CN1671723A - 新的偕二氟化化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的偕二氟化化合物，其中R1是包含被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，R2是氢原子H或游离或被保护的醇官能基，R3优选H、CH2、CH2OH、CH2－OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四－丁基－二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四－丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)等，并且Y，Y’，Y”为独立的基团，其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR’等，其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS等，R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)－烷基、C(＝O)－Bn等，R’＝H、烷基、Ac。本发明特别地用于所述化合物制备抗肿瘤、抗病毒、降血糖和抗炎药物的应用和用于免疫或美容术或抗冻分子的糖肽类似物的应用。

Description

新的偕二氟化化合物、其制备方法及其应用
本发明涉及一种偕二氟化(gem-difluorinated)化合物的合成方法。更具体而言，但不排除，该方法用于糖基偶联的化合物和C-糖苷的制备及抗冻分子的糖肽化合物的制备，其中糖基偶联的化合物和C-糖苷特别是指用于制备抗肿瘤药、抗病毒药、降血糖药、抗炎药剂或甚至是用于免疫学、美容术的那些。
近年来，有关氟化有机分子的研究数量显著增加。对氟影响分子的生物活性作用的认识可解释这一热情。的确，生物活性化合物的生理特性随着氟的引入而发生改变，生物化学家渴望选择性引入氟的新方法。
然而，有关新的重要的生物分子的主要贡献基本上是由单氟化和三氟化引起的。
尽管如此，二氟亚甲基CF2基的引入仍在化合物如Gemcitabine(Gemzar，Lilly)和Vinflunine(Pierrre Fabre)中显示非常重要，Gemcitabine和Vinflunine目前作为抗肿瘤剂用于临床试验(图1)。
生物化合物的选择性氟化之兴趣与氟原子特有的属性相关：它的电负性(负电性最强的原子)，C-F结合能(484KJ.mol-1；C-C：348KJ.mol-1)
作为氧原子的代替者，已经证明二氟亚甲基CF2基是特别有吸引力的候选者：
-一方面，氧原子的电负性(3.5)与CF2基的电负性(3.3)非常接近；
-另一方面，1984年对二磷酸腺苷(ADP)型结构中磷酸(酯)类似物中的氧原子替代进行的初步研究表明通过两个氟原子的空间排布使CF2具有和氧同等的四面体构型，如附图2所示。
而且，由于电负性非常接近，替代引起的电子效应被最小化。
因此，最近合成了磷酸酪氨酸和磷酸丝氨酸类似物，如附图3所示。
这些化合物都是参与细胞内信号转导的磷酸酶抑制剂。
而且，糖基偶联的化合物类似物的合成是在调查研究情况下非常谨慎的进行的。这些化合物是糖和另一种化合物(糖苷配基)如氨基酸(糖蛋白、糖肽)、脂类(糖脂)、类固醇或三萜、生物碱、酮...偶联形成的。
的确，后者与例如细胞膜成分的糖蛋白和糖脂是广泛地参与多种生化过程，如细胞内识别或细胞生长控制的化合物。由于这个原因，糖基偶联的化合物是重要的治疗性WAGER，也发现了其作为抗肿瘤药或抗病毒药的应用。
现在，由于存在糖苷键(一种包括处于端基异构位置的氧的键)，这些化合物相对于一些包括蛋白酶和水解酶的酶体系是很不稳定的。
为了使组分保持它们的生物学性质，糖苷键中氧原子的替代因此是令人感兴趣的，以便该键不再被酶促过程降解。
已经合成了用CH2代替氧的类似物，但是，尽管稳定性提高了，空间位阻也与氧原子相近，但是尚未证实CH2基是初始化合物生物学性质的良好模拟物。
为了赋予生物介质中对糖基偶联物提高的稳定性，研究了其它类的化合物，其中用氮或硫代替氧，以及最近用二氟亚甲基代替的类似物。
在电子水平上，该O/CF2移位看起来特别适合模拟氧；两个氟原子起氧的两个自由双峰(free doublets)的作用(图2)。
一些团队在研究C-糖苷(用碳代替端基异构氧原子)，但截至到今天，还没有报道适于糖基偶联的化合物中的大范围的糖的有效方法。
更具体地，本发明的目的是克服这类缺陷。
为了这个目的，本发明提出了具有通式I的偕二氟化C-糖苷化合物：
Figure A0381777000101
其中
R1是包含被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，
R2是氢原子H，或是游离或被保护的醇官能基，
R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四丁基二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac。
此外，通式I化合物可由内酯与通式II化合物反应制备：
其中，R3是H、CH3、CH2-OGP，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac。
并且，至少一个卤化衍生物具有通式XCF2CO2R8，其中在存在锌或镧系衍生物时，X是卤素，且R8＝烷基、芳香基...
