CN107019795A - 用于减轻与化疗有关的副作用的维生素d3化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及维生素D化合物(例如维生素D3或其类似物和/或代谢物)在给药抗赘生物试剂之前在调节骨髓祖细胞和基质细胞中的用途。本公开的方法可以通过增加多能干细胞祖细胞的可利用性来减缓骨髓抑制，并且可以与标准疗法(例如粒细胞刺激因子)结合使用来增强骨髓细胞的增殖和/或改善骨髓细胞由骨髓的移动，从而减少集落刺激因子(CSF)的剂量和给药、以及化疗后的恢复时间。

Description

用于减轻与化疗有关的副作用的维生素D3化合物
本申请是申请号为201080009680.3、申请日为2010年1月27日、名称为“用于减轻与化疗有关的副作用的维生素D3及其类似物”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2009年1月27日提交的美国临时专利申请No. 61/147,549、以及2009年9月1日提交的美国临时专利申请No.61/239,003 的优先权。上述每一份申请的内容均全文并入本文。
技术领域
本公开提供了在给药抗赘生物药品以治疗实体肿瘤和/或白血病之前，以可药用的形式给药的、具有钙血活性和不具有钙血活性的维生素D化合物(例如维生素D3及其类似物)的用途。
背景技术
用于治疗癌症的组合物不断地被研发并测试。例如，在癌症治疗领域中，维生素D3类似物已经作为有效的细胞分化剂显现。最广泛使用并研究的一者(1,25(OH)2D3，骨化三醇)已经证明，在骨髓增生异常(MDS) 中会单独地以及与集落刺激因子结合来诱导分化。事实上，通过给药高的脉冲剂量来使用1,25(OH)2D3治疗MDS的方法已经研发出可避免血钙过多(所述类似物的最明显的副作用)。
与癌症治疗有关的一个问题是伴随最可用的治疗的副作用。具体而言，由于癌细胞非常高的增殖速率，所以以系统方式给药细胞毒素化疗来消除癌细胞。但是，该方案不能区分处于增殖期的正常细胞，因此，处于活性生长期的所有细胞都被化疗试剂所靶向。结果，抗赘生物疗法不可避免地产生严重的副作用，例如化疗诱导的骨髓抑制(CIM)，其可诱导贫血症、血小板减少和嗜中性白血球减少症，从而导致疲劳、出血增多以及增加的严重感染的风险。
因此，理想的是提供用于减少和/或减轻受试者在经历化疗治疗时所遭受的化疗试剂的副作用。
发明概述
本发明提供了用于保护多能干细胞及产生生长因子的基质细胞免于受到由于给予化疗而产生的继发毒性的方法。在某些实施方案中，维生素 D化合物(例如维生素D3和/或其类似物或代谢物，包括但不限于骨化三醇，1,25(OH)2D3)可以用于在给药抗赘生物试剂之前调节骨髓祖细胞和基质细胞。
在某些实施方案中，本发明的维生素D化合物(例如维生素D3和/ 或其类似物或代谢物)可以以避免血钙过多或干扰抗赘生物治疗的方式给药。
在其他实施方案中，可以在给药题述维生素D化合物(例如维生素 D3和/或其类似物或代谢物)之前筛选患者的骨髓细胞，以便在不会产生血钙过高作用的条件下确定用于保护的最佳剂量。
在其他实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素 D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防或减少在使用可诱导骨髓抑制的化疗试剂进行治疗的受试者中的、化疗诱导的骨髓抑制的方法。
在其他实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素 D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防或减少在使用可诱导骨髓抑制的化疗试剂进行治疗的受试者中的、由骨髓抑制诱导的紊乱风险的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素 D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防在使用化疗试剂进行治疗的受试者中的、嗜中性粒细胞的耗尽的方法。
附图简述
参照以下附图来描述本公开的多个实施方案，其中：
图1(a)为未经处理的干细胞集落的显微照片，其中所述的细胞用作对照。
图1(b)为仅使用1,25(OH)2D3处理的干细胞集落的显微照片。
图1(c)为使用1,25(OH)2D3和4-羟过氧化环磷酰胺(4-HC)结合处理的干细胞集落的显微照片。
图2为在暴露于各种剂量的1,25(OH)2D3之后通过台盼蓝拒染试验测量骨髓细胞的生存能力的图。
图3(a)-(c)提供了比较使用第一轮(a)环磷酰胺和媒介物(○)、或者环磷酰胺与骨化三醇(●)；(b)环磷酰胺加亚德里亚霉素(○)和媒介物、或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇(●)；以及(c)环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物(○)、或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇(●) 处理的大鼠嗜中性粒细胞绝对数量的图。
图4(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第一轮处理的过程中，在第22天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
图5(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第一轮处理的过程中，在第25天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
图6(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第一轮处理的过程中，在第32天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
图7(a)-(c)提供了比较使用第二轮(a)环磷酰胺和媒介物(○)、或者环磷酰胺与骨化三醇(●)；(b)环磷酰胺加亚德里亚霉素(○)和媒介物、或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇(●)；以及(c)环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物(○)、或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇(●) 处理的大鼠嗜中性粒细胞绝对数量的图。
图8(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第二轮处理的过程中，在第49天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
图9(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第二轮处理的过程中，在第52天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
图10(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第二轮处理的过程中，在第60天由骨髓培养物获得的集落数量的表。
发明详述
分化细胞不易于受到化疗的影响，其原因还未完全阐明。因此，在维持生命所必须的祖细胞的最少量与铲除恶性细胞的需求之间保持平衡通常取决于能够承受化疗的毒性攻击、以及随后重新住入骨髓并使得祖细胞被不同的生长因子所固定的患者的祖细胞库。保持所述的平衡是大多数肿瘤学家所面临的挑战，并且对所采用的、会导致(例如)化疗剂量降低、周期降低以及辅助疗法的使用(其可能对患者的生存结果产生不利的影响)的治疗方法产生影响。
这种现象最基本的实例可能是骨髓消融(某种类型白血病的必须治疗方法)。骨髓消融具有惊人高的致死率，其主要是由于极度CIM的继发作用所引起。
因此，保护正常的骨髓增生异常细胞的方法会使得患有不同癌症的患者的死亡率和发病率的降低。到目前为止，缓解方法(例如经修改的化疗方案和使用不同的造血因子)是有利的。对用使用保护试剂来调节正常骨髓细胞的一个主要担心在于保护试剂可能会干扰抗赘生物试剂，并从而降低减轻癌症的机会。因此，目前当白细胞数量达到临界时通过降低化疗剂量、并通过给药生长因子(例如G-CSF和红细胞生成素(EPO))来对抗化疗诱导的贫血症，从而凭经验治疗CIM。例如，合成的G-CSF(粒细胞集落刺激因子，例如聚乙二醇化非格司亭、非格司亭、来诺拉提)可以改善嗜中性白血球减少症(嗜中性粒细胞数量降低至0.5×109/L以下)。该方法使得减轻的时间较短。但是，它们可以对患者产生不快的副作用的显著负担，例如发烧、发冷、广泛性的骨骼疼痛，当这些副作用与抗赘生物疗法的其他副作用结合时，会导致生命质量的下降以及繁重的社会成本(由于重组集落刺激因子的高昂的花费)。
因此，在一个方面中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防或减少在使用可诱导骨髓抑制的化疗试剂进行治疗的受试者中的、化疗诱导的骨髓抑制的方法。语言“化疗诱导的骨髓抑制(CIM)”包括在使用可诱导骨髓抑制的一种或多种化疗试剂来治疗受试者时发生的血细胞(例如红血细胞、白血细胞，例如嗜中性粒细胞和/或血小板)数量的减少。在一个实施方案中，CIM 导致贫血症(例如由于红血细胞数量的减少)。贫血症的症状包括(例如) 虚弱、疲劳、不适、注意力差、呼吸短促、心悸、心绞痛、面色苍白、心动过速及心肥大。在另一个实施方案中，CIM导致嗜中性白雪球减少症(例如由于嗜中性粒细胞的减少)。嗜中性白雪球减少症的症状包括(例如) 风险增加的严重的感染或脓毒症、发烧、口腔溃疡、腹泻和喉咙痛。在另一个实施方案中，CIM导致血小板减少症(例如由于血小板数量的减少)。血小板减少症的症状包括(例如)风险增加的出血、紫癜、鼻出血以及牙龈出血。
语言“预防CIM”包括防止或抑制CIM、或者与CIM有关的一个或多个症状。
语言名词性的“减少”、动词性的“减少”以及动名词性的“减少”包括缩小、减轻或完全改善CIM、或者与CIM有关的一个或多个症状。
术语“受试者”包括哺乳动物，例如能够患有CIM的猫、狗、马、猪、牛、羊、啮齿动物(例如大鼠、小鼠)、兔、松鼠、熊、灵长动物(例如黑猩猩、大猩猩和人类)。在一个实施方案中，所述的受试者为大鼠。在其他实施方案中，所述的受试者为基因修饰的哺乳动物。在另一个实施方案中，所述的受试者为人类。
语言“化疗试剂”包括用于治疗癌症的抗赘生物试剂(例如能够抑制异常组织团块的生长的化学化合物)、抗生素或其他抑制细胞生长的化疗试剂(例如治疗多发性硬化症、皮肌炎、多肌炎、狼疮、风湿性关节炎以及抑制移植物的排斥)。在一个实施方案中，所述的化疗试剂包括诱导CIM 的那些试剂。化疗试剂的实例包括(例如)烷化剂(例如顺铂、卡波铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或异环磷酰胺)、抗代谢物(例如嘌呤，例如咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤或嘧啶)、植物生物碱(例如长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和去乙酰长春酰胺)、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他奇)、足叶草毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、拓扑异构酶抑制剂(例如安吖啶)以及抗肿瘤抗生素(例如放线菌素D、亚德里亚霉素、表柔比星和博来霉素)。在一些实施方案中，所述的化疗试剂包括亚德里亚霉素、紫杉醇和/或环磷酰胺以及它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述的化疗试剂为细胞周期特异性试剂。语言“细胞周期特异性试剂”包括靶向细胞生长的特定周期的化疗试剂。在其他实施方案中，化疗试剂为细胞周期非特异性试剂。语言“细胞周期非特异性试剂”包括靶向细胞生长的任何一个或所有周期的化疗试剂。细胞周期非特异性试剂的实例包括(例如)烷化剂，例如氮芥(例如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、尿嘧啶氮芥、美法仑、chloramubucil和异环磷酰胺)、亚硝基脲(例如亚硝基脲氮芥、环己亚硝基脲和链脲酶素)以及烷基磺酸盐(例如白消安)；类烷基化试剂，例如顺铂、卡波铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和triplatin tetranitrate；或者procrabazine和六甲蜜胺。
