CN1041090C - 吡啶并嘧啶衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了新的式(A)所示的吡啶并嘧啶衍生物(其中n，Q和R1～R5的定义见说明书)或它们的盐。举例说明了它们的制备方法和作为内皮素受体拮抗剂的应用。包含所述化合物的内皮素受体拮抗剂可有效地用作急性肾机能不全、心肌梗塞、高血压、脑梗塞、心绞痛、动脉硬化、肝病、肺动脉高血压、支气管性气喘、在手术或器官移值期间出现的器官机能减退的治疗组合物。

Description

吡啶并嘧啶衍生物及其制备和用途
本发明涉及具有稠合杂环的新型化合物，这类化合物作为药物具有优良的活性，即内皮素受体拮抗活性，可用作高血压、急性肾机能不全、心肌梗塞、心胶痛和大脑血管痉挛之类的疾病的血管舒张药和治疗组合物。本发明还涉及这类组合物的制备方法。
业已认为，近年来日益增长的成人疾病，例如因局部缺血造成的大脑梗塞、大脑血管痉挛、心胶痛和肾机能不全，有可能与内皮素(endothelin)有关。内皮素是由21个由内皮细胞制成的氨基酸组成的肽，且以内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3获取。在整个本说明书中，这些内皮素组统称作“内皮素”。据报道，在迄今已发现的体内或合成物中，内皮素具有最有效和持久的血管收缩作用、增压活性和增强心肌收缩活性的作用。据认为，这些肽的作用是借助于被认为是存在于血管等等的平滑肌膜上的内皮素受体而进行的。就内皮素受体而言，已经知道内皮素-A受体和内皮素-B受体(以下统称作“内皮素受体”)。
因此，对内皮素受体显示出亲和力、同时显示出内皮素受体拮抗活性的化合物对由局部缺血造成的疾病，例如大脑梗塞、心胶痛、心肌梗塞和肾机能不全具有预防和治疗作用，所以特别期待开发这类化合物。
就内皮素受体拮抗物而言，根据几位研究者例如Ishimru等人〔JPA H4(1992)-134048〕、Fujimoto等人〔Fede-ration of European Biochemical SocietiesLetters，305P.41(1992)〕、Oh-hata等人〔JPAH3(1991)-047163〕、Miyata等人〔JPA H4(1992)3-046127〕和Yano等人〔JPA H3(1991)-094692〕的介绍，已获得由自然来源得到的化合物。
此外，Henmi等人〔EP457195-A2〕、Ishikawa等人〔EP460679-A2和EP436189-A 〕、Hashimoto等人〔JPA H3(1992)-130299〕、Masaki等人〔JPA H3(1992)-024099〕，G.Hamon等人〔EP487410-A2〕、W.L.Cody等人〔J.Med.Chem.，(1992)35，P.3303〕和Wakimasu等人〔WO9113089-A，EP499266-A1〕做了报道：获得了肽化合物。
但是，当考虑药物剂量、化合物稳定性、药物作用的持久性以及代谢稳定性时，非常需要由非肽化这些肽化合物而制得的合成内皮素受体拮抗药。但在目前情况下，有关非肽合成内皮素受体拮抗药的报道，例如新近由K.Bali等人〔EP510526-A1〕所做的报道，却非常少。
另一方面，H.R.Haward等人介绍了2，4(1H，3H)-二氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸衍生物〔WO92/12979〕，这类物质的结构与本发明化合物的非常类似。但这类化合物的取代基明显与本发明化合物的不同。此外，据报道：前者化合物在治疗中用作醛糖还原酶抑制剂用于控制某些慢性糖尿病综合症，但没有作为内皮素受体拮抗药的作用。
本发明的一个目的是提供分别具有稠合杂环的新型和有用的化合物，特别是可用作非肽合成的内皮素受体拮抗药的新型化合物，从而解决了前述问题。
本发明的另一目的是提供具有内皮素受体拮抗性的新型化合物，它作为化合物很稳定，并具有持久的药物特性和代谢稳定性。
本发明的又一目的是提供一种制备该化合物和内皮素受体拮抗组合物的方法。
本发明人为实现上述目的做了艰苦研究，结果发现这些目的可通过具有内皮素受体拮抗活性的新型吡啶并嘧啶衍生物达到，从而本发明根据这一发现完成。
本发明提供了式(A)的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐：
Figure C9312150600121
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整数1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整数1-2)或-NH-，且n代表0或整数1-3；R1和R2独立地是氢原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基；R3是可任意取代的环烃基或可任意取代的杂环基；R4是氢原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烃基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8独立地是氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烃基或可任意取代的芳烷基)；R5是氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10独立地是氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。
本发明的吡啶并嘧啶衍生物及其盐的特别优选的例子，可提到地有以下通式(A′)表示的衍生物及其盐：
Figure C9312150600131
