CN1377353A - 具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)化合物,其中R3、R6a、R6b和R8如本文所述所取代基,该化合物能抑制病人需要抑制的PDE IV。

Description

具有磷酸二酯酶IV抑制活性的嘌呤衍生物
发明的背景
哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介体、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。
茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有助于其活性，可是仅抑制PDE能说明其消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。
在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶标，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞的细胞内3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两种重要的治疗效果。它们是平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。
已知存在多种不同的PDE同工酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同工酶具有显著选择性的抑制剂。
同工酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J.Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中题为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其对cAMP或cGMP的水解特异性、其对钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的特性，可将PDE酶分成5族。PDE I受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE II受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE III受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生增强收缩力的活性。PDE IV对cAMP具特异性，其抑制作用导致气道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE V在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDEV抑制剂可能具有心血管活性。
尽管许多从结构活性关系研究得到的化合物具有PDE III抑制作用，但是PDE IV抑制剂结构类型的数目相对有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A)：
Figure A0080833000181
以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B)：
Figure A0080833000182
美国专利4,308,278公开了式(C)化合物：
Figure A0080833000183
其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。
化合物(D)公开在美国专利3,636,039中。这些化合物是用于治疗高血压的苄基咪唑烷酮。
Figure A0080833000191
式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。
PCT WO87/06576公开了式E的抗抑郁剂：其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是可以带有取代基的单环或双环杂环基团。
咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE IV酶具有选择性抑制活性，因此这个化合物就成为分类PDE酶亚型的一种标准药物。PDE IV抑制剂具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在作为CNS治疗目标的抑郁症上以及集中在炎症上，随后扩大至相关疾病(例如痴呆)以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、RO20-1724和其它PDE IV抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中介体的合成/释放，(2)在嗜中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞的致分裂原依赖性的生长和分化(参见The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A.Lowe，III，et al.，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807)。
PDE IV存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。对它的抑制作用能下调炎症细胞的激活，并松弛气管和支气管中的平滑肌细胞。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE III可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它同时抑制PDE III和PDE IV，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。利用PDE同工酶之间已知的区别，获得同时具有消炎和支气管扩张的作用而没有茶碱治疗所产生的副作用的机会是很显然的。许多西方国家在最近十年哮喘的发病率和死亡率在上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的益处。因此最好开发一种药物，它同时具有支气管扩张性能和消炎性能。
显然选择性PDE IV抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE IV抑制剂比咯利普兰更强和更有选择性，从而具有更低的IC50，能减少为达到PDE IV抑制所需的药物量。
近年来，已提出数种不同的化合物作为可能的治疗组合物，它们具有所需的PDE IV抑制作用但无上述副作用。但是，这些工作主要涉及开发具体化合物类型的非特异性衍生物，即咯利普兰类似物、苯并噁唑类、腺嘌呤类、硫代黄嘌呤类等。并且这些工作导致无数具有宽PDE IV IC50范围的化合物。所公开的通式通常包括数种PDE IV抑制水平差和/或缺乏足够的特异性的化合物。结果，这些工作通常不能确保通式中的各种具体衍生物兼有所需的高PDE IV抑制活性和选择性。
发明的目的和概述
因此，本发明的目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE IV抑制剂。
本发明另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE IV抑制剂它们具有较低的PDE III抑制性能。
本发明另一个目的是提供对需要PDE IV抑制的病人进行治疗的方法。
本发明另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。
本发明另一个目的是提供一种本发明新化合物的合成方法。
本发明再一个目的是提供一种治疗疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的方法。
由下面的详细描写可理解本发明的其它目的和优点。考虑上述和其它目的，本发明包括具有下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0080833000211
其中：
R3选自氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；
R8选自氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；
R6a和R6b各自选自氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；
条件是当R3是未取代的苄基时，R6a是甲基或异丙基，R6b是氢原子；
当R3、R6a和R6b是甲基时，R8不是氢原子；
当R8是甲基或氢原子时，R3不是甲基或氢原子；
当R8是苯基时，R3不是甲基；
当R8是吡啶基时，R3不是氢原子；以及
当R6a和R6b均为氢时，R8不是氢或烷基C(O)OH。
在某些较好的实例中，R3是芳基C1-4烷基，其中芳基部分的1-3个位置任选地被卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基或CF3的取代基所取代，并且其中烷基部分任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代。该芳烷基可以是如上所述任选取代的苄基。在另一些较好实例中，该芳烷基是被烷氧基和环烷氧基取代的苄基。
在其它较好的实例中，R6a是氢。在另一些较好实例中，R6a是氢，R6b选自C1-10烷基，较好为C1-8烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任选地被卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代，其中所述烷基部分可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素或卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基、或环烷氧基所取代；以及杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基或环烷氧基所取代。
在某些较好的实例中，R6a是氢，R6b选自C1-10烷基，较好为C1-4烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。具体地说，R6a可以是氢，R6b可以是C1-8烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。在本发明某些较好的实例中，R6b、N和R6a一起构成一个3-8元环，该环至少含有1个碳原子、1-3个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，它可任选地被羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-4烷基、CO2H、CONH2、＝NOH、＝NOCONH2、＝O所取代。
在某些较好的实例中，R8选自C1-10直链或支链烷基，较好是C1-8直链或支链烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C4-8环烷基烷基，其中环烷基部分任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任选地被羟基、卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基、或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1- 8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代，其中所述烷基部分可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素或卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基、环烷氧基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基或环烷氧基所取代。
在某些较好的实例中，R8选自C1-8直链或支链烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在本发明某些较好的实例中，R3、R6a、R6b和R8选自A和B，其中A选自：
氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素和C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
B选自：
C1-10直链或支链并被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基所取代；所述取代的C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基；所述取代的C3-10环烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、C1-10卤代烷基和＝O；所述取代的C3-12环烷基C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；
被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、羟基C1-10烷氧基、硝基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环氧基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；所述取代的芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自卤素、羟基、三卤甲基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
杂环基，其环上的碳或氮被1-3个选自氨基甲酰基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代；所述取代的杂环基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10二烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮被1-3个选自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素、或C1-10卤代烷基所取代；所述取代的杂环基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；
被氧基取代的杂芳基，所述取代的杂芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分被硝基所取代；所述杂芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；并且
R3、R6a、R6b和R8中至少有一个选自B。
在一个较好的实例中，R3是A并且是芳基C1-4烷基，较好是苄基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代。当所述芳基C1-4烷基是苄基时，所述芳基部分较好被环戊基氧基和甲氧基所取代。
在某些较好的实例中，R6a是A并且为氢。
在某些较好的实例中，R6b是A并且选自：
氢；
直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；
C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在某些较好的实例中，R8是B，它选自：
直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代；所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代。
在某些较好的实例中，R3是A，它是芳基C1-4烷基，较好是苄基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；当所述芳基C1-4烷基是苄基时，所述芳基部分较好被环戊基氧基和甲氧基所取代；R6a是A并且为氢；R6b是A并且选自氢；直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。R8是B，它选自直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代。