在一些实施方案中，使用化疗试剂的组合(例如多于一种化疗试剂) 来治疗受试者。因此，化疗试剂的组合可以包括细胞周期特异性试剂、细胞周期非特异性试剂或它们的组合。
语言“使用化疗试剂治疗”包括以适于治疗所述状况(所述化疗试剂即将给予，例如癌症)的方式向受试者给药一种或多种化疗试剂。
在其他实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素 D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物来减少已经诱导出骨髓抑制、待使用化疗试剂治疗的受试者中由骨髓抑制所诱导的紊乱的风险、或者预防所述的紊乱的方法。
语言“骨髓抑制诱导的紊乱”包括由于化疗诱导的骨髓抑制所导致的那些紊乱以及这些紊乱的症状。骨髓抑制诱导的紊乱的实例包括骨髓抑制诱导的贫血症(其包括诸如虚弱、疲劳、不适、注意力差、呼吸短促、心悸、心绞痛、面色苍白、心动过速及心肥大之类的症状)、骨髓抑制诱导的嗜中性白血球减少症(其包括诸如风险增加的严重的感染或脓毒症、发烧、口腔溃疡、腹泻和喉咙痛之类的症状)或者骨髓抑制诱导的血小板减少症(其包括诸如风险增加的出血、紫癜、鼻出血以及牙龈出血之类的症状)。
在一个实施方案中，骨髓抑制诱导的紊乱为骨髓抑制诱导的嗜中性白血球减少症。在另一个实施方案中，骨髓抑制诱导的紊乱为骨髓抑制诱导的感染、骨髓抑制诱导的发烧、骨髓抑制诱导的口腔溃疡、骨髓抑制诱导的腹泻以及骨髓抑制诱导的喉咙痛。语言“骨髓抑制诱导的感染”包括化疗诱导的骨髓抑制和/或化疗诱导的嗜中性白血球减少症所导致的感染(例如脓毒症)。
在一些实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物来预防使用化疗试剂治疗的受试者中的嗜中性粒细胞减少的方法。
语言“预防嗜中性粒细胞的减少”包括防止或抑制在使用化疗试剂治疗受试者所导致的受试者中嗜中性粒细胞的丧失。在一些实施方案中，本发明的方法抑制嗜中性粒细胞的减少达至少大约5％、大约10％、大约15％、大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％或者大约100％。
语言“给药者”、“给药”以及“施用”包括提供可有效预防或减少CIM 的量的、一个或多个剂量的维生素D化合物。对于维生素D化合物的给定给药方法而言，本领域的技术人员可以使用常规的剂量测定测试(针对所用的特异性化合物、配制的特定组分、应用的模式、给药的特定位点等来实施)来确定最佳的给药速率。
在一个实施方案中，以脉冲剂量的方式给药维生素D化合物。语言“脉冲剂量”包括在短时间内重复给药维生素D化合物的给药剂量。
在一些实施方案中，给予受试者的维生素D化合物的剂量为大约0.1 μg/m2至大约300μg/m2，大约1μg/m2至大约280μg/m2，大约25μg/m2至大约260μg/m2。在其他实施方案中，给药受试者的维生素D化合物的剂量为大约10μg/m2至大约200μg/m2。
在一个实施方案中，在给药所述的化疗试剂之前给药维生素D化合物。可以在给药所述的化疗试剂之前的大约5分钟、大约10分钟、大约 20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约1小时、大约2小时、大约3 小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时、大约19小时、大约20小时、大约21小时、大约22小时、大约23小时、大约24小时、大约36小时、大约48小时、大约60小时、大约72小时、大约84小时、或者大约96小时给药所述的维生素D化合物。
在其他实施方案中，与所述的化疗试剂基本同时给药所述的维生素D 化合物。例如，所述的维生素D化合物可以与所述的化疗试剂共同给药；可以首先给药维生素D化合物，然后即刻给药所述的化疗试剂，或者是首先给药所述的化疗试剂，然后即刻给药所述的维生素D化合物。
在一个实施方案中，在给药所述的化疗试剂之后给药所述的维生素D 化合物。在给药所述的化疗试剂之后的大约5分钟、大约10分钟、大约 20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约1小时、大约2小时、大约3 小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时、大约19小时、大约20小时、大约21小时、大约22小时、大约23小时、大约24小时给药所述的维生素D化合物。
在一些实施方案中，给药所述的维生素D化合物不会较大地增高受试者中的钙血水平。在另一个实施方案中，给药所述的维生素D化合物不会诱导血钙过多(例如血液中过多的钙或者异常高的钙)。
在其他实施方案中，所述的维生素D化合物与可对抗化疗诱导的毒性 (例如骨髓副作用，例如化疗诱导的贫血症)的其他试剂共同给药。语言“化疗诱导的贫血症”包括给药化疗试剂所导致的贫血症(例如红血细胞的量减少)。语言“对抗化疗诱导的贫血症的试剂”包括治疗、预防、减少或减轻化疗诱导的贫血症或者其一种或多种症状的那些试剂。在一些实施方案中，抵消化疗诱导的贫血症的其他试剂包括生长因子，例如重组人肾红细胞生成素、红细胞生成素(EPO)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。例如，所述的试剂可以为生长因子，例如G-CSF、GM-CSF、PDGF、EGF 或EPO。
语言化合物的“有效量”为预防或减少受试者中的CIM或CIM的一种或多种症状所需或足够的量。所述的有效量可以根据诸如受试者的尺寸和体重、疾病的类型等之类的因素而改变。本领域的技术人员能够研究之前的因素，并在未作出过度的试验的条件下作出与维生素D化合物的有效量有关的决定。
在一个实施方案中，所述的维生素D化合物由式(I)来表示：
其中：
a和b均独立地为单键或双键；
当a为双键时，X为-CH2，当a为单键时，X为氢或羟基取代的烷基；
R1为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、烷氧基、三甲基硅烷或者取代的或未取代的烷基；
R2为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、 -O-三烷基甲硅烷基或者取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；
当b为双键时，R3不存在；或者当b为单键时，R3为氢、羟基或烷基，或者R3和R1与它们连接在一起的碳原子可以连接，从而形成5-7元碳环；
R4为氢、卤素或羟基；
当a为双键时，R5不存在；或者当a为单键时，R5为氢、卤素或羟基；
R6为被1至5个羟基、氧代、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基；
R7为被1至3个羟基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或 -NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基；以及
R’和R”均独立地为氢、羟基、卤素、-C1-7烷基或-C1-7烷氧基。
在一些实施方案中，R1为羟基，R2为羟基，a为双键，R2不存在，X 为-CH2，b为双键，R3和R4不存在，R6为烷基(例如甲基)，R7为烷基(例如取代的或未取代的C5烷基，例如羟基取代的C5烷基或环烷基取代的C5烷基)。
在某些实施方案中，维生素D化合物由式(II)来表示：
其中：
c为单键或双键；
R1a为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、三烷基甲硅烷基或取代的或未取代的烷基；
R2a为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；
当c为双键时，R3a，R4a不存在；当c为单键时，R3a，R4a均为被1至 3个羟基或卤素部分独立取代的独立的氢、羟基、卤素、烷氧基或取代的或未取代的烷基；
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a和R8a均为被1至3个羟基或卤素部分独立取代的独立的氢、羟基、卤素、烷氧基或取代的或未取代的烷基，或者R6a、 R7a和R8a中的任意二者可以连接从而形成3-7元碳环。
在示例性的实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R1a、R3a和 R4a均为氢。
在另一个示例性的实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中c表达单键。
在另一个示例性的实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R6a和 R8a均为甲基。
在一个实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R1a为氢。
在另一个实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R2a为羟基。
在另一个实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R7a为羟基。
在另一个实施方案中，所述化合物由式(II)表示，其中R5a为羟基。
在某些实施方案中，所述的维生素D化合物为1,25-二羟基维生素D3 (1,25(OH)2D3(也称为骨化三醇)；1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇；1α- 羟基维生素D3；1α,24-二羟基维生素D3或MC 903(例如钙泊三醇)。
维生素D化合物的其他合适的类似物、代谢物、衍生物和/或模拟物包括在以下专利中描述的那些，其中每一份文献均以引用方式全文并入本文，所述专利为：美国专利No.4,391,802(lα-羟基维生素D衍生物)； 4,717,721(lα-羟基衍生物，其具有长度大于胆固醇或麦角固醇的侧链的17 条侧链)；4,851,401(环戊烷-维生素D类似物)；4,866,048和5,145,846(维生素D3类似物，其具有炔基、烯基和alkanyl侧链)；5,120,722(三羟基钙化醇)；5,547,947(氟代胆钙化醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D)； 5,411,949(23-氧杂-衍生物)；5,237,110(19-去甲-维生素D化合物)； 4,857,518(羟基化的24-高-维生素D衍生物)。其他合适的实例包括 ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射的骨化三醇；得自 Leo Pharmaceuticals的研究药品，包括EB 1089(24a,26a,27a,三高-22,24-二烯-lα,25-(OH)2-D3，KH 1060(20-表-22-氧杂-24a,26a,27a-trihomola, 25-(OH)2-D3)，MC 1288(l,25-(OH)2-20-表-D3)及MC 903(钙泊三醇, la,24s(OH)2-22-烯-26,27-脱氢-D3)；Roche Pharmaceutical药品，其包括 1,25-(OH)2-16-烯-D3，1,25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3及25-(OH)2-16-烯-23- 炔-D3；Chugai Pharmaceuticals 22-氧杂骨化三醇(22-氧杂-lα,25-(OH)2-D3；得自Illinois大学的lα-(OH)-D5；以及得自Institute of MedicalChemistry-Schering AG的药品，其包括ZK 161422(20-甲基-l,25-(OH)2-D3) 和ZK157202(20-甲基-23-烯-1,25-(OH)2-D3)；lα-(OH)-D2；lα-(OH)-D3, 1α-(OH)-D4,25-(OH)-D2；25-(OH)-D3；以及25-(OH)-D4。