CN1088211A

CN1088211A - 双吲哚并化合物

Info

Publication number: CN1088211A
Application number: CN93117294A
Authority: CN
Inventors: S·F·怀斯
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-24
Publication date: 1994-06-22
Also published as: US5589472A; AU5100393A; IL107083A0; WO1994007895A1; ZA937042B

Abstract

式I的化合物或其可药用的盐类，其中Z、X、Y、 R₁、R₂、R₄和R₅如文中所述。这些化合物可用作抗炎剂和抗癌剂。这些化合物也用作抗牛皮癣剂。

Description

本发明涉及下式的化合物及其

可药用的盐类，其中X和Y独立地为＝O、＝NH、（H，H）或（H，OH）;

R₁和R₂独立地为-H、-OH、-Cl、-F、-OCH₃或-CH₃;

Z为N-R₃、O、

、S、SO或SO₂;

R₃为-H、-OH、-NH₂、-C₁-C₁₀烷基、

，-CH₂Ph、-Ar、芳杂环、-（CH₂）_nCO₂H、-CH（CH₂OH）₂、-C（CH₂OH）₃、-CH₂CH₂（N（CH₃）₂）、-CH₂CH₂NH₂、-NHCH₃、芳烷基、-N（CH₃）₂、

、-CH₂CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CN、-CH₂CH₂N₃和

n为1或2;m为0、1、2或3;

R₄和R₅相同或不同，各自独立地选自如下基团：H、-（CH₂）_pOH、-（CH₂）_qNH₂、-（CH₂）_rNHCH₃、-（CH₂）_sN（CH₃）₂、-（CH₂）_tOCH₃、-（CH₂）_uCO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂Bu.-t、-CH₂CO₂Bu.-t、-（CH₂）_vCO₂H、-（CH₂）_wCONH₂;p、q、r、s、t、u、v和w独立地为1或2;

R₅为-C₁-C₄烷基;

附带条件是，当Z为N-R₃、O、

、S或SO时，R₄和R₅都为H。

优选的式Ⅰ化合物是其中Z为N-R₃。其中优选的化合物是其中R₃为芳烷基，或者尤其是-（CH₂）_nCO₂H、-（CH₂）₂OH、-CH₂CH₂N（CH₃）₂、-CH₂CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃或-CH₂CN。同样优选的式Ⅰ化合物是其中R₃为-H、OH或-CH₃及R₃为-CH₂CH₂N（CH₃）₂。同样优选的式Ⅰ化合物是其中Z为N-R₃，X和Y均为O，R₃为-CH₂CH₂OH。

优选的式Ⅰ化合物还有其中Z为S，在这些化合物中，特别优选其中X和Y中只有一个为O的化合物。

优选的式Ⅰ化合物还有其中Z为SO或SO₂或O的化合物。

优选的式Ⅰ化合物还有其中X和Y均为O的化合物。

优选的式Ⅰ化合物还有其中R₁和R₂均为H的化合物。

优选的式Ⅰ化合物还有其中Z为SO₂，R₄和R₅均为H的化合物。

本发明的式Ⅰ化合物举例如下：

本发明中最优选的化合物为：

本发明也涉及包括有效治疗剂量的式Ⅰ化合物与可药用的载体结合的药物组合物。

本发明涉及一种治疗炎症的方法，该方法包括为此目的对需要这种治疗的哺乳动物施予抗炎的有效剂量的式Ⅰ化合物。

本发明也涉及一种治疗肿瘤的方法，该方法包括为此目的对需要这种治疗的哺乳动物施予抗肿瘤的有效剂量的式Ⅰ化合物。

本发明也涉及一种治疗牛皮癣的方法，该方法包括为此目的对需要这种治疗的哺乳动物施予抗牛皮癣的有效剂量的式Ⅰ化合物。

本发明还涉及合成本发明中的式Ⅰ化合物的方法。

化学式Ⅰ化合物可以非溶剂化的或溶剂化的形态存在，包括水合形态，例如半水合物。通常，就本发明的目的而言，含有可药用的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物和非溶剂化物是等同的。

本发明中的一些化合物可以立体异构体的形式存在。所有这些异构体及其混合物均在本发明的范围之内。虽然已知生理反应可能因立体化学结构不同而异，除另外指出，这里公开的制备方法可能得到包括所有可能的结构异构体的产物。这些异构体可通过常规方法，如多步结晶法或HPLC（高效液相色谱法）等进行分离。

式Ⅰ化合物形成可药用的盐类，优选可药用盐类为无毒酸加合盐类，这些盐可通过向本发明的合适化合物中分别加入大约化学计量的无机酸，如HCl HBr、H₂SO₄或H₃PO₄等或者有机酸，如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等来制得。

在本文及附加的权利要求中，除非另外指出，下列术语的含义为：“烷基”（包括烷氧基等基团的烷基部分）-：代表含有1～10个碳原子的直链或支链的饱和烃链，碳原子的数目可以指定，例如“C₁-C₃烷基”代表含有1～3个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C₇H₁₅”代表所有的含有7个碳原子的直链或支链的饱和烃基。烷基的例子有：正庚基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、环丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁和环己基等。

“酰基”-代表CO-烷基、CO-取代烷基、CO-芳基或CO-芳烷基，其中烷基、取代烷基、芳基及芳烷基定义如下：

“芳基”-代表单环或双环的芳香体系或芳杂环体系，优选的芳基实例包括那些含有6～14个碳原子的芳基，代表性的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和喹啉基。芳基还可包含选自下列基团的取代基：卤原子（如Cl、Br、F和/或Ⅰ）、烷氧基、烷基和氨基。

“芳烷基”-代表其中的一个氢原子被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。代表性的实例包括-CH₂-苯基、-CH₂CH₂-苯基、4-羟基苄基、4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基等。

在下述化学结构式中，使用如下省略式：

这里的化学式

为化合物

其中Z为N-R₃的式Ⅰ化合物可按下述方法制备。参见反应式1，其中，R₁、R₂和R₃除另外指定，均如上所述。

其中R₁、R₂和R₃如本文所述。

本领域技术人员知道，在上面的反应式中，当R₃为-NH₂、-NHCH₃或-CH₂CH₂NH₂时，制备式Ⅰ化合物需要保护基团，如苄基。

可以看出，式Ⅰ^Ⅰ、Ⅰ^Ⅱ、Ⅰ^Ⅲ和Ⅰ^Ⅳ所示化合物均包含在化学式Ⅰ中。

式Ⅱ化合物可由已知方法制得，起始化合物的制备方法如后面提及的六篇文献所述。

除另外指定，下面反应均在惰性气体（如氩气或氮气）氛围下进行。

除另外指定，度或“°”在本说明书中代表摄氏度。

如上面反应式1所示，式Ⅱ化合物可与2～100当量，优选2当量的福尔马林（37%的甲醛水溶液），以及大约1～100当量的化学式为H₂NR₃的伯胺（其中R₃如上所述）进行反应。最好用大约1当量的H₂NR₃进行反应。或者，在与水混溶的极性溶剂（如乙醇、四氢呋喃（THF）、水或醋酸）中，在大约5～100℃的温度范围内，更优选在室温下，可用羟胺进行反应得到式Ⅳ化合物。

式Ⅳ化合物可用常规方法（如过滤）进行分离，也可以不经纯化直接用于下一步合成。在下一步的合成反应中，式Ⅳ化合物进行形成腈的反应，即与CuCN反应，并可在NaI存在下进行反应。反应溶剂可用二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）。反应在大约100～210℃的温度范围内，更优选在大约190℃进行得到式Ⅴ化合物。

式Ⅴ化合物可用常规方法（如过滤）进行分离，也可与亲核试剂，如NaOH或NaOCH₃，更优选KOH/H₂O，在DMSO中，在大约0～120℃的温度范围内，更优选大约100℃直接进行环合反应得到式Ⅰ^Ⅰ化合物。

式Ⅰ^Ⅰ化合物可用常规方法（如过滤）进行分离，也可与含水的酸性试剂，如HCl、H₂SO₄或更优选的三氟乙酸（TFA），在DMSO和H₂O中，在大约10～100℃的温度范围内，更优选大约25℃，进行反应得到式Ⅰ^Ⅲ化合物。该化合物可用以往技术中的常规方法，如色谱法或结晶法进行分离。

