CN1396910A - 维生素d衍生物在骨质疏松和相关骨障碍治疗中的用途以及新颖的维生素d3衍生物 - Google Patents

维生素d衍生物在骨质疏松和相关骨障碍治疗中的用途以及新颖的维生素d3衍生物 Download PDF

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Abstract

式I化合物，其中X代表氢或羟基；Y代表氧或硫，或被氧化的硫，选自基团S(O)和S(O2)；R1和R2可以是相同或不同的，代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1－C6烃除去1个氢原子后的残基；或者R1和R2与它们所连接的(在式I中标以星号)并且携带基团X的碳原子一起构成C3－C8碳环；Q代表从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1－C8－烃除去2个氢原子后的二价残基；R3代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1－C6－烃除去1个氢原子后的残基；R1、R2和/或Q任选地被一个或多个氘或氟原子取代；n是0或1；和式I化合物的衍生物，其中一个或多个羟基已被转化为－O－酰基，或－O－葡糖基，或磷酸酯，这类被掩蔽的基团是体内可水解的；可以用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍。

Description

维生素D衍生物在骨质疏松和相关骨障碍 治疗中的用途以及新颖的维生素D3衍生物
发明领域
本发明涉及药理学活性的维生素D类似物在骨质疏松和相关骨障碍预防和治疗中的用途以及含有这些化合物的药物制剂和这类制剂的剂量单位。本发明进一步涉及新颖的药理学活性维生素D类似物以及含有这些化合物的药物制剂和这类制剂的剂量单位。
发明背景
最近已经显示1α，25-二羟基维生素D3(1，25(OH)2D3)对骨的合成代谢有影响，说明这种化合物在骨质疏松和以异常骨矿化为特征的疾病治疗中具有潜在用途。Erben等(Endocrinology(内分泌学)，139，4319-4328(1998))已经提供了关于1，25(OH)2D3对骨的直接合成代谢作用的证据。
不过，1，25(OH)2D3在这类适应症中的治疗可能性受到熟知的这种激素对钙新陈代谢的有力影响的严重限制；血液浓度升高将迅速引起血钙过多。因而，这种化合物关于用作治疗骨质疏松的药物不是完全令人满意的，因为骨质疏松治疗可能需要以较高剂量长期给药。
维生素D3的大量氧杂和硫杂类似物是已知的。1α，25-二羟基-20-氧杂-21-降维生素D3和1α-羟基-20-氧杂-21-降维生素D3描述在N.Kubodera等，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)， 34，2286(1986)中，1α，25-二羟基-22-氧杂维生素D3和25-羟基-22-氧杂维生素D3描述在E.Murayama等，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，34，4410(1986)、J.Abe等，FEBS LETTERS(欧洲生化学会联合会通讯)，226，58(1987)和欧洲专利申请公开号184 112中，1α，25-二羟基-23-氧杂维生素D3和1α，25-二羟基-23-硫杂维生素D3描述在欧洲专利申请公开号78704中。1α，25-二羟基维生素D3的24-与25-磺酰基类似物已经描述在G.H.Posner等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)， 42，3425(1999)中。
这些化合物中有些可能在减少钙新陈代谢影响方面相对1，25(OH)2D3而言具有优于1，25(OH)2D3的优点。不过，有关这些化合物关于骨合成代谢的可能效果尚没有报道。
发明概述
由于受影响个体的严重的医学牵连、可用于治疗骨质疏松的药物数量相对有限和已知1，25(OH)2D3副作用的严重性，本发明的目的是提供包括新颖类似物在内活性维生素D类似物，用于制备药物，该药物用于充分治疗骨质疏松，包括所述化合物用于制备药物的用途，该药物用于促进骨生成和治疗或预防骨质疏松，例如类固醇类诱导的、老年性与绝经后骨质疏松；骨软化和相关骨障碍。本发明的进一步目的是提供包括新颖类似物在内活性维生素D类似物，用于制备药物，该药物用于提高肌肉强度，包括治疗骨骼肌乏力。
本发明人已经惊人地发现，以前公开的维生素D类似物(据报道具有抗炎和免疫调制效果，以及抑制某些细胞的增殖)，所述类似物是由本文通式I所代表的，以及新颖的通式I化合物已经在骨质疏松和相关骨障碍的体内模型中显示出骨合成代谢效果。而且，包括新化合物在内的本发明类似物的骨合成代谢活性伴有对骨骼肌的强化效果。因而赋予本发明化合物在各种医学治疗，尤其涉及骨质疏松的治疗中更多益处。
因而，利用所选择的具有下列通式I和Ia的维生素D类似物实现本发明的目的。通式I的本发明活性化合物以前已经公开在国际专利申请No.WO 91/15475中，全文引用在此作为参考文献。
因此，本发明涉及由通式I代表的化合物的用途其中X代表氢或羟基；Y代表氧或硫，或被氧化的硫，选自基团S(O)和S(O2)；R1和R2可以是相同或不同的，代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C6-烃除去1个氢原子后的残基；或者R1和R2与它们所连接的(在式I中标以星号)并且携带基团X的碳原子一起构成C3-C8碳环；Q代表从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C8-烃除去2个氢原子后的二价残基；R3代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C6-烃除去1个氢原子后的残基；R1、R2和/或Q任选地被一个或多个氘或氟原子取代；n是0或1；和式I化合物的衍生物，其中一个或多个羟基已被转化为-O-酰基或-O-葡糖基，或磷酸酯，这类被掩蔽的基团是体内可水解的；用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍。
发明的详细说明
在根据本发明的用途中，优选的式I化合物是这样的化合物，其中Y代表硫或被氧化的硫，例如S(O)或S(O2)；和/或这样的式I化合物，其中R1和R2与它们所连接的并且携带基团X的碳原子一起构成C3-C5烯属基团，例如C3-C5烯基，或C3-C5碳环，所述环优选地是饱和的，例如C3-C5亚烷基；和/或这样的式I化合物，其中X代表羟基；和/或这样的式I化合物，其中Q代表可选被一个或多个氟原子取代的亚苯基；和/或这样的式I化合物，其中R3代表氢；和/或这样的式I化合物，其中n是1。
可用于本发明的具体化合物实例是：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物101)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-1-丁氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物104)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物105)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(1-羟基-环己-1-基)-丙-2-炔-1-基氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物110)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(S)-甲基-(4-羟基-戊-2E-烯-1-基氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物112)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(R)-甲基-(4-羟基-戊-2E-烯-1-基氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物113)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-环丙基-2(S)-羟基-乙基)-硫基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物114)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-环丙基-2(R)-羟基-乙基)-硫基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物115)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物118和119)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物120)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(S)-甲基-(3-羟基-3-甲基-1-丁硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物122)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(R)-甲基-(3-羟基-3-甲基-1-丁硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物123)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(S)-甲基-(3-羟基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物124)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-22(R)-甲基-(3-羟基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物125)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-((1-羟基-1-乙基)丙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物143)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-乙基)丙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物146)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物148)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基-2-乙基-1-丁硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物150)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-乙基-1-己硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物151)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-苯氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物152)，和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2(Z)-烯氧基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物154)。