某些较好的本发明腺嘌呤化合物包括：6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-苄基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(2-甲基丁基)-6-(2-(1-哌嗪基)乙基氨基)-3H-嘌呤、3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-苄基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-苄基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-己基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-丁基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-(2-羟乙基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-环己基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、盐酸8-环丙基-6-二乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、盐酸8-环丙基-6-(3-戊基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-吡啶基甲基)-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、和3-乙基-6-乙基氨基-8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤。
其它较好的本发明腺嘌呤化合物包括：3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤、3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-环戊基氧基-4-羟基)苄基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2-呋喃基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-二甲基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-9-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-((3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环丙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(4-氟苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-环戊基甲氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-异丙基-3H-嘌呤、3-[(3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基]-8-[(1-甲基-1-羟基)乙基]-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-氮杂二环(2，2，2)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基]-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基]-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-异丙基-3-[(4-甲氧基-3-[((4-羟基丁氧基))苄基]-3H-嘌呤、3-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-((1-羟基)环戊基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((外挂-8-甲基-8-氮杂二环(3，2，1)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环己基-4-氧-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-2，6-二(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(4-羟基丁氧基-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-环戊基甲基-8-异丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基))-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、3-(3-羧甲基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-哌啶基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-羧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-吡咯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-二甲基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、及其药学上可接受的盐。
在某些较好的实例中，腺嘌呤化合物选自6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)苄基)-8-((1-(4-甲基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-氯)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-(3-氟)苄氧基氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3，4-亚甲基二氧基苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、8-(1-(苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-(氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤及其药学上可接受的盐。
在某些较好的实例中，腺嘌呤化合物选自3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、(PDE IV I50＝2.15μM)、3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝1.13μM)、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.32μM)以及特别好为6-环戊基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.03μM)及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及作为上述腺嘌呤化合物前体的异鸟嘌呤化合物。除了作为前体化合物以外，还惊奇地发现这些化合物也具有显著的PDE IV抑制活性。
因此，本发明还部分涉及式(II)化合物：其中，R2是O或S，R2、R6a、R6b和R8可相同或不同，与上面化合物(I)所述的相同。
较好的本发明异鸟嘌呤化合物包括6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝7.41μM)、8-环丙基-3，7-二氢-6-(2-羟乙基(hydroxythyl)氨基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝4.48μM)、特别好为8-环丙基-3，7-二氢-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝0.41μM)及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及作为上述腺嘌呤化合物前体的2，6-二硫代黄嘌呤化合物。它除了作为前体化合物以外，还惊奇地发现这些化合物具有显著的PDE IV抑制活性。
因此，本发明部分涉及式(III)化合物，
Figure A0080833000361
其中，R3和R8可相同或不同，与上述式(I)的基团相同。
本发明较好的2，6-二硫代黄嘌呤化合物包括3-苄基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.40μM)、3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.30μM)、3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-3，7-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝2.40μM)、8-环丙基-3-环丙基甲基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IVI50＝2.27μM)、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.80μM)、特别好的是8-环丙基-3，7-二氢-1，3-二乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.42μM)及其药学上可接受的盐。
在本文中，下列术语的含义是本领域普通技术人员已知的，它们具体包括下列含义：
本文中，术语“烷基”是指具有单一游离键的直链或支链的饱和脂族烃基并具有1-10个碳原子。烷基的例子包括甲基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。支链烷基是指在直链烷基链的-CH2-基团上的一个或两个氢原子被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)取代产生的烷基。
术语“环烷基”是指具有单一游离键并具有3-12个碳原子的非芳族单环或多环烃体系。单环烷基的例子包括环丙基、环戊基和环己基。多环烷基的例子包括金刚烷基和降冰片烷基。
术语“烯基”是指具有单一游离键、具有碳-碳双键并具有2-10个碳原子的直链或支链脂族烃基。“支链”烯基是指直链烯基中-CH2-或-CH＝的一个或两个氢被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)所取代后形成的基团。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
术语“环烯基”是指具有单一游离键、具有碳-碳双键并具有3-12个碳原子的非芳族单环或多环烃环体系。单环环烯基的例子包括环丙烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。多环环烯基的例子有降冰片烯基。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指非芳族单环或多环体系，其中所述环被烷基所取代，该烷基如上所述包括具有一根游离键的直链或支链脂族烃基。
术语“芳基”是指具有一个、二个或三个以侧接方式或稠合方式相连的环的碳环芳环体系，并具有一根游离键。芳基的例子包括苯基和萘基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”或者“芳基-烷基”是指如上所述包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基的烷基，其中该烷基被一个芳基所取代，该芳基如上所述包括含有一个、两个或三个环以侧接的方式或稠合的方式连接在一起的芳族碳环体系，它含有一根游离键。
术语“杂环”或“杂环基”是指在环中具有一个或多个杂原子(非碳原子)并具有一根游离键的环化合物。该环可以是饱和的、部分饱和的和不饱和的，所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的例子包括含有1-4个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌啶基；具有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如吗啉基；具有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如噻唑烷基。部分饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃和二氢呋喃。
术语“杂芳基”是指不饱和的杂环基团，其中的杂环如上所述。杂芳基的例子包括具有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；具有1-5个氮原子稠合的不饱和杂环基，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基；含氧原子的不饱和3-6元杂单环基，例如呋喃基；含硫原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻吩基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噁唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子稠合的不饱和杂环基，例如苯并噁唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠合的不饱和杂环基，例如苯并噻唑基。术语“杂芳基”还包括不饱和的杂环基团，其中的杂环如上所述，该杂环与一个前面所述的芳基稠合。稠合基团的例子包括苯并呋喃、苯并间二氧杂环戊烯和苯并噻吩。
术语“杂环基烷基”是指杂环基团，如上所述该杂环基团包括环中具有一个或多个杂原子(非碳原子)并且具有一根游离键的化合物，该环可以是饱和的、部分饱和的和不饱和的，杂原子可选自氮、硫和氧，该杂环基团被一个烷基所取代，如上所述该烷基包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂肪烃基。杂环基烷基的例子包括吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、哌啶子基甲基、吡嗪基甲基、吗啉基甲基和噻唑烷基甲基。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指杂芳基基团，其中的杂芳基如上所述，该杂芳基被一个上述烷基所取代，该烷基包括具有一根游离键的直链或支链的饱和脂族烃基。杂芳烷基的例子包括吡咯基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吲哚基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、苯并噁唑基甲基、噻唑基甲基、苯并噻唑基甲基、苯并呋喃基甲基和苯并噻吩基甲基。
术语“酰基”是指H-C(O)-基团或烷基-C(O)-基团，其中的烷基如上所述。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和2-甲基丙酰基。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前面所述，包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。术语“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中的环烷基如前面所述，它包括具有一根游离键的非芳族单环或多环烃环体系。环烷氧基的例子包括环戊基氧基。
术语“酰胺基”或“氨基羰基”是指-C(O))NH2。
术语“氨基”是指-NH2-。术语“烷基氨基”是指被前面所述的烷基取代的氨基。术语“二烷基氨基”是指被两个前面所述的烷基取代的氨基。术语“酰基氨基”是指被前面酰基取代的氨基。
术语“氨基甲酰基”是指CH2NO。
术语“磺酰基”是指二价SO2基团。术语“烷基磺酰氨基”是指被上述氨基和上述烷基取代的磺酰基。
在本文中，术语“病人”是指人类和其它哺乳动物。
