+−側鎖)−H2O,43),
136(100),118(86),59(99);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17900)。 24−エピ−25−OH−D2(11b):[α]25 D+50.7
(C=0.2エタノール中);1H−NMR,δ:0.57
(s,18−H),0.99(d,J=7 Hz,28−H),
1.03(d,J=7 Hz,21−H),1.14と1.16(2一
重線、26−Hと27−H),3.94(m,1H,3−
H),4.82と5.03(2狭い m,2x1H,19(z)−と
19(E)−H),5.20−5.40(m,2H,22−Hと23−
H),6.04と6.22(2 二重線,J=11 Hz,
2x1H,7−Hと6−H);IR,γKBr nax;3401(O−
H),1643,1630(C=C),971cm-1(トランスC
=C);マススペクトル m/z:(相対強度):
412(M+,62),394(M+−H2O,12),379(M+−
H2O−Me,31),271(M+−側鎖44),253(M+−
側鎖)−H2O,55),136(100),118(67),59
(38);UV,λEtOH nax:265nm(ε=17900)。 純粋なプロビタミン(7)からさらに合成(つ
まり、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニ
ヤール反応段階)を中間体のクロマトグラフイー
精製を行わずに達成することができることに留意
すべきである。HPLC上での最終分離の前にシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深く
行うことにより、全ての副生成物を取り除くこと
ができる。 25−OH−D2(11a)の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D2−3−アセテート 25−OH−D2−3,25−ジアセテート 25−OH−D2−3−プロピオネート 25−OH−D2−3,25−ジプロピオネート 25−OH−D2−3−ベンゾエート 25−OH−D2−3,25−ジベンゾエート 25−OH−D2−3−ヘミスクシネートが得ら
れる。 25−OH−24−エピ−D2(11b)を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及無水ジグリコー
ル酸で穏やかな通常の条件下での反応によつてそ
れぞれ 25−OH−24−エピ−D2−3,25−ジアセテ
ート 25−OH−24−エピ−D2−3−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D2−3−ヘミジグリコ
レート が得られる。 実施例 2 アルデヒド(1)を光学的に活性な次式の
(R)−スルホンAとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例3に
説明された実験の条件によつて、Na/Hg還元に
付すと、次の構造で示される(24S)配列を側鎖
に有する化合物(3)が得られ この生成物を、実施例1の条件でLiAlH4で処
理すると24−S−側鎖配列の5,7−ジエン
(7)が得られる。この生成物を光照射し、参考
例5と6の条件に従つて、引き続いて、熱異性化
を行うと連続的に(24S)配列をもつプレビタミ
ンD化合物(8)とプレビタミンD化合物(9)
が得られる。こうして得られた化合物(9)を参
考例7の条件に従つて加水分解すると(24S)−
ケトビタミンD化合物(10)が得られ、この生成
物を参考例8によるグリニヤール反応に付すと25
−OH−D2(プロセススキームにおける構造
(11a))が得られる。 実施例 3 次の構造をもつ光学的に活性な(S)−スルホ
ンAを用いて 参考例3の説明の反応において、下記に示す
(24R)−側鎖構造をもつ化合物(3)が得られ、 この化合物を実施例1の条件に従つて還元する
と(24R)配列をもつ5,7−ジエン(7)を与
える。(24R)−(7)を参考例5に従つて光照射
すると、(24R)配列のプレビタミンD類似体
(8)を与え、これを引き続いて参考例6の条件
に従つて熱異性化して、(24R)側鎖配列をもつ
ビタミンD化合物(9)を得る。参考例7の条件
に従つてケタール加水分解すると、(24R)−25−
ケトビタミンD(10)を生じるが、この生成物を
参考例8の条件に従つてメチルグリニヤール試薬
と反応させると25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタ
ミンD2(プロセススキームの構造(11b))を得
る。 参考例 9 5,6−トランス−化合物の調製 25−OH−D2(化合物11a)を一滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素(約
0.5mg/ml)の溶液で15分間処理した。ナトリウ
ムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、そ
れから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として
2−プロパノールの2%ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−5,6−
トランス−24−ビタミンD2が単離される。 同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD2から、対応のトランス異性体、つまり
25−ヒドロキシ−5,6−トランス−24−エピ−
D2が得られる。 25−OH−D2−3−アセテートから25−OH−
5,6−トランス−D2−3−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D2−3−アセテートから
25−OH−5,6−トランス−24−エピ−D2−3
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。 通常の条件下での25−OH−5,6−トランス
−D2又は25−OH−5,6−トランス−24−エピ
−D2のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−5,6−トランス−D2−3−アセ
テート 25−OH−5,6−トランス−D2−3,25−
ジアセテート 25−OH−5,6−トランス−D2−3−ベン
ゾエート 25−OH−5,6−トランス−D2−3−アセ
テート−25−ベンゾエート 25−OH−5,6−トランス−D2−24−エピ
−D2−3−アセテート 25−OH−5,6−トランス−エピ−D2−
3,25−ジベンゾエート を与える。 参考例 10 参考例7に説明した条件を用いて5,7−ジエ
ン−25−ケタール(化合物(7A)、ただしX1=
H)を加水分解すると4β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−5,7,22−トリエン
−25−オン(化合物7B、ただしX1=H)を与え
る。この生成物を参考例5と類似の条件で光照射
すると、構造(8B)によつて特徴付けられる25
−ケトプレビタミンD2(ただしX1=H)を与え
る。(8B)を参考例6の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD2生成物
(化合物10、ただしX1=H)を与える。 実施例 4 参考例10で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−5,7,22−トリエン
−25−オン(化合物(7B)、ただしX1=H)をメ
チルマグネシウムブロミドと参考例8の条件に従
つて反応させた。グリニヤール試薬をマグネシウ
ム(240mg)とメチルヨージドから無水エーテル
(20ml)中で調製した。この溶液の1/10(2ml;
0.5NのCH3MgI液)にエーテル(2ml)中のケ
トン(7B)を加えた。反応混合物を不活性雰囲
気中室温で2時間かきまぜ、それから、NH4Cl
の水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発さ
せた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(ヘキサン中の10%酢酸エチルで
の溶出)で精製し、エタノールから再結晶して、
24−メチルコレスタ−5,7,22−トリエン−
3β,25−ジオール(化合物(7C)、ただしX1=
X2=H)を得た。1H−NMR(δ:CDCl3):0.64
(3H,s,18−H3),0.95(3H,s,19−H3),
0.99(3H,d,J=5.3Hz,28−H3),1.05(3H,
d,J=6.6Hz,21−H3),1.13及び1.17(3H及び
3H,それぞれs,26−及び27−H3),3.65(1H,
m,3α−H)5.31(2H,m,22−及び23−H),
5,37(1H,m−7H),5.57(1H,m,6−H)。
この生成物を参考例5の条件の従つて光照射する
と、構造(8C、ただしX1=X2=H)で特徴づけ
られる25−ヒドロキシプレビタミンD2生成物を
与える。このプレビタミンを参考例6の条件を用
いて熱異性化すると25−ヒドロキシビタミンD2
化合物(11、ただしX1=X2=H)を得る。 24−メチルコレスタ−5,7,22−トリエン−
3β,25−ジオール−3.25−ジアセテート(化合物
7C、ただしX1=X2=アセチル)を光照射及び熱
異性化からなる反応ステツプによつて参考例5お
よび6の条件に従つて処理すると、それぞれ、そ
の25−OH−D2−3,25−ジアセテートエピマー
(化合物(11)、ただしX1=X2=アセチル)を与
える。 参考例 11 参考例8の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソプチルヨージド、
ベンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬をケトン(10)と参考例8に類似の手順
に従つて、反応させると、それぞれ、次の生成物
が得られる。 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=エチル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=プロピ
ル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=イソプ
ロピル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=ブチル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=sec−ブ
チル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=イソブ
チル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=ペンチ
ル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=フエニ