另外，式Ⅰ^Ⅰ化合物可通过与还原剂（如BH₃或更优选的NaCNBH₃）反应去掉亚胺基。反应在酸性溶剂（如冰醋酸）中进行，反应温度在大约25～100℃的范围内，优选60℃，反应时间为大约1～24小时，优选大约1小时，得到式Ⅰ^Ⅳ化合物。该化合物可用常规方法，如色谱法、结晶法或优选的沉淀法进行分离。

式Ⅰ^Ⅲ化合物可在氮气或氩气氛围下，在极性有机溶剂（如二氯甲烷）中，在大约-20～27℃的温度范围内，与还原剂（如DIBAL或更优选的四氢铝锂）进行反应。所得的式Ⅰ^Ⅱ的醇可用常规方法，如沉淀法、结晶法或优选的色谱法进行分离。

化学式Ⅰ^Ⅲ所示的化合物可在三氟化硼-醚配合物和二甘醇二甲醚存在下，在大约-10～30℃的温度范围内，优选大约0℃，与还原剂（如LiBH₄，或更优选的NaBH₄）反应大约3～18小时，所得的式Ⅰ^Ⅳ化合物可用常规方法，如沉淀法进行分离。

本发明的其它反应路线中用到类似的还原反应。具体地说，在反应式2中，式Ⅰ^Ⅶ化合物通过类似的还原反应转化为式Ⅰ^Ⅵ化合物。

另外，式Ⅱ化合物可在盐（如LiI、KI或优选的NaI）存在下，可在极性有机溶剂（如DMF或优选的N，N-二甲基乙酰胺（DMAC））中，在大约100～210℃的温度范围内，优选大约190℃，与成腈试剂（如CuCN）反应大约2～18小时。用常规方法处理后，式Ⅲ化合物可用标准方法，如结晶法或沉淀法进行分离。

式Ⅲ化合物可通过类似于反应式Ⅰ中式Ⅱ化合物转化为式Ⅳ化合物的反应直接转化为式Ⅴ化合物。

本发明的式Ⅰ化合物可通过团网菌黄素A（Arcyriaflavin A）及其衍生物直接得到，即

其中R₁和R₂如本文所述。

Tetrahedron，Vol.44，No.10，pp.2887-2892（1988），在此作为参考文献引入。在此作为参考文献引入的J.Org.Chem.，1989，54，P824-828中，叙述了团网菌黄素A及其衍生物的制备方法。用这些化合物作为起始物，并按上面反应式Ⅰ中合适的反应条件，可以得到式Ⅰ^Ⅱ、Ⅰ^Ⅲ和Ⅰ^Ⅳ化合物。例如，式Ⅰ^Ⅱ化合物可通过类似于下面各式化合物的反应制得：Ⅱ→Ⅳ→Ⅴ→Ⅰ^Ⅰ→Ⅰ^Ⅲ→Ⅰ^Ⅱ。化合物

可通过类似于下面各式化合物的反应制得：Ⅱ→Ⅳ→Ⅴ→Ⅰ^Ⅰ→Ⅰ^Ⅲ。

较优选的是前述反应式1中所示的二溴或二氰基吲哚并咔唑的反应。

最优选的是在下面反应式4中所示的使用保护基（如三异丙基甲硅烷基）的反应。

其中Z为O的式Ⅰ化合物，可按下面的反应式2所示的方法制备。

其中，R₁和R₂如文中所述。

式Ⅳ化合物为已知化合物或可按已知方法制得。例如，它可通过下面文献所述的方法制得：Bhide等人，Chem.and Ind.，1957，363;Mann和Wilcox，J.Chem.Soc.，1958，1525;Moldenhauser和Simon，Chem.Bericht，1969，102，1198;Bergman和Pelcman，Tet.Letts.，1987，28，4441;Bergman，Chemica Scripta，1987，27，539;Bergman和Pelcman，J.O.C.，1989，54，824。这里所提及的六篇文献特此作为参考文献引入。

如前面的反应式2所示，式Ⅳ化合物可与二氯甲基醚在极性有机溶剂（如二氯甲烷、甲苯或更优选的四氢呋喃（THF））中进行反应。加入相转移催化剂如n-Bu₄NHSO₄、n-Bu₄NBr或更优选的Aliquat 336。混合液用碱溶液（如KOH溶液或更优选的NaOH溶液）调至碱性。搅拌0.5～1小时后，补加二氯甲基醚，反应液再剧烈搅拌1～2小时。用常规方法进行后处理及通过结晶法等方法纯化后，即可得到式Ⅶ化合物。

式Ⅶ化合物可在极性有机溶剂（如二甲基甲酰胺或二氯乙烷）中，在惰性气体（如氩气或氮气）氛围下，在大约0～60℃的温度范围内，与溴化试剂如Br₂、Ph（CH₃）NBr·Br₂或者更优选的N-溴丁二酰亚胺反应大约1～4小时，得到式Ⅷ化合物。

式Ⅷ化合物可通过前述反应式1中式Ⅳ化合物转化为式Ⅴ化合物的类似反应转化为式Ⅸ化合物。

式Ⅸ化合物可通过前述反应式1中式Ⅴ化合物转化为式Ⅰ^Ⅰ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅴ化合物。

式Ⅰ^Ⅴ化合物可通过前述反应式1中式Ⅰ^Ⅰ化合物转化为式Ⅰ^Ⅳ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅵ化合物。

式Ⅰ^Ⅴ化合物也可通过前述反应式1中式Ⅰ^Ⅰ化合物转化为式Ⅰ^Ⅲ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅶ化合物。

式Ⅰ^Ⅶ所示的化合物可通过前述反应式1中式Ⅰ^Ⅲ化合物转化为式Ⅰ^Ⅱ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅷ化合物。

式Ⅰ^Ⅷ化合物可与一种试剂（如BH₃）在极性有机溶剂（如二氯甲烷或更优选的THF）中进行反应，得到式Ⅰ^Ⅵ化合物。反应温度在大约20～65℃的范围内，最好在室温左右，反应时间为大约18～36小时，最好是20小时左右，反应在氮气氛围下进行。当Z为S、SO、SO₂时，可进行类似的反应。式Ⅰ^Ⅵ化合物可用常规方法，如沉淀法或更优选的色谱法进行分离。

应该知道，化学式Ⅰ^Ⅴ、Ⅰ^Ⅵ、Ⅰ^Ⅶ和Ⅰ^Ⅷ包含在化学式Ⅰ化合物的范围内。

其中Z为S、SO或SO₂的式Ⅰ化合物可按下面反应式3所示的方法制备。

其中，R₁和R₂如文中所述。

式Ⅸ化合物可在强碱（如KH、LDA或更优选的氢化钠）存在下，在非质子极性有机溶剂（如THF或更优选的DMF）中，在氩气或氮气氛围下，与二氯甲基硫醚反应转化为式Ⅹ化合物。二氯甲基硫醚可逐滴加入。混合物可搅拌大约5～25小时，最好是大约20小时。反应可冷却到大约-30～10℃，最好到大约0℃。

上述反应得到的式Ⅹ化合物可用常规方法，如色谱法或更优选的沉淀法进行分离。

式Ⅹ化合物可通过前述反应式Ⅰ中式Ⅴ化合物转化为式Ⅰ^Ⅰ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅹ化合物。

式Ⅰ^Ⅹ化合物可通过前述反应式1中式Ⅰ^Ⅰ化合物转化为式Ⅰ^Ⅲ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅻ化合物。

式Ⅰ^Ⅹ化合物可通过前述反应式1中式Ⅰ^Ⅰ化合物转化为式Ⅰ^Ⅳ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^Ⅺ化合物。

式Ⅰ^Ⅻ化合物在极性非质子溶剂（如DMF或更优选的二氯甲烷）中，在大约-5～25℃的温度范围内，更优选在大约0℃，与仅0.6当量的氧化剂（如偏高碘酸钠、过乙酸或更优选的间氯过氧苯甲酸（MCPBA）反应转化为式Ⅰ^ⅩⅢ化合物。所得的式Ⅰ^ⅩⅢ化合物可用常规方法，如沉淀法或更优选的色谱法进行分离。

式Ⅰ^ⅩⅡ化合物可通过上面刚刚提到的式Ⅰ^ⅩⅣ化合物转化为式Ⅰ^ⅩⅢ化合物的类似方法氧化得到式Ⅰ^ⅩⅣ化合物，但使用的氧化剂大于2.0当量。该反应优选的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物。