所述的镧系衍生物可以例如是二碘化钐SmI2。
根据另一个选择，所述方法可采用与二茂钛结合的锌。
其中R2＝OH的式I化合物转变成其中R2＝H的式I化合物的脱氧，例如可以通过直接还原或自由基还原实现，或甚至可通过乙酸(酯)、甲苯磺酸(酯)、黄原酸(酯)、草酸(酯)衍生物，接着自由基还原实现。
根据本发明的另一实施方案，更具体的，偕二氟化化合物的可以具有通式III：
其中R5和R6＝H或为官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜、生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物。
根据本发明的另一个实施方案，更具体的，偕二氟化化合物可以具有通式IVa和IVb：
其中，R5、R6、R7和R9＝H，或者为官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有如胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜，生物碱、lignane或药理学感兴趣的化合物。
在制备式I化合物时获得的一个中间体化合物可以是包括酯官能基的通式V的化合物：
其中R4可以是如烷基、芳基、烯丙基的基团，该基团可以被官能化或未官能化。
可以皂化该酯官能基-CO2R4，以得到式VI的酸：
也可以还原该酯官能基-CO2R4，得到醇官能基，如采用硼氢化钠(NaBH4)或四氢铝锂(LiAlH4)还原，以得到通式VII的C-糖苷化合物：
可采用多种方法如Swern、DessMartin方法将这些通式VII的化合物氧化成醛，以得到通式VIII化合物：
化合物VIII可由酯V经硫酯和还原而得到。
可以以半缩醛形式得到式VIII化合物。
其中R1＝CH2-OH的式I的非糖苷化合物也可用任一前述的方法氧化成醛。
而且，根据本发明的另一选择，其中R1＝COOH的式I化合物可用于与胺、醛、和异腈的Ugi反应，得到其中R1＝-C(＝O)-NR5R6的式III化合物。
根据本发明的最后一个可选择的实施方案，通式I的化合物可通过将糖衍生物与胺(如氨基酸或肽)偶联获得。
最后，CF2基特别耐受生化降解，因此，它允许非可水解结构的合成。
通式I-VIII的化合物及它们可能的衍生物与药学可接受的无机或有机酸加成盐可以以例如片剂、胶囊、糖衣丸、口服溶液或混悬液、乳剂、栓剂存在。除了药学上可接受的和非毒性的、惰性赋形剂如蒸馏水、葡萄糖、乳糖淀粉、滑石粉、植物油、乙二醇...外，制得的组合物还可以包括防腐剂。
其它的活性组分也可以加入到这些组合物中。
在这些组合物中，根据本发明的化合物和其它可能的活性成分的用量可根据患者的适应症、年龄和体重而改变。
根据本发明，制备化合物的实施例将通过下述非限定性实施例进行描述。
提及的字母组合的定义为：
eq.：当量
g.：克
Hz：赫兹
mg：毫克
MHz：兆赫兹
min：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
μmol：微摩尔
nmol：纳摩尔
下述实施例描述了通式I偕二氟化糖基偶联的化合物的制备：
这些化合物可以采用不同方法合成。
为了减少合成偕二氟化糖基偶联的化合物过程中的步骤，应用内酯1作为亲电试剂(附图4)。在锌Zn或二碘化钐SmI2存在下，内酯1被溴代二氟乙酸乙酯3攻击得到衍生物3。
应该注意，该方法是通用的，可用于所有类的不同取代的吡喃葡萄糖(Y，Y’，Y”＝OR、N3、NR’R”、SR”...)，起始用的内酯由市售的产品经由一步或多步很容易的制备(例如在葡萄糖系列中，通过一步氧化市售产品而制得)。
中间体C-糖苷化合物6和7的合成(图5和6)：
在图5的实施例中，将0.82g的活化锌(Zn)(0.82g，12.5mmol，7eq.)加入到100ml的双颈瓶中，该双颈瓶顶部盖有冷却剂，并带有进气阀。将其全部置入真空中，用加热枪加热锌大约5分钟，然后用氩气球释放氩气充满真空。
加入15ml的无水四氢呋喃(THF)，回流所得的溶液。此时，加入在氩气下制备的混合物，其由内酯4(0.960g，，1.782mmol，1eq.)、溴代二氟乙酸乙酯BrCF2COOEt5(0.69ml，5.346mmol，3eq.)和无水四氢呋喃(15ml)。
混合物回流2小时30分钟(反应采用薄层色谱(TLC)追踪，洗脱液为(3∶7)乙酸乙酯/环己烷混合物)，然后将30ml浓度为1N的盐酸和二氯甲烷加入到溶液中。
相分离，用二氯甲烷(3×10ml的二氯甲烷连续加入到水相中进行萃取)萃取，收集有机相，用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，于蒸发器上真空浓缩。
分离是通过硅胶柱层析完成的，洗脱液为比例为9∶1的环己烷/乙酸乙酯混合物。浓缩收集的部分后，产物6为淡黄色油，其为单一非对映异构体，按重量计，产率为89％。
如果采用二碘化钐代替锌，获得的化合物6为可分离的非对映异构体混合物((2∶1)混合物)，按重量计产率为62％。
用于进行本申请中所述所有化合物的分析之装置的特征描述如下：
用BRUKER DPX 300和DPX 600光谱计纪录1H、13C、19F NMR谱。在1H和13C NMR中，四甲基硅烷用作内标准。在19F-NMR中，外标准为氟代三氯甲烷(CFCl3)。化学位移以每百万分之部分表示，耦合常数J以赫兹(Hz)表示。
采用下述缩略语：
s代表单峰，b代表宽峰，d代表双峰，t代表三峰，q代表四峰，m代表多峰或大峰，dd代表连续双峰...