ル ケトン(10)を同位元素で標識づけしたメチル
グリニヤール試薬、すなわち13CH3MgI、14CH3
MgI、C2H3MgI、C3H3MgI、と参考例8の条件
と類似の条件で反応させると、それぞれ、次の生
成物が得られる。 化合物(12)ただしY=13CH3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=14CH3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=C2H3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=C3H3、X1=X2=H であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。
アルキル又はアリール基である。)からなる群
から選ばれた基である。) 2 X1とX2が水素又はアセチルであり、Yはア
ルキル又はアリール基である前記第1項記載の
化合物、 3 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ前記
第1項記載の化合物。 4 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ前記
第1項記載の化合物。 を提供するものである。 本明細書において使用されている「アシル」と
言う言葉は、炭素数1〜約6の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形(例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル等)、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハロ−ベン
ゾイル等の芳香族アシル基(アロイル基)、ある
いは2〜6の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC(CH2)oCO−又はROOCCH2−O−
CH2CO−型のアシル基を意味し、この式中nは
0〜4の間の値でありRは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数1〜6の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調整のために開発された全体的方
法は2つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として5,7−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この5,7−
ジエンをビタミンD骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の4段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明に係る方法の出発物質は、環Bの二重結
合が適切な物質で保護されているステロイド22−
アルデヒドである。プロセス・スキームに示さ
れているように、好適な化合物は例えばPTAD
−ジエン−保護−22−アルデヒド(1)(PTADは
図示のフエニルトリアゾリン−3,5−ジオン−
保護基を指す)又は式中Δ5−二重結合がi−エ
ーテル形成によつて保護されている3,5−シク
ロ−22−アルデヒド(4)である。これらの化合
物はいずれも既知の生成物であり(例えばバート
ンら.J.Chem.Soc.(C)1968(1971)及びヘイル
ら米国特許第2623059号を参照)、両方とも本発明
の各段階を通じて基本的には類似の方法で進める
事ができる。 この方法の第1段階は適当な鎖側フラグメント
の付加からなる。したがつてアルデヒド(1)を
アニオンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存
在するスキーム中に示されているようなスルホニ
ル側鎖フラグメント(スルホンA、さらに下記に
記載)と縮合するとヒドロキシスルホン中間体
(2)が得られる。 スルホンA側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、n−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド(又は同様なグリニ
ヤール試薬)のような強塩基で処理する事によつ
て得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その
後ステロイドアルデヒド(化合物1)のエーテル
又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下
で最も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンAを
添加するとプロセス・スキーム中の構造(5)
で特徴化されるヒドロキシ−スルホン中間体が得
られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22(23)−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物(2)
をNaHPO4飽和メタノール溶液中で不活性雰囲
気下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、
側鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴と
する化合物(3)が生成する。化合物(5)を類
似の方法で処理すると22−オレフイン化合物
(6)が生成する。もし望むなら、Na/Hg還元
段階の前に化合物(2)又は(5)中の22−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する
事もできるが、これは一般的に必要ではない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンAのアルデヒド
(1)又は(4)への付加は、炭素20の不整中
心のエピマー化を生ぜず、すなわちその中心での
立体化学性は要求されているように保持されてい
る。所望によつては炭素20での立体化学性保持
については合成の段階に於て中間体(3)または
(6)を元の出発物質であるアルヒドへ変換する
事によつてチエツクされる。例えば化合物(6)
を全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法
によりオゾン分解にかけると、対応のC−22−ア
ルデヒド、つまり構造(4)のアルデヒドを生じ
る。オゾン分解で得られたアルデヒドを分光分析
及びクロマトグラフイーを用いて元の出発物質と
比較する事によつてC−20立体化学性の保持が確
認される。 この方法の第3操作ではこれらの環B−保護ス
テロイドが目的の5,7−ジエン中間体(7)へ
転換される。PTAD−ジエン−保護化合物(3)
を還流温度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤
(例えばLiAlH4)で処理する事によつて行われ、
ジエン(7)を生じる。この同じ物質化合物
(7)がi−エーテル誘導体(6)から数段階で
生成され、これらの段階のすべては本技術分野に
おいて常套手段であり、よく知られている。先ず
i−エーテル(6)を氷酢酸中で還流で約2時間
ソルボリシスして対応の5−エン−3−アセテー
ト誘導体(6a)を生成する。この化合物は、還
流温度の炭化水素溶液(例えばヘキサン)中で好
ましくは不活性雰囲気下で、臭素化試薬(例えば
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイ
ン)を用いて約20分間その後処理され、その結果
得られるC−7−ブロモ−中間体はキシレン中に
溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基(例え
ばs−コリジン)を用いて約90分間処理する事に
よつて直接に脱臭化水素化される。こうして得ら
れた生成物である5,7−ジエン−3−アセテー
トはその後常法で単離されて、高性能液体クロマ
トグラフイー又はシリカゲル板上での薄層クロマ
トグラフイーで精製される。このアセテートを簡
単に加水分解(5%KOHのメタノール溶液)に
かけると次に5,7−ジエン(7)が得られる。
しかしながら、5,7−ジエル−3−オール
(7)に対応する3−0−アシレートのいすれも
が引き続く生成段階に使用できるので、この加水
分解過程もまた省略してよい。このような3−0
−アシレートはいずれも勿論化合物(7)を従来
法に従つて単にアシル化するだけでも速やかに得
られる。 5,7−ジエン(7)の最終ビタミンD生成物
への変換は4段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路では先ず5,7−ジエン(7)のエーテ
ル又は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタ
ミン類似体(8)を生成し、この化合物(8)を
適当な溶媒、(例えば、エタノール、ヘキサン)
中で温める(50〜90℃)事によつて異性化してビ
タミンD2類似体(9)へ変換する。次の段階で
あるケタール保護基の除去は臨界的な反応であ
る。何故ならば加水分解によりケタールを除去し
て対応のケト誘導体(10)を得る反応が22(23)
位二重結合が異性化された共約23(24)位へ変換
されるような事なく行わなければならないからで
ある。β,γ−不飽和ケトンの共役α,β−不飽
和ケトンへの異性化はケタール加水分解条件下で
容易に生じ得るが、この場合に於ては全合成過程
の目的が達成されない事になるので避けなければ
ならない。この方法で、ケタール(9)を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で1〜2時間加熱する事に
よつてケタール除去が達成される。(粗反応混合
物の定期的クロマトグラフイー分析によつて反応
の進行を監視する事が望ましい。HPLCによる分
析が適当で便利である。)このようにして得られ
た生成物であるケトン(10)は、次に最終段階で
グリニヤール試薬(アルキルマグネシウムハライ
ド又はアリールマグネシウムハライド、例えば本
ケースではメチルマグネシウムブロミド)を使用
してアルキル化されて25−ヒドロキシビタミン
D2化合物(11)を生成する。メチルリチウム等
のアルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた
効果的で便利である。第1段階で使用される側鎖
フラグメントであるスルホンAがラセミ体であ
り、すなわちその(R)及び(S)鏡像異性体の
混合物として存在すれば、化合(11)は2つのC
−24−エピマー、つまり天然生成物に相当する
(24S)−エピマー(11a)と25−OH−24−エピ
−D2である(24R−エピマー(11b)との混合物
として得られる。これらのC−24−エピマーは効
率の良い微粒子シリカゲルカラム上での高性能液
体クロマトグラフイー(HPLC)によつて都合良
く分離され、25−OH−D2(11a)と25−OH−24