其他实例包括 lα,25-(OH)2-26,27-d6-D3；lα,25-(OH)2-22-烯-D3；1α,25-(OH)2-D3； 1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-D4；1α,24,25-(OH)3-D3；1α,24,25-(OH)3-D2； 1α,24,25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2； lα,24-(OH)2-D4；lα,24-(OH)2-D3；lα,24-(OH)2-D2；lα,24-(OH)2-25-FD4；lα,24-(OH)2-25-FD3；1α,24-(OH)2-25-FD2；1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-烯 -D3；1α,25(OH)2-26,27-F6-D3；lα,25S-(OH)2-26-F3-D3； lα,25-(OH)2-24-F2-D3；lα,25S,26-(OH)2-22-烯-D3；lα,25R,26-(OH)2-22-烯-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-24-表-D3；lα,25-(OH)2-23-炔-D3； lα,25-(OH)2-24R-F-D3；lα,25S,26-(OH)2-D3；lα,24R-(OH)2-25F-D3； 1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-炔-D3；1α,25R-(OH)2-26-F3-D3； 1α,25,28-(OH)3-D2；1α,25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α,24R,25-(OH)3-D3； 1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-烯-D3；1α,25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3； lα,25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3； lα,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3；以及1α,25R-(OH)2-22-烯-D3-26,26,26-d3。其他实例可以在美国专利No.6,521,608中找到，所述文献的全部内容均以引用方式并入本文。此外，例如参见S.S.专利No.6,503,893,6,482,812, 6,441,207,6,410,523,6,399,797,6,392,071,6,376,480,6,372,926,6,372,731, 6,359,152,6,329,357,6,326,503,6,310,226,6,288,249,6,281,249,6,277,837, 6,218,430,6,207,656,6,197,982,6,127,559,6,103,709,6,080,878,6,075,015, 6,072,062,6,043,385,6,017,908,6,017,907,6,013,814,5,994,332,5,976,784, 5,972,917,5,945,410,5,939,406,5,936,105,5,932,565,5,929,056,5,919,986, 5,905,074,5,883,271,5,880,113,5,877,168,5,872,140,5,847,173,5,843,927, 5,840,938,5,830,885,5,824,811,5,811,562,5,786,347,5,767,111,5,756,733, 5,716,945,5,710,142,5,700,791,5,665,716,5,663,157,5,637,742,5,612,325, 5,589,471,5,585,368,5,583,125,5,565,589,5,565,442,5,554,599,5,545,633, 5,532,228,5,508,392,5,508,274,5,478,955,5,457,217,5,447,924,5,446,034,5,414,098,5,403,940,5,384,313,5,374,629,5,373,004,5,371,249,5,430,196, 5,260,290,5,393,749,5,395,830,5,250,523,5,247,104,5,397,775,5,194,431, 5,281,731,5,254,538,5,232,836,5,185,150,5,321,018,5,086,191,5,036,061, 5,030,772,5,246,925,4,973,584,5,354,744,4,927,815,4,804,502,4,857,518, 4,851,401,4,851,400,4,847,012,4,755,329,4,940,700,4,619,920,4,594,192, 4,588,716,4,564,474,4,552,698,4,588,528,4,719,204,4,719,205,4,689,180, 4,505,906,4,769,181,4,502,991,4,481,198,4,448,726,4,448,721,4,428,946, 4,411,833,4,367,177,4,336,193,4,360,472,4,360,471,4,307,231,4,307,025, 4,358,406,4,305,880,4,279,826以及4,248,791，所述每一份文献的全部内容均以引用方式并入本文。
可以使用的其他化合物包括维生素D模拟物，例如美国专利No. 6,218,430和WO公开2005/037755所公开的二芳基衍生物，所述每一份文献的全部内容均以引用方式并入本文。适用于本发明的非开环甾类化合物维生素D模拟化合物的其他实例可以在美国专利No.6,831,106；6,706,725； 6,689,922；6,548,715；6,288,249；6,184,422,6,017,907,6,858,595及6,358,939 中找到，所述每一份文献的全部内容均以引用方式并入本文。
可以使用的其他合适的维生素D3类似物、代谢物、衍生物和/或模拟物包括在美国专利申请公开No.2006/0177374中确认的那些，所述文献的全部内容以引用方式并入本文。
语言“维生素D类似物”包括在结构和功能上与维生素D相似的化合物。在一个实施方案中，所述的维生素D类似物为维生素D3类似物(例如在结构和功能上与维生素D3相似的化合物)。
语言“维生素D代谢物”包括作为与维生素D的代谢有关的中间体和产物的化合物。在一个实施方案中，所述的维生素D代谢物为维生素D3 的代谢物(例如与维生素D3的代谢有关的中间体和产物的化合物)。
语言“维生素D衍生物”包括可以通过用另一个原子或原子团替代一个原子从而由母体化合物(例如维生素D)生成的化合物。在一个实施方案中，维生素D衍生物为维生素D3的衍生物(例如可以通过用另一个原子或原子团替代一个原子从而由维生素D3生成的化合物)。
语言“维生素D模拟物”包括在生物学进程中可以以化学方式模仿维生素D的化合物。在一个实施方案中，所述的维生素D模拟物为维生素 D3的模拟物(例如在生物学进程中可以以化学方式模拟维生素D3的化合物)。
如本文所用，术语“烷基”包括完全饱和的支化或非支化的(例如直链或线性)、包含1至20个碳原子的烃部分。优选的是，所述的烷基包含 1至7个碳原子，更优选的是包含1至4个碳原子。烷基部分的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。
术语“C1-7烷基”包括具有1至7个碳原子的烃。此外，术语“烷基”包括“未取代的C1-7烷基”和“取代的C1-7烷基”。C1-7烷基部分的取代基的代表性实例为羟基、卤素、氰基、硝基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
如本文所用，术语“烷氧基”包括烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基部分的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。优选的是，烷氧基具有大约1-7、更优选的是具有大约1-4个碳。术语烷氧基包括取代的烷氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代的烷氧基。卤代的烷氧基的实例为氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、氯代甲氧基、二氯代甲氧基、以及三氯代甲氧基。
术语“C1-7烷氧基”包括C1-7烷基-O-，其中C1-7烷基如上文所定义。此外，术语C1-7烷氧基包括“未取代的C1-7烷氧基”和“取代的C1-7烷氧基”。C1-7烷氧基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、 C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
术语“烷氧基烷基”包括如上文所定义的烷基，其中C1-7烷基被C1-7烷氧基取代。此外，术语“烷氧基烷基”包括“未取代的烷氧基烷基”和“取代的烷氧基烷基”。烷氧基烷基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、 C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
术语“烯基”包括具有至少1个碳-碳双键的支化或非支化的烃。术语“C2-7烯基”是指具有2个至7个碳原子并包含至少1个碳-碳双键的烃。烯基部分的代表性实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基。此外，术语“烯基”包括“未取代的C2-7烯基”和“取代的C2-7烯基”。C2-7烯基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素和氨基(包括C1-7烷基氨基、二 C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
术语“炔基”包括具有至少1个碳-碳三键的支化的或非支化的烃。术语“C2-7炔基”是指具有2至7个碳原子并包含至少1个碳-碳三键的烃。 C2-7炔基部分的代表性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、乙丙炔基或异丁炔基。此外，术语“炔基”包括“未取代的C2-7炔基”和“取代的C2-7炔基”。C2-7炔基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、 C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二 C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基和C1-7烷基C6-10芳基氨基)。
如本文所用，术语“环烷基”包括3-12个碳原子、优选为3-8个碳原子或3-7个碳原子的、饱和或不饱和单环、双环或三环烃基。单环烃基的实例包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的双环烃基包括(例如)冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、 6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基和2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括(例如)金刚烷基。
术语“C3-8环烷基”包括具有3至8个碳原子的环烃基。此外，术语“C3-8环烷基”包括“未取代的C3-8环烷基”和“取代的C3-8环烷基”。C3-8环烷基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、 C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、 C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