红外光谱是由PERKIN-ELMER PARAGON 500 FT-IR装置绘制的，采用氯化钠晶体上的液体薄膜或KBr片形式(适于固体)。吸收频率表示为cm-1。
质谱采用含有FAB JEOL枪(Xe，4KV，10mA)的JEOL AX500分光光度计获得的。
柱色谱分离是按色谱技术采用Kieselgel 60硅胶(230-400目，Merck)在轻微压力下完成的。
跟踪是在Kieselgel 60F-254-0.25mm板上进行薄层色谱(TLC)得到的。化合物在给定载体上的迁移距离与溶剂的迁移距离之比称为比移值(Rf)。
为证实获得的产物6的结构进行的分析显示如下：
薄层色谱(TLC)
Rf＝0.55，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷3∶7
NMR数据：
19F-NMR(282MHz；溶剂：氘代氯仿(CDCl3))-117.67，d，2JF-F＝256Hz；-120.03，d，2Jf-f＝256Hz
1H-NMR(300MHz；溶剂：氘化氯仿(CDCl3))
1.19，t，3J＝7.14Hz，3H：CH3(OEt)；3.52-3.70，m，3H(H5+2H6)；3.90-3.95，m，3H：H2+H3+H4，4.18，q，3J＝7.14Hz，2H：CH2(OEt)；4.39-5.19，m，8H：4 CH2(OBn)；7.14-7.24，m，20H：4x 5 CH(Ph).
13C-NMR(75.5MHz；溶剂：氘化氯仿(CDCl3))：
14.29，CH3(OEt)；63.89，CH2(OEt)；68.68，CH2(C6)；73.06，CH；73.82，75.47，75.67，76.37：4xCH2(OBn)；77.83，CH；78.62，CH；83.79，CH；96.59，dd，2JC-F＝28.17Hz和2JC-F＝26.44Hz，-CF2C(OH)O-；
112.79，dd，1JC-F＝263.6Hz和1JC-F＝259.6Hz，CF2；137-138CH(Ph)；163.32，dd，2JC-F＝31.6Hz和2JC-F＝31.0Hz，CFCOOEt.
IR(cm-1)
4059.6，3478.5，3089.5，3064.3，3031.6，2923.7，2852.0，2257.3，2925.7，1875.4，1769.3，1663.6，1605.9，1586.4，1497.3，1454.0，1396.7，1372.1，1315.6，1087.7，1027.9，910.6，856.8，802.1，736.7，698.1，648.9，605.5，540.9，462.7.
质谱：FAB+(Xe，4kV，3-硝基苄醇基质)
686(2％)＝(M+Na)+，663(4％)＝M+，661(6％)，572(3％)＝(M-Bn)+，554(3％)＝(M-Bn-H2O)+，463(4％)，391(12％)，307(14％)，289(12％)，271(16％)，181(96％)，154(100％)，136(84％)，107(50％)，91(100％)，81(46％)，69(40％)，55(76％)，43(64％)，29(20％)
可以通过不同的途径(直接或自由基还原，通过乙酸(酯)、甲苯磺酸(酯)、黄原酸(酯)衍生物等)进行脱氧，来制备衍生物7。
可以在氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂的含水乙醇或THF溶液的不同条件下进行半定量的皂化(附图6)。
往含有酯6(0.5g，1.75mmol 1eq.)的四氢呋喃(5ml)或乙醇(5ml)溶液的烧瓶中，加入LiOH水溶液(2M，0.75ml，2eq.)或苛性钠NaOH水溶液(0.07g，1.6mmol)，持续搅拌12小时。当使用乙醇时蒸发溶剂，然后用二氯甲烷萃取。混合物用1M盐酸HCl酸化，再用二氯甲烷萃取多次。收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。
产品为无色油，产率是定量的。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.4，d(2JF-F＝258Hz)；-119.1，d(2JF-F＝258Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：
3.40-3.60，m，3H，H5和H6；3.90-4.00，m，3H，H2，H3和H4；4.38-4.79，m，8H，4CH2(OBn)；7.05-7.22，m，20H，H ar.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
68.6(C6)；72.2(C5)；73.5，75.5，75.9，76.4(4 CH2(OBn))；77.7，78.5，83.6(C2；C3和C4)；96.0，dd，2JC-F＝27.0Hz和2JC-F＝28.7Hz，-CF2C1(OH)O-；112.4，dd，1JC-F＝260.3Hz和1JC-F＝259.2Hz，CF2 128.1，128.2，128.4，128.8，128.9，129.0(ar C.)；137.2，137.7，137.9，138.6(ar.C，quat)163.6，dd，2JC-F＝30.5Hz和2JC-F＝32.8Hz，CF2COOH.