−エピマ−D2(11b)が純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてラセミ体スルホンAを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
(3)[又は(6)及び(6a)]並びに5,7−ジ
エン(7)及び後続の中間体(8),(9)及び
(10)もまた2つのC−24−エピマーとして生成
する事に注目すべきである。所望により、また都
合が良ければ、エピマーの分離はこれらら中間段
階のいずれに於ても行うことができ、(24R)及
び24Sエピマーはその後残りの段階を通じて別々
に進められ、目的の25−OH−D2(11a)又は25−
OH−24−エピ−D2(11b)を生成する。一般には
最終生成物の段階で分離を行うのが都合がよい。 上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンA自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
(R)と(S)形の鎖像異性体混合物であるとき
には(24R)と(24S)のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンAを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の(R)−エピマーを
使用する特に25−OH−D2(11a)が生成するのに
対して、スルホン(A)の対応の(S)−エピマ
ーを使用すると25−OH−エピ−D2(11bR)並び
に勿論夫々の中間体が純粋な(24R)又は(24
S)形で得られる。そしてこのような光学的純粋
スルホン出発物質の使用は記述した方法段階の他
のどんな修正をも要しない。 5,7−ジエン(7)と両最終生成物との間の
厳密な段階経路は変更してもよい事に注目する事
もまた重要である。事実、3つの好都合な合成経
路があり、いずれも順序は違うが同じ反応段階か
ら成つている。これらの代りの経路はプロセス・
スキームに示されており、構造図中X1とX2は
水素又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル
基を意味する。 ジエン(7A)(X1=Hの時にはプロセス・ス
キームのジエン(7)に相当する)から中間体
(8A)、(9A)へ、さらには最終生成物(11)へ
と導く第1経路(プロセス・スキーム中で文字
Aで表示されている)は、上述で論議された反応
順序を提示している。 別の反応順序としては、ジエン(7A)の中の
ケタールを先ず加水分解して(プロセス・スキー
ム中の経路Bを参照)そのスキーム中で化合物
(7B)と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
(8B)を得た後、熱異性化してビタミンD2−ケト
ン((10)へと変換し、このケトン(10)を最後
のグリニヤール反応によつて25−OH−D2エピマ
ー(11)へと変換する。 第3経路(C)に於ては、5,7−ジエン−ケ
トン(7B)を先ずグリニヤール試薬と反応させ
25−ジヒドロキシ中間体(7C)を生成し、これ
に光照射して対応の25−OH−プレビタミンD2
(8C)を得た後、最後の熱異性化で25−OH−D2
生成物(11)を得る。 こうして、これら3つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。3つの別
法のうち、化合物(9A)や(10)のような中間
体が他のビタミンD2−類似体及び/又は標識誘
導体(下記参照)の調製に有用であることから経
路(A)が一般的に好適である。 これらの経路のいずれについても、5,7−ジ
エン(7)を遊離ヒドロキシ化合物又はそのC−
3−アシレートとして使用してもよい。後続の反
応経路によつては、最終25−OH−D2生成物は遊
離ヒドロキシ化合物又は所望によつてはC−3−
アシレート、C−25−アシレート又は3,25−ジ
アシレートとして得られることになる。こうし
て、経路AとBの両方に共通の最終グリニヤール
反応はどんなアシル基も取り除いてしまいので、
これらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物
を与えるのであろう。経路Cは、使用される中間
体によつて、25−OH−D2エピマー(11)を遊離
ヒドロキシ化合物又は3−もしくは25−モノアシ
レート又は3,25−ジアシレートとして生成する
のに使用できる。例えばプロセス・スキームに
示されている5,7−ジエン中間体(7C)は、
3−アシル、25−アシルあるいは3,25−ジアシ
ル誘導体として使用してもよく、これらは従来法
に従つて3,25−ジオールを塩化アシルか酸無水
物試薬と反応させる事によつて得られる。 こうして、3,25−ジオール中間体(7C)を
室温でピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させ
ると3−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の3,25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH/
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階[化合物(8C)と(11)への段階]を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D2−エピマー(11)がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D2−エピマーである25−OH
−D2(11a)又は25−OH−24−エピ−D2(11b)
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れけらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化
アシルと反応させる事によつてC−3位、C−25
位又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D2(11a)はアシル化されて例えば
25−OH−D2−3−アセテート又は対応する3,
25−ジアセテートを生ずる。3−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してC
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基(KOH/MeOH)で3,25−ジアセ
ートを選択的に加水分解して25−モノアセテート
を生成してもよく、本化合物は所望によつては別
のアシル基でC−3位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無
水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あ
るいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等の
ような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハ
ク、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグ
リコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、あ
るいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D2及び
25−OH−24−エピ−D2の5,6−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンD−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
5,6−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas 78,1004(1969)の方法
に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて5,
6−シス異性体(つまり11a又は11b)から調製
され、対応の3−及び/又は25−アシレートは対
応の5,6−シス−アシレートの類似の異性化あ
るいは5,6−トランス−25−OH−D化合物の
アシル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体(つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10))を基質として25−OH−D2又はその24−エ
ピマーの同位体で標識された形を得ることがで
き、すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤ
ール試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭
素26が13C、14C、2Hあるいは3Hで標識付けされた
25−OH−D2化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンD化合物(10)はまた
下に示す式(12)で表わされる25−OH−D2類似
体の合成に都合のよい中間体である。 (式中、X1とX2は水素及びアシルから選ばれ、
Yはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。) これらの化合物はケトン(10)を適切なアルキ
ルグリニヤール試薬、アリールグリニヤール試
薬、アルキルリチウム試薬又はアリールリチウム
試薬と反応させることによつて調製される。例え
ばケトン(10)をエチルマグネシウムヨージドで
処理すると上記生成物(12)(式中X1=X2=Hで
Y=エチル)を生じ、同様にケトン(10)をイソ
プロピルマグネシウムブロミド又はフエニルマグ
ネシウムブロミドで処理すると上記構造(12)を
有した、対応する25−OH−D2同種化合物(Yは
それぞれイソプロピル又はフエニル)が得られる
と共に類似の反応によつて構造(12)を有する他
のアルキル類似体(例えばYがプロピル、ブチ
ル、二級ブチル、イソブチル、ペンチル)が調製
される。上述で論議された方法でこれらの生成物
をアシル化するとC−3−又はC−25−O−アシ
レートあるいは、3,25−ジ−O−アシレートが
得られ、上述のベーラツプらの方法に従つて5,
6−二重結合を異性化すると構造(12)の化合物
の5,6−トランス異性体及び/又はそのアシレ
ートが生成する。Yがメチルの高級同族体である
化合物は一般的により親油性が高いので、上記構
造(12)で表わされるアルキル又はアリール同族
体あるいはそれらの5,6−トランス異性体より
高度の親油性が要求される用途に有用性が基体さ
れる。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Aそれ自体はプロセス・スキームで示される方
法に従つて調製される。この合成は簡単であり、
第1段階では市販のヒドロキシ−3−メチル−ブ