本文公开的本发明包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。该药学上可接受的盐包括，但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本文公开的本发明还包括所述化合物的所有前体药物。前体药物是共价连接的载体，它在体内释放活性母药。
本文公开的本发明还包括所述化合物的体内代谢产物。这种产物是例如主要由于酶作用下使给药的化合物发生氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等形成的。因此，本发明包括用这种方法制得的化合物，即它包括使本发明化合物与哺乳动物接触，接触的时间足以形成该化合物的代谢产物。这种产物通常通过制得放射性标记的本发明化合物，可以检测的剂量肠外施用于动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子)或人体，给予足够的时间以发生代谢并从尿液、血液或其它生物试样分离其转化产品而鉴别。
本文公开的本发明还包括同位素标记的所述化合物，它是用具有不同的原子量或质量数的原子代替所述化合物中的一个或多个原子而得到的。可掺入所述化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，从而形成对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明也包括所有这些可能的形式及其外消旋体、其拆分形态及其混合物。当本发明化合物包括烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则本发明包括E和Z几何异构体。本发明也包括所有互变异构体。
在本文中术语“立体异构体”是单个分子仅由原子的空间取向不同而产生的所有异构体的通用术语。它包括对映体以及具有一个以上手性中心相互不呈现镜面对称的化合物异构体(非对映体)。
术语“手性中心”是指连有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”是指与其镜像不重叠，从而是光学活性的分子，对映体沿一个方向旋转偏振光平面，而其镜像沿相反方向旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物，它不具有光学活性。
术语“拆分”是指分离、浓集或损耗分子的两种对映体形态中的一种。
发明的详细描述
本发明化合物可施用于需要PDE IV抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部、栓剂给药、吸入或吹入，或者胃肠外给药。
本发明还包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。本领域的普通技术人员可知本申请要求保护的化合物的酸加成盐是用已知方法使合适的酸与所述化合物反应制得的。
可使用各种口服剂型，包括固体剂型，如片剂、gelcaps、胶囊剂、片、片状物、颗粒剂、锭剂和松散粉末，以及液体剂型，如乳剂、溶液和悬浮液。本发明化合物可单独给药，或者与本领域普通技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(包括，但不限于稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等)一起给药。
当将本发明化合物混入口服片剂中时，这种片剂可以是压制的、研制的、包肠溶衣的、包糖衣的、膜包衣的、多次压制或多层的。液体口服剂型包括含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和芳香剂的水性或非水性溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液。当将本发明化合物用于胃肠外注射时，它们可以是例如等渗灭菌溶液。另外，当将本发明化合物用于吸入时，可将其配制成干气溶胶或配制成水溶液或部分是水溶液。
另外，当将本发明化合物加入口服剂型时，可以预料在肠胃道这些剂型会立即释放所述化合物，或者会在肠胃道进行受控和/或缓慢释放。各种受控和/或缓释制剂是本领域普通技术人员众所周知的，并能用于本发明制剂中。可通过例如口服剂型的包衣或者将本发明化合物加入受控和/或缓释基质中实现受控和/或缓慢释放。
适用于口服制剂的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子可参见药用赋形剂手册，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引为参考)。用于制造固体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：片剂(Lieberman，Lachman andSchwartz编)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引为参考)。制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬或软明胶)和丸剂的技术和组分还可参见Remington的药物科学(Arthur Osol编)1553-1593(1980)(在此引为参考)。制备液体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：分散体系(Lieberman，Rieger and Banker编)，Marcel Dekker，Inc.出版(在此引为参考)。
当通过注射将本发明化合物胃肠外给药(如连续输注或推注)时，该胃肠外给药制剂可以是悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳剂，这类制剂还可包括药学上所需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明化合物还可以是粉末状的，可重配成可注射的制剂。
本发明化合物的剂量取决于要治疗的疾病、病情严重程度、给药方法、给药频率、是否存在毒副作用以及具体使用的化合物等。
下列实施例说明本发明的各个方面，不应视为对权利要求书的限定。
实施例1
3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤
(i)3，8-二乙基次黄嘌呤
将3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤(18.9g)溶解在370ml 2N NaOH中。在65℃1.5小时内分批加入镍-铝合金(75.6g)(1.4M铝、0.6M Ni)。在65-70℃再放置0.5小时后对反应产物进行过滤、用200ml 1N NaOH洗涤，用183ml 5N HCl将滤液中和至pH7。滤去形成的氢氧化铝，将滤液浓缩至干，在90℃将残余物悬浮在500ml无水乙醇中，滤去不溶的NaCl并洗涤之。将滤液浓缩至干，将其溶解在200ml氯仿中，再次过滤并浓缩至干。在150ml乙醇中结晶残余物，得到12.68克3，8-二乙基次黄嘌呤(Hypoxanthine)，熔点(在220℃升华)305-307℃，此时发生分解。
(ii)3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤
在150ml吡啶中使8.65g步骤(i)的产物与五硫化磷(12.0g)一起回流1小时。在冷却下滴加59.4ml 2N NaOH，滤出固体并用水洗涤之。在真空中将滤液浓缩至干，将残余物悬浮在200ml水中并收集固体。用600ml氯仿将滤液萃取3次。将有机相残余物与收集的固体合并(总共6.08g)，溶解在500ml氯仿中并用24g硅胶过滤。馏分2和3洗提出4.63g粗产物，在120ml甲醇中结晶之，得到3.58g3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤，mp(210℃升华)为250-270，此时产物发生分解。第二批馏分为0.58g。元素分析％计算    C 51.90    H 5.81    N 26.90    S  15.40％测定    C 51.76    H 6.01    N 26.82    S  15.64
(iii)3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤
将步骤(ii)的产物(52mg)置于5ml吗啉中并回流21小时。真空中蒸发后形成65mg 3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤粗品。
实施例2
3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤
(i)3，8-二乙基-2，6-二硫代黄嘌呤
将19.14g 3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤和22.75g五硫化磷在280ml吡啶中一起回流4.5小时。冷却至室温后在15分钟内边大力搅拌和冷却边滴加113ml 2NNaOH，过滤悬浮液、用吡啶洗涤并真空浓缩之。将残余物悬浮在150ml水中并浓缩以除去吡啶。将其悬浮在水中并收集固体得到粗产物。将该粗产物溶解在150ml1N NaOH中，用二份0.5g活性炭处理之，并过滤。用38ml 5N HCl将滤液缓慢酸化至pH3并收集固体。在95℃将干的粗产物(19.85g)悬浮在400ml 2-丙醇中。冷却至室温后收集固体(17.62g)并洗涤之。
(ii)3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉代-2H-嘌呤-2-硫酮
将步骤(i)的产物(14.42g)置于78.4ml(900mmol)吗啉中回流30小时。冷却至室温后将反应产物悬浮在100ml丙酮中，收集标题化合物(16.49g)并洗涤之。
3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉代-2H-嘌呤-2-硫酮，熔点：295-298℃(发生分解)。元素分析％计算    C 53.22    H 6.53    N 23.87    S  10.93％测定    C 53.01    H 6.77    N 23.82    S  10.97
(iii)3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤
将步骤(ii)的产物(7.34g)溶解在150ml 2N NaOH中。在65℃1.25小时内加入50％镍-铝合金(22.95g)(425mmol铝、196mmol Ni)。在65-70℃再放置1.5小时后再加入15ml 10N NaOH和分批加入11.48 50％Ni-Al合金。在65-70℃放置0.5小时后，将反应产物放置过夜。加入二氯甲烷(100ml)，对悬浮液进行过滤、用200ml二氯甲烷和100ml水洗涤镍。分离有机相，用水洗涤两次并浓缩之。用50ml石油醚研磨残余物，得到5.40g固态标题化合物，mp103-107℃。
    元素分析
    ％计算    C 59.7     H 7.33    N 26.80
    ％测定    C 59.64    H 7.55    N 26.35
用丙酮结晶得到的盐酸盐的mp(145℃升华)为220-222℃。
实施例3
8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤
(i)8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-硫酮
将按实施例2(i)方法制得的8-环丙基-3-乙基-2，6-二硫代黄嘌呤(20.19g)和70％在水中的乙胺(320ml，4.0M)放入450ml压力反应器中，在150℃加热6小时。将反应溶液冷却至室温，用2份活性炭(0.2g)处理，过滤并蒸发至干。残余物用甲醇(300ml)研磨，浓缩至约200ml，并收集固体(16.48g)，mp265℃(分解)。
(ii)8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤
将步骤(i)的产物(11.85g)溶解在2N NaOH(270ml)和10N NaOH(27ml)中并加热至65℃。在65-70℃在1.25小时内边大力搅拌边加入50％Ni-Al合金(518mmolNi，1125mmol Al)(60.8g)。在同样温度下再放置0.75小时后，将反应混合物冷却至室温并用氯仿(400ml)处理。滤去镍，用350ml氯仿和150ml水洗涤。分离滤液，将氯仿层蒸发至干。将残余物(19.64g)溶解在丙酮(100ml)中，用2份活性炭(0.15g)处理，过滤并蒸发。残余物用乙醚(100ml)处理，收集晶体(6.10g)，mp 80-96℃。第二次结晶的产物为1.25g。在二异丙醚中的重结晶试样的mp为103-105℃。含3.3％水时的元素分析％计算    C 60.25    H 7.54    N 29.28    O 2.93％测定    C 60.52    H 7.46    N 29.10    O 2.92*
*(差值)
在甲醇-丙酮中结晶的盐酸盐的mp为183-191℃。
实施例4
A.盐酸8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤
B.8-(3-环戊基氧基-4-羟基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤
(i)3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醇
在冷却下在15-22℃在10分钟内向48.70g(220mmol)3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛在250ml甲醇中的溶液中分批加入8.57g(220mmol)97％硼氢化钠。20分钟后，在真空中除去甲醇，将残余物置于10ml水和300ml乙醚中。将醚相蒸发至干，得到48.5g(99.2％)液态的苯甲醇。
(ii)3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氰
在5分钟内向40.00g(180mmol)苯甲醇在530ml二氯甲烷中的溶液中加入32.7ml(450mmol)亚硫酰氯。在真空中将该溶液蒸发至干，加入甲苯重复上述步骤。得到46.30(106.9％)氯甲基苯，将其溶解在230ml二甲基甲酰胺中并用23.50g(360mmol)氰化钾处理。将混合物加热4小时至50-55℃。滤去盐，将滤液在真空中蒸发至干，加入水重复上述步骤，将残余物置于乙醚中，用1N NaOH萃取之。将乙醚相蒸发至干，得到41.20g(99.0％)粗苄基氰。
(iii)(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)乙酰氯
将42.02g(180mmol)苄基氰在410ml 94％乙醇、106ml水和180ml 10N NaOH中回流20小时。在真空中除去乙醇，用水将溶液稀释至800ml，用2g活性炭处理两次，过滤并用185ml 10N HCl酸化。收集缓慢结晶的酸，并在30℃干燥，得到42.2g(92.9％)酸。用乙醚可从滤液中萃取得到1.51g(2.3％)酸。将该两部分(173mmol)合并，在500ml二氯甲烷和31.4ml(433mmol)亚硫酰氯中回流1.5小时。溶液用2g活性炭处理两次、过滤并蒸发至干。用少量甲苯将该步骤重复两次，得到48.70g(＞100％)红色液态的乙酰氯粗产物。
(iv)8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-2-硫代黄嘌呤
将10.02g(45mmol)盐酸5，6-二氨基-1-乙基-2-硫代尿嘧啶溶解在200ml吡啶中，用6.05g(57mmol)碳酸钠处理，在5-10℃在10分钟内加入15.5g(56mmol)实施例4(iii)的产物在25ml乙醚中的溶液。在室温放置1.5小时后，滤去固体，将滤液在真空中蒸发至干。将残余物溶解在100ml 2N NaOH和200ml水中并回流之，在1小时内蒸馏除去70ml。将溶液过滤并用52ml 5N HCl将其中和至pH7.5。收集固体并干燥，得到14.37g(79.7％)2-硫代黄嘌呤粗产物(从水中回收4.2g苯乙酸)，将其悬浮在250ml热甲醇中并再次收集，得到10.68g(59.3％)纯的2-硫代黄嘌呤，将其溶解在100ml 1N NaOH中并过滤。将滤液酸化至pH6并收集固体，得到8.82g(48.9％)2-硫代黄嘌呤，mp(260℃)为280-310℃(分解)。
(v)8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-2，6-二硫代黄嘌呤
将8.41g(21mmol)2-硫代黄嘌呤与5.60g(25.2mmol)五硫化磷一起在80ml吡啶中回流。5.5小时后在5-10℃加入27.7ml(55.4mmol)2N NaOH。滤去固体并用吡啶洗涤。在真空中将滤液蒸发至干。将残余物悬浮在200ml含少量四氢呋喃(THF)的水中进行结晶，将悬浮液浓缩，在pH8收集固体并洗涤。再将其溶解在100ml0.5N NaOH中，用活性炭(20％)处理、过滤并酸化至pH6，得到7.84g(89.6％)二硫代黄嘌呤固体粗产物。在氯仿中结晶并悬浮在热甲醇中得到5.31g(60.7％)二硫代黄嘌呤，mp为241-243℃。将母液合并(2.36g)并与氯仿一起通过60g硅胶柱过滤，分离出1.73g(19.8％)第二批产物。