术语“芳基”包括在其环部分具有6-20个碳原子的单环或双环芳香烃基。芳基部分的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或四氢萘基。
术语“C6-10芳基”包括在其环部分具有6至10个碳原子的芳香烃基。此外，术语芳基包括“未取代的芳基”和“取代的芳基”。芳基部分的取代基的代表性实例包括但不限于羟基、卤素、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、卤素或氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基)。
术语“杂芳基”包括单环或双环杂芳基部分，该部分包含选自碳原子的5-10个环成员以及选自O、N或S的1至5个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、氧杂-2,3-二唑基、氧杂-2,4-二唑基、氧杂-2,5-二唑基、氧杂-3,4-二唑基、噻-2,3-二唑基、噻-2,4-二唑基、噻-2,5-二唑基、噻-3,4-二唑基、3-、 4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4- 三唑基、4-或5-1,2、3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。杂芳基可以为单环、双环、三环或多环的。
术语“杂芳基”进一步包括其中杂芳香环与一个或多个芳基、脂环族或杂环稠合的基团，其中连接基或连接点位于杂芳香环上或位于稠合的芳环上。此类杂芳基部分的代表性实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、噻唑啉基、quinaxalinyl、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并异唑啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、 5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4] 三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 benzoxapinyl、苯并嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]benzazapinyl、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c] 吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并 [3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d] 嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。此外，术语“杂芳基”包括“未取代的杂芳基”和“取代的杂芳基”。
“芳基”或“杂芳基”的芳香环可以是未取代的，或者在一个或多个环的位置处被取代基取代，其中所述的取代基包括(例如)卤素、羟基、氰基、硝基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7烯基、C2-7akynyl、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C1-7烷氧基、C3-8环烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C6-10芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基、酮(包括C1-7烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C2-7烯基羰基、C2-7炔基羰基、C6-10芳酰基、C6-10芳基C1-7烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基)、酯(包括C1-7烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-7烷基羰基氧、C3-8环烷基羰基氧、C6-10芳基羰基氧、杂芳基羰基氧、杂环基羰基氧)、碳酸酯(包括C1-7烷氧基羰基氧、C6-10芳氧基羰基氧、杂芳氧基羰基氧)、氨基甲酸酯(包括C1-7烷氧基羧基氨基、 C6-10芳氧基羰基氨基、C2-7烯氧基羰基氨基、C2-7炔氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧、C1-7烷基氨基羰基氧、二C1-7烷基氨基羰基氧、C6-10芳基氨基羰基氧)、氨基甲酰基(包括C1-7烷基氨基羰基、二 C1-7烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基、C6-10芳基C1-7烷基氨基羰基、C2-7烯基氨基羰基)、氨基(包括C1-7烷基羰基氨基、C1-7烷基羰基C1-7烷基氨基、C6-10芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基)、C6-10芳基C1-7烷基、杂芳基C1-7烷基、杂环C1-7烷基、氨基(包括C1-7烷基氨基、二C1-7烷基氨基、C6-10芳基氨基、二C6-10芳基氨基和C1-7烷基C6-10芳基氨基)、磺酰基(包括C1-7烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基C1-7烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、 C1-7烷氧基磺酰基、C6-10芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、杂环基磺酰基)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、硫醚(包括C1-7烷基硫代、C6-10芳基硫代、杂芳基硫代)、脲基、亚氨基、脒基、硫代羧基(包括C1-7烷基硫代羰基、C6-10芳基硫代羰基)、亚磺酰基 (包括C1-7烷基亚磺酰基、C6-10芳基亚磺酰基)、羧基，其中每一个之前所述的烃基都可以可任选地被1个或多个C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、卤素、羟基或C1-7烷氧基取代。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”包括未取代的或取代的、饱和的和不饱和的非芳香环或环系统，例如其为4-、5-、6-或7-元单环，7-、 8-、9-、10-、11-或12-元双环，或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环系统，并且包含至少1个选自O、S和N的杂原子，其中所述的N和S还可以可任选地被氧化成多种氧化状态。在一个实施方案中，杂环基部分表示包含5-7个环原子并且可任选地包含其他杂原子(选自O、S或N)的饱和单环。所述的杂环基可以在杂原子或碳原子处连接。所述的杂环基可以包括稠环或桥环、以及螺环。杂环基部分的实例包括(例如)二氢呋喃基、二氧戊环基、二唑基、二噻唑基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、噻唑基、二硫戊环、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、吖丙啶基、环氧丙烷基、氧杂环庚烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、吡咯烷酮、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、吖庚因基、oxapinyl、 oxaazepanyl、氧硫杂环己烷基、thiepanyl、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基以及二氮杂环庚烷基。
术语“杂环基”包括使用1、2或3个取代基取代的本文所定义的杂环基，其中所述的取代基例如为＝O、＝S、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、烯基、akynyl、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基、酮(包括烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳酰基、芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基)、酯(包括烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰基氧、环烷基羰基氧、芳基羰基氧、杂芳基羰基氧、杂环基羰基氧)、碳酸酯(包括烷氧基羰基氧、芳氧基羰基氧、杂芳氧基羰基氧)、氨基甲酸酯(包括烷氧基羧基氨基、芳氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧、烷基氨基羰基氧、二烷基氨基羰基氧、芳基氨基羰基氧)、氨基甲酰基(包括烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基akyl氨基羰基、烯基氨基羰基)、氨基(包括烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基)、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基),磺酰基(包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环基磺酰基)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、硫醚(包括烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代)、脲基、亚氨基、脒基、硫代羧基(包括烷基硫代羰基、芳基硫代羰基)、亚磺酰基 (包括烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基)、羧基，其中之前所述的每一个烃基可以可任选地被1个或多个C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、卤素、羟基或C1-7烷氧基取代。
术语“杂环基烷基”为使用杂环基取代的C1-7烷基。所述术语包括未取代的和取代的杂环基烷基部分，该部分可以被1个或多个C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、卤素、羟基或C1-7烷氧基取代。
术语“羰基”或“羧基”包括包含使用双键与氧原子连接的碳(C＝O) 的化合物和部分。所述的羰基可以进一步被可使本发明的化合物发挥其预期功能的任何部分所取代。例如，羰基部分可以被C1-7烷基、C2-7烯基、 C2-7炔基、C6-10芳基、C1-7烷氧基、氨基等取代。包含羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、氨基化合物、酯、脲、酐等。
术语“氢氧基”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“全卤化的”包括其中所有氢都被卤素原子替代的部分。
本发明的维生素D化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药可以包含一个或多个不对称中心，并从而可以得到对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构形式(对于氨基酸而言，在绝对立体化学中，其他立体异构形式可定义为(R)-或(S)-、或者(D)-或(L)-)。本发明将包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋及光学纯形式。可以使用手性合成纤维或手性试剂来合成光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-异构体，或者使用常规的技术(例如使用手性柱的HPLC)来分辨这些异构体。当本文所述的化合物包含烯族双键或其他几何不对称中心时，并且除非另作说明，意指所述的化合物包括E和Z几何异构体。通用，所有互变形式也将被包含在内。