タン−2−オンをp−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基(例えばt
−酪酸カリウム)の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確率されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液(例えばCH2Cl2)中で過酸(例えば過
安息香酸またはm−クロロ過安息香酸)を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスルホン酸である標識付けスルホンAが得
られる。 スルホンAを光学的に活性な形で、つまり純粋
な(R)又は(S)エピマーとして得たいなら
ば、光学的に活性な出発物質例えば(3R)−4−
ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オンのエチ
レンケタール又は(3S)−4−ヒドロキシ−3
−メチルブタン−2−オンのエタレンタールを使
うのが適切である。これらのエチレンケタールの
各々には次にプロセス・スキームの適切な反応
段階すなわちa)トシル化、b)フエニルスルイ
ド形成及びc)過酸酸化を経て、(R)ケタール
出発物質からはスルホンAの(S)−鏡像異性体
を生じ(S)−ケタールからはスルホンAの(R)
−鏡像異性体を生ずる。(R)及び(S)ケター
ル出発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチル
アセトアセテートエチルエステル(エチル2−メ
チル−3−オキソ−ブトネート)から次のように
して得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存在
下でケトンエステルをエチレングリコールと反応
させてエチレンケタールエステルに変換した後、
そのエステル官能基を還元して(エーテルに溶解
したLiAlH4で)ラセミ体ケタール−アルコール
(2,2−スチレン−ジオキシ−3−メチルブタ
ン−4−オール)を生成する。ラセミ混合物の分
割はジアステレオマー混合物への変換によつてな
し遂げられ(アルコール官能基を光学的に活性な
アシル化剤と反応させることによつて)、それは
分離される。例えばアルコールはピリジン溶液中
で光学的に活性な(+)α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチル−フエニル酢酸の塩化物と反応し
て対応のα−メトキシ−α−トリフルオロメチル
フエニルアセチル誘導体(又は同様な光学活性ア
シレート)へと変換され得るのであり(例えばデ
ールら、J.Org.Chem.34.2543(1961);エグチ
ら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA78,6579(1981)
の方法に従つて)、このアシル誘導体のジアステ
レオマー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマ
トグラフイー法でその2つの構成部分すなわち
(R)鏡像異性体のアシレートと(S)鏡像異性
体のアシレートに分離する事ができる。次に標準
条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によ
つて取り除くと(3R)−4−ヒドロキシ−3−
メチルブタン−2−オンのエチレンケタールと
(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2
−オンのエチレンケタールが得られ、これらの化
合物は次に別々に反応させて上述の各々のスルホ
ン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的
に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり(3
R)−4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−
オンと(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチルブ
タン−2−オンもまた天然に生じる光学的活性物
質から調製することができる。このようにして、
公知の(S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロ
パン酸(β−ヒドロキシイソ酪酸)をメチルリチ
ウムと反応させて、(3S)−4−ヒドロキシ−3
−メチルブタン−2−オンが得られ、そしてその
対応の(3R)−ヒドロキシブタノンは同じ(S)
−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よつて官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル
基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアル
コールに還元するようにして、作り上げること、
によつて調製される。 (実施例) 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字(例えば実施例
1〜5及び参考例1〜10の化合物(1)、(2)、
(3)など、又は実施例4及び5の化合物(7A)、
(8B)、(8C))は、プロセス・スキーム又は
にそのように番号が付された構造を示す。これら
の内、本発明の化合物は(7A)及び(7C)で示
される。 参考例 1 C−22アルデヒド(1)をエルゴステロールア
セテート(その中で環Bジエン系は4−フエニル
−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンの
ジールス−アンダー付加により保護されている。)
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
(前記の通り)で得た。そのi−エーテルアルデ
ヒド(4)はステイグマステロールら米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。 参考例 2 該鎖フラグメント(スルホンA)の合成 ピリジン(100ml)中の4−ヒドロキシ−3−
メチルブタン−2−オン(12.75g;0.125モル)
の溶液に撹拌下でp−トルエンスルホニルクロリ
ド(p−TsCl)(33.25g、0.175モル)を分割して
添加した。そして室温で14時間放置した後、その
反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽
出物をCuSO4水溶液、次いで水を数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、
次の反応に直接使用される。DMF(100ml)中に
溶解したチオフエノール(14g)をt−BuOK
(14g)で処理した。この薬剤に、そのトシレー
トを加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注
ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2CO3水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油
状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製される。純粋なフエニ
ルスルフイドはベンゼンで溶出する(収量15g)。 このフエニルスルフイド誘導体(15g)に、ベ
ンゼン(100ml)中で、エチレングリコール
(6g)及びp−TsOH(20mg)が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで3時間加
熱した。冷却後、それをNa2CO3溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケタールのジクロロメタン(250ml)溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらm−クロロ
過安息香酸(m−CPBA)(80〜85%、27g、分割
添加)で処理した。試薬の添加後、反応を室温で
放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了し
た時(約1.5時間)、その芳香族酸をNH3水溶液で
抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。
溶剤を蒸発させると油状のスルホン(スルホン
A)を本質的に定量的収量(19g)で得る。生成
物は事実上純粋(TLCで均一)であり、さらに
精製を行わずに使用できる。1H−NMR;δ:
1.18(d,J=7 Hz,3H,CH 3−CH−),1.19
(s,3H,CH 3−C−),3.84(n,4H,ケター
ル−H),7.3−7.6と7.6−7.9(3H+2H,芳香族プ
ロトン);IR,γKBr nax:1305,1147,1082cm-1;マ
ススペクトル,m/z(相対強度):225(M+−
Me,21),184(66),87(82),43(100). 参考例 3 スルホンAのアルデヒド(1)とのカツプリング:
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg(535mg;22.22ミリモ
ル)とエチルブロミドとからエーテル(10ml)中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン(6ml)中のスルホンA(6g;2.22ミリモル)
で処理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろ
しながら撹拌を続け、15分後、アルデヒド(1)
(2.0g)をベンゼン(10ml)中で加えた。反応混
合物を室温で24時間かきまぜ、(NH4)2SO4水溶
液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗
浄後、蒸発させたところ、油状の残留物を与える
が、それをシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけた。ベンゼン−エーテルフラクシヨン(8:
2)中で過剰のスルホンが回収された(4.5g)。
ベンゼン−エーテル(3:1)での溶出では未反
応のアルデヒド(1)(1.0g)を与える。反応生
成物(2)はエチルアセテートで溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン(2)の粗
混合物をNa2NPO4で飽和させたメタノール
(200ml)中に溶解させた。ナトリウムアマルガム
(5.65%、15g)を加え、反応混合物を4℃で15時
間かきまぜた。 Na/Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥および溶剤の蒸
発後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロ
マトグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
(1:4)で抽出させて、無職の化合物(3)を
得た。1H−NMR,δ:0.80(s,18−H),0.97
(s,19−H),1.22(s,26−H),3.93(m,4H,
ケタール−H),4.44(m,1H,3−H),5.25−
5.45(m,2H,22−Hと23−H),6.23と6.39(二
重線,J=8 Hz,2x 1H,7−Hと6−H),
7.25−7.45(m,5H,−C6H5);IR,γCHCl3 nax;3603
(O−H),1749,1692(C=O),1406,1038cm-
1;マススペクトル,m/z:440(M+−トリアゾ
リン,24),87(100). (収量をあげるために未反応アルデヒド(1)
の上記から回収されたものを、スルホン付加を通
してリサイクルでき、生じたα−ヒドロキシスル
ホン(2)は次いで、上記のようにして、緩衝メ
タノール中でナトリウムアマルガムで処理され
て、追加のオレフイン(3)を与える。上記反応
は、好ましくは、アルゴンのような不活性雰囲気
中で行われる。) 参考例 4 スルホンAとアルデヒド(4)とのカツプリング:
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg(75mg、3.1ミリモル)
とエチルブロミドからエーテル中で調製した。か
きまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン(5ml)中のスルホンA(891mg、
3.3ミリモル)を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かきまぜた後、アルデヒド(4)(290
mg)のベンゼン(5ml)中の溶液を添加した。反
応を2.5時間継続し、その後飽和(NH4)2SO4溶
液(5ml)で反応を停止させ、エーテルで希釈し
た。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。(5)を含有する油状残留物を無水酢酸
(2ml)とピリジン(2ml)で処理した。反応混
合物を24時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽
出した。ベンゼン抽出物をCuSO4の水溶液と水で
洗浄し、乾燥後蒸発させた。粗生成物((5)の
アセテート)をNa2HPO4で飽和させたメタノー
ル中に溶解し、ナトリウムアマルガム(5.65%、
8g)を加えた。反応混合物を4℃で16時間かき
まぜた。反応後、水銀を濾過して除き、メタノー
ルを蒸発させ、水とベンゼンを加えて残留物を溶
解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物(93:7)で溶
出させると化合物(6)(206mg;54%)を与え
る。1H−NMR,δ:0.74(s,18−H),1.04(s,
19−H),1.25(s,26−H),2.78(m,1H,6−
H),3.34(s,3H,−OCH3,3.93(m,4H,ケタ
ール−),5.25−5.45(m,2H,22−Hと23−
H);IR,γKBr nax;3470(O−H),1095cm-1;マス
スペクトル,m/z(相対強度):456(M+,1),
441(M−Me,45),87(100)。上に説明したアセ
チル化の段階は、必須ではなく、所望により省い
てもよいことに留意するべきである。つまり、例
3のようにヒドロキシスルホン(5)は直接
Na/Hg−還元に向けてもよい。上記反応は好ま
しくは例えばアルゴン等の不活性雰囲気下で行わ
れる。 実施例 1 PTAD−保護基の除去:5,7−ジエン7 化合物(3)(1g)とTHF(120ml)中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド(1.8g)を還流下10
時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、
溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジ
エン(7)をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と2番目の収穫物を一緒にして(7)を
415mg得た。母液をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに対したところ、ベンゼン−エーテル(7:
3)で、追加的に(7)を与えた。全体収量535
mg(79%)。融点132〜134℃(エタノールから)
1H−NMR,δ:0.63(s,18−H),0.95(s,19
−H),1.23(s,26−H),3.63(m,1H,3−
H),3.95(m,4H,ケタール−H),5.20−5.50
(m,3H,22−Hと23−Hと7−H),5.57(m,
1H,6−H)IR,γKBr nax;3430(O−H),1063,
1038cm-1;マススペクトル,m/z(相対強
度):440(M+,50),407(M+−H2O−Me,11),
87(100);UV,λEtOH nax:282nm(ε=11000)。 参考例 5 化合物(7)の光照射:プレビタミン類似体(8) ジエン(7)(50mg)のベンゼン−エーテル
(1:4)150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴ
ンで20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰
囲気中で18分間、ビコールフイルターを取付けた
水銀アークランプ(ハノビアSA−1)で光照射
した。溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC
(6.2mmX25cmの微粒子シリカゲル、4ml/min、
140psi)でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサン
中の2%−2−プロパノールで溶出させたとこ
ろ、プレビタミン(8)22g(44%)で得た。1H−
NMR;δ:0.73(s,18−H),1.24(s,26−
H),1.64(s,19−H),3.96(m,5H,ケタール
−Hと3H),5.35(m,2H,22−Hと23−H),
5.50(m,1H,9−H),5.69と5.94(二重線,J
=11.5Hz,2x1H,6−Hと7−H);UV,
λEtOH nax:263nm(ε=8900)。 参考例 6 (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン(8)(22mg)をエタノール(40
ml)中に溶解し、還流下で150分間(アルゴン雰
囲気中で)加熱した。生成物をHPLCで精製する
と純粋なビタミン(9)18mgを得る。1H−
NMR;δ:0.75(s,18−H),1.24(s,26−
H),3.94(m,5H,ケタール−Hと3H),4.81
と5.04(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),
5.33(m,2H,22−Hと23−H),6.03(d,J=
11 Hz,1H,7−H),6.22(d,J=11.Hz,
1H,6−H);マススペクトル,m/z(相対強
度):440(M+,17),87(100);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17000)。 参考例 7 ケタールの加水分解:ケト−ビタミンD2−類
似体(10) 化合物(9)(18mg)のエタノール(35ml)溶
液中に、p−トルエンスルホン酸(7.5mg)の水
(1ml)溶液を加え、反応混合物を90分間還流加
熱した(反応のコースはHPLCで監視した)。溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水
で抽出した。ベンゼン溶液を乾燥し(無水
MgSO4)、蒸発させて生成物(10)(16mg;99%)
を得た。1H−NMR,δ:0.57(s,18−H),1.04
(d,J=11 Hz,21−H),1.13(d,J=7
Hz,28−H),2.12(s,3H,26−H),3.10(m,
1H,24−H),3.96(m,1H,3−H),4.82と
5.05(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),
5.2−5.5(m,2H,22−Hと23−H),6.03(d,
J=11.5 Hz,1H,7−H),6.22(d,J=11.5
Hz,1H,6−H);IR,γCHCl3 nax3:3596(0−H)
,
1709cm-1(C=O);マススペクトル m/z
(相対強度):396(M+,41),363(M+−H2O−
Me,13)271(M+−側鎖−16),253(M+−側鎖)
−H2O,23),136(100)118(95);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17900)。 参考例 8 ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D2(11a)及びそのエピマー
(11b) グリニヤール試薬をマグネシウム(240mg)と
メチルヨージドから無水エーテル(20ml)中で調
製した。この溶液の1/10(2ml;0.5NのCH
MgI液)にエーテル(2ml)中のケトン(10)
(16mg;0.04ミリモル)を加えた。反応混合物を
不活性雰囲気中室温で2時間かきまぜ、それか
ら、NH4Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼン
で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥
し、蒸発させた。粗生成物ははじれめにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー(ベンゼン中の20%
エーテル中での溶出)で精製し、そしてそれで得
られた(11a)と(11b)との混合物(16mg;96
%)を溶離液として、ヘキサン中の2%2−プロ
パノールを用いるHPLCカラム上で繰り返しクロ
マトグラフイーにかけ、24−立体異性体、24−エ
ピ−25−OH−D2(11b)及び25−OH−D2(11a)
を分離した。各立体異性体をクロマトグラフイー
にかけると(11b)が4mg(68mlで集める)、
(11a)が4mg(74mlで集める)及び両エピマー
の混合物が7mg得られた。エピマーの混合物2mg
をピリジン溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩
処理し、続いて標準的な工程を行つて、対応の3
−O−アセテートを得る。 25−OH−D2(11a):[α]25 D+56.8(C=0.2エタ
ノール中);1H−NMR,δ:0.57(s,18−H),
1.00(d,J=7 Hz,28−H),1.04(d,J=
7 Hz,21−H),1.15と1.17(2一重線、26−H
と27−H),3.95(m,1H,3−H),4.82と5.05
(2狭い m,2x1H,19(z)−と19(E)−H),5.23