(vi)8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2H-嘌呤2-硫酮
在氮气中在压力反应器(250psi)中将6.67g(16mmol)二硫代黄嘌呤和52ml70％乙胺水溶液在150℃加热12小时。该溶液用活性炭(5％)处理、过滤并在真空中蒸发至干。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化至pH4并用碳酸氢钠中和至pH8。收集固体，洗涤并干燥得到6.66g(97.4％)硫代异鸟嘌呤粗产物。
(vii)A.盐酸8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤和
B.盐酸8-(3-环戊基氧基-4-羟基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤
将6.41g(15mmol)硫代异鸟嘌呤粗品和9.70g(165mmol)中性阮内镍在70ml1-丙醇中回流3小时。滤去镍并在真空中将滤液蒸发至干。将残余物(5.86g，98.8％)溶解在氯仿中并用1N NaOH充分萃取。用5N HCl将NaOH溶液酸化至pH4，用碳酸氢钠中和至pH7.5，沉淀出一种油状物，它缓慢地结晶，收集固体，得到0.49g 8-(3-环戊基氧基-4-羟基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp 172-174℃。将氯仿溶液蒸发至干，得到3.76g(63.4％)3H-嘌呤粗产物，将其溶解在30ml甲醇中，用10ml 1N HCl甲醇溶液处理。在真空中将该溶液蒸发至干，残余物在丙酮-乙酸乙酯中结晶，得到3.66g(56.5％)盐酸8-(环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp169-171℃。C22H30ClN5O2的元素分析％计算    C 61.17    H 7.00    N 16.21％测定    C 61.09    H 6.77    N 16.18
实施例5
盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤
(i)3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛
将77.70g(500mmol)异香草醛和69.40g(600mmol)97％叔丁醇钾(t-BuOK)(69.0ml，630mmol)溶解在800ml 1-丙醇中，将该溶液回流。3小时后在80℃加入另外9.25g(80mmol)t-BuOK，再将悬浮液回流3小时。滤去固体，在真空中将滤液蒸发至干。将残余物溶解在乙醚中并用1N NaOH萃取。将醚相蒸发至干，得到85.40g(77.5％)环戊基氧基苯甲醛。
(ii)3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛肟
将85.4g(388mmol)3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛溶解在350ml 94％乙醇中。在15-20℃10分钟内将该溶液加至29.7g(427mmol)氯化羟铵和52.8g(388mmol)三水合乙酸钠在230ml水中的溶液中。2小时后真空除去乙醇，用16.3g(194mmol)碳酸氢钠将残余物处理至不产生CO2为止并用乙醚萃取之。乙醚相蒸发后形成91.0g(99.7％)肟的两种异构体混合物。
(iii)3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲胺
将73.5g(320mmol)肟、80ml甲醇、55g液氨和18.5g中性阮内镍置于450ml压力反应器中。加入氢气至压力达到1200psi，并将全部物料加热至75-80℃。当压力降至600psi，再加入氢气至1200psi。4小时后压力达到1080psi并保持恒定。滤去镍并用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，溶解在乙醚中并用1N NaOH萃取。将乙醚相蒸发至干，得到68.9g(97.3％)苯甲胺。
(iv)异硫氰酸3-环戊基氧基-4-甲氧基苄酯
将82.3g(372mmol)苯甲胺溶解在10ml甲苯中，在20分钟内在15-20℃(边冷却)加至22.5ml(372mmol)二硫化碳和14.88g(372mmol)NaOH在52ml水中的乳液中。将反应混合物在75-80℃加热1小时并冷却至40℃。在15分钟内，在40-45℃加入35.4ml(372mmol)氯甲酸乙酯。用2N NaOH将该乳液调节至pH约为8并加热至55-60℃，在用2N NaOH(总共约8ml)将pH8保持约10小时后不再产生气体。收集有机层并蒸去溶剂，得到96.3g(98.3％)异硫氰酸苄酯。
(v)1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫脲
将96.3g(366mmol)异硫氰酸苄酯溶解在100ml THF中，用44.2ml(732mmol)32％氨溶液处理之。在40-45℃保持0.5小时后，加入300ml水并在真空中除去THF。用200ml乙醚处理该粘性悬浮液，收集晶体并用水和乙醚洗涤之。将其悬浮在30ml二氯甲烷中并收集固体，得到65.77g(64.2％)苄基-2-硫脲，mp 144-145℃。
(vi)6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶
将29.65g(256mmol)97％t-BuOK溶解在240ml 2-丙醇中。在80℃加入65.33g(233mmol)2-硫脲和25.3ml(238mmol)氰基乙酸乙酯。回流30分钟后形成溶液，4.5小时后再加入2.96g(25.6mmol)t-BuOK和4.97ml(46.6mmol)氰基乙酸乙酯。回流22小时后，收集固体，将其与滤液残余物合并，溶解在1升水中，加入约50ml 5N HCl(pH3-4)进行沉淀。收集固体、洗涤、干燥，将其悬浮在1升回流丙酮中重结晶，浓缩至约300ml并在23℃收集之，得到80.65g(85.7％)含1当量丙酮的尿嘧啶，mp 225-227℃。
(vii)6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5-亚硝基-2-硫代尿嘧啶
将68.9g(170mmol)尿嘧啶溶解在650ml乙酸中，为除去丙酮，在真空中除去100ml体积，在10分钟内在65-70℃加入43.4ml(174mmol)4N亚硝酸钠溶液。5分钟后将该悬浮液冷却至30℃，并用1.7升水稀释。收集固体，洗涤，干燥后得到64.08g(100％)亚硝基尿嘧啶。将该产物溶解在330ml 1N NaOH和300ml水中，过滤并用5N HCl酸化至pH 2，加入2升水形成悬浮液。收集固体并洗涤，将其悬浮在30ml甲醇中，再次收集固体，得到54.2g(84.7％)亚硝基尿嘧啶。
(viii)1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5，6-二氨基-2-硫代尿嘧啶
将15.06g(40mmol)亚硝基尿嘧啶悬浮在300ml THF中并用氢气和6g中性阮内镍氢化2.5小时，直至氢气停止吸收为止。1小时后，所有物料溶解，随后形成新沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。滤去镍，在真空中将滤液蒸发至干，得到13.96g(96.3％)二氨基尿嘧啶粗产物。
(ix)6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5-异丁酰基氨基-2-硫代尿嘧啶
在氮气中将15.01g(41.4mmol)二氨基尿嘧啶、180ml THF、150ml水、6.96g(85.8mmol)碳酸氢钠和10.52ml(62.1mmol)异丁酸酐的二相溶液在55℃加热1小时。在真空中蒸去THF，残余物用200ml水稀释(pH8)。收集固体、洗涤并干燥，得到16.25g(90.7％)异丁酰基氨基尿嘧啶。
(x)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-2-硫代黄嘌呤
将17.81g(41.2mmol)异丁酰基氨基尿嘧啶在120ml 1N NaOH和80ml水中回流0.75小时。用0.5g活性炭将该溶液处理两次、过滤、用5N HCl酸化，用碳酸氢钠溶液将其调节至pH7-8。收集固体、洗涤并干燥，得到15.31g(89.6％)2-硫代黄嘌呤，mp 270-276℃(分解)。
(xi)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-2，6-二硫代黄嘌呤
在氮气中将15.17g(36.6mmol)2-硫代黄嘌呤和9.76g(46.9mmol)五硫化磷在140ml吡啶中回流5.5小时。在5-10℃，滴加48.3ml(96.6mmol)2N NaOH。滤去固体并用吡啶洗涤之。在真空中将滤液蒸发至干并用300ml水处理。用碳酸氢钠溶液将该悬浮液调节至pH7并收集固体、洗涤、溶解在200ml 0.5N NaOH溶液中，用1.6g活性炭处理两次、过滤、用5N HCl酸化、用碳酸氢钠溶液中和至pH7。收集固体并干燥，得到14.64g(92.9％)二硫代黄嘌呤粗产物。将其溶解在400ml二氯甲烷中，用60g硅胶柱过滤。蒸去溶剂，将残余物悬浮在20ml 100％乙醇中并收集固体，得到14.34g(82.2％)二硫代黄嘌呤，mp 204-206℃(含1mol乙醇)。
(xii)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-6-乙基氨基-8-异丙基-2H-嘌呤-2-硫酮
将6.20g(13mmol)二硫代黄嘌呤和42ml 70％乙胺水溶液置于450ml的压力反应器中，在150℃(240psi)加热12小时。将溶液过滤并蒸发至干。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化至pH3，用碳酸氢钠水溶液中和至pH7-8。收集固体、洗涤并干燥，得到5.48g(95.5％)硫代异鸟嘌呤，mp 72-77℃。
(xiii)盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤
将5.43g(12.3mmol)硫代异鸟嘌呤和7.9g中性阮内镍在60ml1-丙醇中回流4.5小时。滤去阮内镍，滤液在真空中蒸发至干，得到4.90g(97.2％)嘌呤粗产物。将其溶解在20ml氯仿中，用1N NaOH萃取并用30g硅胶柱过滤。蒸发溶剂，将残余物溶解在25ml甲醇中，用11ml 1N HCl的甲醇溶液处理并蒸发至干。将残余物悬浮在80ml乙酸乙酯中并收集固体，得到3.49g(63.6％)盐酸3H-嘌呤，mp202-212℃。C23H32ClN5O2的元素分析％计算    C 61.94    H 7.23    N 15.70    O 7.17％测定    C 62.17    H 7.02    N 15.66    O 7.30
实施例6
盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
(i)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代黄嘌呤
将14.62g(40mmol)1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5，6-二氨基-2-硫代尿嘧啶溶解在200ml甲酸中。在室温在真空中浓缩溶液以除去水。加入50ml甲酸并重复上述步骤。总共1小时后，在25℃将甲酸溶液浓缩至30ml并用300ml水稀释。收集晶体、洗涤并干燥，得到13.48g(86.3％)5-甲酰胺粗产物(mp 210-230℃)。将其在86ml 1N NaOH中回流15分钟。该混浊的溶液用0.6g活性炭处理两次、过滤、用5N HCl酸化至pH2。并中和至pH6.5。收集无定形固体、洗涤并在60℃干燥之，得到11.93g(80.1％)2-硫代黄嘌呤粗产物。将其溶解在150ml THF中，用活性炭(5％)处理，过滤并浓缩至40ml，用250ml乙醇稀释之。浓缩至120ml后，收集形成的固体、洗涤、干燥，得到9.21g(61.9％)2-硫代黄嘌呤，mp 254-265℃。C18H20N4O3S的元素分析％计算    C 58.05    H 5.41    N 15.04    O 12.89％测定    C 58.13    H 5.41    N 14.93    O 13.11
(ii)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2.6-二硫代黄嘌呤
在氮气中将8.94g(24mmol)2-硫代黄嘌呤和6.40g(28.8mmol)五硫化磷在96ml吡啶中回流1.5小时。在5-10℃边冷却边加入31.7ml(63.4mmol)2N NaOH，混合物用30ml吡啶稀释。滤去固体，在真空中将滤液蒸发至干。将残余物悬浮在30ml水中并收集固体，将固体溶解在160ml 0.5N NaOH中，过滤，用活性炭(20％)处理，再过滤，用5N HCl酸化至pH5，收集固体、洗涤、干燥，得到9.03g(96.9％)二硫代黄嘌呤粗产物。将该产物溶解在400ml氯仿中，用30g硅胶柱过滤。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在50ml THF中，过滤，浓缩至30ml，用200ml乙醇稀释，再浓缩至150ml，并收集固体，洗涤，干燥，得到8.65g(92.8％)二硫代黄嘌呤，mp 215-218℃。C18H20N4O2S的元素分析％计算    C 54.32    H 5.54    N 13.70    O 10.76％测定    C 54.67    H 5.32    N 13.80    O 10.20
(iii)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-6-乙基氨基-2H-嘌呤-2-硫酮
在氮气中在450ml压力反应器中将4.66g(12mmol)二硫代黄嘌呤和48.3ml(60mmol)70％乙胺水溶液在150℃加热12小时(240psi)。该溶液用活性炭(5％)处理、过滤并蒸发至干。将残余物置于100ml水中，用1N HCl酸化至pH3，用碳酸氢钠中和至pH7，收集固体，得到4.43g(92.5％)硫代异鸟嘌呤粗产物，mp 99-103℃。
(iv)盐酸3-(环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
将4.39g(11mmol)硫代异鸟嘌呤和7.10g(121mmol)中性阮内镍在50ml 1-丙醇中回流4.5小时。滤去镍，将滤液蒸发至干。将残余物(3.79g，93.8％)溶解在20ml氯仿和0.4ml甲醇中，用含2％甲醇的24g硅胶柱过滤之。合并的馏分用1NNaOH洗涤，将有机相蒸发至干。将残余物(2.69g，66.6％)溶解在30ml二氯甲烷和0.6ml甲醇中，再用30g硅胶过滤。分离总共1.86g(46.0％)3H-嘌呤，将其溶解在20ml甲醇中，用5.4ml 1N HCl甲醇溶液处理，并在真空中蒸发至干。在二氯甲烷和乙酸乙酯中结晶和重结晶，得到1.75g(39.4％)盐酸3H-嘌呤，mp 170-185℃。C20H26ClN2O5的元素分析％计算    C 59.47    H 6.49    N 17.34    O 7.92％测定    C 59.72    H 6.44    N 17.25    O 8.24
实施例7
二盐酸8-环丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤
(i)8-环丙基-3-丙基-2，6-二硫代黄嘌呤
向带有机械搅拌器和带干燥管的冷凝管的5升三颈烧瓶中加入2.2升吡啶和8-环丙基-3-丙基-2-硫代黄嘌呤(220g，0.88mol)。加入五硫化磷(236g，1.06mmol)，将混合物加热回流5小时，并在室温存放过夜。将反应混合物冷却至5-10℃并且边搅拌边在1.5小时内加入3N氢氧化钠水溶液(770ml)。移去冷浴后继续搅拌30分钟，抽滤收集沉淀产物。滤饼依次用吡啶(300ml)和四次每次300ml的四氢呋喃洗涤。在真空中蒸发溶剂，将固体残余物与水(750ml)在一起搅拌，过滤并用水洗涤。粗产物溶解在1.7升1N氢氧化钠中，并与15g DarcoG-60一起搅拌。滤去活性炭并用新的活性炭重复处理步骤。用6N盐酸将溶液酸化至pH1.5，收集浅黄色沉淀。将固体再溶解在1.7升1N氢氧化钠中，如上述依次用两份活性炭进行处理。将溶液酸化，收集沉淀并用水洗涤之。在54℃在真空中干燥至恒重后，得到128g(56％)标题化合物，mp超过245℃。