语言“立体异构体”包括这样的化合物，该化合物由通过相同的键键合的相同的原子构成，但是具有不同的三维结构，这些三维结构是不可互换的。本发明考虑了多种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子为彼此的非镜像重合的两个立体异构体。
本发明包括所有可药用的同位素标记的维生素D化合物，其中1个或多个原子被这样的原子替代，所述原子具有相同的原子数，但是原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素实例包括以下元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。使用较重同位素(例如氘，即2H)进行的取代可以得到由较高的代谢稳定性(例如体内半衰期增长或者是所需剂量减少)产生的治疗益处，并从而在某些环境下可能是优选的。通常，可以通过本领域已知的常规技术或者通过与所附的实施例和制备部分中描述的那些类似的方法使用合适的同位素标记的试剂来替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的维生素D化合物。
本发明的一种示例性维生素D化合物为1,25(OH)2D3，其主要是通过肾的近端小管由大量的前体合成的。1,25(OH)2D3的另一个次要的来源是通过皮肤相应于光照而由较低活性的代谢物转化得到的。1,25(OH)2D3为开环甾类化合物，其已经显示出调节钙向细胞中的流入及流出以及使钙流动到骨骼。此外，不考虑钙的调节，1,25(OH)2D3具有主要通过与维生素 D受体(VDR)相互作用的其他细胞作用。VDR为核受体；但是其还可以在细胞质区域中找到。一致认为定位于核内的VDR(甾体受体)与诸如类维生素X受体之类的其他受体相互作用。
尽管1,25(OH)2D3的作用未被完全弄清，但是已知其还赋予了非钙血作用以及由于其对VDR的DNA结合结构域的亲和性而具有基因组作用。 VDR的DNA结合结构域调节了蛋白质-蛋白质的相互作用以及其他辅助因子，及功能结构域的活性。配基结合结构域(LBD)(其为VDR的转录活性中的重要因子)对于磷酸化作用而言是重要的。
1,25(OH)2D3的低分子量以及亲脂性质确保其进入到细胞膜中，并且 1,25(OH)2D3对VDR的高亲和性使得其结合VDR的配基结合结构域。 1,25(OH)2D3间接募集组蛋白乙酰基转移酶，从而开放染色质。因此，共活化剂靶物基因被共活化剂打开。另一方面，在不具有LBD结合的情况下，VDR也能够通过组蛋白乙酰基转移酶与其他抑制蛋白质的相互作用来介导对转录的抑制。基因转录是通过VDR应答元件(其在基因的启动子区域中是特异性的DNA序列)而介导的。
除了基因组作用，1,25(OH)2D3还调节了钙和氯化物的流入和流出。1,25(OH)2D3进一步调节了分裂素活化的蛋白质激酶(MAP激酶)，从而导致快速地抑制增殖并导致细胞分化。
术语“前药”包括可以在生理学条件下或者通过溶剂分解作用转化为本发明的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的本发明化合物的代谢前体。当将前药给予有需要的受试者时，其可以是非活性的，但是在体内转化为本发明的活性化合物。通常，前药在体内快速地转化(例如通过在血液中水解，或者在肠或肝脏中转化)，从而形成本发明的母体化合物。所述的前药化合物通常提供了溶解性、组织相容性或者在哺乳动物有机体中缓释的益处(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs (1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。对前药的讨论在Higuchi,T.,et al.,“Pro-drugs as NovelDelivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14, 和Bioreversible Carriers inDrug Design,ed.Edward B.Roche,Anglican Pharmaceutical Association aridPergamon Press,1987中提供。
语言“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品药品管理局批准作为可用于人类或驯养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
语言“可药用的盐”包括酸和碱加成盐。
语言“可药用的酸加成盐”包括保留了游离碱的生物学效力和性质、在生物学或其他方面是理想的、以及使用无机酸和有机酸形成的那些盐，其中所述的无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、蚁酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马脲酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
语言“可药用的碱加成盐”包括保留了游离酸的生物学效力和性质、在生物学或其他方面是理想的那些盐。这些盐是由无机碱或有机碱与游离酸加成而制备得到的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐；取代的胺，包括天然形成的取代胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如氨水、异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环已胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、乙酰胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环乙胺、乙酰胆碱和咖啡因。
通常，结晶产生了本发明化合物的溶剂化物(例如维生素D化合物)。如本文所用，术语“溶剂化物”包括包含本发明化合物的一个或多个分子、以及一个或多个溶剂分子的聚集体。所述的溶剂可以为水，在这种情况下，所述的溶剂化物可以为水合物。或者，所述的溶剂可以为有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、办半水合物、1.5水合物、三水合物、四水合物等、以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以为纯正的溶剂化物，然而在其他情况下，本发明的化合物可以仅仅保留外来的水，或者为水加上一些外来的溶剂的混合物。
语言“药物组合物”包括本发明的化合物(例如维生素D化合物)与本领域通常可用的媒介(用于将本发明的生物学活性化合物传递至受试者)的配制物。所述媒介包括所有可药用的载体、其稀释剂或赋形剂。
包含本发明的维生素D化合物和/或化疗试剂的药物组合物可以以口服、系统、肠胃外、局部、直肠、鼻腔、阴道或脑池内的方式给予受试者。当然，它们可以通过适用于各种给药途径的形式给予。例如，它们通过下列方式给药：片剂或胶囊形式、注射、吸入、软膏等；通过注射、滴注或吸入；通过涂剂或软膏局部给药；以及直肠或阴道栓剂。
如本文所用，短语“肠胃外给药”以及“以肠胃外的方式给药”包括除了肠和局部给药以外的给药方式(通常通过注射)，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、膜内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射及注入给药。
如本文所用，短语“系统给药”以及“以系统方式给药”包括除了直接进入中枢神经系统以外给药所述的维生素D化合物使得其进入受试者的系统，并从而经历代谢及其他类似的过程，例如皮下给药。
在一些方法中，本发明的组合物可以局部给药至任何上皮表面。“上皮表面”包括覆盖肌体的外表面或者划线为中空结构的组织区域，包括但不限于皮肤和粘膜表面。这种上皮表面包括口腔、咽、食道、肺、眼睛、耳、鼻、面颊、舌、阴道、宫颈、泌尿生殖器、消化器官和肛门直肠表面。
组合物可以配制形成用于局部给药的多种常规形式。这些形式包括 (例如)半固体和液体剂型，例如液体融合或悬浮液、栓剂、冲洗剂、灌肠剂、凝胶、乳膏、乳液、洗剂、浆料、粉末、喷雾、泡沫、糊剂、软膏、药膏、镇痛软膏、冲洗剂或滴剂。
用于局部应用的常用载体包括胶质、凝胶及其衍生物、聚乳酸或聚乙醇酸聚合物或它们的共聚物、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或氧化纤维素)、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、班脱土、琼脂、卡波姆、bladderwrack、长角豆属、右旋糖苷及其衍生物、茄替胶、锂蒙脱石、卵叶车前果壳、聚乙烯比咯烷酮、硅石及其衍生物、黄原胶、高岭土、滑石、淀粉及其衍生物、石蜡、水、植物油及动物油、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇(乙二醇、酒精)、非挥发性油、钠盐、钾盐、铝盐、镁盐或钙盐(氯化物、碳酸盐、重碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、葡庚糖酸盐或酒石酸盐)。
用于局部试剂的标准组合物方案可以用于所述的维生素D化合物，以增强所述药品的持续时间和停留时间，并改善所取得的预防效力。
对于肠道下端或阴道中待使用的局部应用而言，可以使用直肠栓剂、合适的灌肠剂、凝胶、软膏、溶液、悬浮液或插入物。此外，还可以使用局部经皮贴剂。经皮贴剂具有额外的益处，即，对本发明的组合物向肌体提供受控的传递。此类剂型可以通过将所述试剂溶解或分散于合适的介质中来制得。
对于直肠或阴道给药而言，可以给药栓剂形式的本发明的组合物。这些剂型可以通过将所述试剂与合适的无刺激性载体混合来制得，其他所述的载体在室温下是固体，但是在直肠温度下为液体，并从而在直肠或阴道中融化从而释放药品。此类材料包括可可脂、蜂蜡、聚乙二醇、栓剂蜡或在室温下为固体但在肌体温度下为液体、并从而在直肠或阴道腔中融化并释放所述的活性试剂的水杨酸盐。适用于阴道给药的组合物还包括阴道栓剂、卫生棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、薄膜、或包含本领域已知的合适的此类载体的喷雾组合物。在本发明的药物组合物中使用的载体应该与阴道给药相容。
对于眼部应用而言，所述的药物组合物可以在等渗的、pH受到调节的无菌盐水中配制成微粒化的悬浮液，或者优选的是在等渗的、pH受到调节的无菌盐水中配制成溶液(具有或者不具有防腐剂，例如苯扎氯铵)。或者，对于眼部用途而言，所述的组合物可以配制成软膏，例如矿脂。示例性的眼部组合物包括眼膏、粉末、溶液等。
粉末和喷雾除了所述的维生素D化合物以外，可以包含载体，例如乳糖、滑石、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或它们的混合物。喷雾可以另外包含常规的推进剂(例如氟氯烃)以及挥发性的未取代的烃(例如)丁烷和丙烷。
通常，水性喷雾剂是通过将所述的维生素D化合物的水性溶液或悬浮液与常规的可药用载体和稳定剂一起配制形成的。所述的载体和稳定剂会随着所需的特定化合物而改变，但是通常包括非离子表面活性剂(例如吐温、普流罗尼类、聚乙二醇等)；蛋白质，例如血清、清蛋白；山梨聚糖酯；油酸；氨基酸，例如甘氨酸；缓冲剂、盐、糖或糖醇。喷雾剂通常由等渗溶液制备得到。喷雾剂的生成或者本发明的任何其他传递方式可以通过本领域已知的任何方法完成。例如，在传递喷雾剂的情况下，所述化合物以细分形式与任何合适的载体及推进剂一起供给。
液化的推进剂在环境条件下通常为气体，并且在压力下被浓缩。所述推进剂可以为本领域任何可接受的并已知的那些，包括丙烷和丁烷、或其他低级烷基(例如至多5个碳的那些)。将所述的组合物保持在具有合适的推进剂和阀的容器中，并保持在高压下直到通过活动阀门而被释放。