−5.43(m,2H,22−Hと23−H),6.05と6.22
(2 二重線,J=11 Hz,2x1H,7−Hと6−
H);IR,γKBR nax;3401(O−H),1645,1631(C
=
C),971cm-1(トランスC=C);マススペクト
ル m/z(相対強度):396(M+,63),394(M+
−H2O,10),379(M+−H2O−Me,23),271
(M+−側鎖37),253(M+−側鎖)−H2O,43),
136(100),118(86),59(99);UV,λEtOH nax:
265nm(ε=17900)。 24−エピ−25−OH−D2(11b):[α]25 D+50.7
(C=0.2エタノール中);1H−NMR,δ:0.57
(s,18−H),0.99(d,J=7 Hz,28−H),
1.03(d,J=7 Hz,21−H),1.14と1.16(2一
重線、26−Hと27−H),3.94(m,1H,3−
H),4.82と5.03(2狭い m,2x1H,19(z)−と
19(E)−H),5.20−5.40(m,2H,22−Hと23−
H),6.04と6.22(2 二重線,J=11 Hz,
2x1H,7−Hと6−H);IR,γKBr nax;3401(O−
H),1643,1630(C=C),971cm-1(トランスC
=C);マススペクトル m/z:(相対強度):
412(M+,62),394(M+−H2O,12),379(M+−
H2O−Me,31),271(M+−側鎖44),253(M+−
側鎖)−H2O,55),136(100),118(67),59
(38);UV,λEtOH nax:265nm(ε=17900)。 純粋なプロビタミン(7)からさらに合成(つ
まり、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニ
ヤール反応段階)を中間体のクロマトグラフイー
精製を行わずに達成することができることに留意
すべきである。HPLC上での最終分離の前にシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深く
行うことにより、全ての副生成物を取り除くこと
ができる。 25−OH−D2(11a)の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D2−3−アセテート 25−OH−D2−3,25−ジアセテート 25−OH−D2−3−プロピオネート 25−OH−D2−3,25−ジプロピオネート 25−OH−D2−3−ベンゾエート 25−OH−D2−3,25−ジベンゾエート 25−OH−D2−3−ヘミスクシネートが得ら
れる。 25−OH−24−エピ−D2(11b)を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及無水ジグリコー
ル酸で穏やかな通常の条件下での反応によつてそ
れぞれ 25−OH−24−エピ−D2−3,25−ジアセテ
ート 25−OH−24−エピ−D2−3−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D2−3−ヘミジグリコ
レート が得られる。 実施例 2 アルデヒド(1)を光学的に活性な次式の
(R)−スルホンAとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例3に
説明された実験の条件によつて、Na/Hg還元に
付すと、次の構造で示される(24S)配列を側鎖
に有する化合物(3)が得られ この生成物を、実施例1の条件でLiAlH4で処
理すると24−S−側鎖配列の5,7−ジエン
(7)が得られる。この生成物を光照射し、参考
例5と6の条件に従つて、引き続いて、熱異性化
を行うと連続的に(24S)配列をもつプレビタミ
ンD化合物(8)とプレビタミンD化合物(9)
が得られる。こうして得られた化合物(9)を参
考例7の条件に従つて加水分解すると(24S)−
ケトビタミンD化合物(10)が得られ、この生成
物を参考例8によるグリニヤール反応に付すと25
−OH−D2(プロセススキームにおける構造
(11a))が得られる。 実施例 3 次の構造をもつ光学的に活性な(S)−スルホ
ンAを用いて 参考例3の説明の反応において、下記に示す
(24R)−側鎖構造をもつ化合物(3)が得られ、 この化合物を実施例1の条件に従つて還元する
と(24R)配列をもつ5,7−ジエン(7)を与
える。(24R)−(7)を参考例5に従つて光照射
すると、(24R)配列のプレビタミンD類似体
(8)を与え、これを引き続いて参考例6の条件
に従つて熱異性化して、(24R)側鎖配列をもつ
ビタミンD化合物(9)を得る。参考例7の条件
に従つてケタール加水分解すると、(24R)−25−
ケトビタミンD(10)を生じるが、この生成物を
参考例8の条件に従つてメチルグリニヤール試薬
と反応させると25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタ
ミンD2(プロセススキームの構造(11b))を得
る。 参考例 9 5,6−トランス−化合物の調製 25−OH−D2(化合物11a)を一滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素(約
0.5mg/ml)の溶液で15分間処理した。ナトリウ
ムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、そ
れから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として
2−プロパノールの2%ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−5,6−
トランス−24−ビタミンD2が単離される。 同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD2から、対応のトランス異性体、つまり
25−ヒドロキシ−5,6−トランス−24−エピ−
D2が得られる。 25−OH−D2−3−アセテートから25−OH−
5,6−トランス−D2−3−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D2−3−アセテートから
25−OH−5,6−トランス−24−エピ−D2−3
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。 通常の条件下での25−OH−5,6−トランス
−D2又は25−OH−5,6−トランス−24−エピ
−D2のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−5,6−トランス−D2−3−アセ
テート 25−OH−5,6−トランス−D2−3,25−
ジアセテート 25−OH−5,6−トランス−D2−3−ベン
ゾエート 25−OH−5,6−トランス−D2−3−アセ
テート−25−ベンゾエート 25−OH−5,6−トランス−D2−24−エピ
−D2−3−アセテート 25−OH−5,6−トランス−エピ−D2−
3,25−ジベンゾエート を与える。 参考例 10 参考例7に説明した条件を用いて5,7−ジエ
ン−25−ケタール(化合物(7A)、ただしX1=
H)を加水分解すると4β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−5,7,22−トリエン
−25−オン(化合物7B、ただしX1=H)を与え
る。この生成物を参考例5と類似の条件で光照射
すると、構造(8B)によつて特徴付けられる25
−ケトプレビタミンD2(ただしX1=H)を与え
る。(8B)を参考例6の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD2生成物
(化合物10、ただしX1=H)を与える。 実施例 4 参考例10で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−5,7,22−トリエン
−25−オン(化合物(7B)、ただしX1=H)をメ
チルマグネシウムブロミドと参考例8の条件に従
つて反応させた。グリニヤール試薬をマグネシウ
ム(240mg)とメチルヨージドから無水エーテル
(20ml)中で調製した。この溶液の1/10(2ml;
0.5NのCH3MgI液)にエーテル(2ml)中のケ
トン(7B)を加えた。反応混合物を不活性雰囲
気中室温で2時間かきまぜ、それから、NH4Cl
の水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発さ
せた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(ヘキサン中の10%酢酸エチルで
の溶出)で精製し、エタノールから再結晶して、
24−メチルコレスタ−5,7,22−トリエン−
3β,25−ジオール(化合物(7C)、ただしX1=
X2=H)を得た。1H−NMR(δ:CDCl3):0.64
(3H,s,18−H3),0.95(3H,s,19−H3),
0.99(3H,d,J=5.3Hz,28−H3),1.05(3H,
d,J=6.6Hz,21−H3),1.13及び1.17(3H及び
3H,それぞれs,26−及び27−H3),3.65(1H,
m,3α−H)5.31(2H,m,22−及び23−H),
5,37(1H,m−7H),5.57(1H,m,6−H)。
この生成物を参考例5の条件の従つて光照射する
と、構造(8C、ただしX1=X2=H)で特徴づけ
られる25−ヒドロキシプレビタミンD2生成物を
与える。このプレビタミンを参考例6の条件を用
いて熱異性化すると25−ヒドロキシビタミンD2
化合物(11、ただしX1=X2=H)を得る。 24−メチルコレスタ−5,7,22−トリエン−
3β,25−ジオール−3.25−ジアセテート(化合物
7C、ただしX1=X2=アセチル)を光照射及び熱
異性化からなる反応ステツプによつて参考例5お
よび6の条件に従つて処理すると、それぞれ、そ
の25−OH−D2−3,25−ジアセテートエピマー
(化合物(11)、ただしX1=X2=アセチル)を与
える。 参考例 11 参考例8の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソプチルヨージド、
ベンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬をケトン(10)と参考例8に類似の手順
に従つて、反応させると、それぞれ、次の生成物
が得られる。 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=エチル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=プロピ
ル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=イソプ
ロピル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=ブチル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=sec−ブ