(ii)8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮
在氩气中将5.33g(20mmol)8-环丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黄嘌呤和21.3ml(200mmol)95％4-吡啶甲胺加热至150-155℃。14小时后将冷却的溶液倒入100ml水中，用19ml 10N HCl和1N HCl酸化至pH6，形成橙色胶状物。用碳酸氢钠将混合物中和至pH7。此时胶状物结晶，收集固体并洗涤之。将残余物悬浮在丙酮中并收集晶体，得到3.92g(57.6％)粗产物。将滤液蒸发至干，溶解在40ml 0.5N NaOH中，用二氯甲烷萃取4次，再用5N HCl酸化至pH6。在48小时内使胶状物结晶，用碳酸氢盐将混合物中和至pH7并收集固体，得到1.75g(25.7％)粗产物。将得到的两部分粗产物均溶解在30ml二氯甲烷中，并用30g硅胶柱过滤。先回收150mg(2.8％)原料，随后用5％甲醇回收5.04g(74.0％)产物，将该产物溶解在32ml 1N HCl中，用250mg活性炭处理，过滤并用7.5ml 2NNaOH和硫酸氢钠溶液中和至pH7-8。从胶状物中滗去水相，用水洗涤胶体，并在丙酮中结晶之。得到4.08g(59.9％)硫代异鸟嘌呤，mp 204-210℃(分解)。
(iii)二盐酸8-环丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤
在氩气中间3.06g(9mmol)硫代异鸟嘌呤和5.8g中性阮内镍在1-丙醇中回流4小时。滤去镍并用甲醇洗涤之。将滤液蒸发至干，残余物溶解在20ml二氯甲烷中，用1N NaOH萃取该溶液并蒸发至干。得到2.43g(87.4％)嘌呤粗产物，将该粗产物溶解在20ml甲醇中，用17ml 1N HCl甲醇溶液处理并再次蒸发至干。在异丙醇中结晶后得到1.09g(36.3％)二盐酸嘌呤，mp 157-165℃。
实施例8
盐酸6-环戊基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤
(i)6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮
在隔绝空气的450ml压力反应器中将5.33g(20mmol)8-环丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黄嘌呤和42ml环戊胺加热至150℃(50psi)。20小时后，用甲醇将溶液转移至圆底烧瓶中并在真空中蒸发至干。残余物用60ml水和5N HCl处理使pH为2。用碳酸氢盐将悬浮液中和至pH7，收集固体，洗涤，干燥，悬浮在回流的丙酮中并再次收集固体。得到5.98g硫代异鸟嘌呤，mp 274-276℃(分解)。
(ii)盐酸6-环戊基氨基-8-环丙基-3-正丙基-3H-嘌呤
将4.49g(14.1mmol)硫代异鸟嘌呤和9.2g中性阮内镍在45ml 1-丙醇中回流5小时。滤去镍并将滤液蒸发至干。将残余物(＞100％)溶解在30ml甲醇中，用16.9ml 1N HCl甲醇溶液处理并蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，用0.12g活性炭处理、过滤、浓缩、用丙酮稀释并蒸馏除去剩余的二氯甲烷。收集晶体，得到4.18g(92.3％)盐酸嘌呤，mp218-221℃。C16H24ClN5的元素分析，分子量：321.86％计算    C 59.71    H 7.52    N 21.76    O 11.01％测定    C 59.82    H 7.40    N 21.76    O 11.02(差值)
实施例9
盐酸6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤
A.6-氨基-5-(2-苄氧基-2-甲基丙酰基氨基)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶
将26.39g(124mM)2-苄氧基-2-甲基丙酰氯在86mlTHF中的溶液在5-10℃，在20分钟内加入31.99g(84.4mM)1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶在315ml THF和26.5ml三乙胺中的溶液中。2小时后，在室温滤去固体，将溶液蒸发至干。残余物用400ml乙醚、50ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水处理，2小时后，收集晶体，用乙醚和水洗涤，得到30.14(66.3％)酰胺。将醚相蒸发至干，在甲醇中结晶残余物，得到5.30g(11.7％)酰胺，mp 198-202℃。
B.8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代黄嘌呤
在70℃将35.44g(65.8mM)上述酰胺(A)加至29.53gt-BuOK在350ml异丙醇中的溶液中，回流0.5小时。在真空中蒸去溶剂，将残余物溶解在350ml水中，用3.0g活性炭将溶液处理两次并过滤。在5℃用5N盐酸将该溶液中和至pH7。2.5小时后收集固体，将其在300ml甲醇中悬浮1.5小时，冷却至5℃并再次收集固体。得到21.15g(61.7％)黄嘌呤。在真空中蒸发滤液，将残余物溶解在二氯甲烷中，用60g硅胶柱过滤之，在甲醇中结晶后得到另外5.75g(16.8％)黄嘌呤，mp 158-160/235-237/288-290℃。
C.8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)次黄嘌呤
用25g阮内镍(经0.1％乙酸水溶液洗涤)处理22.39g(43mM)上述黄嘌呤(B)在580ml 1-丙醇中的溶液，并回流2小时。滤去镍并在真空中蒸去溶剂。在120ml甲醇中结晶残余物，得到12.73g(60.6％)次黄嘌呤，mp 161-162℃，第二批产物为1.97g(9.4％)次黄嘌呤。
D.盐酸6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤
将2.44g(5mM)上述次黄嘌呤(C)和25ml三氯氧化磷在65-70℃加热35分钟。在真空中蒸发溶液，用甲苯将该步骤重复两次。将残余物溶解在55ml THF中并加至3.3ml 32％氨水溶液中。将其转移至450ml压力反应器并补充50g液氨以后，将混合物在60℃(340psi)加热3.5小时。滤去固体，在真空中蒸去溶剂。将残余物溶解在氯仿中并用1N NaOH溶液萃取。将氯仿残余物溶解在25ml甲醇中并用5ml 1M盐酸的甲醇溶液处理。在真空中蒸去溶剂，将残余物悬浮在热甲醇中，在5℃收集固体，得到2.07g(79.0％)腺嘌呤，mp201-203℃。从丙酮中收集0.28g(10.7％)第二批产物。C28H34ClN5O3的元素分析/分子量524.06％计算    C 64.17    H 6.54    N 13.36    O 9.16％测定    C 64.13    H 6.58    N 13.31    O 9.15
实施例10
盐酸8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
将1.95g(4mM)8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)次黄嘌呤和20ml三氯氧化磷在70℃加热0.5小时。在真空中蒸发溶液并在甲苯中重复两次。将残余物溶解在30ml THF中并在5℃将其加至16ml 70％乙胺水溶液中。在室温放置1小时后，在真空中蒸去溶剂。将残余物溶解在50ml二氯甲烷中并用1N NaOH萃取之。在真空中蒸发有机相，将残余物溶解在20ml甲醇中，用4.4ml 1M盐酸甲醇溶液处理并再次蒸发。在乙酸乙酯中结晶残余物，得到1.85g(83.7％)腺嘌呤，mp 148-150℃。从乙酸乙酯-乙醚中得到第二批0.17g(7.7％)产物。C30H28ClN5O3的元素分析/分子量552.12％计算    C 65.26    H 6.94    N 12.68    O 8.69％测定    C 65.07    H 6.95    N 12.53    O 8.96
实施例11
盐酸6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤
A.6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-(2-(4-氟苄氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶
在0-5℃在5分钟内将3.70g(15mM)2-(4-氟苄氧基)-2-甲基丙酰氯在10mlTHF中的溶液加至3.19g(10.3mM)5，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶和3.5ml(25mM)三乙胺在30mlTHF中的悬浮液中。4小时后滤去固体，并在真空中蒸去溶剂。将残余物溶解在40ml乙酸乙酯中并用20ml 1N HCl溶液萃取之。收集形成的沉淀得到2.11g(40.6％)酰胺。用碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯相并蒸发至干。得到3.70g主要是两种化合物的混合物。在60g硅胶柱中分离含2％甲醇的二氯甲烷溶液，随后在丙酮中结晶后得到1.11g(15.4％)二酰胺，mp 194-197℃，后面的馏分作为第二产物，它为1.06g(20.4％)酰胺，mp 110-180℃。
B.3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基-1-甲基乙基)-2-硫代黄嘌呤
将3.07g(6.1mM)上述酰胺(A)在30ml 1N NaOH中的溶液回流15分钟，用0.2g活性炭处理两次并用6.2ml 5N HCl中和。收集固体，将其悬浮在30ml热甲醇中并在5℃再次收集。得到2.34g(79.1％)黄嘌呤，mp300-302℃。
C.3-(3.4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)次黄嘌呤
将2.18g(4.5mM)黄嘌呤(B)和2.6g阮内镍(经0.1％乙酸水溶液处理)在30ml1-丙醇中回流2.5小时。滤去镍并在真空中将滤液蒸发至干。将残余物溶解在40ml乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液萃取之。滤去形成的固体，将有机相在真空中蒸发至干(1.95g)。在19g硅胶柱中纯化含2％甲醇的二氯甲烷溶液。在乙酸乙酯中结晶后得到1.37g(67.2％)次黄嘌呤，mp 159-161℃，第二批产物为0.4g(2.0％)次黄嘌呤。
D.盐酸6-氨基-3-(3.4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基-1-甲基乙基)-3H嘌呤
在13ml三氯氧化磷中将1.27g(2.8mM)上述次黄嘌呤(C)在70℃加热30分钟。在真空中蒸发并用甲苯将该步骤重复两次，得到6-氯中间体粗产物。将该中间体溶解在40ml THF中并在0-5℃将其加至12ml 32％氨水中。在加入50g液氨后，在450ml压力反应器(340psi)中将该溶液加热至60℃。3.5小时后，滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH萃取并再次蒸发至干。将残余物溶解在20ml甲醇中，用2.9ml 1M盐酸甲醇溶液处理，蒸发至干。在乙酸乙酯中结晶，得到1.24g(90.5％)标题腺嘌呤，mp 172-175℃。C24H27ClFN5O3的元素分析/分子量487.96％计算    C 59.07    H 5.58    N 14.35    O 9.84％测定    C 58.95    H 5.75    N 14.24    O 10.10
实施例12
盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1甲基乙基)-3H-嘌呤
A.6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5-(2-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶
在90分钟内边搅拌边将2.91g(12mM)2-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基丙酰氯在9ml THF中的溶液加入3.62g(10mM)5，6-二氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶的悬浮液。20小时后，在30分钟内加入另外485mg在5ml THF中的酰氯。再经3小时后，滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液萃取，在真空中将有机相蒸发至干。在甲醇中结晶残余物，得到1.71g(30.1％)酰胺，mp 172-184℃。
B.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黄嘌呤
将3.30g(5.8mM)上述酰胺(A)和2.60g t-BuOK(23mM)在33ml异丙醇中回流45分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在50ml水中，用0.3g活性炭处理两次，过滤，用4.5ml 5N HCl酸化至pH4.5，并用碳酸氢钠溶液中和。收集固体，在甲醇中结晶，得到2.48g(77.7％)黄嘌呤，mp 169/276-279℃。
C.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-次黄嘌呤
将含有2.34g(4.25mM)上述黄嘌呤(B)和2.5g阮内镍(经0.1％乙酸水溶液处理)的溶液在35ml1-丙醇中回流。2.5小时后，滤去镍并在真空中蒸去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中用碳酸氢钠溶液萃取并在真空中浓缩至约10ml。结晶过夜后得到1.29g(58.6％)次黄嘌呤，mp 156-157℃。
D.盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤
将1.14g(2.2mM)上述次黄嘌呤(C)和12ml三氯氧化磷在70℃加热40分钟。在真空中蒸发并用甲苯将该步骤重复两次，得到6-氯衍生物粗产物。将该粗产物溶解在40ml THF中并将其加至12ml 32％氨水中。在加入50g液氨后，在450ml压力反应器(340psi)中将该溶液在60℃加热3.5小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶解在氯仿中，用1N NaOH萃取并蒸发至干。将残余物溶解在甲醇中，用2.3ml1M盐酸甲醇溶液处理，在真空中蒸发至干。将残余物在丙酮中结晶，并悬浮在水-乙醚中。
实施例13
二盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤
A.6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5-(2-(4-吡啶基甲氧基)-2-甲基-丙酰基氨基-2-硫代尿嘧啶
将3.58g(14.3mM)盐酸2-(4-吡啶基甲氧基-2-甲基丙酰氯加至3.61g(10mM)1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5，6-二氨基-2-尿嘧啶在82ml吡啶中的溶液中。48小时后，将该溶液在50℃加热3小时。加入4.15g(30mM)碳酸钾。搅拌24小时后滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。将残余物悬浮在50ml水和10ml THF中。收集晶体，将其悬浮在50ml热丙酮中并浓缩之。在0-5℃收集固体，得到3.34g(61.9％)酰胺，mp 245-247℃。
B.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黄嘌呤
将3.24g(6mM)上述酰胺(A)在2.78g(24mM)t-BuOK在32ml异丙醇中的溶液中回流40分钟。在真空中将溶液蒸发至干，将残余物溶解在50ml水中，用0.3g活性炭将该溶液处理2次，过滤并用4.5ml 5N HCl中和。收集固体，将其悬浮在40ml热甲醇中，浓缩至20ml并在0-5℃再次收集，得到2.40g(76.7％)黄嘌呤，mp 210-213/286-288℃。
C.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)次黄嘌呤