其中，R₁、R₂、R₄和R₅如文中所述，TIPS为三异丙基甲硅烷基。

式Ⅹ′化合物可用常规方法转化为式Ⅺ化合物，该化合物被基团TIPS保护。或者更好是将式Ⅹ′化合物在有机溶剂（如二氯甲烷、更优选THF）中，与胺类碱，优选二异丙基乙基胺和0.2～5当量，更优选0.9当量的N，N-双取代的三氟乙酰胺作用，然后再加入1～5当量，更优选1当量的三氟甲基磺酸三异丙基甲硅烷基酯（TIPSOTf）进行反应。得到的溶液可在0～25℃，更优选25℃，搅拌30分钟～18小时，更优选6小时。所得的式Ⅺ化合物可用常规方法分离，并用结晶法或更优选的色谱法纯化。

式Ⅺ化合物可通过前述反应式3中式Ⅸ化合物转化为式Ⅹ化合物的类似反应转化为式Ⅻ化合物。

式Ⅻ化合物可通过前述反应式3中式Ⅰ^Ⅻ化合物转化为式Ⅰ^ⅩⅣ化合物的类似方法氧化得到式ⅩⅢ化合物。

式ⅩⅢ化合物可在大约-78～0℃的温度范围内，更优选-30℃，在有机溶剂（如乙醚、二甘醇二甲醚或更优选的THF）中，与1～10当量的碱性试剂（如NaH、LDA或更优选的六甲基二甲硅烷基氨基钠（NaN（Si（CH₃）₃）₂）反应，所得溶液在大约-78～25℃，更优选大约0℃，用烷基化试剂，如乙酸溴乙酯或氯甲基苄醚，或更最优选的碘甲烷处理，可转化为式ⅩⅣ化合物。所得的式ⅩⅣ化合物可用常规方法，如沉淀法，或更优选的色谱法进行分离。

式ⅩⅢ化合物可通过式ⅩⅢ化合物转化为式ⅩⅣ化合物的类似反应转化为式ⅩⅪ化合物，但至少需要使用2当量的碱性试剂。

此外，式Ⅻ化合物可在有机溶剂（如二氯甲烷、甲苯或更优选的THF）中，与氟化铯或更优选的氟化四正丁基铵等试剂作用转化为式Ⅰ^ⅩⅦ化合物。所得的式Ⅰ^ⅩⅦ化合物可按常规方法分离。

式ⅩⅢ化合物可通过前述反应式4中式ⅩⅣ化合物转化为式Ⅰ^ⅩⅪ化合物的类似反应转化为式Ⅰ^ⅩⅨ化合物，如实施例40或实施例45所述。所得的式Ⅰ^ⅩⅨ化合物可按常规方法分离。

注：TIPS＝三异丙基甲硅烷基。

如上面的反应式5所示，式ⅩⅣ所示的化合物可在大约-78℃～0℃的温度范围内，更优选-30℃，在有机溶剂（如乙醚、二甘醇二甲醚或更优选的THF）中，与1～10当量的碱性试剂（如NaH、LDA或更优选的六甲基二甲硅烷基氨基钠（NaN（Si（CH₃）₃）₂）反应，所得溶液在大约-78℃～25℃的温度范围内，最优选大约0℃，用烷基化试剂（如乙酸溴乙酯、氯甲基苄醚或最优选的碘甲烷）处理，可转化为化学式ⅩⅪ所示的化合物。所得的式ⅩⅪ化合物可用常规方法（如色谱法）进行分离。

式ⅩⅪ化合物可通过前述反应式4中所示的去保护反应的类似方法转化为式Ⅰ^ⅩⅩⅢ化合物。

式Ⅰ^ⅩⅩⅧ的磷化合物的制备见

实施例35、36和37。本发明中的式Ⅰ^ⅩⅩⅢ化合物可用实施例

37中的次膦酸化合物在有机溶液（如乙醚或甲苯，或更优选的的THF）中，在室温下，与C₁-C₄烷基重氮化合物（如重氮甲烷）反应制得，所得的次膦酸酯可用蒸出溶剂的方法分离。另外，这些次膦酸酯可通过相应的次膦酸，在催化剂（如BF₃·OEt₂、H₂SO₄或更优选的p-TSA·H₂O）存在下，同C₁-C₄的醇反应制备。反应温度在25℃到醇的沸点之间。所得的次膦酸酯可用结晶法或用水沉淀的方法分离。

应该了解，式Ⅰ^Ⅰ、Ⅰ^Ⅱ、Ⅰ^Ⅲ、Ⅰ^Ⅳ、Ⅰ^Ⅴ、Ⅰ^Ⅵ、Ⅰ^Ⅶ、Ⅰ^ⅤⅢ、Ⅰ^Ⅹ、Ⅰ^Ⅺ、Ⅰ^Ⅻ、Ⅰ^ⅩⅢ、Ⅰ^ⅩⅣ、Ⅰ^ⅩⅦ、Ⅰ^ⅩⅨ、Ⅰ^ⅩⅪ、Ⅰ^ⅩⅫ和Ⅰ^ⅩⅩⅢ化合物均包含在化学式Ⅰ中。

应该清楚，前述反应式中所示的烃硅基保护基团可用本领域已知的其它保护基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或苄氧基甲基等来代替。

已发现蛋白激酶C（PKC）参与许多信息转导过程，前面所列出的PKC抑制剂可用于炎症（如牛皮癣）的治疗，也可作为治疗剂用于哺乳动物肿瘤的治疗。

本发明中式Ⅰ化合物抗肿瘤活性的潜能，可由下述实验记录中所示的在体外它们对PKC的抑制能力来说明。

A.蛋白激酶C（“PKC”）实验

蛋白激酶C（PKC）通过DEAE-Sephacel色谱法从大鼠脑部分纯化而得。方法参考：Shearman等人，Methods in Enzymology 1658：347-351（1989）和Bishop等人，Biochemical Pharmacology 40：2129-2135（1990），一并列为参考文献。PKC的测定在一个反应混合物中进行（总体积0.25毫升），该混合物包含有：20mM Tris-HCl（pH7.5）;200μg/ml组蛋白Ⅲ-S;10mM MgCl₂;5μM[γ^-32]ATP（4×10⁶cpm/nmol）;200μM CaCl₂;32μg/ml磷脂酰丝氨酸;1.6μg/ml1-油酰-2-乙酰甘油;不同浓度的本发明中的式Ⅰ化合物，该化合物由其二甲基亚砜（DMSO）的贮备溶液加入，反应液中DMSO的终浓度为2%。加入约7μg（微克）部分纯化的PKC，开始反应，在23℃反应15分钟。加入1毫升冰冷的15%三氯乙酸终止反应，加入1毫升0.5mg/ml的冷牛血清白蛋白使组蛋白Ⅲ-S底物沉淀。在冰上放置10分钟，沉淀的磷蛋白用一个Brandel细胞收集器通过Whatma GF/C滤膜收集。滤膜置于含有5毫升Ready Safe闪烁混合液的闪烁瓶中，用液体闪烁计数法测定滤膜附着物的放射活性。PKC活性的抑制百分比相对于DMSO对照组的PKC活性计算而得。

上面实验中本发明的化合物的活性见以下数据。

如上表所示，对化合物25的顺式和反式异构体分别进行了生物活性的测定。

肿瘤细胞侵润测定

细胞侵润测定可定量测定恶性细胞侵润重组基底膜基质的能力。测定基本上是按名末引用的二篇文章叙述的方法进行的，文章一并列入参考文献。一篇是Kramer等人，Invasion of reconstituted basement memberane matrix by tumor cells.Cancer Res.46：1989-1989，1986;另一篇是Albini等人，Arapid in vitro assay for quantitating the invasive potential of tumor.cells.Cancer Res.3239-3245，198。为评价这个系统的药理效应和增加筛选量，对上述方法进行了一些改进。