可用于本发明的优选化合物是：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物102)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊氧基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物103)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-断-孕-(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物106)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2(E)-烯氧基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物107)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物108)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-三氟甲基-5，5，5-三氟-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物109)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物111)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基-2-甲基-1-丙硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物116)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物117)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物121)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-羟基-5-甲基-1-己氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物126)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[2-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物127)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[2-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物128)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物129)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[4-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物130)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[4-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物131)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(羟甲基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物132)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基亚磺酰基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物133)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物134)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，-10(19)-三烯(化合物135)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物136)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-(羟甲基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物137)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，-10(19)-三烯(化合物138)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-乙基-1-己-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物139)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基苯氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物140)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基苯氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物141)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物142)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-乙基)丙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物144)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物145)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物147)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物149)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，-7(E)，10(19)-三烯(化合物153)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-(羟甲基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物163)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-乙基)丙基))苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物164)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22(R)-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物165)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22(S)-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物166)，和所述化合物的衍生物，其中一个或多个羟基已被转化为-O-酰基或-O-葡糖基，或磷酸酯，这类被掩蔽的基团是体内可水解的，用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍。
R1和R2在单独时的实例包括(除氢以外)甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正-、异-与环-丙基和1-甲基乙烯基。若R1和R2是不同的，则优选的是R1代表氢，R2代表环丙基。优选这样的化合物，其中R1＝R2，代表甲基、乙基、氢或CF3。
优选使用这样的通式I化合物，其中R1和R2各自独立地代表C1-C2烷基，例如甲基和乙基，且其中Q代表1，4-取代的亚苯基。
R1和R2在一起时的实例包括二-、三-、四-与五-亚甲基。优选为五-亚甲基。
Q的实例包括亚甲基、二-、三-与四-亚甲基、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、(CH2)2CF2、亚苯基(C6H4；邻、间、对)、-CH2-(C6H4)-(邻、间、对)和-(C6H4)-CH2(邻、间、对)。优选间位和对位的C6H4。对位C6H4是最优选的。
R3的实例包括(除氢以外)甲基、正丁基和苯基。优选氢和甲基。
其中一个或多个羟基被掩蔽为体内能够重新转化为羟基的基团的式I衍生物也在本发明的范围内(“I的生物可逆衍生物或前体药物”)。术语“I的生物可逆衍生物或前体药物”包括但不限于这样的所述结构式化合物的衍生物，其中一个或多个羟基已被转化为-O-酰基或-O-葡糖基，或磷酸酯，这类被掩蔽的基团是体内可水解的。其中X是氢的化合物I是另一种类型的前体药物。这些化合物是体外相对无活性的，但是可以在对患者给药后通过酶催的羟基化作用转化为活性式I化合物。
进而，本发明涉及式Ia化合物
Figure A0180434400151
其中R1、R2和Q具有上述含义，m＝0、1或2；n＝1。