其中n′代表整数1-3；R11是氢原子，C1-6烷基，或C7-15芳烷基(可任意地被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)；R2′是氢原子或C1-6烷基；R3′是可被选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、氰基和苯基中至少一个基团任意取代的C6-15芳基，或含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子被选自C1-6烷基C1-6烷氧基、氧代基和羟基中至少一个基团任意取代的5-13元芳杂环基；R4′是-COOR6′(R6′是氢原子；被羧基或含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元杂环基任意取代的C1-6烷基；C3-7环烷基或C6-15芳烷基)或-CONR7′R8′(R7′和R8′独立地是氢原子，C1-6烷基或C6-14芳基)；R5′是氢原子，C1-6烷基或可被C1-3亚烷基二氧基任意取代的C6-C14芳基。
本发明提供了一种制备式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，该方法包括：使式(I)表示化合物：
Figure C9312150600141
(其中n，R1和R2定义如上)或其盐在溶剂中与环烃或式R3Q-CHO表示的杂环醛(Q和R定义如上)和β-酮酯-起或与通过所述醛和酮酯脱水缩合得到的衍生物一起回流加热，得到式(B)化合物或其盐。
Figure C9312150600142
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定义如上。
使式(B)化合物或其盐用氧化剂氧化，得到式(A)化合物或其盐；
Figure C9312150600151
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定义如上。此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到式(Aa)化合物：其中n，R1，R3，R4，R5和Q定义如上，或其盐。
再者，本发明提供了一种制备上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，该方法包括：
使式(I)表示的化合物：
Figure C9312150600153
其中n，R1和R2定义如上，与在二甲基甲酰胺中的3，3-双甲硫基衍生物一起加热，得到式(C)化合物：
Figure C9312150600161
其中n，R1，R2，R4和R5定义如上，或其盐，
使化合物(C)或其盐与式R3OH表示的亲核试剂(Q和R3定义如上)反应，得到式(A)化合物：
Figure C9312150600162
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定义如上，或其盐。此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到式(Aa)化合物：其中n，R1，R3，R4，R5和Q定义如上，或其盐。
此外，本发明提供了一种制备上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d 〕嘧啶衍生物或其盐的方法，该方法包括：
使式(II)表示的化合物：
Figure C9312150600171
其中R1定义如上或其盐在溶剂中与通过环烃或式R3Q-CHO表示的杂环醛(Q和R3定义如上)和β-酮酯脱水缩合得到的由式QR3CHCR4COR5(Q，R3，R4和R5定义如上)表示的衍生物一起回流加热，得到式(B′)化合物：
Figure C9312150600172
其中Q，R1，R3，R4和R5定义如上，或其盐，
用氧化剂对式(B′)化合物或其盐进行氧化，得到式(D)化合物：其中Q，R1，R3，R4和R5定义如上；
然后，在合适的溶剂中，在碱存在下，使式(D)化合物或其盐与式X2(CH2)nCOOR2表示的卤化烷基羧酸酯衍生物(其中X2是卤原子，n和R2定义如上)反应，得到式(A)的化合物及其盐。此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到式(Aa)化合物或其盐。
另外，本发明提供了一种制备上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，其中QR3是2-(4-喹诺酮基)基团且R4是羧基，该方法包括：使式E表示的化合物或其盐：其中n，Q，R1，R2和R5定义如上，在溶剂中与亚硫酰氯一起回流加热，得到式(Ab)化合物：
Figure C9312150600182
其中n，Q，R1，R2和R5定义如上，或其盐。
此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(Ab)或其盐可以水解，得到式(Ac)化合物或其盐：
Figure C9312150600191
其中n，R1和R5定义如上。
另外，本发明提供了一种制备上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，该方法包括：使式(F)表示的化合物或其盐：其中n，Q，R2，R3，R4和R5定义如上，在合适的溶剂中，在碱存在下与卤代烷基、卤代芳基或式R1X2表示的卤代芳烷基化合物(其中X2是卤原子，R1定义如上)反应，得到式(A)化合物或其盐。此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到式(Aa)化合物或其盐。
另外，本发明提供了一种制备上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，其中R4是-COOR6′(R6′是可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烃基或可任意取代的芳烷基)，该方法包括：使式(G)表示的化合物或其盐：