不含聚乙烯基吡咯烷酮的聚碳酸酯滤膜（25×80mm;8μm孔径（Necleopore，Pleasantan，CA））用100μg人纤维结合素（fibronectin）（Boehringer-Mannheim Corp.，Indianapolis，IN）包裹1小时后，在空气中干燥5～10分钟，然后用Matrigel（500μg/滤膜;Collaborative Research，Bedford，MA）包被过夜。之后，用不含血清的DMEM重新水化滤膜并装至含48微井的趋药腔中（Neuroprobe，Cabin Johbn，MD）。参考Blood等人，Identification of a tumor cell receptor for VGVAPG，an elastin-derived chemotactic peptide.J cell Biol.107：1987-1994，1988;这里引入作为参考。所要测定的化合物置于腔室的上井，井中加有HT1080人纤维肉瘤细胞（3.5×10⁴个细胞/井），化合物初筛的终浓度为45μg/ml。

腔室在含有5%CO₂的湿润空气中于37℃保温5小时，然后将培养板卸下，将滤膜固定，用Diff-Quik试剂（Baxter Scientific，McGaw Park，IN）染色，附着于滤膜但不能通过Matrigel屏障的肿瘤细胞用棉签擦去，将滤膜置于两玻璃片之间，每个微井中侵润Matrigel屏障的肿瘤细胞用Cue-2图像分析系统（Olympus Corp.，Lake Success，NY），以细胞所覆盖面积的百分比来定量。当在此条件下进行分析时，HT1080细胞（有或无DMSO作溶剂对照）的侵润比较典型，34～40%的表面被细胞覆盖。在本实验中，将该侵润程度定义为100%侵润。化合物对侵润作用的影响以溶剂对照物所得值为基准，用抑制百分比表示。此实验所得数据如下表：

以上结果表明化合物是有效的抗突变剂，因此可用于抗肿瘤剂。本发明中的式Ⅰ化合物的抗牛皮癣活性可由下面的实验说明。

对人的嗜中性白细胞中超氧化物生成的抑制

牛皮癣的组织变化之一是嗜中性白细胞侵润表皮和真皮。在发炎过程中，嗜中性白细胞产生的超氧化物（SO）引起氧化性的组织损伤。在嗜中性白细胞释放超氧化物的过程中，PKC起着必不可少的作用。甲酰基肽（fMLP）是细胞补充到炎症区域的重要化学引诱剂，它促进SO阴离子的释放。肿瘤助长因子佛波醇酯、佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯（PMA）也诱发SO的释放。本发明化合物对超氧化物的抑制作用可从下面的资料看出，资料表明，这些化合物是有效的抗炎剂。

嗜中性白细胞由人的外周血液制得。SO的释放由fMLP（100nM）或PMA（100nM）诱导并根据细胞色素C的可抑制超氧化物歧化酶还原反应来测定。在加入刺激剂fMLP或PMA之前，将所测定的化合物与3～5×10⁶个细胞在细胞松驰素B（5mM）存在下预培养15分钟。37℃下刺激15分钟后，停止反应。SO阴离子释放的定量是根据超氧化物歧化酶存在或不存在条件下，550nM处吸收值的差异进行的。

本发明化合物的抗炎活性是用下列文章中所提供的方法确定的。这些文章特此列作参考文献。Fischer等人，Carcinogenesis 11：6，912-996（1990）;Gupta等人，Soc.Inv.Dermotol 91：5，486-491，1988;Nakadate等人，J.Pharmacolo，38，161-168，1985;Viaje等人，Cancer Res.37，1530-1536，1977。

结果如下：

表Ⅲ 嗜中性白细胞实验

化合物编号	半数抑制浓度（mM)
		18	＞10
17	＞10
		20	＞10
26	1.6
		23	0.9

上述结果表明，本发明的化合物是有效的抗炎剂。

小鼠皮肤实验

本发明化合物的抗炎活性由下述的小鼠皮肤实验说明。

小鼠首先用溶于丙酮中的化合物（25μl）处理，然后用TPA（12.5μl）处理30秒。处理后18小时，观察水疱的形成。每个小鼠按1-4级计分。4级是出现完全的水疱。水疱轻微减小是3级。水疱减少50%为2级，1级是完全没有水疱。本实验所得数据如下表所示。在这种视觉观察基础上，将化合物分为有活性或无活性。

这些数据表明本发明化合物可用作抗炎化合物，同样也可用作抗牛皮癣剂。

正常人角化细胞³H胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取（NHEK）：

本发明化合物的作用

本发明化合物的生物活性可用下面的实验过程说明。在37℃的含5%CO₂的空气混合气条件下，在MCDB153中培养的第二代NHEK细胞可用于实验。本发明化合物可制成5mM的DMSO溶液作为贮备溶液。在6个井的盘中，细胞应长至达到60～80%的融合。可加入化合物使其浓度为5×10^-6M，培养物中可脉冲加入1毫居/ml氚标记的胸腺嘧啶，历时20小时。收集细胞，用液体闪烁计数器计数氚。每个化合物以8个孔的平均值计算结果。对照组因不加入化合物，所以对胸腺嘧啶的摄取应无抑制作用。通过进行上述实验程序，可以证明本发明化合物为抗牛皮癣剂。

本发明化合物的给药途径可有多种，如局部、口服、非肠道、直肠、透皮等等。口服或直肠剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、扁囊剂和栓剂。液体口服剂包括溶液和悬浮液。非肠道使用的制剂有无菌液和悬浮液。局部制剂可为霜剂、膏剂、洗剂和透皮方法（如传统的膏药或基质型）等。

上述剂型的制剂和药物组合物可用传统可药用的赋形剂和添加剂按常规技术制备。这样一些可药用的赋形剂和添加剂预期包括载体、粘合剂、调味剂、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、香料和防护润滑剂等。

合适的可药用固体载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点石蜡、可可脂等。可制成其中包含有活性化合物连同可药用的载体的胶囊。为了包入胶囊，本发明的活性化合物可与可药用的赋形剂混合或不加赋形剂，而以极细的粉末形成包入胶囊。类似地，扁囊剂也可同样处理。

液态剂型包括溶液、悬浮液和乳液，比如非肠道注射用的水或丙二醇-水溶液。液体制剂也可用聚乙二醇和/或丙二醇溶液配制。这些溶液中可含水。口服水溶液的制备如下：将活性成分加入水中，再按需要加入适当的着色剂、食用香料、稳定剂、甜味剂、助溶剂和增稠剂。口服的水性悬浮液的制备如下：用粘性物质将极细分散的活性化合物在水中分散，粘性物质即：可药用的天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的悬浮剂。

局部使用的制剂可包括上述的液体剂型以及霜剂、气雾剂、喷雾剂、粉尘剂、粉剂、洗剂和膏剂。这些制剂的制备如下：将按照本发明的活性成分与在局部、干型、液体型、霜型及气雾型制剂中通常使用的可药用的稀释剂和载体复合。例如，膏剂和霜剂是由一种水性的或油性的基质加上适当的增稠剂和/或胶凝剂制成的。这些基质包括诸如水和/或油（如液体石蜡或植物油（如花生油或蓖麻油））。根据基质的特点选择增稠剂，其中包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡烯酰硬脂醇（cetostearyl alcohol）、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。

洗剂可由水性或油性基质，通常加上一种或更多种可药用的稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂和香料等配制而成。

粉剂可由任何可药用的粉末基质，如滑石、乳糖和淀粉等配制而成。滴剂可由水性或非水性基质加上一种或更多种可药用的分散剂、悬浮剂和稳定剂等配制而成。

局部使用的药物组合物包括一种或更多种防腐剂或抑菌剂，如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚和氯化苄烷铵等。

局部使用的药物组合物也可包括本发明的活性化合物和其他活性成分，如抗微生物剂，特别是抗菌素、麻醉剂、止痛剂和止痒剂的复合物。

此外还包括固体制剂，在口服或非肠道使用前，将其转化为液体制剂。这些液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。这些特殊的固体制剂最宜以单位剂量形式提供，就象提供单位液体剂量一样。另外，可提供足够量的固体以保证在转化为液体后，多份液体剂量可通过用注射器、茶匙或其他可计量体积的容器量取预先确定的体积数来得到。在多份液体剂量这样制备后，最好将未使用的液剂保存在能够抑制可能发生的分解的条件下。预期转变为液体形式的固体制剂除了活性物质外，还可包含可药用的食用香料、着色剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂和助溶剂等。用于制备液体制剂的溶剂可以是水、等渗水、乙醇、甘油、丙二醇等及其混合物。一般来说，所用溶剂的选择应考虑给药途径，例如包含大量乙醇的液体制剂不适于非肠道使用。