优选的式Ia化合物中，R1和R2在单独时的实例包括(除氢以外)甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正-、异-与环-丙基和1-甲基乙烯基。更优选的式Ia化合物中，R1＝R2，或者其中R1和R2各自独立地代表C1-C2-烷基，例如甲基和乙基，甲基是优选的。
优选的式Ia化合物中，Q包括亚甲基、二-、三-与四-亚甲基、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、亚苯基(C6H4；邻、间、对)、-CH2-(C6H4)-(邻、间、对)和-(C6H4)-CH2(邻、间、对)。更优选的式Ia化合物中，Q代表直链亚丙基，它优选地被一个或两个氟原子取代，或者其中Q代表未取代的亚苯基。优选的是Q代表CH2CH2CF2、间-C6H4或对-C6H4。
式Ia化合物还优选地选自：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物155)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物156)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(与化合物159是异构体)(化合物157)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物158)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(与化合物157是异构体)(化合物159)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物160)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(与化合物162是异构体)(化合物161)，和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(与化合物161是异构体)(化合物162)。
定义
“C3-C8碳环”包括具有3-8个碳原子的、饱和的环烷烃和不饱和的环烯烃，例如具有一环内双键的环烯烃。
用在本说明书中的术语“包含”被解释为说明所述特征、整数、步骤或组分的存在，但是不排除一种或多种其他特征、整数、步骤、组分或其组合的存在或加入。
从式I和Ia可以看到，根据R1、R2、R3和X的含义，本发明化合物可以包含若干非对映异构型(例如在标以星号的碳原子上的 R或S构型)。本发明涵盖所有这些非对映异构体的纯净形式以及非对映异构体的混合物。本发明化合物在结构上不同于所有上述氧杂与硫杂化合物之处在于它们在20-位具有R-构型。
其中Y＝O或S的式I或Ia化合物可以适宜从维生素D衍生物1制备(Tetrahedron(四面体)，43，4609(1987))，例如流程1和2所述途径。Ib的 O-烷基化或III的 S-烷基化得到IV是这样实现的，在碱性条件下用通式Z-R的侧链构件处理，其中Z是离去基团，例如卤素(Cl、Br或I)或对-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R是-(Q)-[C(R1)(R2)]nX或任选地可以在任意适宜的后续阶段(或历经若干阶段)转化为它的原子团。因而R在化合物IV、V、VI和VII中不必沿着特定的合成顺序具有相同含义。R向-(Q)-[C(R1)(R2)]nX的转化可以涉及若干步骤，并且可能涉及敏感的分子三烯系统的临时保护。这种途径的替代选择涉及将中间体II(Z是如上所述的离去基团)在碱性条件下用侧链构件HY-R处理，其中Y是氧或硫，R是如上所述的，得到中间体IV。除了任何必要的侧链(R)内修饰以外，IV向I的转化涉及光异构化步骤和脱甲硅烷基步骤，类似于其他维生素D类似物合成的最后阶段所用步骤(参见欧洲专利No.0 227 826)。
改变烷基化反应(d或e)和光异构化反应(g)的顺序可能是适宜的，在这种情况下，I、Ia、II或III的(5Z)-异构体是关键的中间体。
侧链构件RZ是已知的化合物(一些描述在国际专利申请PCT/DK89/00079中)，或者可以类似于PCT/DK 89/00079所述制备。R通常为-(Q)-[C(R1)(R2)]nX1，其中X1是被保护的OH基团，例如四氢吡喃氧基或三烷基甲硅烷氧基(任何这类没有描述在PCT/DK 89/00079中的THP醚RZ都容易从相应的醇制备)。
侧链构件HY-R也是已知的化合物，或者可以通过类似于用于制备这类已知化合物的方法加以制备。
如上流程所示，至少对于23-硫杂化合物来说，该途径不排除推迟23-硫羟的烷基化直至最后一步(例如IX→Ia(流程3))。
其中Y＝S(O)或S(O2)的式I化合物可以适宜经由其中Y＝S的相应化合物IV、V、VI、VII或I的氧化作用加以制备，例如在含水甲醇中用过氧化氢和钨酸钠(该非对映异构亚砜(Y＝S(O))可以通过色谱法分离)。
在全文中使用下列标准缩写：
Me＝甲基
Et＝乙基
Prn＝正丙基
Pri＝异丙基
But＝叔丁基
THP＝四氢-4H-吡喃-2-基
THF＝四氢呋喃
Ts＝对-甲苯磺酰基
TBA＝四(正丁基)铵
DMF＝二甲基甲酰胺流程1
Figure A0180434400191
                           WO 01/56981                                     PCT/DK01/0006912流程2 流程3
Figure A0180434400211
流程1、2和3的注释a)与R3的缩甲醛来源反应(例如对于R3＝H，用NaBH4还原，或者对于R3＝烷基，与R3Li反应)；对于R3＝烷基，任选地分离非对映异构体(例如通过色谱法)。b)OH转化为离去基团(例如对于Z＝OTs，通过甲苯磺酰化)。c)(i)用硫代乙酸酯亲核取代，(ii)碱水解。d)在碱的存在下(例如KOH、KOBut或KH)，有或没有催化剂(例如18-冠醚-6)，在溶剂中(例如THF)，用侧链构件R-Z烷基化。e)在碱的存在下(例如NaH)，在溶剂中(例如DMF)，与侧链构件R-YH反应。f)任选地修饰侧链中的官能团。g)用hυ-三重态敏化剂异构化，例如蒽。h)用TBA+F-或HF去保护。
应当注意，尽管所示中间体可以具有被保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式的羟基，不过本发明的范围不排除使用本领域熟知的可供选择的羟基保护基团(例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective groups in organic synthesis″(有机合成中的保护基团)，第3版，Wiley，New York，1999所述那些)，以及可供选择的去保护反应。
附图的说明
图1是对根据本文所述OVX大鼠模型的大鼠腰椎L4重量的效果图解，其中各组动物接受根据下列流程的治疗。统计学分析显示在图解下方。利用Kruskal-Wallis检验研究组间差异，包括多对比程序：ns代表无显著性，nt代表未检验，*代表p＜0.05。在p＜0.05下的差异被视为显著的。结果列在棒形图中，以平均±SD表示。
将动物分成6组：
第1组：空白对照，给以丙二醇0.1mL/kg(载体)
第2组：OVX大鼠对照，给以丙二醇0.1mL/kg(载体)
第3组：OVX大鼠，给以1α，25(OH)2D3，0.25μg/kg
第4组：OVX大鼠，给以化合物145，10μg/kg
第5组：OVX大鼠，给以化合物145，50μg/kg
第6组：OVX大鼠，给以化合物145，100μg/kg
图2是腰椎L3.的生物力学试验图解。在材料试验机(Alwetron TCT5，Lorentzen and Wettre，Stockholm，Sweden)内沿着近-远轴试验椎体圆柱，变形率恒定为2mm/min。在压缩期间，记录负载-变性曲线，贮存在PC上(ProLinea 4/33，Compaq，USA)。Fmax是负载-变性曲线上的最大点。
按照本文所述OVX大鼠模型处理大鼠，其中各组动物接受与图1相同的流程处理。统计学分析显示在图解下方，参照关于图1的说明。
药理学方法——关于骨质疏松的OVX大鼠模型
为了研究本发明维生素D类似物的骨合成代谢性质和体内预防或治疗骨骼去矿化的效果，使用4周的OVX大鼠模型：
对切除卵巢的大鼠模型(OVX模型)口服给药28天，可用于筛选维生素D类似物。在这种模型中，卵巢切除术对网状骨质网所引起的变化等同于在衰老和绝经期间的人骨骼中所见到的那些。除此以外，该模型和下列分析可以在非常标准化的条件下进行。使用1α，25(OH)2D3作为参照化合物。
动物和饲料：
体重约130g的雌性Sprague Dawley大鼠(40-45日龄)是从MB，Ejby，Denmark购买的。用商品饲料喂养动物，使其可以自由接近食物和水。将动物分组，接受不同的治疗。
卵巢切除术程序：
将动物麻醉，通过背部切口切除卵巢。卵巢切除术后2周开始OVX动物的处理。对动物口服给药28天。口服剂量为管饲0.1mL/100g体重。每天在口服给药前记录每只动物的体重。在第7、14、21和28天，将动物单独置于新陈代谢笼内达24小时，收集尿液。将尿液冷冻在-20℃下，用于后面的钙测量。
在第28天，将动物麻醉，通过心脏穿刺或者从眶静脉获得2mL血液，然后用CO2使动物安乐死。然后除去血清部分，冷冻在-20℃下，用于后面的钙、磷和肌酸酐测量。
除去子宫，称重，确认卵巢切除。除去脾和胸腺，称重，用于评价一般免疫状态。
除去左右股骨、左右胫骨、腰椎3与4(L3和L4)，洗去所有软组织和结缔组织。将左股骨、左右胫骨和L4在50-60℃烘箱内干燥至少24小时，之后立即称重。将骨在800℃烘箱内灼烧4小时，溶于1N HCl，在日立911自动分析仪中分析钙含量。将右股骨和L3保持在0.9％ NaCl中，冷冻在-20℃下，用于后面的生物力学试验，该试验是由Jesper Skovhus Thomsen和Lis Mosekilde在Aarhus University进行的，测量各种生物力学参数。
化合物145与参照剂量的1，25(OH)2D3(1，25D3)(0.25μg/kg)和OVX对照组相比的效果(以％显示)如表1至4所示。
表1：对尿钙的效果
化合物145 1μg/kg 10μg/kg 25μg/kg 50μg/kg  75μg/kg 100μg/kg
Vs MTR/16 MTR/16 MTR/23 MTR/27 MTR/23 MTR/27 MTR/27 MTR/23
1，25D3 无 ＜＜＜ ＜＜＜ ＜＜ ＜＝ ＝ ＞＝ ＜＝
Ovx对照 -23 104 45 155 373 750 777 463
表2：对血清钙的效果
化合物145 1μg/kg 10μg/kg 25μg/kg 50μg/kg 75μg/kg 100μg/kg
Vs MTR/16 MTR/16 MTR/23 MTR/27 MTR/23 MTR/27 MTR/27 MTR/23