チル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=イソブ
チル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=ペンチ
ル 化合物(12)ただしX1=X2=H、Y=フエニ
ル ケトン(10)を同位元素で標識づけしたメチル
グリニヤール試薬、すなわち13CH3MgI、14CH3
MgI、C2H3MgI、C3H3MgI、と参考例8の条件
と類似の条件で反応させると、それぞれ、次の生
成物が得られる。 化合物(12)ただしY=13CH3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=14CH3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=C2H3、X1=X2=H 化合物(12)ただしY=C3H3、X1=X2=H であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式で表わされる化合物。 (式中、X1は水素又はアシルであり、Rは 【式】 【式】 (式中、X2は水素又はアシルであり、Yはア
ルキル又はアリール基である。)2 X1とX2が水
素又はアセチルであり、Yはアルキル又はアリー
ル基である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 炭素24の不整中心が(R)配列をもつ特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 4 炭素24の不整中心が(S)配列をもつ特許
請求の範囲第1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US420,191 | 1982-09-20 | ||
US06/420,191 US4448721A (en) | 1982-09-20 | 1982-09-20 | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58503103A Division JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンd↓2化合物の調整法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02209888A JPH02209888A (ja) | 1990-08-21 |
JPH0518839B2 true JPH0518839B2 (ja) | 1993-03-15 |
Family
ID=23665448
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58503103A Granted JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンd↓2化合物の調整法 |
JP1336823A Granted JPH02209862A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd↓2関連化合物 |
JP1336825A Expired - Lifetime JPH0610187B2 (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd▼下2▲関連化合物 |
JP1336821A Granted JPH02209887A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd2関連化合物 |
JP1336824A Granted JPH02209863A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd↓2関連化合物 |
JP1336822A Granted JPH02209888A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd↓2関連化合物 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58503103A Granted JPS59501746A (ja) | 1982-09-20 | 1983-09-12 | ヒドロキシビタミンd↓2化合物の調整法 |
JP1336823A Granted JPH02209862A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd↓2関連化合物 |
JP1336825A Expired - Lifetime JPH0610187B2 (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd▼下2▲関連化合物 |
JP1336821A Granted JPH02209887A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd2関連化合物 |
JP1336824A Granted JPH02209863A (ja) | 1982-09-20 | 1989-12-27 | ビタミンd↓2関連化合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4448721A (ja) |
EP (1) | EP0119251A1 (ja) |
JP (6) | JPS59501746A (ja) |
CA (1) | CA1283422C (ja) |
CH (1) | CH671222A5 (ja) |
DE (2) | DE3348322C2 (ja) |
FR (3) | FR2540869B1 (ja) |
GB (2) | GB2127023B (ja) |
IE (1) | IE56174B1 (ja) |
IL (1) | IL69763A (ja) |
WO (1) | WO1984001155A1 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5036061A (en) * | 1983-05-09 | 1991-07-30 | Deluca Hector F | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds |
US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
US5120722A (en) * | 1984-02-08 | 1992-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia |
US4588716A (en) * | 1984-05-04 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating metabolic bone disease in mammals |
US4588528A (en) * | 1984-05-31 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,24-dihydroxy-Δ22 -vitamin D3 and process for preparing same |
NL8520265A (nl) * | 1984-10-04 | 1986-09-01 | Wisconsin Alumni Res Found | Derivaten van vitamine d en werkwijzen voor het bereiden daarvan. |
US4857518A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxylated 24-homo-vitamin D derivatives and methods for preparing same |
US5225579A (en) * | 1988-03-16 | 1993-07-06 | Hoxan Corporation | Method of manufacturing vitamin D2, Vitamin D3, activated type vitamin D2, activated type vitamin D3, and their derivatives |
US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
IN171426B (ja) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
WO1992012165A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | Lunar Corporation | METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2? |
US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
JP2927368B2 (ja) * | 1992-01-29 | 1999-07-28 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 1α−ヒドロキシ−24−EPI−ビタミンD▲下4▼ |
TW267161B (ja) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
US7214665B2 (en) * | 2001-10-01 | 2007-05-08 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
US6479474B2 (en) | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US7947682B2 (en) * | 2004-12-29 | 2011-05-24 | University Of Southern California | Substituted N′-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-yl-hydrazides as anti-cancer agents |
CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
US8178509B2 (en) * | 2006-02-10 | 2012-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
PL2679228T3 (pl) | 2006-06-21 | 2018-07-31 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia z użyciem środka do uzupełniania witaminy D i środka do zastępowania hormonami witaminy D |