将2.19g(4.2mM)上述黄嘌呤(B)和2.5g阮内镍(经0.1％乙酸水溶液处理)在30ml 1-丙醇中回流2.5小时。滤去镍并在真空中将溶液蒸发至干。将残余物溶解在40ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液萃取并在真空中将有机相蒸发至干。将残余物溶解在19∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物中，通过30g硅胶柱过滤，并再次蒸发至干，得到1.48g(71.8％)次黄嘌呤粗产物。
D.二盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤
将1.48g(3.0mM)上述次黄嘌呤粗产物(C)和15ml三氯氧化磷在65-70℃加热40分钟。溶液立即变成紫色，在真空中将其蒸发至干并用甲苯将该步骤重复两次，得到的氯化物粗产物溶解在40ml THF和12ml 32％氨水中。将其转移至450ml压力反应器中，加入50g液氨并在60℃加热4小时(340psi)。在真空中将混合物蒸发至干。将残余物溶解在氯仿中，用1N NaOH萃取并在真空中将有机相蒸发至干。将残余物溶解在19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物中，并在30g硅胶柱中色谱纯化。
实施例14
盐酸6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤
用与实施例9类似的方法由5，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶和2-苄氧基-2-甲基丙酰氯制得下列化合物：
A.6-氨基-5-(2-苄氧基-2-甲基丙酰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-硫代尿嘧啶
B.8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2-硫代黄嘌呤
C.8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)次黄嘌呤，mp 164-166℃
D.盐酸6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤，mp 184/190-191℃C24H28ClN5O3的元素分析％计算    C 61.34    H 6.01    N 14.90    O 10.21％测定    C 61.30    H 6.15    N 14.89    O 10.28
实施例15
盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤
用与实施例9类似的方法由1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶和2-(4-氟苄氧基)-2-甲基丙酰氯制得下列化合物：
A.6-氨基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-5-(2-(4-氟苄氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶，mp 185-192℃
B.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黄嘌呤，mp 188-192/288-296℃
C.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-次黄嘌呤，mp 131-134℃
D.盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤，mp 165-174℃。
实施例16
盐酸8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
用与实施例9类似的方法由苄氧基乙酰氯和1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶制得下列化合物：
A.6-氨基-5-苄氧基乙酰基氨基-2-硫代尿嘧啶，mp 195-196℃
B.8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫代黄嘌呤，mp101-103℃
C.8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-次黄嘌呤，mp 190-194℃
D.盐酸8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp 179/196-198℃。C28H34ClN5O3的元素分析/524.06％计算    C 64.17    H 6.54    N 13.36    O 9.16％测定    C 63.91    H 6.62    N 13.39    O 9.14
实施例17硫代异鸟嘌呤衍生物
根据上面所述的方法，合成下列本发明异鸟嘌呤衍生物。其化学名称和熔点列于下表1
                                  表1 异鸟嘌呤类
                         化合物     熔点(℃)
3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉代-2H-2-硫代-嘌呤-2-酮   295-298(分解)
3-(环丙基甲基)-3，7-二氢-8-异丙基-6-丙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     208-210
3，7-二氢-6-乙基氨基-3-己基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     235-237
3，7-二氢-3-己基-6-甲基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     217-219
3-苄基-3，7-二氢-6-甲基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     253-255
8-环丙基-3，7-二氢-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     250-254
8-环丙基-3，7-二氢-3-乙基-6-丙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     270-272
3-丁基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮   (220)246-248
3-丁基-8-环丙基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     226-228
6-乙基氨基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     247-251
8-环丙基-6-乙基氨基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     238-239
8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     247-249
3-苄基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     254-257
盐酸8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮    208-226分解
3-((2-甲基)丁基))-6-(2-(1-哌嗪基)乙基氨基)-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮
3-环己基甲基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      295-300
3-苄基-6-乙基氨基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮
3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     278-282
盐酸6-苄基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     180-185
盐酸8-环丙基-3，7-二氢-6-己基氨基-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     170-190
6-丁基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     231-233
6-环丙基-3，7-二氢-6-(2-羟乙基氨基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     188-192
6-氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     220-265
6-环戊基氨基-3-乙基-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     301-304
6-环己基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     303分解
6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     295分解
6-环戊基氨基-3-乙基-8-环丙基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     245分解
3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     244-248
6-环戊基氨基-3-(3-环戊基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     230-235
3-(2-氯苄基)-6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮
8-环丙基-3，7-二氢-6-(3-戊基)-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     220分解
6-乙基-8-异丙基-3，7-二氢-3-(4-吡啶基甲基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮     238-240
实施例18
硫代异鸟嘌呤衍生物的元素分析A.6-丁基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮：％计算    C 58.98    H 7.59    N 22.93％测定    C 58.99    H 7.52    N 22.92B.3-(环丙基甲基)-3，7-二氢-8-异丙基-6-丙基氨基-2H-嘌呤-2-硫酮：熔点：208-210℃％计算    C 62.26    H 8.01    N 24.20％测定    C 62.34    H 8.06    N 23.89
实施例19
硫代异鸟嘌呤化合物的PDE IV抑制活性
根据下列方法测定某些上述硫代异鸟嘌呤化合物的PDE IV抑制活性。结果列于表2。
IV型磷酸二酯酶酶分离方法
用Silver，P.J、Hamel，L.T.、perrone，M.H、Bentley，R.G、Bushover，C.R、Evans，D.B.在Eur.J.Pharmacol.150：85，1988(1)中所述的相似方法从牛气管平滑肌分离IV型PDE。简单地说，将来自牛气管的平滑肌剁碎，将其加入10体积的萃取缓冲溶液(含10mM Tris-醋酸盐，pH7.5，2mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇和2000单位/ml抑肽酶)中并使用polytron使之匀化。所述步骤以及所有随后的步骤均是在0-4℃下进行的。对该匀浆进行超声波处理，随后在48,000xg离心30分钟。上清液加到DEAE-Trisacryl M柱(预先用乙酸钠和二硫苏糖醇平衡)上。施加试样后，用乙酸钠/二硫苏糖醇洗涤该柱。随后用浓度呈线性梯度的Tris-HCl/NaCl洗脱，得到不同形态的PDE。收集含IV型PDE的流分，透析并浓缩至原来体积的14％。用乙二醇将浓缩的流分稀释至50％并储存在-20℃。
测定IV型PDE活性
如Thompson，W.J.、Teraski，W.L.、Epstein，P.N.、Strada，S.J.在Adv.Cyclic Nucleotide Res.10：69，1979中所述，通过测定[3H]-环AMP的水解来测定酶活性。在本测定中环AMP的浓度为0.2μM，大致与Km值相当。调节蛋白质浓度以确保在保温过程中水解的底物不超过15％。
将所有试验化合物均溶解在二甲亚砜中(最终浓度为2.5％)。该二甲亚砜浓度对酶活性的抑制约为10％。
                                                  表2
                                     硫代异鸟嘌呤类的生物学数据
                            名称  算得的IC50PDE IV
盐酸3-(环丙基甲基)-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-6-丙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      23.95
8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      13.65
8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      8.48
3-丁基-8-环丙基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      34.86
3-苄基-6-乙基氨基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      28.37
3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-6-乙基氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      15.20
盐酸6-苄基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      33.60
8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      0.41
盐酸6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      7.41
6-丁基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      24.48
8-环丙基-3，7-二氢-6-(2-羟乙基氨基)-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      53.80
6-氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      39.42
3-乙基-6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      9.40
6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      45.10
3-乙基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      0.19
3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-3，7-二氢-8-异丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮      114.50
实施例20腺嘌呤衍生物
根据上面实施例的方法，同样由相应的原料制得下列化合物，除非另有说明，否则所有的温度均为摄氏度。
数据列于下表3。
                             表3  腺嘌呤
                         化合物       m.p.