从化合物6和7合成偕二氟化-化合物
·与胺的反应
这个反应能够得到非常感兴趣的化合物，糖肽类似物。
化合物6的衍生物与不同的伯胺或仲胺反应得到相应的酰胺。所用的胺是脂肪胺、苄胺或芳香胺和氨基酸衍生物，如赖氨酸(图7)：
在惰性气体保护下，向含有起始物6的溶液(50mg；0.075mmol；1eq.)和Boc-赖氨酸-OMe乙酸酯8(48mg；0.15mmol；2eq.)的二氯乙烷(DCE)溶液的烧瓶中(3ml)，加入三乙胺Et3N(53μl；0.375mmol；5eq.)。混合物回流48小时，然后蒸发溶剂。
粗产物的纯化是通过硅胶柱层析完成的，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)。
浓缩后，产物9为淡黄色固体，按重量计，产率84％。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.4，d，(2JF-F＝259Hz)；-121.9，d，(2JF-F＝259Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.18-1.60，m，15H，(CH3)3C和(CH2)3；3.06-3.19，m，2H，CH2N；3.52-3.69，m，6H，H5；H6和CO2CH3；3.84-4.18，m，4H，H2；H3；H4和CHN；4.36-4.85，m，8H，4CH2Bn；5.01，d，J＝8.3Hz，1H，NHBoc；6.60，m，1H，NH；7.10-7.23，m，20H，H ar.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
22.7，28.8((CH2)2)；28.9((CH3)3C)；32.5(CH2)；39.6(CH2N)；52.7(CO2CH3)；53.6(CHN)；68.7(C6)；73.6，75.3，75.8，76.4(4 CH2Bn)；72.1，77.9，78.6，83.6(C2，C3，C4和C5)；96.1，dd，2JC-F＝27.4Hz(CF2CO(OH))；112.5，dd，1JC-F＝261.7Hz(CF2)；127.6，127.7，127.8，128.3，128.4，128.5(ar.C)，137.5，137.9，138.0，138.3(ar.C quat.)；155.6(CO2Me)；163.7，dd，2JC-F＝27.4Hz(CF2CONH)；173.3(NHCO2tBu).
丙氨酸的糖基化衍生物可以根据三种不同的途径由化合物6(图8)或化合物7(图9)制得：
第一种途径A与用于由赖氨酸衍生的化合物9的方法相同。化合物11的重量产率为30％(图8)。
第二种途径B(图9)如下：
将BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐)(35mg；7.87*10-3mmol；1eq.)和二异丙基乙基胺DIEA(28μL；0.016mmol；2eq.)加入惰性气体保护下的含有酸7(50mg；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷DCM(2ml)溶液之烧瓶中。反应液搅拌1小时，然后将含有丙氨酸10(11mg；7.87×10-3mmol；1eq.)和DIEA(14μL；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液加入反应液中。持续搅拌24小时。反应液用1M HCl溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。
粗产物用制备硅胶板进行纯化，采用环己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)作为洗脱剂。
获得产物11为白色晶体，按重量计，产率77％。
第三种途径C(图9)如下：
在惰性气体的保护下，向含有酸7(50mg；7.87*10-3mmol；1eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液的烧瓶中加入BOPCl(双-(2-氧-3-唑烷基)亚磷酸氦)(40mg；7.87×10-3mmol；1eq.)和二异丙基乙基胺DIEA(28μl；0.016mmol；2eq.)。接着搅拌1小时后，加入由丙氨酸衍生物10(22mg；0.016mmol；2eq.)和二乙基胺DIEA(44μL；0.023mmol；3eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液组成的溶液。持续搅拌24小时。反应液用1M HCl溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸干。
粗品用制备硅胶板进行纯化，采用环己烷/乙酸乙酯混合物(比例7∶3)作为洗脱剂。
获得产物11为白色晶体，按重量计，产率44％。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-118.0，d，(2JF-F＝259Hz)；-122.2，d，(2JF-F＝259Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.26，d，3J＝7.2Hz，3H，CH3；3.50-3.66，m，3H，H5和H6；3.63，s，3H，CO2CH3；3.89-3.96，m，3H，H2，H3和H4；4.40-4.81，m，10H，NH；CHN和4CH2Bn；7.11-7.21，m，20H，ar.H.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
16.7(CH3)；47.2(CHN)；51.7(CO2CH3)；67.3(C6)；72.3，73.9，74.3，75.0(4CH2Bn)；70.9，76.2，77.1，82.2(C2，C3，C4和C5)；126.6-127.4，m(ar.C)；136.5，136.9，137.0，137.4(ar.C，quat.)；171.0(CO2Me).