EP3542792B1 (en) | 2007-04-25 | 2023-06-28 | EirGen Pharma Ltd. | Controlled release 25-hydroxyvitamin d |
ES2403107T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-05-14 | Cytochroma Inc. | Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D |
US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
US8962239B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-02-24 | Opko Renal, Llc | Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders |
CN102131773B (zh) * | 2008-07-22 | 2014-09-24 | Azad药物成分股份公司 | 生产帕立骨化醇的方法 |
CN107019795A (zh) * | 2009-01-27 | 2017-08-08 | 博格有限责任公司 | 用于减轻与化疗有关的副作用的维生素d3化合物 |
MX366076B (es) | 2009-08-14 | 2019-06-27 | Berg Llc | Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia. |
HUE048464T2 (hu) | 2010-03-29 | 2020-07-28 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Módszerek és készítmények mellékpajzsmirigy szintjének csökkentésére |
CA2698160C (en) * | 2010-03-30 | 2017-07-25 | Alphora Research Inc. | Stabilized doxercalciferol and process for manufacturing the same |
KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
NZ714801A (en) | 2013-05-29 | 2021-07-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
CA2957240A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
JP7032322B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-08 | オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド | ビタミンd治療法 |
CN115947678B (zh) * | 2023-03-10 | 2024-01-16 | 成都诺森医学检验有限公司 | 稳定同位素2h(d)标记25-羟基维生素d2的合成方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1052283B (it) * | 1968-07-01 | 1981-06-20 | Wisconsin Alumni Res Found | Processo per preparare composti del calciferolo e relativi composti |
US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
US4105660A (en) * | 1977-06-29 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5,7-dien-25-one |
US4145346A (en) * | 1977-10-03 | 1979-03-20 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof |
US4229358A (en) * | 1978-07-26 | 1980-10-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
US4265822A (en) * | 1979-09-10 | 1981-05-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1-hydroxylated vitamin D compounds from 5,6-trans-vitamin D compounds |
DE3048698A1 (de) * | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation, 53707 Madison, Wis. | Verfahren zur herstellung einer 1(alpha)-hydroxylierten vitamin-d-verbindung, ausgehend von einer 5,6-trans-vitamin-d-verbindung |
-
1982
- 1982-09-20 US US06/420,191 patent/US4448721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-09-12 JP JP58503103A patent/JPS59501746A/ja active Granted
- 1983-09-12 EP EP83903074A patent/EP0119251A1/en not_active Withdrawn
- 1983-09-12 CH CH2538/84A patent/CH671222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 WO PCT/US1983/001393 patent/WO1984001155A1/en active Application Filing
- 1983-09-12 DE DE3348322A patent/DE3348322C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-12 DE DE19833390212 patent/DE3390212T1/de active Granted
- 1983-09-18 IL IL69763A patent/IL69763A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 CA CA000436979A patent/CA1283422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-20 FR FR838314942A patent/FR2540869B1/fr not_active Expired
- 1983-09-20 GB GB08325131A patent/GB2127023B/en not_active Expired
- 1983-09-20 IE IE2203/83A patent/IE56174B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-09 GB GB08417477A patent/GB2142922B/en not_active Expired
- 1984-10-15 FR FR848415790A patent/FR2555173B1/fr not_active Expired
- 1984-10-15 FR FR8415789A patent/FR2555172B1/fr not_active Expired
-
1989
- 1989-12-27 JP JP1336823A patent/JPH02209862A/ja active Granted
- 1989-12-27 JP JP1336825A patent/JPH0610187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-27 JP JP1336821A patent/JPH02209887A/ja active Granted
- 1989-12-27 JP JP1336824A patent/JPH02209863A/ja active Granted
- 1989-12-27 JP JP1336822A patent/JPH02209888A/ja active Granted
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BIOCHEMISTRY=1979 * |
J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS 1=1982 * |
TETRAHEDRON LETT=1979 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
US4769181A (en) | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds | |
US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
CZ286090B6 (cs) | Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt | |
US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
US5030626A (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
JPH0437074B2 (ja) | ||
EP0250755A2 (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
JP2818493B2 (ja) | 25−ヒドロキシビタミンD2 化合物および対応する1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
EP0468037B1 (en) | Process for preparing vitamin d2 compounds and the corresponding 1 alpha-hydroxylated derivatives | |
JP2818494B2 (ja) | ビタミンD2 化合物及び対応の1α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
DeLuca et al. | 1, 25-dihydroxyvitamin D 2 compounds | |
JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンd2及びその誘導体の製造法 | |
JPH0455424B2 (ja) |