           盐酸6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤     190-195
            3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤     142-143
      盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤     188-190
         盐酸8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤     186-188
           8-环丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤     143-145
              3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     127-129
           3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     182-184
               6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤     157-159
         盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤     193-195
       盐酸8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     195-197
                 3-苄基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     187-188
         盐酸8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤     200-210
      3-(2-甲基丁基)-6-(2-(1-哌嗪基)乙基氨基)-3H-嘌呤     144-145
            盐酸3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     258-265
        盐酸3-苄基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤     199-200
        盐酸3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     192-193
           3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     96-99
              3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤     141-142
            盐酸3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     194-195
            盐酸3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤     179-182
            盐酸3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     212-214
               3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
             盐酸3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤     251-254
           3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤
         盐酸3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     215-217
              6-苄基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤     153-155
            盐酸8-环丙基-6-己基氨基-3-丙基-3H-嘌呤     137-138
   二盐酸8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3H-嘌呤     185-208
          盐酸6-环戊基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤     273-276
           盐酸6-丁基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤     171-173
          8-环丙基-6-(2-羟乙基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤     217-219
   盐酸6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤
           6-氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤     188-190
          盐酸3-乙基-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     183-184
          盐酸6-环己基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤     202-203
          盐酸6-环戊基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤     207-210
          盐酸3-乙基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤     205-208
          盐酸3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤     269-273
     盐酸6-环戊基氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     193-195
         盐酸3-(2-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     207-208
         盐酸8-环丙基-6-二乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤     173-179
         盐酸8-环丙基-6-(3-戊基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤     187-189
         二盐酸6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-吡啶基甲基)-3H-嘌呤     240-246
实施例21腺嘌呤的元素分析
对上表的某些化合物进行元素分析，结果如下：盐酸8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：99％+1％(H2O+HCl)％计算    C 53.29     H 6.80    N 25.90    O 0.53％测定    C 52.97     H 7.01    N 26.01    O 0.34盐酸6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤：m.p.188-194℃％计算    C 55.02     H 7.81    N 24.68    Cl 12.49％测定    C 53.33     H 8.05    N 24.50    Cl 12.71盐酸3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤：m.p.190-195℃％计算    C 53.43     H 7.47    N 25.96    Cl 13.14％测定    C 53.70     H 7.81    N 25.92    Cl 13.18盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3(3-甲基丁基)-3H-嘌呤：％计算    C 58.15     H 7.81    N 22.60    Cl 11.44％测定    C 58.12     H 8.01    N 22.65    Cl 11.46盐酸8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 55.41     H 7.15    N 24.85    Cl 12.58％测定    C 55.74     H 7.06    N 25.08    Cl 12.718-环丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 60.81     H 9.96    N 32.23％测定    C 60.58     H 7.02    N 32.67盐酸3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：mp 221-223℃％计算    C 51.65     H 7.09    N 27.38    Cl 13.88％测定    C 51.74     H 7.06    N 27.62    Cl 13.93盐酸3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：mp 194-196十三点％计算    C 56.83     H 7.49    N 23.67    Cl 11.98％测定    C 56.91     H 6.98    N 23.97    Cl 12.036-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤98％+2％水：％计算    C 57.35     H 7.44    N 33.44％测定    C 57.68     H 7.22    N 33.29盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤：％计算    C 55.41     H 7.15    N 24.85    Cl 12.58％测定    C 55.45     H 7.13    N 24.96    Cl 12.71盐酸8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 57.23     H 6.87    N 23.84    Cl 12.07％测定    C 57.49     H 6.88    N 23.59    Cl 12.493-苄基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 66.39     H 5.97    N 27.65％测定    C 66.58     H 5.63    N 27.80盐酸8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤：％计算    C 57.23      H 6.86    N 23.84    Cl 12.07％测定    C 57.30      H 6.90    N 23.77    Cl 12.16盐酸3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 56.84      H 7.50    N 23.67    Cl 11.98％测定    C 56.82      H 7.54    N 23.65    Cl 12.05盐酸3-苄基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤：％计算    C 61.52      H 6.68    N 21.10    Cl 10.68％测定    C 61.52      H 6.59    N 21.18    Cl 10.60盐酸3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 60.79      H 7.80    N 20.85    Cl 10.56％测定    C 60.55      H 7.48    N 20.85    Cl 11.343-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 64.84      H 8.16    N 27.00％测定    C 64.42      H 7.86    N 26.876-苄基氨基-3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 69.12      H 7.17    N 23.71％测定    C 69.27      H 7.44    N 23.60盐酸3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 53.43      H 7.47    N 25.96％测定    C 53.62      H 7.66    N 25.34盐酸6-苄基氨基-8-环戊基-3-乙基-3H-嘌呤：％计算    C 63.78      H 6.76    N 19.57％测定    C 63.55      H 6.54    N 19.51盐酸8-环戊基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤：％计算    C 56.84    H 7.50    N 23.67％测定    C 56.54    H 7.37    N 23.63
实施例22腺嘌呤化合物的PDE IV抑制活性
根据前面所述方法测定某些上述化合物的PDE IV抑制效果，结果列于下表4。
                        表4 PDE IV结果
                        化合物  算得的PDE IVIC50(μM)
       盐酸3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      52.17
       盐酸3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤      62.44
       盐酸3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      28.34
       盐酸3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      32.95
       盐酸3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      3.78
       盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤      2.45
       盐酸8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤      15.67
       盐酸8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      4.11
       盐酸3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤      34.15
       盐酸3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      12.66
       盐酸3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤      28.94
       盐酸3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      66.41
       盐酸3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      5.99
       盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤      6.31
       盐酸8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基--3H-嘌呤      7.90
       盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤      0.32
       盐酸3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤      37.75
       盐酸3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-3H-嘌呤      4.52
实施例23
制得并分析本发明二硫代黄嘌呤。结果列于下表5。
                                  表5 二硫代黄嘌呤
                        化合物     m.p.   IC50 PDE IV
3，7-二氢-3-乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   275-276
3，7-二氢-3-丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   294-297
3，7-二氢-8-乙基-3-丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   266-267
3-丁基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   249-251
3-丁基-3，7-二氢-8-乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   251-252
3，7-二氢-3，8-二乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   260-261
3-苄基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   298-303      38.49
3，7-二氢-3-己基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   222-224
8-环丙基-3，7-二氢-3-(3-甲基丁基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      6.31
8-环丙基-3，7-二氢-3-乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      6.18
3，7-二氢-3-(2-甲基丁基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   263-264
3-丁基-8-环丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      9.43
3-环丙基甲基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   276-278
8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      64.49
8-环丙基-3-环丙基甲基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      2.27
3-丁基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      5.93
3-环己基甲基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   292-294
3-苄基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      3.40
3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮      3.03
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   204-206      0.60
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   215-218      16.16
3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2.6-二酮   242-243     2.40
3-乙基-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   248-250     4.10
3，7-二氢-8-异丙基-3-丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮     203     3.50
3-(2-氯苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   244-246     7.74
8-异丙基-3-(4-吡啶基甲基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   310-315
实施例24药理试验
分离的豚鼠气管
将受试化合物溶解在二甲亚砜中。将豚鼠分离的气管肌肉固定在带有保温在37.5℃的Krebs溶液的溶液浴中并用碳合气(95％O2，5％CO2)鼓泡。
使用力位移传感器和恒电压笔记录仪等容地记录张力变化。
通过建立累积浓度效应曲线测定受试化合物松弛气管肌肉的性能。在增加浓度(10倍)以前，使各个浓度的受试化合物与器官一起平衡5分钟。
在各个器官中，将受试化合物与茶碱标准进行比较。
化合物                                  体外活性
茶碱                                    1
8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤      43.7
6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤               25.6
3-苄基-6-乙基氨基-3H-嘌呤               18.5
实施例25
体内研究
(i)研究受试化合物在卵白蛋白引起的豚鼠支气管超反应性(BHR)和细胞渗透模型(例如参见Morley等Agents and Actions，Supplement，1988，23，187)中的效果。
用微型渗透泵以0.5和1.0mg/kg/天的剂量将受试化合物皮下给药7天。使用浓度为1mg/kg/天的茶碱和舒喘宁作为标准。对于各个动物建立对组胺(1-50μg/kg)的剂量响应曲线。
图1-2给出得到的结果。
(ii)变应化和激发方法：向雄性Dunkin Hartley豚鼠(CharlesRiver)(200-250g)腹腔内注射卵白蛋白(OVA)(0.5ml/动物；20μg在Al(OH)3中的OVA(湿凝胶))，该制剂产生含过量Al(OH)3可注射的稳定悬浮液。对照动物仅注射0.5ml Al(OH)3。经18-21天后，在陈列室将动物在OVA气溶胶(100μg/ml)中放置1小时。
(iii)支气管肺泡灌洗：在气溶胶中放置24小时后，腹腔内注射乌拉坦(25％，w/v，7ml/kg)将动物麻醉，插入导气管。通过该导气管缓慢向肺中灌入5ml无菌盐水并立即除去该液体而进行支气管肺泡灌洗(BAL)。再注入液体并将该步骤总共重复5次。该步骤最终从豚鼠的肺中回收40-60％BAL液体。使用改进的Neubauer血球计计点最终BAL液体中细胞总数。使用Shandon Cytospin 2离心分离机制得细胞旋转(cytospin)制剂。向各个细胞旋转杯中加入两滴BAL液体，将试样在1300rpm下离心1分钟。根据Lendrum(Lendrum 1944)所述，将载玻片在丙酮中固定并用苏木精和卡宝铬变素(carbol chromotrope)染色，通过随机计点200个细胞在各个载玻片上计点差示细胞数量，根据标准形态准则，将细胞类型分为嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和单核细胞。细胞是盲点计数的。结果用每毫升BAL液体中嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和单核细胞数表示。将剩余的BAL液体离心(10min，1000g)将得到的细胞和无细胞的上清液等分成几部分并冷冻用于随后试验。将化合物溶解在DMSO或生理盐水中，在卵白蛋白激发1小时以前，以5mg/kg的剂量腹膜内给药。结果列于下表6。
                化合物   N  剂量ipmg/kg    在BAL中％嗜曙红细胞x±标准差  ％抑制
               DMSO载体3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮   96     -5     32±617±3     -47
             生理盐水载体盐酸8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤   1477     -55     33±316±412±2     -5264
实施例26腺嘌呤化合物的合成和分析
根据上述方法，合成下列本发明腺嘌呤衍生物并分析PDE IV抑制活性，结果列于表7。
                                         表7 PDE IV结果
                              化合物   算得的PDEIV IC50(μM)
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤      0.091
6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤      0.052
6-氨基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-3H-嘌呤      0.005
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤      0.034
(8-(1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤      0.85
6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤      0.45
3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤      0.85
6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤      1.4