所述的维生素D化合物还可以以认可口服可接受的剂型形式来口服给药，所述的剂型包括但不限于胶囊、扁囊剂、药丸、片剂、锭剂(使用增味的基础物质，通常为蔗糖、阿拉伯树胶或黄芪胶)、粉末、颗粒、在水性或非水性液体中形成的溶液或悬浮液、水包油或油包水的乳液、酏剂或糖浆、糖锭(使用惰性基础物质，例如凝胶和甘油、或者蔗糖和阿拉伯树胶)和/或漱口剂等，各种物质都包含预定量的蔗糖八硫酸酯和/或抗生素或避孕剂作为活性组分。此外，维生素D化合物也可以以团块、舐剂或糊剂的形式给药。在用于口服用途的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可以加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药而言，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液来用于口服用途时，活性组分可以与乳化试剂和悬浮试剂结合。如果需要，还可以加入某些甜味剂、风味剂或着色剂。可以使用包衣和壳(例如药物配制领域公知的肠衣和其他包衣)来评分或制备片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)。此外，还可以使用比例变化的(例如) 羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放特征、其他聚合物母体、脂质体和/ 或微球体对它们进行配制，从而提供其他活性组分的缓释或控释。可以通过(例如)过滤经过细菌保留过滤器，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌试剂来对它们进行灭菌，其中所述的组合物可以溶解于无菌水中，或者在使用前即刻溶解于一些其他无菌可注射介质中。所述的这些组合物还可以可任选地包含浊化剂，并且可以为仅在或者优选在胃肠道的某一部分中以(可任选地)迟释方式释放所述的维生素D化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和石蜡。所述的活性组分还可以为微囊形式，如果需要，所述的组分还具有一种或多种上文所述的赋形剂。用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了所述的活性组分以外，所述的液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、溶解试剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯以及它们的混合物)。
除了惰性稀释剂以外，所述的口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了所述的维生素D化合物以外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的十八烷醇、糖醇聚氧乙烯基醚和聚氧乙烯基山梨聚糖酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、班脱土、琼脂、黄芪胶以及它们的混合物。
无菌可注射形式的维生素D化合物可以为水性或油质的悬浮液。可以使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，根据本领域已知的技术来配制所述的悬浮液。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、涂料试剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述的组合物中。此外，在无毒性肠胃外可用的稀释剂或溶剂中，所述的无菌可注射制备物还可以为无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液为可以使用的可接受的媒介物和溶剂。此外，无菌的非挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。对于上述目的而言，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可以用于血管注射剂制备物，其为天然可药用的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂。所述的维生素D化合物在形成结合产物的材料中的其他剂型(包括液体溶液或悬浮液、栓剂、冲洗剂、灌肠剂、凝胶、乳膏、乳液、洗剂、浆料、粉末、喷雾、泡沫、糊剂、软膏、药膏、镇痛软膏、冲洗剂、滴剂等)中，占总剂量的一定百分率。
在一个实施方案中，可以预防性地给药所述的维生素D化合物。对于预防性的应用而言，可以在潜在的CIM之前施加所述的维生素D化合物。可以对应用时机进行优化，从而使所述维生素D化合物的预防效力最大。应用时机可以根据给药方式、剂量、组合物的稳定性和效力、剂量频率(例如单次应用或多剂量)而改变。本领域的技术人员能够确定使维生素D化合物的预防效力达到最大所需的最适时间间隔。
当组合物中存在维生素D化合物时，其存在的量通常占总重量的大约 0.000001％至大约100％、更优选的是大约0.001％至大约50％、最优选的是大约0.01％至大约25％。
对于包含载体的本发明的组合物而言，所述的组合物包含(例如)大约1重量％至大约99重量％、优选的是大约50重量％至大约99重量％、最优选的是大约75重量％至大约99重量％的至少一种载体。
此外，为了取得所需浓度水平的处理成分，可以根据预定的剂量将本发明组合物的单独的成分预混，或者将各成分单独地加入到相同的环境中，只要各成分彼此最终形成紧密的混合物即可。此外，可以以连续或间歇方式给药或传递本发明。
在一些实施方案中，其中所述的维生素D化合物被配制成无菌溶液，其包含大约50μg/mL至大约400μg/mL，例如大约100μg/mL至大约350 μg/mL、大约150μg/mL至大约300μg/mL或者大约200μg/mL至大约250 μg/mL的维生素D化合物。在另一个实施方案中，所述的维生素D化合物被配制成无菌溶液，其包含大约50μg/mL至大约100μg/mL，例如大约 55μg/mL至大约95μg/mL、大约60μg/mL至大约90μg/mL、大约65μg/mL 至大约80μg/mL、以及大约70μg/mL至大约75μg/mL的维生素D化合物。在其他实施方案中，所述的维生素D化合物被配制成无菌溶液，其包含大约300μg/mL至大约400μg/mL，例如大约310μg/mL至大约380μg/mL、大约330μg/mL至大约370μg/mL、或者大约340μg/mL至大约350μg/mL 的维生素D化合物。在一个实施方案中，包含大于75μg/mL的维生素D 化合物。在另一个实施方案中，维生素D化合物为骨化三醇。
在其他实施方案中，所述的配制物进一步包含无水未变性的乙醇以及聚山梨醇酯20。在另一个实施方案中，所述的配制物在给药受试者之前以 1:10稀释于0.9％的氯化钠溶液中。
在一些实施方案中，所述的维生素D化合物在无水200proof(美国) 未变性乙醇(USP(96％w/w))和聚山梨醇酯20(USP(4％w/w))的媒介物中制备成大约50μg/mL至大约400μg/mL的无菌骨化三醇配制物，并且所述的维生素D化合物在给药宿主之前以1:10稀释于0.9％的氯化钠溶液 (USP)中。
在某些实施方案中，所述的维生素D化合物在无水200proof(美国) 未变性乙醇(优选为USP级或更高(96％w/w))和聚山梨醇酯20(优选为USP级或更高(4％w/w))的媒介物中制备成75μg/mL或345μg/mL的无菌骨化三醇配制物，并且所述的维生素D化合物在给药宿主之前以1:10 稀释于0.9％的氯化钠溶液(USP级或更高)中。
根据本公开，维生素D化合物(例如维生素D3或其类似物、代谢物、衍生物和/或模拟物)可以与化疗试剂结合给药，从而减小这些化疗试剂(包括CIM)的不理想的副作用。可以在给药所述化疗试剂之前、同时或者之后给药所述的维生素D化合物，从而提供所需的作用。
尽管不希望被任何特定的理论所限制，但是本发明的方法可以通过增强多能干细胞祖细胞的可利用性来减轻骨髓抑制。此方法可以与标准的疗法(例如使用了粒细胞刺激因子或G-CSF的那些)结合使用，从而增强骨髓细胞的增殖和/或改善骨髓细胞由骨髓的移动，从而减少集落刺激因子 (CSF)的剂量和给药、以及化疗后的恢复时间。
本发明的维生素D化合物可以在给药抗赘生物试剂之前调节骨髓祖细胞以及基质细胞。本文所述的方法可以与标准的疗法(例如使用了G-CSF 的那些)结合使用，从而增加骨髓细胞的增殖和/或改善骨髓细胞由骨髓的移动，从而减少集落刺激因子(CSF)的剂量和给药、以及化疗后的恢复时间。
本发明的另一个方面提供了确定可以对患者进行给药的所述目标维生素D化合物(例如维生素D3)(包括其衍生物、类似物和/或活性代谢物) 的最佳剂量的方法。在某些实施方案中，可以将本发明的维生素D化合物给药宿主(在本文的某些实施方案中，有时称为患者)的骨髓细胞，从而确定最佳治疗剂量。优选的是，所述的最佳剂量在未引起血钙过高作用的条件下保护所述的骨髓细胞。
可以用于检测骨髓细胞的生存能力的方法是本领域已知的，包括(不限于)人工及自动化的台盼蓝拒染、染料拒染、使用荧光计拒染染料的方法、免疫荧光及直接显微镜、使用放射性同位素和闪烁来确定细胞功能或生存能力、使用集落测试(例如半固体琼脂集落形成测试或甲基纤维素测试)、使用不同底物测试细胞凋亡的早期标志物的方法(例如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)、以及任何其他自动化或人工方法(通过这些方法人们可以确定特定剂量的目标维生素D化合物是否是细胞毒性的)。
应该注明的是，本文所述的所有实施方案(上文及下文)都考虑能够与适当的任何其他实施方案(包括仅仅在本发明的一个方面描述的实施方案以及在本发明的不同方面描述的实施方案)结合。
实施例
呈递以下实施例以便说明本发明。这些实施例仅仅是说明性的，并无意于在任何方面限定本发明的范围。除非另作说明，否则份数和百分率均为重量份和重量百分率。如本文所用，“室温”是指大约20℃至大约25℃的温度。
实施例1：1,25(OH)2D3的化学保护作用
材料和方法
1,25(OH)2D3(人类重组GM-CSF和G-CSF)淋巴细胞分离液 (histopaque)1077购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。4-羟基过氧环磷酰胺(4HC)(化疗药品环磷酰胺的活性代谢物)得自Duke Comprehensive Cancer Center。组织培养级的琼脂、胎牛血清(FCS)和粉末状Dulbecco’s Modified Eagle’s培养基(DMEM)得自Invitrogen(Carlsbad,CA)。通过对健康雄性供者的隐静脉进行静脉穿刺而进入到肝素钠采血管(Becton, Dickinson andCompany,Franklyn Lakes NJ)中，从而获得外周循环祖细胞干细胞。使用淋巴细胞分离液，根据制造商提供的说明书，通过梯度离心获得淡黄色细胞层。将细胞用补充有10％胎牛血清(Invitrogen)的RMPI1640 洗涤两次。
使用包含使用DMEM和0.5％琼脂配制形成的半固体培养基的集落形成测试。对于这些培养物而言，平板接种浓度为大约2.5×105细胞/mL的单核细胞，并加入浓度为大约100U/ml的GM-CSF和G-CSF。在37℃、 100％湿度下，将细胞在5％CO2培养箱中培养14天。
在培养结束时，由两名不同的观察者使用倒置显微镜计数集落(50个或更多的细胞的簇)。
结果
在补充有10％胎牛血清的DMEM中，将外周干细胞以5×105细胞/mL 的浓度随机分成4组。第1组为未经处理的对照，第2组为使用0.05μg/mL 的1,25(OH)2D3培养24小时，第3组为使用0.05μg/mL的1,25(OH)2D3培养24小时，第4组为未经处理的。然后，第3和4组用25μg/mL的4-HC 培养20小时。随后，将所有的组按照之前所述洗涤两次。接着，将细胞按照之前所述平板接种于半固体琼脂培养基中。
所述的4组的结果示于下表1中。所述结果证明了1,25(OH)2D3的化学保护作用。
表1第14天的集落计数
第1组 第2组 第3组 第4组
未经处理的对照 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3+4-HC 4-HC
50±7 48±6 37±5 0±0
*结果为所实施的4个平行试验的平均值；±标准偏差)
此外，获得骨髓集落的纤维照片并提供于图1(a)、1(b)和1(c)中。图1(a)示出了由补充有生长因子的外周血衍生的正常骨髓集落。如图1(b)所示，使用保护剂量的1,25(OH)2D3也观察到骨髓集落。此外，在其中 1,25(OH)2D3保护免于4-HC诱导的毒性的平板中观察到集落(图1(c))，而在具有单独的4-HC的平板中未观察到集落。这证明0.05μg/mL剂量的1,25(OH)2D3会在24小时内保护骨髓祖细胞对抗诸如4-HC之类的毒剂的作用。