为达到系统分布，本发明的化合物可透过皮肤输送，透皮组合物可以霜剂、洗剂和/或乳剂的形式存在，并可按本领域内为此使用的常规方法使其包含于基质或贮存器的透皮吸收部位。

本发明的组合物包括有效治疗剂量的本发明化合物加上可药用的载体物质。

本发明的化合物可以任何一种常规的给药方式，按该方式的有效治疗剂量给予。根据病人的需要、临床医师的意见、正在治疗的疾病的严重程度及所用的特殊化合物来决定剂量的大小。可按本领域的技术决定特殊情况的合适剂量。治疗开始可小剂量给药，其量小于化合物的最佳剂量，然后逐渐小量增加直至达到该条件下的最佳效果。为方便起见，可将每日总量按需要分次使用。

本发明化合物的口服剂量范围从大约0.1毫克/公斤至大约100毫克/公斤。非肠道使用的剂量范围从0.1毫克/公斤至30毫克/公斤。

实施例1

14，15-二氰基-7-甲基-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-e f：3′，2′，1′-j k]-3，1，5-苯并三氮杂

在25ml的圆底烧瓶中，加入6.0ml冰醋酸和0.20g 37%（重量）的甲醛水溶液。溶液冷却至10℃。用注射器加入0.12ml 40%（重量）的甲胺水溶液，混合物搅拌15分钟，一次加入0.40g11，12-二氰基吲哚并咔唑。将得到的混合物在65℃加热2小时，加入6.0ml冰水，用抽滤法收集褐色沉淀，并用2×5.0ml水洗涤。在真空（1.0mmHg）下干燥24小时后，得到0.38g标题化合物。

实施例2

10，11-二氢-3-亚胺基-10-甲基-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-e f：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1（2H）-酮

在装有回流冷凝管的25ml圆底烧瓶中，加入0.38g实施例1化合物、10ml二甲基亚砜和0.8ml50%（重量）的氢氧化钾水溶液。溶液在100℃加热50分钟，然后冷却至室温并用20ml水稀释。用抽滤法收集沉淀，并用5ml水洗涤，得到0.30g标题化合物。

分解点：271-273℃，质谱（电子撞击）：379.1，336.1，（基峰）。

实施例3

10，11-二氢-10-甲基-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3（2H）-二酮

将0.30g实施例2化合物，5.0ml二甲基亚砜和0.25ml水加入25ml的圆底烧瓶中。加入5滴三氟乙酸，溶液搅拌1小时。加入15ml水产生沉淀，用抽滤法收集，沉淀在真空（1.0mmHg）下干燥，得到0.23g标题化合物。

分解点：328-330℃，质谱（快原子轰击）：380（54%），337（39%）。

实施例4

7-苄氧基-14，15-二溴-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮杂

在50ml的圆底烧瓶中，加入10.0ml冰醋酸和0.77g 37%（重量）的甲醛水溶液。通过加1.91ml 2M氢氧化钠水溶液至760mg O-苄基胲盐酸化物在2ml水的悬浮液中得到O-苄基胲溶液并加入到冷却的反应液中。在10℃搅拌15分钟后，一次加入1.97g 11，12-二溴吲哚并咔唑，接着加入10ml冰醋酸，混合物在室温下搅拌12小时。沉淀用抽滤法收集，并用2×10ml水洗涤，在空气中干燥4小时，用硅胶闪色谱纯化（洗脱剂为2∶1的己烷∶二氯甲烷）。溶剂蒸发后，得到1.66g标题化合物。

实施例5

7-苄基-14，15-二溴-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮杂

将79mg 37%（重量）的甲醛水溶液和2.0ml冰醋酸加至25ml的圆底烧瓶中。溶液冷却至10℃，加入0.052ml苄胺，所得溶液在10℃搅拌15分钟。一次加入0.20g 11，12-二溴吲哚并咔唑，混合物在室温下搅拌2小时，用水稀释，褐色沉淀用抽滤法收集。真空（1.0mmHg）干燥16小时，得到0.21g标题化合物。

实施例6

7-苄基-14，15-二氰基-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮杂

在装配有回流冷凝管的25ml圆底烧瓶中，加入0.21g实施例5化合物、105mg碘化钠，349mgCuCN和10mlN，N-二甲基乙酰胺。混合物在190℃加热4小时，冷却至室温，用100ml二氯甲烷、100ml水和12ml浓氢氧化铵稀释。快速搅拌15分钟后，将混合物过滤，其液体部分转移到分液漏斗中。分出二氯甲烷层，用盐水洗后用碳酸钾干燥。在过滤和蒸发掉易挥发溶剂后，余下的液体部分用8ml己烷处理。所得沉淀用抽滤法收集，得到0.11g标题化合物。

实施例7

10-[2-氨基（2-甲基-2-丙氧基）羰基]乙基-10，11-二氢-2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基]-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在25ml圆底烧瓶中，加入2.0ml冰醋酸及60mg37%（重量）的甲醛水溶液。溶液冷至10℃后，用注射器加入1.0ml含60mg N-（2-甲基-2-丙氧基]羰基乙二胺的冰醋酸溶液。混合物搅拌10分钟后，一次加入177mg的2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基团网菌黄素A。所得溶液在65℃加热2小时后，加入6.0ml冰水，所得黄色沉淀用抽滤法收集后用2×5.0ml水洗涤，真空（1.0mmHg）干燥24小时后，得到0.13g标题化合物。

实施例8

10-[2-氨基（2-甲基-2-丙氧基）羰基]乙基-10，11-二氢-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在5ml的圆底烧瓶中，加入0.07g实施例7化合物、1.0ml THF和0.15ml 1.0M的氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液。室温下搅拌7分钟后，用5.0ml水稀释反应液，然后用二氯甲烷提取，再用水及盐水洗，之后用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂后，得到标题化合物0.04g，为黄色固体。分解点为：大于250℃缓慢分解;高分辩质谱：计算值：509.2063;实测值为：509.2073。

实施例9

2，3，10，11-四氢-10-H-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在25ml圆底烧瓶中，加入8ml THF、12ml EtOH及0.03g实施例32化合物。将所得溶液中加入0.21g雷尼镍（Raney nickel）中，混合物在65℃加热16小时。冷至室温后，用硅藻土滤出催化剂，滤液蒸去溶剂，得标题化合物0.15g，分解点为：325-327℃，质谱（电子撞击）：366（41%），337（100%）;高分辨质谱：计算值：366.1117;实测值：366.1134。

实施例10

1H，9H，11H-2，3-二氢-10-甲基-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并三氮杂

-3-酮

在25ml圆底烧瓶中，加入0.2g 10，11-二氢-3-亚胺基-10-甲基-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1（2H）-酮、15ml冰醋酸和0.16g氰基硼氢化钠，混合物在60℃加热1小时，冷至室温，缓慢加入冰水，所得沉淀经抽滤收集，水洗并真空（1.0mmHg）干燥，得到标题化合物0.16g。分解点：230-232℃，化合物颜色由褐色变为黑色，高分辨质谱：计算值：366.1481;实测值：366.1483。

实施例11

10，11-二氢-10-[2-氨基]乙基-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在5ml圆底烧瓶中，加入0.05g实施例8化合物、2.0ml二氯甲烷和0.20ml三氟乙酸。室温搅拌5分钟后，将反应液倾入0.5g固体NaHCO₃中，并加入4g冰块。所得混合物在水和二氯甲烷之间分配，将二氯甲烷提取液用K₂CO₃干燥，过滤，蒸去溶剂，得到标题化合物0.04g。

实施例12

6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并噁嗪

在50ml圆底烧瓶中，加入0.26g吲哚并咔唑、50ml THF、0.5ml Aliquat

336（为20%（重量）的乙腈溶液）和0.15ml的二氯甲基醚。在快速搅拌下一次加入10ml 50%（重量）的NaOH水溶液。搅拌20分钟后，加入二氯甲基醚0.15ml，得到的混合物快速搅拌1小时，加入10ml水，分出二氯甲烷层，用MgSO₄干燥，抽滤后，减压蒸去溶剂，所得固体用柱色谱法纯化（硅胶;2∶1的正己烷∶乙酸乙酯），得标题化合物0.10g。