1，25D3 无 无 ＜ ＜ 无 ＝ ＝ 无
Ovx对照 0 3 6 11 2 18 20 -5
表3：对骨重量的合成代谢效果
化合物145 1μg/kg 10μg/kg 25μg/kg  50μg/kg 75μg/kg 100μg/kg
Vs MTR/16 MTR/16 MTR/23 MTR/27 MTR/23 MTR/27 MTR/27 MTR/23
股骨 1，25D3 ＜＝ ＞ ＞＝ ＞ ＞＞ ＞ ＞ ＞
Ovx对照 6 10 5 4 14 6 8 9
胫骨 1，25D3 ＜＝ ＞ ＞＝ ＞ ＞＞ ＞ ＞ ＞
Ovx对照 6 8 5 3 13 4 7 7
胫骨Meta. 1，25D3 ＜ ＞ ＜ ＞ ＝ ＞ ＞＞ ＝
Ovx对照 6 14 8 -2 22 -1 9 24
L4 1，25D3 ＜＝ ＞ ＞＝ ＞ ＞＞ ＞ ＞ ＞
Ovx对照 9 13 4 9 15 11 13 12
表4：对骨强度的效果
化合物145 1μg/kg 10μg/kg 25μg/kg 50μg/kg 75μg/kg 100μg/kg
Vs MTR/16 MTR/16 MTR/23 MTR/27 MTR/23 MTR/27 MTR/27 MTR/23
股骨Dia. 1，25D3 ＜＝ ＝ ＜＝ ＞ ＝ ＞ ＞ ＝
Ovx对照 -5 9 -1 5 4 -3
股骨Meta. 1，25D3 ＜ ＝ ＜ ＞ ＞ ＞ ＞＞ ＝
Ovx对照 6 39 43 31 50 21
L3 1，25D3 ＜ ＞ ＝ ＜＝ ＞ ＜ ＝ ＞
Ovx对照 23 27 45 22 38 37
＜    不如参照剂量的1，25D3(0.25μg/kg)的效果＜＝  不如或者等于参照剂量的1，25D3(0.25μg/kg)的效果＝    等于参照剂量的1，25D3(0.25μg/kg)的效果＝＞  等于或者好于参照剂量的1，25D3(0.25μg/kg)的效果＞    好于参照剂量的1，25D3(0.25μg/kg)的效果
从表1至4和图1与图2可以看出，化合物145的骨合成代谢效果相当于或者甚至好于1，25D3，骨重量增加(图1)和骨的生物力学强度增加(图2)证明了这一点，而减少了不利的钙血后果，这证明了该化合物的真正的合成代谢效果。因而，本发明化合物尤其可用于制备药物组合物，该组合物用于治疗如本文所指定的具体的人与兽医障碍。
药物制剂
尽管将单独的活性成分(也就是作为未加工化学品)给药是可能的，不过优选提供药物制剂。活性成分适宜占制剂重量的0.1ppm至1％。
兽医和人医用的本发明制剂因而包含活性成分以及药学上可接受的载体和可选的其他治疗成分。载体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
制剂例如包括适合口服、眼、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、透皮、关节内与局部、鼻或颊给药的形式。
术语“剂量单位”表示单元的、即单一的剂量，它能够对患者给药，并且容易处理和包装，仍然保持物理与化学稳定的单位剂量包含活性物质本身或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
制剂可以适宜为剂量单位的形式，并且可以通过药学领域熟知的任意方法加以制备，参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy(Remington：药学科学与实践)，第19版，1995。所有方法都包括使活性成分与载体结合的步骤，载体构成一种或多种附属成分。一般来说，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后如果必要的话，使产物成型为所需的制剂。
适合口服给药的本发明制剂可以是不连续单位的形式，例如胶囊剂、药囊剂、片剂或锭剂，每粒含有预定量的活性成分；可以是粉剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体中的溶液或悬液的形式；或者可以是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。优选地将活性化合物溶解或悬浮在非水性液体中，例如植物油，以包封在明胶胶囊内。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中结合有活性成分和载体，或者灌肠剂的形式。
适合肠胃外给药的制剂适宜包含活性成分的无菌油性或水性制剂，它优选地是与受者血液等渗的。透皮制剂可以是硬膏剂的形式。
适合关节内或眼科给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂的形式，活性成分可以是微晶形式，制剂例如是水性微晶悬液的形式。还可以使用脂质体制剂或生物可降解聚合物系统进行活性成分的关节内和眼科给药。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、水包油型或油包水型乳剂，例如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或悬液，例如滴剂。
片剂或胶囊剂一般优选用于活性成分的全身给药。片剂可以这样制备，压制或模制活性成分与可选的一种或多种附属成分。压制片可以这样制备，在适合的机械中压制自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以这样制备，在适合的机械中模制已用惰性液体稀释剂湿润过的粉状活性成分和适合的载体的混合物。
关于鼻给药或者通过粉剂、自推进剂或喷雾剂的吸入作用给药，可以使用喷雾罐、喷雾器或雾化器。制剂在被给药时的粒径优选为10μ至100μ。这类制剂最优选地是微细粉碎的粉末形式，用于从粉剂吸入装置或自推进粉末分配制剂呼吸给药。在自推进溶液和喷雾剂的情况下，可以这样实现效果，选择具有所需喷雾特征(也就是能够产生具有所需粒径的喷雾)的阀，或者将活性成分结合成控制粒径的悬浮粉末。这些自推进制剂可以是粉末分配制剂或分配活性成分成溶液或悬液液滴的制剂。
自推进粉末分配制剂优选地包含固体活性成分的分散颗粒和在大气压下沸点低于18℃的液体推进剂。液体推进剂可以是任意已知适合给药的推进剂，并且可以包含一种或多种医学上可接受的惰性气体或其混合物。推进剂一般占制剂的45至99.9％ w/w，而活性成分占制剂的1ppm至1％w/w。
除了上述成分以外，本发明制剂还可以包括另外一种或多种成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂——例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)——、乳化剂等。
如上所述，式I或Ia化合物可以用于治疗或预防骨质疏松或相关骨障碍。因此，本发明还涉及治疗骨质疏松和相关疾病的方法，包含对需要它的患者给以有效量的式I或Ia化合物。
此外，本发明涉及式Ia化合物在药物组合物中的用途，该组合物用于局部或全身治疗或预防用维生素D或维生素D类似物治疗有效的人与兽医障碍，例如牛皮癣与其他角化作用紊乱，与HIV有关的皮肤病，伤口愈合，各种癌、例如白血病、乳腺癌、脑神经胶质肿瘤、骨肉瘤、骨髓纤维化、黑瘤、其他皮肤癌，免疫系统疾病或失调，例如宿主对移植物与移植物对宿主的反应和移植排斥，自体免疫疾病、例如盘状与系统红斑狼疮、糖尿病，慢性自体免疫型皮肤病，例如硬皮病和寻常天疱疮，炎性疾病、例如哮喘和类风湿性关节炎，以及大量其他疾病状态，包括甲状旁腺机能亢进、特别是与肾衰有关的继发性甲状旁腺机能亢进、认知减退或老年性痴呆(阿尔茨海默氏病)与其他神经变性疾病、高血压、痤疮、脱发、皮肤萎缩——例如类固醇诱发的皮肤萎缩——、皮肤老化——包括光老化，还涉及它们用于促进骨生成和治疗/预防骨质疏松与相关骨障碍和骨软化的用途。而且，新颖的本发明化合物的骨合成代谢活性伴有对骨骼肌的强化效果。
为达到治疗效果所需式I或Ia化合物的量当然将因特定化合物、给药途径和接受治疗的哺乳动物而异。本发明化合物可以通过肠胃外、关节内、肠内或局部途径给药。它们被肠内给药后被充分吸收，这是全身障碍治疗中的优选给药途径。在皮肤病学障碍、如牛皮癣或眼部疾病的治疗中，局部或肠内剂型是优选的。
本发明化合物可以联合其他药物或治疗形态使用。在骨质疏松的治疗中，它们可以适当与其他治疗或预防骨质疏松的治疗剂联合，包括雌激素、SERM(选择性雌激素受体调制剂)或双膦酸酯。在牛皮癣的治疗中，本发明化合物可以与其他抗牛皮癣药联合使用，例如类固醇类，或者与其他治疗联合使用，例如光治疗或UV光治疗或联合PUVA治疗。在癌症的治疗中，本发明化合物可以与其他抗癌药或抗癌治疗联合使用，例如放射治疗。在移植物排斥和移植物对宿主的反应的预防中，或者在自体免疫疾病的治疗中，本发明化合物可以有利地与其他免疫抑制/免疫调制药物或治疗联合使用，例如环孢菌素A。
本发明进一步涉及治疗患有上述病理学状态之一的患者的方法，所述方法由对需要治疗的患者给以有效量的一种或多种式I或Ia化合物组成，单独或者联合一种或多种其他常用于治疗所述病理学状态的治疗活性化合物。本发明化合物和/或其他治疗活性化合物的治疗可以是同时或间隔进行的。优选用本发明化合物治疗的病理学状态是类固醇诱发的、老年性和绝经后骨质疏松。
关于全身治疗，所给药的每日剂量为0.001-100μg每kg体重、优选为0.01-50μg/kg哺乳动物体重、例如0.05-30μg/kg的式I或Ia化合物，通常相当于约0.5μg至约6mg的成人每日剂量。在皮肤病学障碍的局部治疗中，所给药的软膏剂、霜剂或洗剂含有0.1-500μg/g、优选为0.1-100μg/g的式I或Ia化合物。对于眼科局部使用，给药软膏剂、滴剂或凝胶剂，它含有0.1-500μg/g，优选0.1-100μg/g式I或Ia化合物。口服组合物优选配制成片剂、胶囊剂或滴剂，每剂量单位含有0.05-50μg、优选为0.1-25μg的式I或Ia化合物。
下列制备例和实施例进一步描述本发明，它们决不打算限制所要求保护的发明的范围。
制备例和实施例
一般说明
示范性化合物Ia列在表5中。在制备例中涉及的流程1、2和3的中间体通过表6中的数字和对应结构式加以鉴别。它们用于阐述示范性化合物Ia的典型合成。
关于1H核磁共振光谱(300MHz)，对于氘代氯仿溶液的化学漂移值(δ)以ppm表示(另有规定除外)，相对于内标四甲基硅烷(δ＝0)或氯仿(δ＝7.25)而言。在大约中点位置给出多重峰(m)的值，无论定义与否(双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))，除非引用一个范围(s＝单峰，b＝宽峰)。偶合常数(J)以赫兹表示，有时约等于最接近的单位。关于13C核磁共振光谱(75.5MHz)，对于氘代氯仿溶液的化学漂移值(δ)以ppm表示(另有规定除外)，相对于内标四甲基硅烷(δ＝0)或氯仿(δ＝76.81)而言。