与下列氨基酸如苯丙氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、脯氨酸以及与二肽进行的偶联反应采用BOPCl为偶联剂即，按照步骤C中一经偶联丙氨酸后相同的方法来实现(图10)。
获得产物12b为白色晶体，按重量计，产率42％(图11)。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.7，d，(2JF-F＝261Hz)；-121.6，d，(2JF-F＝261Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
3.07，m，2H，CH2Ph；3.44-3.67，m，3H，H5和H6；3.57，s，3H，CO2CH3；3.91-3.98，m，3H，H2，H3和H4；4.25-4.85，m，10H，NH，CHN和4CH2Bn；7.00-7.14，25H，ar.H
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
37.5(CH2Ph)；52.4(CO2CH3)；53.1(CHN)；68.3(C6)；73.2，75.0，75.3，76.0(4CH2Bn)；72.0，77.0，78.2，83.2(C2，C3，C4和C5)；127.3-129.3，m(ar.C)；135.0，137.5，137.9，138.0，138.4(ar.C quat.)；170.3(CO2Me)。
获得产物12c为白色晶体，按重量计，产率28％(图12)。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-118.3，d，(2JF-F＝257Hz)；-121.2，d，(2JF-F＝257Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.12，d，3J＝6.4Hz，3H，CH3；3.48-3.64，m，3H，H5和H6；3.7，s，3H，CO2CH3；3.89-4.00，m，3H，H2，H3和H4；4.22-4.82，m，11H，NH；CHN，CHOH和4CH2Bn；7.0-7.24，m，20H，ar.H
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
20.5(CH3)；53.2(CO2CH3)；57.8(CHN)；68.6(CHOH)；68.7(C6)；73.5，75.4，75.8，76.4(4CH2Bn)；72.2，77.2，78.4，83.6(C2，C3，C4和C5)；128.1128.9m(ar.C)；137.8，137.9，138.1，138.7(ar.C quat.)；170.5(CO2Me)。
获得产物12d为白色晶体，按重量计，产率36％(图13)。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.4，d，(2JF-F＝260Hz)，-121.7，d，(2JF-F＝260Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.89-1.99，m，2H，CH2；2.09，s，3H，SCH3；2.46，t，3J＝7.0Hz，2H，CH2S；3.58-3.77，m，3H，H5和H6；3.68，s，3H，CO2CH3；3.96-4.03，m，3H，H2，H3和H4；4.43-4.88，m，10H，NH；CHN和4CH2Bn；7.14-7.30，m，20H，ar.H.
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)
15.7(CH2)；29.9(SCH3)；31.6(CH2S)；51.8(CO2CH3)；53.2(CHN)；68.6(C6)；73.6，75.4，75.8，76.4(4CH2Bn)；72.4，77.4，78.5，85.6(C2，C3，C4和C5)；128.1-128.9m(ar.C)；137.9，138.3，138.5，138.8(ar.C quat.)；171.5(CO2Me)。
获得产物12e为白色晶体，按重量计，产率32％(图14)。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-112.6，d，(2JF-F＝267Hz)；-113.7，d，(2JF-F＝261Hz)；-117.2d(2JF-F＝261Hz)；-117.3，d，(2JF-F＝267Hz)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.52-1.89，m，4H，(CH2)2；3.5-3.63，m，3H，H5和H6；3.67，s，3H，CO2CH3；3.82-4.06，m，5H，CH2N；H2；H3和H4；4.33-4.92，m，9H，CHN和4CH2Bn；7.10-7.20，m，20H，ar.H.
获得产物12f为白色晶体，按重量计，产率17％(图15)。
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3，282.5MHz)
-117.6，d，(2JF-F＝257Hz)；-122.4，d，(2JF-F＝257Hz).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
1.35，d，3J＝7.2Hz，3H，CH3，3.05，m，2H，CH2Ph；3.5-3.71，m，3H，H5和H6；3.70，s，3H，CO2CH3；3.89-4.01，m，3H，H2；H3和H4；4.26-4.89，m，11H，NH，2CHN和4CH2Bn；6.05，m，1H，NH；7.10-7.20，m，25H，ar.H
化合物7也可以用于与胺如苄胺18、醛19和异腈如异氰酸乙酯20的UGI反应中得到化合物13-17。
这个路线用于合成治疗的化合物(manno-和fucopeptides)，所述化合物是选择素(selectine)和四糖唾液酸基Leweisx(sLex))之间的键的抑制剂。
白细胞在许多炎症和免疫现象中起重要作用。在许多这些现象中，第一步是血流中内皮细胞和白细胞的相互作用。
对特异于参与这些相互作用中的细胞表面的分子的研究显示，白细胞和内皮细胞在其表面具有特异的凝集素，称为选择素。这些是钙依赖型分子的家族中的细胞粘附分子。sLex是一种参与选择素之间键合的配体，因此引起白细胞粘附在内皮组织上导致急性病症，如风湿性关节炎、银屑病、癌症。
所以，发展抑制sLex的小分子具有诱人的治疗前景。
化合物13的合成(图17)：
所有的试剂在无水甲醇中稀释以得到浓度为1M的溶液。
在25ml的烧瓶中，己烷溶液(0.081ml；0.675mmol)与苄胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氩气的保护下室温搅拌2小时。
之后，加入异氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作为酸7的偕-二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氩气的保护下室温搅拌24小时。
然后蒸干甲醇，产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷，梯度为比例范围从1∶9到2∶8。
TLC
Rf＝0.18，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(2∶8)
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)
-104.39(d，2JF-F＝260.1Hz)；-104.85(d，2JF-F＝257.9Hz)；-108.61(d，2JF-F＝255.8Hz)；-108.89(d，2JF-F＝254.7Hz)；-108.95(d，2JF-F＝260.1Hz)；-112.49(d，2JF-F＝255.8Hz)；-114.35(d，2JF-F＝254.7Hz)；-116.17(d，2JF-F＝257.9Hz).
1H-NMR(CDCl3)
0.69，t，3H，H20，3JH19-H20＝6.9Hz；0.90-1.10，m，6H，1.15，t，5H，H1，3JH1-H2＝7.1Hz；3.41-3.74，m，4H；3.78-3.99，m，4H；4.07，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.1Hz；4.36-4.55，m，4H；4.61-6.97，m，8H；6.76，t，0.7H，H5，3JH4-H5＝5.5Hz；6.82，t，0.3H，H5 rotamer，3JH4-H5＝5.3Hz；7.00-7.26，m，25H，HPh.