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤      0.25
3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤      0.27
6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤      0.31
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤      0.31
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-二甲基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤      19.3
6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤      2.6
6-乙基氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤      0.44
6-乙基氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤      0.66
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤      1.3
6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤      1.85
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-氨基-8-异丙基-3H-嘌呤      0.82
6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤      0.94
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤      1.14
6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤      1.2
3-(3-((3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     1.36
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤     1.43
3-(4-氯苄基)-6-环丙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     1.69
6-乙基氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤     1.75
6-乙基氨基-3-(4-氟苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     1.85
3-(3-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     2.15
3-(3-(3-羟基环戊基氧基)4-甲氧基苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤     2.25
3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     2.28
6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     0.92
6-乙基氨基-3-(3-环戊基甲氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     12.5
6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     2.73
6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-异丙基-3H-嘌呤     8.95
3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-甲基-1-羟基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤     3.1
6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     3.12
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤     12.8
6-乙基氨基-3-(3-(2，2，2)-氮杂二环辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基-8-异丙基-3H-嘌呤     2.05
6-乙基氨基-3-(3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     6.6
6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤     3.7
6-氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(((4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤     4.2
3-(2-(4-氯苯基)乙基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     4.46
3-(4-氯苄基)-6-((1-羟基)环戊基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤     4.48
3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     4.7
6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     4.1
6-乙基氨基-3-((外挂-8-甲基-8-氮杂二环(3，2，1)-辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     6.02
6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     6.4
3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     6.5
6-乙基氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     6.5
6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-异丙基-3H-嘌呤     4.5
3-(3-环己烷基(cyclohexanyl)-4-氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤     8.28
3-(4-氯苄基)-2，6-二(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤     11.2
6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基)苄基-8-异丙基-3H-嘌呤     15.1
盐酸6-氨基-3-(3-(4-羟基丁氧基-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤     17.1
6-氨基-3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤     20.8
6-氨基-3-环戊基甲基-8-异丙基-3H-嘌呤     23.2
8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤     27.1
6-乙基氨基-8-异丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤     24.5
6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-异丙基-3H-嘌呤     385
6-氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤    71000
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     38
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     30
6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)苄基)-8-((1-(4-甲基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     20
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-氯)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     25
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     45
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     60
6-(3-氟)苄氧基氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     122
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     44
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     92
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     49
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3，4-亚甲基二氧基苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     35
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     53
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3-噻吩基甲基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     83
6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤     109
6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤     0.72
6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤     0.17
尽管参照具体化合物的制备和使用对本发明进行了描述，但是在不偏离本发明精神和范围的情况下，本发明的各种变化和改进是显而易见的。

Claims (28)

1.具有下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0080833000021
其中：
R3、R6a、R6b和R8选自A和B，其中A选自：
氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素和C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
B选自：
C1-10直链或支链并被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基，所述取代的C3-10环烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、C1-10卤代烷基和＝O，所述取代的C3-12环烷基C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；
被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、羟基C1-10烷氧基、硝基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环氧基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自卤素、羟基、三卤甲基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
杂环基，其环上的碳或氮被1-3个选自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的杂环基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮被1-3个选自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素、或C1-10卤代烷基所取代，所述取代的杂环基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；
被氧基(OXO)取代的杂芳基，所述取代的杂芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分被硝基所取代，所述杂芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；并且条件是
R3、R6a、R6b和R8中至少有一个选自B。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是苄基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于所述苄基的芳基部分被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和CF3的取代基所取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于所述苄基被环戊基氧基和甲氧基取代。
6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于R6a是A并且为氢。
7.如权利要求1-6中任何一项所述的化合物，其特征在于R6b是A并且选自：
氢；
直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；
C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
9.式(II)化合物及其药学上可接受的盐：其中：
R3、R6a、R6b和R8选自A和B，其中A选自：
氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素和C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
B选自：
C1-10直链或支链并被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基，所述取代的C3-10环烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、C1-10卤代烷基和＝O，所述取代的C3-12环烷基C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；
被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、羟基C1-10烷氧基、硝基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自卤素、羟基、三卤甲基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
杂环基，其环上的碳或氮被1-3个选自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的杂环基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮被1-3个选自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素、或C1-10卤代烷基所取代，所述取代的杂环基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；
被氧基(OXO)取代的杂芳基，所述取代的杂芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分被硝基所取代，所述杂芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；并且条件是
R3、R6a、R6b和R8中至少有一个选自B。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是苄基。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于所述苄基的芳基部分被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和CF3的取代基所取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于所述苄基被环戊基氧基和甲氧基取代。
14.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R6a是A并且为氢。
15.如权利要求9-14中任何一项所述的化合物，其特征在于R6b是A并且选自：
氢；
直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；
C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
16.如权利要求9-15中任何一项所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
17.式(III)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0080833000101
其中：
R3、R6a、R6b和R8选自A和B，其中A选自：
氢；
C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；
杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素和C1-10卤代烷基所取代；
杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
B选自：
C1-10直链或支链并被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；
C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-10被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基，所述取代的C3-10环烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；
C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、C1-10卤代烷基和＝O，所述取代的C3-12环烷基C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；
被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、羟基C1-10烷氧基、硝基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自卤素、羟基、三卤甲基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；
杂环基，其环上的碳或氮被1-3个选自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的杂环基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；
杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮被1-3个选自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素、或C1-10卤代烷基所取代，所述取代的杂环基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；
被氧基(OXO)取代的杂芳基，所述取代的杂芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；和
杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分被硝基所取代，所述杂芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；并且条件是
R3、R6a、R6b和R8中至少有一个选自B。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是苄基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于所述苄基的芳基部分被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和CF3的取代基所取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于所述苄基被环戊基氧基和甲氧基取代。
22.如权利要求17所述的化合物，其特征在于R6a是A并且为氢。
23.如权利要求17-22中任何一项所述的化合物，其特征在于R6b是A并且选自：
氢；
直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；
C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
24.如权利要求17-23中任何一项所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
25.如权利要求1所述的化合物，它选自：6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)苄基)-8-((1-(4-甲基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-氯)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-(3-氟)苄氧基氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3，4-亚甲基二氧基苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、8-(1-(苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-(氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤及其药学上可接受的盐。
26.一种化合物，它选自：3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-环戊基氧基-4-羟基)苄基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2-呋喃基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-二甲基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-((3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环丙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(4-氟苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-(3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-环戊基甲氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-甲基-1-羟基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2，2)氮杂二环辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(((4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤、3-(2-(4-氯苯基)乙基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-((1-羟基)环戊基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((外挂-8-甲基-8-氮杂二环(3，2，1)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环己烷基-4-氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-2，6-二(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(4-羟基丁氧基-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-环戊基甲基-8-异丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基))-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、3-(3-羧甲基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-哌啶-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-羧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-吡咯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-二甲基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、及其药学上可接受的盐。
27.一种在罹患下列疾病的病人中选择性地抑制PDE IV(较之PDE III)的方法，所述疾病包括哮喘、变态反应、炎症、抑郁症、Alzheimer氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病，所述方法包括给病人施用权利要求1-26中任何一项所述的化合物。
28.一种药物组合物，包括权利要求1-26中任何一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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