乙醚是二乙醚，经过钠的干燥。THF经过钠-二苯酮的干燥。石油醚指的是戊烷级分。如果没有指定，％表示v/v％。反应是在室温下进行的，除非另有注解。所述处理程序涉及用指定溶剂(否则有机反应溶剂)稀释，用水、再用盐水萃取，经无水MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到残余物。色谱法是在硅胶上进行的。
表5：式Ia化合物的实例，其中n＝0(化合物147、148、149)或n＝1(式I化合物101至154列在WO 91/15475的对应表1中，引用在此作为参考文献)。对于给出实施例编号的化合物提供了细节；其他化合物可以利用类似的反应顺序从已知原料制备。化合物No. 实施例No. R3      m      Q              R1      R2142       1         H       0      邻-C6H4      Me      Me144       2         H       0      间-C6H4      Et      Et145       3         H       0      对-C6H4      Me      Me147       4         H       0      邻-C6H4      -       -148       5         H       0      间-C6H4      -       -149       6         H       0      对-C6H4      -       -155       7         H       0      (CH2)2CF2   Me      Me156       8         H       1      (CH2)2CF2   Me      Me157Ω           9         H       1      间-C6H4      Me      Me158       10        H       2      间-C6H4      Me      Me159ΩΩ        11        H       1      间-C6H4      Me      Me160       12        H       2      对-C6H4      Me      Me161Φ               13          H     1       对-C6H4       Me      Me162ΦΦ             14          H     1       对-C6H4       Me      Me163         15          H     0       对-C6H4       H       H164         16          H     0       对-C6H4       Et      Et165     17          Me    0       对-C6H4       Me      Me166   18          Me    0       对-C6H4       Me      MeΩ与化合物159是异构体ΩΩ与化合物157是异构体Φ与化合物162是异构体ΦΦ与化合物161是异构体与化合物166是异构体
Figure A0180434400314
与化合物165是异构体
表6：用于合成式I或Ia化合物的中间体化合物(化合物2至66列在WO 91/15475的对应表2中，按照WO 91/15475的制备例1至64和通用程序1至7制备，引用在此作为参考文献)。
Figure A0180434400321
#与化合物72是异构体##与化合物70是异构体¤与化合物76是异构体¤¤与化合物75是异构体ω与化合物91是异构体ωω与化合物90是异构体与化合物93是异构体与化合物92是异构体化合物95是异构体
Figure A0180434400332
化合物94是异构体
制备例
制备例1：化合物67
方法：通用程序3
化合物IV：化合物68
色谱洗脱剂：含0-4％乙酸乙酯的石油醚
13C NMR：δ＝148.1，140.4，135.0，123.9，122.9，117.9，111.0，75.6，71.9，67.3，55.9，55.6，
45.8，45.5，44.6，40.4，39.2，35.6，31.8，28.6，26.9，25.8，25.7，25.7，25.6，24.1，23.3，21.8，
18.6，18.0，17.9，12.3，2.1，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例2：化合物68
方法：通用程序2，但是用THF/六甲基磷三酰胺20∶1(v/v)代替DMF。
化合物II：化合物5
R-YH：化合物69
13C NMR：δ＝153.4，142.7，135.4，123.9，121.5，116.4，106.5，75.6，70.0，67.0，56.1，55.6，
45.6，43.8，40.3，39.2，36.4，35.6，31.8，28.7，26.9，25.6，24.8，24.1，23.3，21.9，18.6，18.1，
17.9，12.3，2.1，-4.9，-5.1，-5.1.
制备例3：化合物69
  3，3-二氟-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)戊硫醇
方法：将溴化甲基镁(3M，2eq.)的乙醚溶液加入到4-溴-2，2-二氟丁酸酯(D.Morel和F.Dawans，Tetrahedrod(四面体)，33，1445-7，(1977))的乙醚溶液中。经过处理得到5-溴-3，3-二氟-2-甲基-丙-2-醇。13C NMR：δ＝123.9，72.8，35.2，23.4，23.1。将该化合物(2.0g)、三乙胺(1.70mL)和4-(二甲氨基)-吡啶(59mg)的二氯甲烷(25mL)溶液用三甲基甲硅烷基氯(1.52mL)在室温下处理过夜，用二氯甲烷处理和色谱(含1-3％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂)处理后得到1-溴-3，3-二氟-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-戊烷。13C NMR：δ＝123.6，75.5，35.2，24.2，23.9，2.1。使该化合物(1.62g)与 O-乙基黄原酸(xantogenate)钾(1.80g)的丙酮(15mL)溶液在室温下反应过夜，用氯仿/饱和氯化铵水溶液处理，得到S-(3，3-二氟-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-戊基)-O-乙基黄原酸酯。13C NMR：δ＝214.0，123.7，75.6，69.7，30.5，28.2，24.0，13.5，2.1。使该化合物(0.6g)与乙醇胺(0.22mL)的DMF(5mL)溶液在室温下反应30分钟，用水/乙醚处理。经过色谱法(乙醚/石油醚1∶100作为洗脱剂)处理得到化合物69。13CNMR：δ＝123.9，75.5，35.8，24.0，17.0，2.1。
制备例4：化合物70和72
利用WO 91/15475制备例41的方法制备该化合物，但是使用化合物57作为原料代替化合物15。
化合物70，最低Rf，13C NMR：＝150.8，148.1，144.1，139.8，135.3，128.8，127.4，
   122.9，122.7，120.1，118.0，110.9，72.3，71.8，67.3，65.3，55.7，45.8，45.3，44.6，40.3，31.7，
   31.6，31.3，28.5，26.1，25.6，25.6，23.1，21.5，19.5，18.0，17.9，12.0，-4.9，
   -5.0，-5.3.化合物72，最高Rf，13C NMR：δ＝150.6，148.1，144.7，139.8，135.3，129.0，126.9，
122.7，122.0，119.8，118.1，111.0，72.3，71.9，67.3，65.6，56.2，55.9，45.9，45.5，44.6，40.6，
31.7，31.6，31.0，28.5，26.9，25.7，25.6，23.1，21.6，18.7，18.0，17.9，12.3，
-4.9，-5.0，-5.3.
制备例5：化合物71
利用WO 91/15475制备例42的方法制备该化合物，但是使用化合物57作为原料代替化合物43和/或44。
13C NMR：δ＝150.8，148.1，139.9，139.6，135.4，129.6，129.0，126.1，123.7，122.7，118.1，
111.0，72.2，71.8，67.3，61.6，55.8，55.6，45.8，45.3，44.6，40.4，31.7，30.5，29.5，28.4，26.3，
25.6，25.6，23.1，21.3，19.4，18.0，17.9，12.1，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例6：化合物73
利用WO 91/15475制备例42的方法制备该化合物，但是使用化合物74作为原料代替化合物43和/或44。
13C NMR：δ＝155.0，148.1，139.6，138.3，135.4，127.7，125.2，122.7，118.1，111.0，72.3，
71.8，67.3，61.7，55.9，55.7，45.8，45.3，44.6，40.4，31.6，30.4，28.5，26.3，25.6，25.6，23.1，
21.3，19.4，18.0，17.9，12.0，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例7：化合物74
方法：通用程序3
原料：化合物82
色谱洗脱剂：含0至50％乙醚的石油醚
13C NMR：δ＝148.1，146.5，140.3，135.7，135.1，128.8，124.8，122.9，117.9，111.0，72.1，
71.8，67.3，55.9，55.6，45.8，45.5，44.6，40.8，40.3，35.2，31.5，28.6，26.8，25.7，25.6，23.3，
21.7，18.7，18.0，17.9，12.2，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例8：化合物75和76
利用WO 91/15475制备例41的方法制备该化合物，但是使用化合物74作为原料代替化合物15。
化合物75，最高Rf，13C NMR：δ＝152.1，148.1，142.7，139.8，135.3，125.3，123.7，
   122.7，118.1，111.0，72.1，71.9，67.3，65.6，56.2，55.9，45.9，45.5，44.6，40.6，31.6，31.0，
   28.5，27.0，25.6，25.6，23.1，21.6，18.7，18.0，17.9，12.3，-4.9，-5.0，-5.3.