质谱：(直接导入，FAB+)：
M+Na＝959.6
M+K＝975.7
化合物14的合成(图18)：
所有的试剂在无水甲醇中稀释得到浓度为1M的溶液。
在25ml的烧瓶中，三甲基乙醛溶液(0.073ml；0.675mmol)与苄胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氩气的保护下室温搅拌2小时。
之后，加入异氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作为酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氩气的保护下室温搅拌24小时。
然后蒸干甲醇，产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷梯度，比例范围从1∶9到3∶7。
所得产物为黄色油，呈两种分离的非对映异构体形式。
第一种非对映异构体14a的分析
TLC
Rf＝0.70，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(4∶6).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)：
-105.31(d，2JF-F＝267.0Hz)；-106.69(d，2JF-F＝267.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)
0.99，s，9H，H18；1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝6.9Hz；3.39-3.65，m，4H；3.90，dd，2H，J＝8.9Hz；4.00-4.15，q，3H，H2，3JH1-H2＝6.9Hz；4.37，d，1H，J＝11.7Hz；4.49，t，2H，J＝10.7Hz；4.69-4.97，m，7H；5.53，s，1H，H7；6.49，m，1H，H5；7.08-7.27，m，25H，HPh.
质谱：(直接导入，FAB+)：
M+Na＝945.4
第2种非对映异构体14b的分析
TLC
Rf＝0.65，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(4∶6).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)：
-107.15(d，2JF-F＝255.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)
1.02，s，9H，H18；1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.52-4.00，m，9H；4.09，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.33-4.86，m，8H；4.97，dd，2H，H16，H16′，2JH16-H16′＝17.3Hz；5.33，s，1H，H7；6.49，m，1H，H5；6.98-7.27，m，25H，HPh，.
质谱：(MALDI+)：
M+Na＝945.4
化合物15的合成(图19)：
所有的试剂在无水甲醇中稀释，得到浓度为1M的溶液。
在25ml的烧瓶中，将3，4，5-三甲氧基苯甲醛溶液(0.132g；0.675mmol)与苄胺溶液19(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氩气的保护下室温搅拌2小时。
之后，加入异氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作为酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氩气的保护下室温搅拌24小时。
然后蒸干甲醇，产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷梯度，比例范围从1∶9到3∶7。
所得产物为黄色油，呈两种分离的非对映异构体15a、15b形式。
第一种非对映异构体15a的分析
TLC
Rf＝0.41，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(4∶6).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)：
-111.63，s.
1H-NMR(CDCl3)：
1.18，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.2Hz；3.38，t，1H，J＝6.6Hz；3.58，s，9H，H17 3.65，s，4H；3.93-4.14，m，7H；4.40-4.53，m，3H；4.70-4.87，m，3H；4.86，dd，2H，H16，H16′，2JH16-H16′＝16.9Hz；5.33，s，1H；6.38，s，1H，H7；6.43，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.5Hz；6.90-7.25，m，27H，HPh.
质谱：(直接导入，FAB+)：
M+Na＝1055.7
第二种非对映异构体15b的分析
TLC
Rf＝0.32，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(4∶6).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)
-108.12(d，2JF-F＝251.9Hz)；-115.19(d，2JF-F＝251.9Hz).
1H-NMR(CDCl3)
1.17，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.32-3.41，m，1H；3.65，s，9H，H17；3.70，s，3H；3.78-3.98，m，5H；4.08，q，4H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.32，s，2H；4.60，dd，2H，J＝10.54Hz；4.67，s，2H；4.87，s，1H；5.09，s，1H；6.30，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.9Hz；6.52，s，2H，H7；6.86-7.23，m，271，HPh.
质谱：(直接导入，FAB+)：
M+Na＝1055.7
化合物16的合成(图20)：
所有的试剂在无水甲醇中稀释，得到浓度为1M的溶液。
在25ml的烧瓶中，将苯甲醛溶液(0.059ml；0.675mmol)与苄胺溶液18(0.059ml；0.54mmol)混合，混合物在氩气的保护下室温搅拌2小时。
之后，加入异氰基乙酸乙酯20(0.074ml；0.675mmol)和作为酸7的偕二氟化D-葡萄糖溶液(286mg；0.45mmol)，混合物在氩气的保护下室温搅拌24小时。
然后蒸干甲醇，产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷梯度，比例范围从1∶9到3∶7。
所得产物呈两种分离的非对映异构体16a、16b形式。
第一种非对应异构体16a的分析
TLC
Rf＝0.26，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(3∶7).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)：
-111.66，s，2F.
1H-NMR(CDCl3)：
1.15，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz；3.52-3.79，m，3H；3.83，dd，1H，J＝4.5Hz；3.90-4.01，m，4H，4.07，q，2H，H2，J＝7.0Hz；4.36-4.52，m，4H；4.68-4.82，m，5H；4.94，dd，2H，H16，2JH16-H16′＝15.8Hz；5.20，s，1H，H7；6.29，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.5Hz；6.96-7.23，m，30H，HPh.