将剂量改变的1,25(OH)2D3施加到骨髓细胞上。1,25(OH)2D3对骨髓细胞的作用的图提供于图2中。可以通过在暴露于剂量改变的1,25(OH)2D3 的24小时之后台盼蓝拒染试验来确定骨髓细胞的生存能力。对于这些试验而言，在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中，将2.5×105细胞/mL与不同剂量(0.01μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL、0.75μg/mL、1μg/mL和10μg/mL)的1,25(OH)2D3培养24小时。如图2所示，在0.5μg/mL的最佳保护剂量下，生存能力为90％。
实施例2：用于治疗化疗诱导的骨髓抑制(CIMS)的API 31543(骨化三醇)的高剂量非钙血方案(NCR)
本研究的目的是使用具有MIAC51的多病程CIMS的动物模型来评估所述的测试制品(化合物31543(骨化三醇,USP))对抗CIMS的潜在保护作用，其中所述的MIAC51为大鼠绿色白血病细胞系，该细胞系是通过向大鼠幼崽的胃部灌输20-甲基胆蒽并随后注入绿色白血病细胞而发展得到的。所得的细胞系为具有人类绿色白血病特征的恶性骨髓性白血病(白血病、白血病腹水及绿色瘤的形成)。
在本研究中使用两种分开的无菌骨化三醇浓缩物。具体而言，在无水 200proof未变性乙醇(USP(96％w/w))和聚山梨醇酯20(USP(4％w/w)) 的媒介物中制备浓度为75μg/mL和345μg/mL的无菌骨化三醇浓缩物。在使用时，使用注射用的氯化钠溶液(0.9％，USP)以1:10的比例稀释所述的浓缩物。例如，将75μg/mL骨化三醇浓缩物的1.0ml等分液与4.0ml的注射用氯化钠溶液混合，从而得到15μg/mL的骨化三醇等分溶液。注射 0.17ml的等分液将传递大约2.6μg的骨化三醇。将345μg/mL浓缩物的1.0ml 等分液与4.0ml的注射用氯化钠溶液(0.9％)混合，从而得到大约69μg/mL 的骨化三醇等分溶液。注射0.15ml的这种等分液将传递10.4μg的骨化三醇。较低的浓度用于幼鼠(21日龄)，较高的骨化三醇浓度用于给药较大的大鼠(49日龄)。
媒介物对照为使用注射用的氯化钠溶液(0.9％，USP)以相等的稀释比例(1ml浓缩媒介物+4ml等渗盐水)稀释的无菌无水200proof未变性乙醇(USP(96％w/w))和聚山梨醇酯20(USP(4％w/w))的媒介物浓缩物。通过在动物模型中的初步剂量研究事先确定最终的剂量浓度。
Sprague Dawley大鼠(10日龄的大鼠幼崽，优选为天然的一窝幼崽) 使用本研究中。在Peter et al.实施的研究中，向雄性Lewis大鼠给药长春碱使得白细胞总数和绝对嗜中性粒细胞数量(ANC)急剧减少(Peter et al., 1998)。此外，Peter et al.已经证明，对于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)而言，大鼠是人类的优异副本。因此，在大鼠中，通过最低的ANC所判断的嗜中性白血球减少症的发作已经被较好的表征。此外，大鼠模型还具有对频繁使用的骨髓抑制化疗(例如环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇以及它们的组合)产生应答的益处(Jimenez and Yunis,1992)。在世界范围内，由Dr.Jimenez所研发的白血病新生大鼠模型仅仅为大鼠的绿色白血病模型，并且为测试所述的测试化合物对CIM发展的作用、白血病的治疗、与化疗试剂的相互作用以及测试试剂对CIM的预防的作用同时提供最佳的机会。
在一窝幼崽中，使大鼠保持为10至最多21日龄。在第21天，将大鼠分开，并成对饲养(具有指定的独特的标号)。对于这些试验而言，共分两级：
阶段1：14日龄至32日龄大鼠的幼崽。在第15天注射MIAC51细胞。在第21天给药第一次脉冲的媒介物或API31543，在第22天开始3种不同的化疗方案，然后在第24天结束。在化疗给药之后的第4-6天观察到总数最低的白细胞，而对于NCA而言则出现在第2至7天(Peter et al.,1998)。在第22和26天，进行死后骨髓培养物和钙的测量。在第32天进行最终的血细胞计数和骨髓培养物在动物中的比率。将患有明显白血病的动物处死。
阶段2：47至60日龄的大鼠。在第47天，将患有进展期白血病的大鼠处死。在第48天，给药第二脉冲的测试制品或媒介物。在第49天进行骨髓培养物及血浆钙水平的分析，从而估测测试制品对骨髓的作用。开始并持续化疗，直到第52天。在第54天，测试骨髓细胞的第二次培养物以及钙的水平。最后，在全血细胞计数后在第60天处死动物。
表2概括了研究方案：
表2
静脉给药测试制品和媒介物，并腹膜内注射化疗制品。
在用于骨髓发育不良的脉冲疗法中使用的骨化三醇的剂量为45μg。使用Mosteller计算，对于平均身高为5英尺8英寸的人(理想体重为151 磅)而言，体表面积(BSA)为1.81m2(Halls,2008)。因此，对于人而言剂量为25μg/m2(Whitehouse and Curd,2007)。为了计算BSA，使用Meeh-Rubner 算式Ab＝km2/3。可以以几乎绝对精度(r＝>0.9)来评估皮肤表面积(SSA) (Spiers and Candas,1984)。
对于21日龄的大鼠而言，SSA为102cm2，而对于49日龄的大鼠而言， SSA为399cm2。因此，对于21日龄的大鼠而言，所测试的初始骨化三醇脉冲剂量为大约2.6μg，而对于49日龄的大鼠而言，所述的剂量为大约 10μg。测试(例如)0.26μg至2.6μg(对于21日龄的大鼠而言)、以及1 μg至10μg(对于40日龄的大鼠而言)的剂量范围，以确定该剂量是否精确或者应该增加或减少。
在第一轮和第二轮中，在化疗之前的那一天给药所述的测试制品和媒介物。在第一轮和第二轮中，按照上文所述定量所述的测试制品，例如2.6 μg或10μg。根据体重腹膜给予大约100μL体积的化疗制品。下表3提供了化疗剂量和时间表。
表3
在对化疗的应答中，针对昏睡、食欲缺乏或痛苦的其他迹象每日监测动物。显示出早期白血病迹象(例如白血病腹水)的所有动物都即刻处死并记录。
为了注射MIAC51细胞，将15日龄的大鼠人工捆绑，并将它们的右腿温和地拉住。用酒精棉签清洁待注射区域。然后，腹膜注射1×105 MIAC51个细胞。
在第一次骨化三醇脉冲中，为了给药测试及对照制品，通过鼠尾静脉向每只大鼠幼崽静脉内给药100-200μL体积的媒介物或测试制品。
为了在第二次骨化三醇脉冲中给药测试和对照制品，将根据血液学分析证明未患癌症的生存动物在第48天用克他命/甲苯噻嗪混合物(分别为 50mg/kg和5mg/kg)麻醉，并通过尾静脉第二次静脉内注射测试化合物或对照制品。
为了在第22日龄的大鼠中给药第一化疗过程(其接受化疗方案、化疗方案与测试制品、或者化疗方案与媒介物(例如上表3中所述))，获得各幼崽的平均体重并用于制备合适浓度的化疗试剂。然后，根据动物的个体体重，使用29ga.1/2cc胰岛素注射器腹膜注射大约100μL体积的化疗试剂。在这种日龄下，无需麻醉。将右腿温和地拉住，并使用酒精棉签清洁待注射的区域。
为了在第49日龄的大鼠中给药第二化疗过程(其接受化疗方案、化疗方案与测试制品、或者化疗方案与媒介物(例如上表3中所述))，获得大鼠的平均体重并用于制备合适浓度的化疗试剂。然后，在注射抗赘生物试剂之前用克他命/甲苯噻嗪麻醉动物。根据动物的个体体重，使用29ga.1/2 cc胰岛素注射器腹膜注射大约100μL体积的化疗试剂。
所述试验中使用的化疗试剂是在化学通风橱中制备的，并转移至50ml 的圆锥形聚丙烯管中然后盖紧。将紫杉醇以浓度为50mg/ml溶解于DMSO 中，然后等分并储存在-20℃，然后使用。为了改善环磷酰胺在蒸馏水中的溶解性，每1g环磷酰胺加入750mg的D-甘露醇。亚德里亚霉素完全溶解于蒸馏水中。
将包含粉末状化疗试剂的管盖紧，并转移至生物安全的橱柜内，其中所述的化疗试剂使用蒸馏水根据针对动物体重预定的预选剂量进行稀释 (大约100μL/大鼠)。然后使用0.2μm低级蛋白质结合膜过滤器将具有水溶性化疗试剂和/或D-甘露醇的容器过滤至无菌，并使用注射器转移至无菌圆锥形聚丙烯管中。在将依托泊苷与紫杉醇的无菌原液根据大鼠的平均体重过滤至聚丙烯管中之后，将所述的原液与其他化疗试剂在蒸馏水中混合。在无菌条件下，将化疗试剂转移至单个的29ga.1/2cc注射器(Becton Dickinson andCompany)中。
按照之前所述，在37℃、100％湿度下，将MIAC51细胞培养于5％CO2培养箱中(Jimenez and Yunis,1987，该文献以引用方式并入)。使细胞在经非组织培养物处理的烧瓶(Falcon)中的RPMI 1640培养基(Gibco Invitrogen, Carlsbad,CA)(补充有L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(Gibco Invitrogen, Carlsbad,CA))中生长。在将细胞注射到动物中之前，使细胞生长至50％融合率，并收集于圆锥形管中。然后，在室温下，将细胞在600g下离心10分钟，并以1×106的浓度再次悬浮于不具有胎牛血清的RPMI1640中。然后，在无菌条件下将细胞悬浮液转移至29号(ga).1/2cc胰岛素注射器中。
为了测试骨髓祖细胞和MIAC51细胞的集落形成活性，按照之前所述获得骨髓细胞(Jimenez and Yunis,1988)，并用不含血清的DMEM洗涤。然后，使细胞悬浮直至浓度为1×106/mL，并在400g下离心40分钟使其分层在组分之上。然后，将在培养基与组分之间得到的团粒小心地吸出，并在不含血清的DMEM中洗涤2次。最后，在补充有10％胎牛血清的DMEM 中制备包含1×105细胞/mL的细胞悬浮液，并将该悬浮液在组织培养平板上培养3小时。吸出非粘附细胞，并转移至半固体琼脂培养平板上。
为了制备半固体琼脂培养基，在组织培养级的水中再次构成粉末状的 MEM直至浓度为2X。然后加入琼脂(0.3％)，并将混合物煮沸直至琼脂完全溶解(Perkins and Yunis,1986)。将培养基冷却至37℃，然后降入在煮沸过程中可能已近耗尽的必需氨基酸。然后，使半固体培养基分布在多孔簇(multi-well cluster)上，使用组织培养级的水填满一个孔，以避免进一步蒸发。此时，根据制造商提供的方法加入G-或GM-CSF，并通过小心地抽吸加入骨髓细胞悬浮液或MIAC51细胞以避免起泡。7天后计数集落。
为了制备半固体琼脂染色的玻片，7天后，使用30％乙酸在乙醇中形成的稀释液将平板固定30分钟，然后每间隔3分钟用无水乙醇、30％乙醇和50％乙醇固定。其后。将平板上的内容物转移至3英寸x2英寸的玻璃片上，并用Harris明矾苏木精染色。按照之前所述对集落评分(Jimenez and Yunis,1988)。
为了实施血液学分析，在两个化疗的整个过程(在骨化三醇脉冲之前的一天开始并在10天之后结束)中都实施血涂片。使用克他命50mg/kg/ 甲苯噻嗪5mg/kg的混合物麻醉动物。使用酒精棉签清洁尾静脉，并使用无菌29ga.注射器穿刺，然后得到50μL的血，从而得到血涂片。为了血细胞计数，获得小体积的血液，并用于在血细胞计数器中计数细胞。使用Wright染色，通过常规的玻片染色来评价外周血涂片中骨髓细胞和 MIAC51的百分率。
在第22、26、49和53天，通过心脏穿刺收集3个动物的血液。所有的血液样品都收集于小瓶中以用于钙水平的分析。将用于骨髓培养物的所有动物都麻醉，并抽血，然后得到骨髓。
为了收集股骨骨髓，按照上文所述对动物抽血。使用尺寸20的手术刀，在腹股沟的区域切开，并切割肌肉。使用无菌手术钳，清除骨骼，直到epiphiseal表面容易看见即可。然后使用无菌骨骼刀具由关节处分离股骨。将所述骨骼的两端切除，并使用装配有18号针头的5ml注射器使补充10％胎牛血清的RPMI1640通过股骨。然后使用淋巴细胞分离液通过梯度离心富集剩余有骨髓悬浮液的骨骼。在使用培养基洗涤2次后，获得富含单核细胞的制备物。为了制作骨髓涂片，使用细胞分离器将所述的悬浮液固定到玻片上(Shandon,NY)。通过计数培养基洗涤的稀释系数来计算实际计数。使用Wright染色通过常规的玻片染色来评估骨髓细胞和MIAC51 在骨髓涂片中的百分率。
测试所述的测试制品以及媒介物本身。各组由60只动物组成，对于本研究而言，上述数量的动物具有统计学意义。当所有动物达到15日龄时，使用MIAC51注射这些动物。
多种骨髓抑制方案用于本研究中，包括化疗方案：环磷酰胺，环磷酰胺和亚德里亚霉素，以及环磷酰胺、亚德里亚霉素和紫杉醇。所有组都接受MIAC51。各组为：单独的化疗，化疗+媒介物，化疗+测试制品(每个化疗方案共有180只动物)。所用动物的最终数量为：3个结合化疗方案 x180动物＝540只大鼠。