化合物76，最低Rf，13C NMR：δ＝152.8，148.1，142.2，139.8，135.2，125.2，124.3，
   122.7，118.0，110.9，72.2，71.8，67.3，65.3，55.7，55.7，45.8，45.3，44.6，40.3，31.6，31.2，
   28.5，26.0，25.6，25.6，23.1，21.5，19.5，18.0，17.9，12.0，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例9：化合物77
方法：通用程序7
原料：化合物78
1H NMR：δ＝7.42(m，2H)，7.17(m，2H)，6.22(d，1H)，6.00(d，1H)，5.17(d，1H)，4.89(s，1H)，
4.85(d，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.25(dd，1H)，2.88(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.43(dd，1H)，
2.20(dd，1H)，1.99(t，1H)，1.68(s，6H)，1.90-1.20(m，13H)，1.08(d，3H)，0.86(s，18H)，0.51(s，3H)，
0.05(s，12H).
制备例10：化合物78
方法：通用程序3
原料：化合物79
色谱洗脱剂：含0至20％乙醚的石油醚
1H NMR：δ＝7.92(d，1H)，7.41(t，1H)，7.28(d，1H)，7.10(t，1H)，6.22(d，1H)，6.02(d，1H)，
5.17(d，1H)，4.85(d，1H)，4.35(m，1H)，4.17(m，1H)，3.81(s，3H)，3.19(dd，1H)，2.82(dd，1H)，
2.72(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.98(t，1H)，1.95-1.30(m，13H)，1.08(d，1H)，
0.90(s，18H)，0.56(s，3H)，0.05(s，12H).
制备例11：化合物79
方法：通用程序2
化合物II：化合物5
R-YH：2-巯基苯甲酸甲酯
1H NMR：δ＝7.93(d，1H)，7.41(t，1H)，7.28(d，1H)，7.13(t，1H)，6.44(d，1H)，5.82(d，1H)，
4.97(d，1H)，4.93(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.21(m，1H)，3.91(s，1H)，3.19(dd，1H)，2.87(d，1H)，
2.73(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.31(d，1H)，2.07(t，1H)，1.95-1.35(m，15H)，1.09(d，1H)，0.89(s，9H)，
0.85(s，9H)，0.57(s，3H)，0.05(s，12H)，
制备例12：化合物80
方法：通用程序3
原料：化合物81
色谱洗脱剂：含0至20％乙醚的石油醚
13C NMR：δ＝148.1，146.3，140.3，137.0，135.0，128.2，127.1，126.5，123.0，122.9，117.9，
111.0，71.9，67.3，55.9，55.6，45.8，45.5，44.6，40.9，40.3，35.3，34.8，28.6，26.8，25.7，25.6，
23.2，21.7，18.6，18.0，18.0，12.3，7.6，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例13：化合物81
方法：通用程序2
化合物II：化合物5
R-YH：3-(3-巯基苯基)戊-3-醇(参见G.Grue-Srensen，E.Binderup和L.Binderup，″Vitamin D，a pluripotent steroidhormone：Structural studies，molecular endocrinology andclinical applications″(维生素D--多能类固醇激素：结构研究、分子内分泌学和临床应用)，Eds.A.W.Norman，R.Bouillon和M.Thomaset，Walter de Gruyter，New York，1994，p.75-76)。
13C NMR：δ＝153.4，146.3，142.7，137.0，135.4，128.2，127.1，126.5，123.0，121.5，116.4，
106.5，70.0，67.0，56.0，55.6，45.6，43.8，40.9，40.2，36.4，35.3，34.8，28.7，26.7，25.7，25.6，
23.3，22.1，21.8，18.6，18.1，17.9，12.3，7.6，-5.0，-5.1，-5.1.
制备例14：化合物82
方法：通用程序2
化合物II：化合物5
R-YH：2-(4-巯基苯基)丙-2-醇(参见G.Grue-Srensen，E.Binderup和L.Binderup，″Vitamin D，a pluripotent steroidhormone：Structural studies，molecular endocrinology andclinical applications″，Eds.A.W.Norman，R.Bouillon和M.Thomaset，Walter de Gruyter，New York，1994，p.75-76)。
13C NMR：δ＝153.4，146.5，142.6，135.7，135.4，128.8，124.8，121.4，116.4，106.5，72.1，
70.1，67.0，56.0，55.6，45.6，43.7，40.8，40.2，36.4，35.2，31.5，28.7，26.8，25.7，25.6，23.3，
21.8，18.7，18.0，17.9，12.3，-5.0，-5.1，-5.1.
制备例15：化合物83
方法：通用程序3
原料：化合物84
色谱洗脱剂：含0至20％乙醚的石油醚
1H NMR：δ＝7.44(d，1H)，7.22(t，1H)，6.96(d，1H)，6.87(t，1H)，6.72(s，1H)，6.19(d，1H)，
5.98(d，1H)，5.15(d，1H)，4.83(d，1H)，4.35(t，1H)，4.15(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.79(dd，1H)，
2.56(dd，1H)，2.41(dd，1H)，2.18(dd，1H)，2.03(t，1H)，1.95-1.3(m，13H)，1.05(d，3H)，0.88(s，18)，
0.34(s，3H)，0.03(m，12H).
制备例16：化合物84
方法：通用程序2。反应条件从30分钟室温变为10分钟60℃。
化合物II：化合物5
R-YH：2-巯基苯酚(10倍摩尔过量于化合物5)
1H NMR：δ＝7.45(d，1H)，7.22(t，1H)，6.96(d，1H)，6.65(t，1H)，6.73(s，1H)，6.42(d，1H)，
5.79(d，1H)，4.97(t，1H)，4.92(t，1H)，4.51(dd，1H)，4.20(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.84(dd，1H)，
2.56(dd，1H)，2.50(d，1H)，2.29(d，1H)，2.00(t，1H)，1.95-1.3(m，13H)，1.06(d，3H)，0.89(s，9H)，
0.84(s，9H)，0.35(s，3H)，0.05(m，12H)，
制备例17：化合物85
方法：通用程序2。用化合物87代替化合物II。反应条件从30分钟室温变为10分钟60℃。
R-YH：3-巯基苯酚(10倍摩尔过量于化合物87)
色谱洗脱剂：含0至20％乙醚的石油醚
13C NMR：δ＝155.6，148.1，140.3，139.3，135.0，129.6，122.9，120.8，117.9，115.2，112.4，
111.0，71.8，67.4，55.9，55.6，45.8，45.5，44.6，40.3，35.2，28.6，26.8，25.7，25.6，23.3，21.8，
18.7，18.0，18.0，12.3，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例18：化合物86
方法：通用程序2。反应条件从30分钟室温变为10分钟60℃。
化合物II：化合物5
R-YH：3-巯基苯酚(10倍摩尔过量于化合物5)
制备例19：化合物87
方法：通用程序3
原料：化合物5
色谱洗脱剂：含10％乙醚的石油醚
13C NMR：δ＝148.1，144.4，139.9，135.2，133.1，129.5，127.7，122.8，118.0，111.0，74.1，
71.8，67.3，55.7，52.2，45.8，45.1，44.6，39.6，35.2，28.5，26.6，25.6，25.6，23.1，21.7，21.4，
18.0，17.9，16.5，12.1，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例20：化合物88
方法：通用程序2。反应条件从30分钟室温变为10分钟60℃。用化合物87代替式II化合物。
R-YH：4-巯基苯酚(10倍摩尔过量于化合物5)
13C NMR：δ＝154.4，148.1，140.4，135.0 132.9127.7，122.9，117.9，115.8，111.0，71.8，
67.4，55.9，55.5，45.8，45.5，44.6，42.9，40..3，35.4，28.6，26.8，25.7，25.6，23.3，21.7，18.6，
18.0，18.0，12.2，-4.9，-5.0，-5.3.