13C-NMR(CDCl3)：
14.2，C1；41.6，C4；52.0，61.6，C2；66.2，68.5，71.7，73.5，75.1，75.4，75.9，77.5，78.6，83.5，96.9，t，C10，2JC10-F＝27.6Hz；114.3，t，C9，1JC-F＝262.9Hz；126.9，127.2，127.7，127.8，127.9，128.0，128.1，128.2，128.3，128.4，128.5，128.5，128.6，128.8，130.0，133.0，136.3，137.8，138.0，128.6，165.1，t，C8，2JC8-F＝26.4Hz；168.3；169.7.
质谱：(MALDI+)：
M+Na＝965.5
M+K＝981.5
第2种非时映异构体16b的分析
TLC
Rf＝0.71，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(5∶5).
NMR数据：
19F-NMR(CDCl3)
-107.71(d，2JF-F＝253.1Hz)；-115.09(d，2JF-F＝253.1Hz).
1H-NMR(CDCl3)
1.16，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.0Hz，3.35-3.40，m，1H；3.51-3.70，m，4H；3.84-4.00，m，5H；4.08，q，2H，H2，3JH1-H2＝7.0Hz；4.23，s，1H；4.62，dd，2H，J＝9.98Hz；4.67，s，1H；4.81，d，1H，J＝3.8Hz；4.98，s，1H；5.08，d，1H，H16 or H16′，2JH16-H16′＝18.0Hz；6.08，t，1H，H5，3JH4-H5＝4.9Hz；6.76-6.85，m，1H；6.95-7.29，m，30H，HPh.
质谱：(MALDI+)：
M+Na＝965.4
M+K＝981.3
化合物17的合成(图21)：
将第一个非对映异构体(2-{苄基-[2，2-二氟-2-(3(R)，4(S)-三-苄氧-6(R)-苄氧-甲基-2(R)-羟基四氢-吡喃-2-基)]-乙酰基]-氨基}-2-苯基乙酰基氨基)-乙酸乙酯16a(0.139g；0.147mmol)置于25ml烧瓶中，加入6.6ml甲醇并由刮铲加入10％的钯炭(Pd/C)。抽真空后，安装氢气球，室温下继续搅拌过夜。
溶液在硅藻土载体上过滤，蒸干溶剂得到产品17，白色晶体。
NMR数据：
19F-NMR(CD3OD)
-108.37(d，2JF-F＝261.7Hz)；-109.29(d，2JF-F＝256.8Hz)，-111.04(d，2JF-F＝261.7Hz)；-115.44(d，2JF-F＝256.8Hz)；-120.50，s.
1H-NMR(CD3OD)
1.19，t，3H，H1，3JH1-H2＝7.1Hz；3.39-3.52，m，1H；3.59-3.98，m，7H；4.044.19，m，2H；4.28，dd，1H，2J＝17.7Hz；5.22，dd，1H，H16，H16′，2JH16-H16′＝17.7Hz；5.67，s，1H，H7；6.69-7.40，m，10H，HPh.
质谱：(直接导入，FAB+)：
M+Na＝605.0
在葡萄糖系列中，描述了酰胺21的制备(图22)。
在50ml的烧瓶中，在氩气的保护下，将酯6(0.193g，0.921mmol，1eq.)溶于无水二氯甲烷(5ml)中。加入对-甲氧基苄胺22(0.057ml，0.436mmol，1.5eq.)，反应液搅拌过夜。真空中蒸干溶液。
用硅胶柱层析纯化粗品，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯，比例为9∶1。
浓缩之后，产物21为白色固体，按重量计，产率为56％。
为证实获得的产物21的结构进行的分析如下：
TLC
Rf＝0.52，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(3∶7).
NMR数据：
19F-NMR(282MHz；溶剂：氘化氯仿(CDCl3))：-117.38，d，JF-F＝257Hz；-121.90，d，JF-F＝257Hz
1H-NMR(300MHz；溶剂：氘化氯仿(CDCl3))
3.3-5，m，16H(环+4xOBn)；3.66，s，3H：CH3(OMe)；6.73，d，J＝8.4Hz，2H：2CH(PMB)；7.07，d，J＝8.4Hz，2H：2CH(PMB)；7.14-7.24，m，20H：4x5CH(Ph).
13C-NMR(75.5MHz；溶剂：氘化氯仿(CDCl3))：
43.35，CH2(PMB)；55.68，CH3(OMe)，68.68，CH2(C6)；73.06，CH；73.82，75.47，75.67，76.37：4xCH2(OBn)；77.83，CH；78.62，CH；83.79，CH；96.59，dd，JC-F＝28.17Hz和JC-F＝26.44Hz，-CF2CH(OH)O-；112.79，dd，JC-F＝263.6Hz和JC-F＝259.6Hz，CF2；114.60，2CH(PMB)；137-138CH(Ph+PMB)；159.71，Cquat.(C-OMe PBM)；
163.32，dd，JC-F＝31.6Hz和JC-F＝31.0Hz，CF2CONH.