实施例13

14，15-二溴-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并噁嗪

在250ml圆底烧瓶中，加入0.74g实施例12的标题化合物和20ml二甲基甲酰胺，将溶液冷却至0℃。在10分钟内分4次加入0.88g N-溴代丁二酰亚胺，撤去冷浴，连续搅拌40分钟，反应液倾入60ml冰冷的Na₂SO₃水溶液中，收集所得的沉淀并用水洗涤（2×25ml）。室温下在真空箱内干燥24小时，得标题化合物1.00g。

实施例14

2，3-二氢-3-亚胺基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧杂二氮杂

-1-酮

实施例13化合物（0.5g）在实施例6所述反应条件下反应后，再在实施例2所述反应条件下进行反应，得标题化合物0.28g。分解点：227-233℃;质谱（快原子轰击）：367（70%），368（24%）。

实施例15

1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧杂二氮杂

-1，3-（2H）-二酮

实施例14化合物（0.28g）在实施例3所述的反应条件下反应，得标题化合物0.13g。分解点：在327℃以上缓慢分解;质谱（电子撞击）：367（56%），368（13%）。

实施例16

2-三异丙基甲硅烷基团网菌黄素A

在21圆底烧瓶中，加入5.0g团网菌黄素A、1.51二氯甲烷和3.0ml N，N-二异丙基乙基胺，在室温下搅拌30分钟后，加入4.54ml三氟乙酸三异丙基甲硅烷基酯并连续搅拌5天。将反应混合物过滤，并向滤液中加入5.0g硅藻土，减压除去溶剂，所得混合物用柱色谱法分离，用1∶1的二氯甲烷∶己烷洗脱。蒸去溶剂后，得标题化合物3.23g。

实施例16a

2-三异丙基甲硅烷基团网菌黄素 A

在500ml圆底烧瓶中，加入5.04g团网菌黄素A、100mlTHF、3.24ml N，N-二异丙基乙基胺及1.97g N，N-二甲基-三氟乙酰胺，所得溶液在室温下搅拌并逐滴加入4.17ml三氟乙酸三异丙基甲硅烷基酯搅拌4小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，然后用水及盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸去溶剂后，所得粗品固体物吸附于5.0g硅藻土上，用硅胶色谱柱分离。用4∶2∶1的二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯洗脱。蒸去溶剂后，得标题化合物4.86g，为黄色固体。

实施例17

14，15-二氰基-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并硫杂二氮杂

在250ml圆底烧瓶中，加入1.20g 11，12-二氰基吲哚并咔唑和200ml二甲基甲酰胺。加入0.47g氢化钠，混合物搅拌15分钟后，逐滴加入0.47ml二氯甲基硫醚，混合物搅拌20小时后，缓慢加入1.0g冰，当停止放出气体后，加入600ml冰水，收集沉淀，水洗并真空干燥，得标题化合物0.20g。

实施例18

1H，9H，11H-1-亚胺基-2，3-二氢-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂 -3-酮

实施例17化合物（0.13g）在实施例2所示的反应条件下反应后，得标题化合物0.12g。分解点：272-274℃（由黄色变为黑色）;质谱（电子撞击）：382（84%），383（23%）。

实施例19

1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3-（2H）-二酮

实施例18化合物（0.11g）在实施例3所示的反应条件下反应，得标题化合物0.06g。分解点：339-341℃（由黄色变为棕色）;高分辨质谱：计算值：383.0728;实测值：383.0739。

实施例20

1H，9H，11H-2，3-二氢-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂 -3-酮

在250ml圆底烧瓶中，加入0.07g实施例18化合物、15ml冰醋酯及0.06g氰基硼氢化钠。反应混合物在60℃加热1小时，然后缓慢地加入冰水，所得沉淀经抽滤法收集并用水洗。进一步用硅胶柱色谱法分离，用20∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。蒸去溶剂后得标题化合物0.05g。分解点：275-277℃（由黄色变为黑色）;高分辨质谱：计算值：369.0936;实测值：369.0924。

实施例21

1H，9H，11H-10-氧-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在50ml圆底烧瓶中，加入0.15g实施例19化合物和15mlDMF。溶液冷却至0℃后，加入0.04g间氯过氧苯甲酸，溶液在0℃搅拌2小时后，在室温下搅拌1小时。加入含碳酸氢钠0.10g、亚硫酸钠0.14g的水溶液70ml，混合物用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥后减压除去溶剂，所得固体用硅胶柱色谱法分离，用50∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得标题化合物0.03g。分解点：250-252℃（由褐色变为黑色）;高分辨质谱：计算值：399.0678;实测值：399.0673。

实施例22

-1，3-（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在50ml圆底烧瓶中，加入0.04实施例19化合物、20mlDMF和0.05g间氯过氧苯甲酸。2小时后，再加入0.05g间氯过氧苯甲酸，所得溶液搅拌过夜。加入含水50ml、碳酸氢钠0.03g和亚硫酸钠0.04g的溶液，混合液用二氯甲烷提取，从溶液中沉淀出的粗产物经抽滤收集并用硅胶柱色谱法分离，用50∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得标题化合物0.03g。分解点：307-309℃（由褐色变为黑色）;高分辨质谱：计算值：416.0705;实测值：416.0708。

实施例23

1H，9H，11H-1-羟基-2，3-二氢-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-3-酮

在25ml圆底烧瓶中，加入0.27g实施例19化合物、5mlTHF及0.05g四氢铝锂。室温下搅拌17小时后，加入1.0M的NaOH溶液5.0ml，所得混合液用二氯甲烷提取，有机层用水及盐水洗涤后以Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱法分离，用30∶1的二氯甲烷∶甲醇混合液洗脱，得标题化合物0.21g。质谱（快原子轰击）：386（65%），385（75%），368（100%）。

实施例24

1H，9H，11H-2，3-二氢-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-3-酮

在25ml圆底烧瓶中，加入0.17g实施例23化合物、5.0ml THF及0.25ml 1.0M的BH₃的THF溶液。室温下搅拌18小时后，缓慢加入1.0ml 10%的乙酸水溶液，将溶液搅拌20分钟。加入10ml水及20ml乙酸乙酯，合并有机层提取液，用水、盐水洗涤后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得标题化合物0.13g（特征数据同实施例20）。

实施例25

2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3-（2H）-二酮

在500ml圆底烧瓶中，加入1.2g实施例16化合物、125ml THF，向该溶液中加入0.5g氢化钠。混合液搅拌15分钟后，逐滴加入二氯甲基硫醚0.3ml。搅拌20小时后，小心地加入1.0g冰，然后加入500ml冰水。30分钟后抽滤，所得沉淀用硅胶柱色谱法分离，用2∶1己烷∶二氯甲烷洗脱。蒸去溶剂后，得标题化合物0.77g。

实施例26

-1，3-（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在50ml圆底烧瓶中，加入0.4g实施例25化合物、8ml二氯甲烷及0.25g间氯过氧苯甲酸。2小时后，再加入0.08g间氯过氧苯甲酸，所得溶液搅拌过夜。加入含碳酸氢钠0.03g、亚硫酸钠0.04g和水50ml的溶液，混合液用二氯甲烷提取。从溶液中沉淀出粗产物，抽滤，得标题化合物0.39g。

实施例27

9-甲基-2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3-（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在25ml圆底烧瓶中，加入0.05g实施例26化合物及5.0ml THF，将溶液冷却至-78℃（浴温），逐滴加入1.0M的NaN（Si（CH₃）₃）₂的THF溶液0.086ml。在低温下搅拌20分钟后，加入碘甲烷，溶液再搅拌1小时，加入固体氯化铵，使反应液温度升至室温。混合液在水和乙酸乙酯之间分配，合并有机层，用盐水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法分离，用2∶1的己烷∶二氯甲烷洗脱，得标题化合物0.03g。

实施例28

9，11-二甲基-2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在25ml烧瓶中，加入1.0M的NaN（Si（CH₃）₃）₂的THF溶液0.7ml并冷却至-78℃。逐滴加入含0.20g实施例26化合物及5.0ml THF的溶液，所得混合液搅拌1小时后，加入0.1ml MeI。所得混合液搅拌1小时后升至室温，再搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液，混合液用二氯甲烷提取，有机提取液用水及盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂得到油状粗产物。用柱色谱法纯化（硅胶/洗脱剂∶己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶10∶1），得标题化合物0.07g。