制备例21：化合物89
方法：通用程序4
用通式VIII化合物：化合物87代替原料V。
通过从乙酸乙酯中重结晶，纯化化合物89。
制备例22：化合物90
方法：利用WO 91/15475制备例3所用方法，但是用化合物3代替化合物2。
制备例23：化合物91
方法：利用WO 91/15475制备例3所用方法，但是用化合物4代替化合物2。
制备例24：化合物92
方法：通用程序3
原料：化合物90
色谱洗脱剂：含10％乙醚的石油醚
制备例25：化合物93
方法：通用程序3
原料：化合物91
色谱洗脱剂：含10％乙醚的石油醚
制备例26：化合物94
方法：通用程序4
原料V：化合物92
制备例27：化合物95
方法：通用程序4
原料V：化合物93
实施例
实施例1：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物142
方法：通用程序4.原料V：化合物77.1H NMR：δ＝7.44(m，2H)，7.19(m，2H)，6.36(d，1H)，6.02(d，1H)，5.32(d，1H)，4.99(s，1H)，4.89(s，1H)，4.42(m，1H)，4.13(m，1H)，3.25(dd，1H)，2.88(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.30(dd，1H)，2.05-1.25(m，16H)，1.68(s，6H)，1.08(d，3H)，0.53(s，3H).
实施例2：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-乙基)丙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物144
方法：通用程序4
原料V：化合物80
13C NMR：δ＝147.7，146.5，142.7，137.2，133.1，128.4，127.3，126.7，124.9，123.2，117.2，
111.8，70.8，66.9，56.1，55.8，45.8，45.3，42.9，41.2，40.3，35.5，35.0，29.0，26.8，23.5，22.1，
18.8，12.5，7.8.
实施例3：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物145
方法：通用程序4
原料V：化合物74
13C NMR：δ＝147.7，146.7，142.6，135.8，133.2，129.0，125.0，124.8，117.3，111.8，72.3，
70.8，66.8，56.1，55.8，45.8，45.2，42.9，41.0，40.3，35.4，31.7，29.0，26.9，23.5，22.1，18.9，
12.5.
实施例4：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物147
方法：通用程序4
原料V：化合物83
1H NMR：δ＝7.45(d，1H)，7.23(t，1H)，6.97(d，1H)，6.85(t，1H)，6.74(s，1H)，6.34(d，1H)，
5.98(d，1H)，5.31(d，1H)，4.97(d，1H)，4.42(m，1H)，4.21(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.80(dd，1H)，
2.52(m，2H)，2.29(dd，1H)，2.0-1.20(m，16H)，1.06(d，3H)，0.35(s，3H).
实施例5：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物148
方法：通用程序4
原料V：化合物85
13C NMR：δ＝155.8，147.6，142.7，139.4，133.1，129.8，125.0，121.1，117.2，115.5，112.7，
111.9，70.9，66.9，56.1，55.7，45.8，45.3，42.9，40.5，40.3，35.3，29.0，26.9，23.6，22.1，18.9，
12.5.
实施例6：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物149
方法：通用程序4
原料V：化合物88
13C NMR：δ＝154.8，147.6，142.8，133.2，133.0，127.7，125.0，117.2，116.0，111.9，70.9，
66.9，56.2，55.7，45.8，45.3，43.1，42.8，40.4，35.5，29.0，26.9，23.6，22.1，18.7，12.4.
实施例7：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物155
方法：通用程序5
原料V：化合物67
13C NMR：δ＝147.6，142.7，133.2，124.9，124.4，117.3，111.8，73.1，70.8，66.8，56.1，55.7
45.8，45.3，42.9，40.4，39.4，35.7，32.2，29.0，26.9，24.8，23.5，23.5，22.1，18.8，12.5.
实施例8：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物156
方法：同WO 91/15475的制备例41
原料I：化合物155
13C NMR：δ＝147.7，142.1，133.5，126.1，124.7，117.5，111.8，73.1，70.8，66.8，60.5，58.5，
56.3，56.0，45.8，45.3，42.9，40.4，31.9，28.9，26.2，23.5，23.4，22.0，19.4，18.4，12.8.
实施例9：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物157(与化合物159是异构体)
方法：通用程序4
原料V：化合物70
13C NMR：δ＝151.3，147.7，143.8，141.9，133.7，129.0，127.8，124.5，123.1，120.4，117.5，
111.7，72.3，70.7，66.7，65.3，55.9，55.8，45.6，45.2，42.9，40.4，31.8，31.8，31.4，28.9，26.2，
23.4，21.8，19.7，12.2.
实施例10：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物158
方法：通用程序4
原料V：化合物71
13C NMR：δ＝151.1，147.6，141.9，140.1，133.5，129.8，129.2，126.3，124.7，123.9，117.5，
111.8，72.4，70.8，66.8，61.8，56.0，55.9，45.6，45.2，42.9，40.5，31.9，30.6，28.9，26.4，23.4，
21.7，19.6，12.4.
实施例11：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物159(与化合物157是异构体)
方法：通用程序4
原料V：化合物72
13C NMR：δ＝150.8，147.7，144.9，142.1，133.4，129.2，127.2，124.7，122.2，120.0，117.5，
111.8，72.5，70.8，66.8，65.8，56.4，56.1，45.8，45.3，42.9，40.6，31.9，31.8，31.1，28.9，27.0，
23.4，22.0，18.9，12.5.
实施例12：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物160
方法：通用程序4
原料V：化合物73
13C NMR：δ＝155.4，147.6，141.8，138.3，133.6，127.9，125.5，124.6，117.6，111.8，72.4，
70.7，66.8，61.9，56.1，55.9，45.6，45.2，42.8，40.4，31.8，31.7，30.5，28.9，26.4，23.4，21.7，
19.6，12.3.
实施例13：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯化合物161(与化合物162是异构体)
方法：通用程序4
原料V：化合物75
13C NMR：δ＝152.4，147.7，142.9，142.1，133.5，125.6，124.7，123.9，117.5，111.8，72.4，
70.8，66.8，65.8，56.4，56.1，45.8，45.2，42.9，40.6，31.8，31.1，28.9，27.0，23.4，22.0，18.9，
12.5.
实施例14：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物162(与化合物161是异构体)
方法：通用程序4
原料V：化合物76
13C NMR：δ＝153.3，147.7，141.8，133.7，125.5，124.5，117.5，111.7，72.2，70.6，66.7，65.3，
55.9，45.6，45.2，42.9，40.3，31.8，31.4，28.9，26.1，23.4，21.8，19.7，12.2.
实施例15：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-(羟甲基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物163
方法：通用程序2。
用化合物89代替化合物II。
R-SH：4-巯基苯甲醇
残余物经过色谱法(硅胶；乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化处理后得到化合物163。
实施例16：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-乙基)丙基))苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物164
方法：通用程序2
用化合物89代替化合物II。
R-SH：3-(4-巯基苯基)戊-3-醇
残余物经过色谱法(硅胶；乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化处理后得到化合物164.