为了获得0.8的幂以及α＝0.05(绝对差为20％)，每组需要36只动物。环磷酰胺的缓解率为至少20％。根据检验力分析(power analysis)，取得统计学意义的最小样品量为36只动物。因此，向各组中加入4只以上的动物，以计数模型损耗率为10％。
特定针对所述化合物的化疗与CIMS的发展之间的相互作用，使用双因素方差分析对化疗与保护化合物的联合作用进行分析。明显的相互作用表明所述二者之间的协同或拮抗作用。方差分析之后，对化疗或白血病存在或缺乏下，对保护化合物的应答情况之间的差异进行成对比较。最后，使用Fisher精确概率测试来比较白血病的发展。所有的比较都在α＝0.05下进行。
实施例3：用于治疗化疗诱导的骨髓抑制的骨化三醇的高剂量非钙血方案：使用绿色白血病大鼠的多化疗方案模型(MC<R)的研究
对于第一轮试验而言，使用MIAC51注射15日龄的Long Evans大鼠。在第21天，将大鼠随机分为3组，以用于各化疗方案，其中第I组接手媒介物，第II组接受10ug的骨化三醇。给予脉冲剂量的媒介物或骨化三醇达4天，然后给药化疗制品。在第21天，将第I组和第II组均分为3组，其接受以下化疗方案：环磷酰胺(150mg/kg)，环磷酰胺和亚德里亚霉素(分别为100mg/kg、25mg/kg)，环磷酰胺、亚德里亚霉素和紫杉醇(分别为100 mg/kg、25mg/kg、10mg/kg)。在第20天开始到第32天，在将动物人工捆绑的同时，然后通过27号注射器穿刺尾静脉来进行全部粒细胞计数。
如图3(a)至3(c)所示，在给予化疗之前，基线绝对嗜中性粒细胞计数 (ANC)范围为3621±154mm3至3000±254mm3。一旦给予化疗之后，在第24天至第27天，ANC值显著下降，如图4-6及下表4所示。
表4
这些结果表明，在给药所有3中化疗方案时，给药骨化三醇会显著降低最低的ANC。
在第22、25和32天进行骨髓培养。在第32天，在所有动物中进行全部白细胞的计数，并将MIAC51阳性的那些动物处死。骨髓培养物支持 ANC数据，如图4-6中所示。对于环磷酰胺方案而言，在第22天，对照组为85±24个集落，对于接受环磷酰胺和媒介物的一组而言，集落计数为 5±1个集落，对于接受环磷酰胺和骨化三醇的一组而言，集落计数为56±17 个集落(图4a)。在第25天，对照值为76±9个集落，而经环磷酰胺和媒介物处理的大鼠骨髓培养物为12±4个集落。给药骨化三醇使得集落计数显著升高至12±4个集落(图5a)。相似的结果可以在其他两个化疗方案中观察到(图4(b)、4(c)、5(b)和5(c))。
对于第二轮化疗而言，将生存动物再次随机化，并用相同的方案处理。按照上文所述通过穿刺尾静脉来测量嗜中性粒细胞计数。在第48天给药第二次脉冲的骨化三醇，并在上文所述的剂量下开始化疗。在第52天，
将大鼠随机分为3组以用于各化疗方案。在各化疗方案中，第I组仅接受媒介物，第II组接受20μg的骨化三醇。
在第32天至第60天，在化疗给药之前的基线ANC范围为3330±135 mm3至3005±142mm3。如上文所述的第一轮中所见，在第二轮中给药化疗时，在第36天至第39天ANC值显著降低，如图7和下表5所示。
表5
这些结果表明，在所有3个化疗方案中，给药骨化三醇会显著保护对抗化疗诱导的嗜中性白血球减少症。
在第49天、52天和60天进行骨髓培养(数据如图8-10所示)。再一次，骨髓培养支持了ANC数据。对于环磷酰胺方案而言，在第40天，对照为90±15个集落；接受环磷酰胺和媒介物的一组，集落计数为4.5±1个集落；对于接受环磷酰胺和骨化三醇的一组，集落计数为82±25个集落。在第52天，对照值为98±26个集落，而经环磷酰胺处理的大鼠骨髓培养物为7±2.5个集落。给药骨化三醇使得集落计数显著升高，为86±25个集落。相似的结果可以在其他两个化疗方案中观察到。
此外，在第22、25、32、49、52和60天还测量了钙的水平，并且所述结果概括于表6中。在环磷酰胺的情况下，在第22天对照钙水平范围为10.05±，第25天为10±0.5，第32天为10.5±0.3。在接受环磷酰胺的大鼠中，单次脉冲的骨化三醇不会诱导血钙过多。相似的结果可以在其他两个化疗方案中观察到。
表6
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应该理解的是，多个上文所公开的以及其他特征和功能或它们的备选方案都可以理想地结合到许多其他不同的系统或应用中。此外，就本文所述的本发明而言，尚未明确描述的多个备选方案、修改、改变或改善随后都可以由本领域的技术人员所补充。这些备选方案、修改、改变或改善也都被所附的权利要求书所涵盖。

Claims (24)

1.一种在使用诱导骨髓抑制的化疗试剂治疗的受试者中预防或减少化疗诱导的骨髓抑制的方法，该方法包括向所述的受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物为式(I)：
其中：
a和b均独立地为单键或双键；
当a为双键时，X为-CH2，当a为单键时，X为氢或羟基取代的烷基；
R1为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、烷氧基、三甲基硅烷、或者取代的或未取代的烷基；
R2为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基、或者取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；
当b为双键时，R3不存在；或者当b为单键时，R3为氢、羟基或烷基，或者R3和R1与它们连接在一起的碳原子可以连接，从而形成5-7元碳环；
R4为氢、卤素或羟基；
当a为双键时，R5不存在；或者当a为单键时，R5为氢、卤素或羟基；
R6为被1至5个羟基、氧代、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基；
R7为被1至3个羟基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基；以及
R’和R”均独立地为氢、羟基、卤素、-C1-7烷基或-C1-7烷氧基，使得所述CIM被预防或减少。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物由式(II)表示：
其中：
c为单键或双键；
R1a为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、三烷基甲硅烷基或取代的或未取代的烷基；
R2a为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；
当c为双键时，R3a，R4a不存在；当c为单键时，R3a，R4a均为被1至3个羟基或卤素部分独立取代的独立的氢、羟基、卤素、烷氧基或取代的或未取代的烷基；
R3b,R4b,R5a,R6a,R7a和R8a均为被1至3个羟基或卤素部分独立取代的独立的氢、羟基、卤素、烷氧基或取代的或未取代的烷基，或者R6a,R7a和R8a中的任意二者可以连接从而形成3-7元碳环。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物包括1,25-二羟基维生素D3；1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇；1,25-二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇；1α-羟基维生素D3；1α,24-二羟基维生素D3、MC 903或它们的组合。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物局部或系统给药。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的化疗涉及使用细胞周期特异性化疗试剂。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的化疗涉及使用细胞周期非特异性化疗试剂。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的化疗试剂为与细胞周期非特异性试剂组合的细胞周期特异性试剂。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物在给药所述的化疗试剂之前给药。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物与所述的化疗试剂共同给药。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者为哺乳动物。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物与对抗化疗诱导的贫血症的其他试剂共同给药。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的试剂为生长因子。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的生长因子为G-CSF或EPO。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素D化合物被配制为包含大约50μg/mL至大约400μg/mL的所述维生素D化合物的无菌溶液。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的配制物进一步包含无水未变性的乙醇以及聚山梨醇酯20。
17.权利要求15所述的方法，其中将所述的配制物以1:10的比例稀释于0.9％氯化钠溶液中，然后对所述的受试者给药。
18.权利要求15所述的方法，其中所述的配制物包含大约75μg/mL维生素D化合物。
19.权利要求15所述的方法，其中所述的配制物包含大约345μg/mL维生素D化合物。
20.权利要求15所述的方法，其中所述的维生素D化合物为骨化三醇。
21.一种确定维生素D化合物的最佳治疗剂量的方法，该方法包括：
向受试者给药一系列测试量的所述维生素D化合物或其可药用的盐；以及
测定在不会引发血钙过高作用的条件下保护所述受试者的骨髓细胞免于化疗诱导的骨髓抑制所需的最低剂量，其中所述的维生素D化合物由式(I)表示：
其中：
a和b均独立地为单键或双键；
当a为双键时，X为-CH2，当a为单键时，X为氢或羟基取代的烷基；
R1为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、烷氧基、三甲基硅烷或者取代的或未取代的烷基；
R2为被1至3个卤素、羟基、氰基或-NR’R”部分独立取代的氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或者取代的或未取代的烷基、烷氧基或烯基；
当b为双键时，R3不存在；或者当b为单键时，R3为氢、羟基或烷基，或者R3和R1与它们连接在一起的碳原子可以连接，从而形成5-7元碳环；
R4为氢、卤素或羟基；
当a为双键时，R5不存在；或者当a为单键时，R5为氢、卤素或羟基；
R6为被1至5个羟基、氧代、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基；
R7为被1至3个羟基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”部分独立取代的或未取代的烷基；以及
R’和R”均独立地为氢、羟基、卤素、-C1-7烷基或-C1-7烷氧基。
22.一种减少使用诱导骨髓抑制的化疗试剂治疗的受试者中骨髓抑制诱导的紊乱风险或预防这种紊乱的方法，该方法包括向所述的受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，使得所述的骨髓抑制诱导的紊乱被预防或者骨髓抑制诱导的紊乱的风险被减小。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的骨髓抑制诱导的紊乱为骨髓抑制诱导的感染。
24.一种预防使用化疗试剂治疗的受试者中嗜中性粒细胞耗尽的方法，该方法向所述的受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，使得所述受试者中的嗜中性粒细胞的耗尽得以预防。
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