实施例29

9-甲基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在10ml烧瓶中，加入0.17g实施例27化合物、8.0ml醋酸、2.0ml水及0.1g醋酸钠。所得混合液在65℃加热16小时，冷却后倾入冰水混合物中，收集所得黄色沉淀，用水洗涤，真空（2.0mmHg）干燥2天，得标题化合物0.08g。

实施例30

9，11-二甲基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

实施例28化合物在实施例29的反应条件下反应，但将混合物加热至100℃进行反应，得0.17g标题化合物。高分辨质谱：按分子式C₂₄H₁₇N₃O₄S计算为443.0940;实测值为443.0947。

实施例31

10-羟基-10，11-二氢-2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基]-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3（2H）-二酮

在25ml圆底烧瓶中，加入2.0ml冰醋酸和102mg 37%（重量）的甲醛水溶液。溶液冷却至10℃，一次加入含盐酸羟胺44mg及1.0M氢氧化钠水溶液0.63ml的混合液。混合液搅拌10分钟后，一次加入205mg 2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基]团网菌黄素A。反应液在65℃加热2小时后，加入6.0ml冰水，抽滤收集所得黄色沉淀并用水洗涤（2×5.0ml）。真空（1.0mmHg）干燥24小时后，得标题化合物0.20g。

实施例32

10-羟基-10，11-二氢-1H，9H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮杂

-1，3（2H）-二酮

实施例31化合物（0.20g）在实施例8所述的反应条件下反应，得标题化合物0.18g。分解点：280-282℃（由黄色变为棕色）;高分辨质谱：计算值（按分子式C₂₂H₁₄N₄O₃计算）：382.1066;实测值：382.1060。

实施例33

11，12-二溴吲哚并咔唑

在500ml烧瓶中，加入200ml DMF和5.00g吲哚并咔唑。所得溶液用冰浴冷至0℃，在15分钟内逐滴加入含13.10g Ph（Me）₃NBr·Br₂和20ml DMF的溶液，溶液倾入300ml 5%的亚硫酸钠水溶液中，收集产生的褐色沉淀，用水洗涤并在室温于真空箱（1.00mmHg）中干燥4天，得标题化合物7.00g。

实施例34

11，12-二氰基吲哚并咔唑

实施例33所得的化合物（6.54g）在实施例6所示的反应条件下反应，得标题化合物3.26g。

实施例35

双（羟甲基）次膦酸甲酯

在2.01烧瓶中，加入155ml甲醇、570ml甲苯及7.70g双（羟甲基）次膦酸（已知化合物）向所得溶液中加入2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液，控制滴加速度使内部温度保持或低于30℃，加入大约100ml后，溶液变为黄色，搅拌30分钟。加入乙酸至溶液变为澄清，减压除去溶剂，得标题化合物8.40g，为透明油状物。质谱（快原子轰击）140（11%），141（100%）。

实施例36

双（对甲苯磺酰基甲基）次膦酸甲酯

将实施例35化合物（0.62g）溶于7.0ml吡啶中并用冰盐浴冷却。一次加入对甲苯磺酰氯1.71g，所得溶液在小于或等于14℃搅拌6小时。减压除去吡啶，所得浆状物在乙酸乙酯和冷水之间分配，乙酸乙酯提取液用盐水洗涤后用硫酸钠干燥，过滤并蒸去溶剂后得固体粗产物，粗产物用柱色谱法进一步纯化（硅胶/乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20），得标题化合物0.32g，为澄清油状物。质谱（快原子轰击）：449（100%），448（7%），277（24%）。

实施例37

1H，9H，11H-双吲哚并[1，2-e∶2，1-k]-吡咯并[3，4-h][1，5，3]-苯并二氮杂磷杂

-1，3（2H）-二酮-10-氧化物

将含有实施例16所得化合物1.01g及3ml THF的溶液逐滴加入到含NaH0.21g及THF1.0ml的冷却的（0℃）混合液中，所得血红色悬浮液在室温下搅拌45分钟后冷却至0℃，逐滴加入含0.94g实施例36所得化合物和2.0ml THF的溶液，撤去冷浴，所得溶液在室温下搅拌48小时后，加入0.25ml乙酸，所得混合物用50ml水、50ml二氯甲烷及10ml 1M NaHCO₃稀释，搅拌30分钟后，静置24小时使分层，水层中的沉淀经过滤收集并用柱色谱法纯化（硅胶;4∶1的二氯甲烷∶乙酸），得标题化合物0.15g。

质谱（快原子轰击）：416[M⁺+1]，415[M⁺]。

实施例38

2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基]-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2-e：2，1-k]-吡咯并[3，4-h][1，5，3]-苯并二氮杂磷杂 -1，3（2H）-二酮-10-氧化物

本化合物为从实施例37中的色谱柱分离出的另一组分，它也存在于该实施例中的二氯甲烷提取液中并可用柱色谱法分离（先用6∶1∶1的己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，然后再用4∶1的二氯甲烷∶丙酮洗脱，最后用丙酮洗脱）。本化合物的总产量为0.27g。质谱（快原子轰击）∶571（36%），528（100%）。

实施例39

REL-（R，R）-二甲基-2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在50ml烧瓶中，加入2.44ml 1.0M的NaN（Si（CH₃）₃）₂的THF溶液并冷却至-78℃。逐滴加入含实施例26所得的化合物0.70g及17.0ml THF的溶液，所得混合物搅拌1小时，然后加入0.35ml碘甲烷。所得混合物搅拌1.0小时后升至室温并搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液，混合物用二氯甲烷提取，有机提取液用水及盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂后，得油状粗产物。经柱色谱法纯化（硅胶/洗脱剂∶己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶10∶1），得标题化合物0.18g。

实施例40

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

在10ml烧瓶中，加入0.17g实施例27所得化合物、8.0ml乙酸、2.0ml水及0.10g乙酸钠。所得混合物在65℃加热16小时，冷却后倾入冰水混合物中。收集产生的黄色沉淀物，用水洗涤并真空干燥（2.0mmHg）2天，得标题化合物0.08g。

实施例41

REL-（R，R）-9，11-二甲基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

实施例39所得化合物（0.18g）在实施例40所示的反应条件下反应，但将混合物加热至100℃进行反应，得标题化合物0.009g。分解点280-282℃;高分辨质谱：计算值：443.0940;实测值443.0922，在本文中，术语REL表示对上述化合物的立体化学的指定并非绝对而只是相对立体化学。

实施例42

2，3-二氢-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1-酮-10，10-二氧化物

向由2.25g实施例20所得的化合物和0.831 DMF组成的混合物中，在30分钟内分次加入单过氧苯二甲酸镁盐六水合物。所得溶液搅拌3小时，用冰浴冷却，逐滴加入含10%亚硫酸钠溶液110ml、碳酸氢钠7.5g和冷水2.471的水溶液。抽滤收集所生成的沉淀，在氮气下抽吸干燥40分钟后在真空箱中于室温下干燥18小时，得标题化合物1.9ig，为淡黄色固体。质谱（快原子轰击）：401（5%），402（17%）;分解点：325-327℃。

标题化合物也可用实施例22所得化合物按下面的实施例43所示步骤制得，收率为89%。

实施例43

-1-酮

实施例3所得之化合物（57mg）和2.0ml二甘醇二甲醚及0.08ml三氟化硼乙醚配合物混合后，冷却至0℃，加入0.024g硼氢化钠溶于2.0ml二甘醇二甲醚所得的溶液，所得溶液在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，缓慢逐滴加入20ml水。将沉淀过滤并在55℃于真空箱中干燥18小时，得标题化合物43mg，为浅棕色固体。分解点：230-232℃（由棕色变为黑色）;质谱（快原子轰击）：351（14%），352（33%），366（88%），367（100%）。

实施例44

2，3-二氢-1，3-二氧-2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]苯并硫杂二氮杂

-9-甲酸乙酯-10，10-二氧化物

在125ml圆底烧瓶中，加入0.05g实施例26所得化合物及50.0ml THF，溶液冷却至-78℃（浴温）。逐滴加入1.0M NaN（Si（CH₃）₃）₂的THF溶液0.86ml，低温下搅拌20分钟后，加入0.17ml氯甲酸乙酯，溶液再搅拌1小时。加入固体氯化铵，将反应液温度升至室温。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，合并有机提取液，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法分离，用2∶1的己烷∶二氯甲烷洗脱，得标题化合物0.07g。