·酯官能基的还原
将二氟乙酰化C-糖苷的酯官能基转变为其他的官能基，可以获得大范围的糖基偶联物。研究了二氟亚甲基的α酯官能基反应性，特别是它的还原作用。
化合物2(或6)的酯官能基可以被硼氢化钠(NaBH4)和四氢化铝锂(LiAlH4)还原成醇，以制备化合物23(图22)。这些化合物的醇基通过Swern’s和Dess-Martin’s等方法氧化成醛官能基以获得化合物24。
需要注意的是，通过氢化二异丁基铝(DIBAH)直接将醇还原成醛对非糖苷类化合物是可能的。
·还原酯25至醇26(图23)。
将酯25(30mg；45nmol；1eq.)、硼氢化钠NaBH4(5mg；134nmol；3eq.)和5ml乙醇(EtOH)置于25ml烧瓶中。
溶液室温搅拌过夜，真空蒸干。
白色沉淀重新溶于10ml水和10ml二氯甲烷中。
相分离，水相用二氯甲烷(2×10ml)提取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，真空蒸干溶剂得24mg醇26(38nmol)，产率86％。
用于证实所得产物26的结构进行的分析如下：
TLC
Rf＝0.44，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(8∶2).
NMR数据：
19F-NMR(282MHz，溶剂：氘化氯仿(CDCl3))
-110.68，dm，2JF-F＝259.7Hz，JF-H不可测；-117.8，dm，2JF-F＝259.7Hz，JF-H不可测
1H-NMR(300MHz，溶剂：氘化氯仿(CDCl3))
0.00，s，6H(2xCH3 TBDMS)；0.84，s，9H(3xCH3 TBDMS)；3.39-4.96，m，15H；7.23-7.33，m，15H(3x5CHPh)
13C-NMR(75.5MHz，溶剂：氘化氯仿(CDCl3))-DEPT 135-5.04和-5.09，2CH3(TBDMS)，26.25，3CH3(TBDMS)；62.37，CH2(C6)；64.16，CH2，t，2JC-F＝31Hz(CF2CH2OH)；73.23，74.87 et 75.64，3xCH2(OBn)；73.45，74.80，79.52和84.81，4xCH(C2àC5)；78.15，CH，dd，2JC-F＝26和29Hz；128.1-128.9，3x5CH(OBn)

Claims (19)

1.偕二氟化化合物，通式为：
其中，
R1是包括被至少一个胺、酰胺或酸官能基取代的烷基链的基团，
R2是氢原子H，或游离的或被保护的醇官能基，
R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR ...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于它包含如下通式的C-糖苷：
Figure A038177700003C1
其中R5和R6＝H或官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜，生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于它包含如下通式的糖基偶联的化合物
Figure A038177700003C2
或
其中，R5、R6、R7和R9＝H，或官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜、生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物。
4.制备下述通式的偕二氟化化合物的方法：
Figure A038177700004C1
其中
R1是包含被至少一个胺或酰胺官能基取代的烷基链的基团，
R2是氢原子H或游离或被保护的醇官能基，
R3是H、CH3、CH3OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac，
其特征在于它包括内酯与通式为XCF2CO2R8的卤化衍生物的反应，其中在存在锌或镧系衍生物时，X是卤素，且R8＝烷基、芳基...。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述镧系衍生物是二碘化钐。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于所述糖衍生物是由相应的市售糖经过一步或多个步骤制得的。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于在所述反应后进行脱氧。
8.根据权利要求4的方法，其特征在于R8基团包含被还原成醇的酯官能基。
9.根据权利要求4的方法，其特征在于R8基团包含酯官能基，该酯基或被还原成醇再氧化成醛或半缩醛，或被直接还原成醛。
10.制备下式的偕二氟化化合物的方法：
其中
R1＝-C(＝O)-NR5R6，其中R5和R6＝H，或官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜、生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物，
R2是氢原子H，或游离或被保护的醇官能基，
R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯代甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac，
其特征在于它包括与胺、醛、和异腈的Ugi反应。
11.制备下式的偕二氟化化合物的方法：
Figure A038177700005C2
其中
R1＝-C(＝O)-NR5R6，其中R5和R6＝H，或官能化或未官能化的基团，如官能化的碳链，其带有尤其是胺、氨基酸、氨基酯官能基，肽链，蛋白质，糖类，类固醇，或三萜、生物碱、lignane、或药理学感兴趣的化合物.....
R2是氢原子H，或游离或被保护的醇官能基，
R3是H、CH3、CH2OH、CH2-OGP基团，其中GP是保护性基团，如烷基、苄基(Bn)、三甲代甲硅烷基(TMS)、四-丁基-二甲代甲硅烷基(TBDMS)、四-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酸基(Ac)....，
Y，Y’，Y”为独立的基团
其中，Y，Y’，Y”＝H、OR、N3、NR’R”、SR...
其中R＝H、Bn、Ac、TMS、TBDMS、TBDPS，....，
R’，R”＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基(Ts)、C(＝O)-烷基、C(＝O)-Bn，...，
R＝H、烷基、Ac，
其特征在于它包括糖衍生物与胺的偶联反应。
12.组合物，其特征在于它包括至少一种根椐权利要求1至3的化合物或其衍生物，或一种其与药学可接受的有机或无机酸加成制得的盐。
13.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
14.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备抗病毒药物中的应用。
15.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备降血糖药物中的应用。
16.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备免疫用化合物中的应用。
17.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备抗炎化合物中的应用。
18.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备美容用化合物中的应用。
19.权利要求1至3中任一项的偕二氟化化合物在制备抗冻分子的糖肽类似物中的应用。
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