实施例17：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物165(与化合物166是异构体)
方法：通用程序2
用化合物94代替化合物II。
R-SH：2-(4-巯基苯基)丙-2-醇
残余物经过色谱法(硅胶；乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化处理后得到化合物165。
实施例18：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，化合物166(与化合物165是异构体)
方法：通用程序2
用化合物95代替化合物II。
R-SH：2-(4-巯基苯基)丙-2-醇
残余物经过色谱法(硅胶；乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化处理后得到化合物166。
实施例19：含有化合物145的胶囊剂
将化合物145溶于花生油至最终浓度为10μg/mL油。在加热下，将10重量份明胶、5重量份甘油、0.08重量份山梨酸钾和14重量份蒸馏水混合在一起，制成软胶囊。然后向每粒胶囊灌装100μl化合物145的油溶液，以便每粒胶囊含有1μg化合物145。
实施例20：含有化合物145的滴剂
1)含有化合物145油溶液的滴剂
将0.1g化合物145和0.5g D，L-α-生育酚(抗氧化剂)溶于中链甘油三酯(欧洲药典)，得到100L(＝94.5kg)。过滤制剂，将溶液转移至褐色瓶子内，瓶子带有适合的滴管或滴液插件，能使每毫升溶液被分成25滴。
1mL溶液含有1μg化合物145，每滴含有0.04μg化合物145。将瓶子用聚丙烯制成的适合螺帽密封。
2)含有化合物145增溶水溶液的滴剂
A)在不锈钢容器内，将0.2g化合物145和2g D，L-α-生育酚溶于10.2kg(14L)乙醇99.9％和2kg Cremophor RH40(R)(聚烃氧基40氢化蓖麻油)。
B)在单独的容器内，加热溶解54kg纯净水、0.015kg柠檬酸一水合物、0.950kg柠檬酸钠、45kg山梨糖醇和0.150kg对羟基苯甲酸甲酯。
冷却至25度以下后，将溶液B缓慢倒入溶液A，同时搅拌该混合物。Cremophor RH40因此形成胶束溶液，其中水不溶性化合物145和D，L-α-生育酚留在制剂中的溶液中。最后，向制剂中加入纯净水，得到113kg(＝100L)制剂，pH在6.5-7.5的范围内。将制剂过滤，装在褐色瓶子内，瓶子带有适合的滴管或滴液插件和匹配的螺帽。
1mL制剂含有2μg化合物145，例如可被分成20滴，每滴相当于0.1μg化合物145。
实施例21：含有化合物145的注射液化合物145(活性物质)                         10μg磷酸氢二钠二水合物(缓冲剂)                  15.4mg磷酸二氢钠二水合物(缓冲剂)                  2mg氯化钠                                      0.8mg抗坏血酸钠(抗氧化剂)                        5mg来自BASF的SolutolHS 15(增溶剂)            5mg注射用水                                   加至1mL
加热至最高80℃，将SolutolHS 15溶于注射用水。覆盖以氮气。加入缓冲物质和氯化钠，然后将溶液冷却至最高30℃。然后加入抗坏血酸钠，最后将化合物145溶于所得溶液。
将溶液无菌过滤，在适当的时间-温度条件下高压灭菌。

Claims (20)

1、式I化合物的用途其中X代表氢或羟基；Y代表氧或硫，或被氧化的硫，选自基团S(O)和S(O2)；R1和R2可以是相同或不同的，代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C6-烃除去1个氢原子后的残基；或者R1和R2与它们所连接的(在式I中标以星号)并且携带基团X的碳原子一起构成C3-C8碳环；Q代表从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C8-烃除去2个氢原子后的二价残基；R3代表氢或从直链、支链或环状的饱和或不饱和C1-C6-烃除去1个氢原子后的残基；R1、R2和/或Q任选地被一个或多个氘或氟原子取代；n是0或1；和式I化合物的衍生物，其中一个或多个羟基已被转化为-O-酰基或-O-葡糖基，或磷酸酯，这类被掩蔽的基团是体内可水解的；用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍。
2、式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，其中Y代表硫或被氧化的硫，选自基团S(O)或S(O2)。
3、式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，其中R1和R2与它们所连接的(在式I中标以星号)并且携带基团X的碳原子一起构成C3-C5亚烷基或C3-C5碳环，所述环优选地是饱和的。
4、式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，其中Q代表可选被一个或多个氟原子取代的亚苯基。
5、式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，其中R3代表氢。
6、式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，其中n是1。
7、式I化合物的纯非对映异构体或非对映异构体混合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍。
8、如权利要求1至7所定义的式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨障碍，化合物选自：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(1 9)-三烯(化合物102)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊氧基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物103)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-断-孕-(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物106)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2(E)-烯氧基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物107)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物108)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-三氟甲基-5，5，5-三氟-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物109)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物111)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基-2-甲基-1-丙硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物116)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-甲基-1-丁硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物117)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物121)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-羟基-5-甲基-1-己氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物126)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[2-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物127)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[2-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物128)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物129)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[4-(2-羟基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物130)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[4-(3-羟基-3-戊基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物131)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[3-(羟甲基)-苯氧基甲基]-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物132)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基亚磺酰基甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物133)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物134)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基-3-乙基-1-戊基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，-10(19)-三烯(化合物135)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-甲基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物136)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-(羟甲基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物137)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，-10(19)-三烯(化合物138)，(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-4-乙基-1-己-2-炔氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物139)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基苯氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物140)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-羟基苯氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物141)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物142)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-乙基)丙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物144)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物145)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(2-羟基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物147)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，-7(E)，10(19)-三烯(化合物153)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-(羟甲基)苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物163)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4--((1-羟基-1-乙基)丙基))苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物164)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4--((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22(R)-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物165)，和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4--((1-羟基-1-甲基)乙基))苯硫基甲基)-22(S)-甲基-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物166)。
9、通式Ia化合物
Figure A0180434400061
其中R1、R2和Q具有权利要求1指定的含义，m＝0、1或2；n＝1。
10、根据前一权利要求的化合物，其中Q代表未取代的亚苯基。
11、式Ia化合物，选自：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-羟基-苯硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物149)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊硫基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物155)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基-1-戊基亚磺酰基甲基)-9，10断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物156)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物157)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物158)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物159)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物160)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物161)，和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-((1-羟基-1-甲基)乙基)苯基亚磺酰基甲基)-9，10-断-孕-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物162)。
12、药物组合物，含有有效量的一种或多种权利要求9、10或11的化合物以及药学上可接受的无毒载体和/或助剂。
13、根据权利要求12的药物组合物，是剂量单位的形式。
14、根据权利要求13的剂量单位，含有约0.5μg至约6mg、优选约6μg至约3mg式I或Ia化合物。
15、治疗和预防骨质疏松和相关骨疾病的方法，包含对需要它的患者给以有效量的式I或Ia化合物。
16、治疗和预防骨质疏松和相关骨疾病的方法，包含对需要它的患者给以有效量的权利要求9、10或11化合物。
17、根据权利要求9、10或11的化合物的用途，用于制备药物。
18、根据权利要求9、10或11的化合物的用途，用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防骨质疏松和相关障碍。
19、治疗患有选自下组病理学状态的患者的方法：牛皮癣与其他角化作用紊乱，各种癌、例如白血病、乳腺癌、脑神经胶质肿瘤、骨肉瘤、骨髓纤维化、黑瘤、其他皮肤癌，免疫系统疾病或失调、例如宿主对移植物与移植物对宿主的反应和移植排斥，自体免疫疾病、例如盘状与系统红斑狼疮、糖尿病，慢性自体免疫型皮肤病、例如硬皮病和寻常天疱疮，以及大量其他疾病状态，包括甲状旁腺机能亢进、特别是与肾衰有关的继发性甲状旁腺机能亢进、认知减退或老年性痴呆(阿尔茨海默氏病)与其他神经变性疾病、皮肤萎缩——例如类固醇诱发的皮肤萎缩——、皮肤老化——包括光老化，和它们用于促进骨生成和治疗/预防骨质疏松和骨软化的用途，所述方法由对需要治疗的患者单独或者联合一种或多种其他常用于治疗所述病理状态的治疗活性化合物给以有效量的一种或多种式Ia化合物组成。
20、根据前一权利要求的方法，其中所述利用式Ia化合物和可选的其他治疗活性化合物的治疗可以是同时或间隔进行的。
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