实施例45

2，3-二氢-1，3-二氧-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]苯并硫杂二氮杂

-9-甲酸乙酯-10，10-二氧化物

在10ml烧瓶中，加入0.07实施例44所得化合物、4.0ml二甲基亚砜、1.0ml水及0.05g乙酸钠，所得混合物在室温下搅拌16小时，冷却后倾入冰水中。收集产生的黄色沉淀，用水洗涤并真空干燥（2.0mmHg）2天，得标题化合物0.04g。熔点：298-300℃;高分辨质谱：计算值：487.0838;实测值：487.0831。

实施例46

内消旋-9，11-二甲基-2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

标题化合物系由实施例39中所述的色谱柱中分离出的另一组分，总产量为22.0mg。

实施例47

内消旋-9，11-二甲基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物

实施例46所得化合物（0.07g）在实施例40所示条件下反应，但将反应混合物加热至100℃进行反应，得标题化合物11.0mg。分解点：280-282℃;高分辨质谱：计算值：443.0940;实测值：443.0947。

实施例48

2-[三（1-甲基乙基）甲硅烷基]-10-甲氧基-9H，11H-双吲哚并[1，2-ef：2，1-k]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并二氮杂磷杂

-1，3（2H）-二酮-10-氧化物

标题化合物存在于实施例37所述的二氯甲烷提取液中，由实施例38所述的色谱柱分离（先用极性较低的6∶1∶1的己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，然后再用4∶1的二氯甲烷∶丙酮洗脱）。该成分的总产量为0.11g。

实施例49

10-甲氧基-9H，11H-双吲哚并[1，2-ef：2，1-k]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并二氮杂磷杂

-1，3（2H）-二酮-10-氧化物

实施例48所得化合物（0.07g）溶于8.0ml吡啶中，一次加入氟化氢·吡啶配合物（HF_x·吡啶）0.10ml。搅拌10分钟后，将反应液倾入冰水中并用二氯甲烷稀释。二氯甲烷提取液用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤后，用MgSO₄干燥，过滤并蒸去溶剂后，真空（1.0mmHg）干燥18小时，得标题化合物48mg，为黄色固体。分解点：大于295℃（由黄色变为黑色）;高分辨质谱：计算值：430.0957;实则值：430.0948。

为明了下面各表的含义，双吲哚并环用适当编号的碳原子和氮原子复制。应该清楚，在下列各表中，编号是针对所讨论的化合物的特定环系而定的。例如，在下面的第一个表中，起始物对应于下面左侧的五环结构。这样，表中起始物的编号即对应于该结构式的编号;另一方面，在下面的第一个表中，终产物对应于中间的七环结构，这样，该表中终产物的编号即对应于该七环结构式的编号。

通过用下列起始化合物代替实施例1中的11，12-二氰基吲哚并咔唑和甲胺，并按照实施例1和实施例2;实施例1、2和20或实施例1、2、3和23、24;实施例1、2、3和23;或实施例1到实施例3所示的步骤，可以制得下列终产物：

通过用下列起始物取代2，3-二氢-3-亚胺基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧杂二氮杂

-1-酮，并按照实施例20所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

R₁＝R₂；起始物	R₁＝R₂；终产物
		OCH₃:4,16;5,15;6,14;7,13	OCH₃:4,16;5,15;6,14;7,13

通过用下列起始物取代1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮，并按照实施例23所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

R₁＝R₂；起始物	R₁＝R₂；终产物
		Cl:4,16;5,15;6,14;7,13	Cl:4,16;5,15;6,14;7,13

通过用下列起始物取代吲哚并咔唑，并按实施例12、13、6、2和3所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

起始物	终产物
				R₁＝R₂	R₁＝R₂	X	Y
OH：1,10;2,9;3,8;4,7	OH:4,16;5,15;6,14;7,13	O	O

通过用下列起始物取代11，12-二氰基吲哚并咔唑，并按实施例17、2和3所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

起始物	终产物
				R₁＝R₂	R₁＝R₂	X	Y
OCH₃：1,10;2,9;3,8;4,7	OCH₃:4,16;5,15;6,14;7,13	O	O

通过用下列起始物取代1H，9H，11H-3-亚胺基-2，3-二氢-双吲哚并[1，2，3-ef∶3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-3-酮，并按实施例20所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

通过用下列起始物取代1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮，并按实施例23所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

R₁＝R₂；起始物	R₁＝R₂；终产物
		F:4,16;5,15;6,14;7,13	F:4,16;5,15;6,14;7,13

通过用下列起始物取代14，15-二氰基-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂，并按实施例21、2和3所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

起始物终产物

R₁=R₂	Z	R₁=R₂	Z	X	Y
						F:1,13;2,12;3,11;4,10	S	F:4,16;5,15;6,14;7,13	SO	O	O

通过用下列起始物取代1H，9H，11H-10-氧-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮，并按实施例23和24所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

通过用下列起始物取代14，15-二氰基-6H，8H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

，并按实施例22、2和3所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

起始物终产物

R₁=R₂	Z	R₁=R₂	Z	X	Y
						F:1,13;2,12;3,11;4,10	S	F:4,16;5,15;6,14;7,13	SO₂	O	O

通过用下列起始物取代1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂 -1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物，并按实施例23或实施例23和24所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

通过用下列起始物取代2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂 -1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物，并按实施例30和26所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

R₁＝R₂	R₄
		OCH₃:4,16;5,15;6,14;7,13-	CH₂CH₂NHCH₃
OCH₃:4,16;5,15;6,14;7,13	CH₂CH₂CONH₂

通过用下列起始物取代2-三异丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-双吲哚并[1，2，3-ef：3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫杂二氮杂

-1，3（2H）-二酮-10，10-二氧化物，并按实施例31和26所述的反应条件，可用类似方法制得下列终产物：

R₁=R₂	R₄=R₅
		F:4,16;5,15;6,14;7,13	CH₂CH₂OH

包含本发明化合物的组合物可按下述方法制得：

^＊如果需要，使用1%（W/V）式10%（W/V）的水溶液，将pH值调至5.0±0.2。活性成分指本发明中任何一个式Ⅰ化合物。

1.在65～75℃的温度范围内，将成分7、8、2和一部分水混合。

2.在另一容器中，在65～75℃的温度范围内，将成分4、3、5和一部分6混合。

3.在65～75℃的温度范围内，将步骤2的混合物加入步骤1的混合物中并充分混合。如有必要，用10%（W/V）磷酸或氢氧化钠水溶液调至pH值至5.1±0.1。

4.将所得混合物冷却至大约40℃。

5.在另一容器中，将剩余的成分6溶于一部分加热至大约60～70℃的水中，将所得混合物冷却至大约40℃。

6.搅拌下将成分1加入步骤5所得混合物中。

7.将步骤6的混合物及剩余的水加入步骤4的混合物中，并充分混合。如有必要，用1%（W/V）磷酸或氢氧化钠水溶液将pH值调至5.1±0.2。

8.在适度搅拌下，将所得膏状物冷至室温。

Claims

1、式Ⅰ化合物或其可药用的盐类，

其中X和Y独立地为=O、=NH、(H，H)或(H，OH)；

R₁和R₂独立地为-H、-OH、-Cl、-F、-OCH₃或-CH₃；

Z为N-R₃、O、、S、SO或SO₂；

R₃为-H、-OH、-NH₂、C₁-C₁₀烷基、

、-CH₂Ph，-Ar、芳杂环、-(CH₂)_nCO₂H、-(CH₂)₂OH、-CH(CH₂OH)₂、-C(CH₂OH)₃、-CH₂CH₂(N(CH₃)₂)、-CH₂CH₂NH₂、-NHCH₃、芳烷基、-N(CH₃)₂、

、-CH₂CH₂SH、CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CN、-CH₂CH₂N₃和

n为1或2；

m为0、1、2或3；

R₄和R₅相同或不同，各自独立地选自H、-(CH₂)_pOH、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_rNHCH₃、-(CH₂)_aN(CH₃)₂、-(CH₂)_tOCH₃、-(CH₂)_nCO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂Bu-t、-CH₂CO₂Bu-t、-(CH₂)_vCO₂H和-(CH₂)_wCONH₂；p、q、r、s、t、u、v和w独立地为1或2；

R₆为-C₁-C₄烷基；

附带条件是，当Z为N-R₃、O、