Figure C9312150600201
其中n，Q，R1，R2，R3和R5定义如上，在合适的溶剂中，在碱存在下与卤代烷基、卤代芳基或式R6′X2表示的卤代芳烷基化合物(其中X2是卤原子，R6′定义如上)反应，得到式(A)化合物，其中R4是-COOR6′(R6′定义如上)及其盐。此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到式(Aa)化合物，其中R4是-COOR6′(R6′定义如上)或其盐。
另外，本发明提供了一种制备上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，其中QR3是2-(4-喹诺酮基)基团，R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8定义如上)，它包括：使式(Ad)表示的化合物或其盐：其中n，R2和R5定义如上，在合适的溶剂中与亚硫酰氯反应，然后在合适的溶剂中、在碱存在下与式R1X2表示的卤代烷基、卤代芳基或卤代芳烷基化合物(其中X2是卤原子，R1定义如上)反应，得到式(H)化合物：其中n，R1，R2和R5定义如上，或其盐；然后，在合适的溶剂中，使化合物(H)或其盐与能结合入由-OR6或-NR7R8(R6，R7和R8定义如上)表示的取代基的亲核试剂反应，得到其中OR3是2-(4-喹诺酮)基且R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7，R8定义如上)的式(A)化合物及其盐。
此外，在R2不为氢原子的情况下，所述化合物(A)或其盐可以水解，得到其中OR3是2-(4-喹诺酮基)基团和R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8定义如上)的式(Ac)化合物或其盐。
本发明还提供了一种含有上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其药用盐作为有效组分的内皮素受体拮抗剂。
此外，本发明提供了所述内皮素受体拮抗组合物作为急性肾机能不全、心肌梗塞、高血压、大脑梗塞、心胶痛、动脉硬化、肝病，肺动脉高血压，支气管哮喘，手术或机官移植时产生的器官机能减退。特别用于急性肾机能不全和/或心肌梗塞的治疗组合物。
本发明式(A)表示的化合物(以下称作化合物〔A〕)将做更进一步的详细说明。
在式(A)中，Q代表-(CH2)m-(m为0或整数1-2)，-O-，-S(O)p-(p为0或整数1-2)或-NH-。优选Q为-(CH2)m-，特别优选m为0或1。
符号n为0为整数1-3，优选n为1或2，特别优选n为1。
在式(A)中，R1和R2可相同或不同，且分别为氢原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基。
C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
其中，由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基举例说明的C1-4烷基是优选的。尤以甲基为最佳。
C1-6烷基可具有1-3个合适的取代基，例如C3-7环烷基，含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元芳杂环基，含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元非芳族杂环基，氨基，单-(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷羰基，C6-14芳羰基C7-15芳烷羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳氧羰基，氨基甲酰基，单-(C1-6)烷基氨基甲酰基，二-(C1-6)烷基氨基甲酰基，磺酰基，单-(C1-6)烷基磺酰基，二-(C1-6)烷基磺酰基，羧基，羟基，C1-6烷氧基，C2-6链烯氧基，C3-7环烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巯基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基或卤原子。
在本发明中，芳基指的是单环或稠合多环芳烃基，例如C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、苯蒽基和苊基，特别优选苯基、1-萘基和2-萘基。
芳基可具有一个或多个、优选1-3个合适的取代基，例如C1-6烷基(如甲基，乙基和丙基)，C2-6链烯基(如乙烯基，烯丙基和2-丁烯基)，C2-6炔基(如丙炔基和2-丁炔基)，环烷基(如C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，C6-14芳基(如苯基和萘基)，芳杂环基(如含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-9元芳杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基和喹诺酮基)，非芳杂环基(如含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-9元非芳杂环基，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基)，芳烷基(如C7-15芳烷基，如苄基、苯乙基、1-萘基甲基、1-萘基乙基)，氨基，N-单取代的氨基(如C1-6单烷氧基，如甲氨基、乙氨基和丙氨基)，N，N-二取代的氨基(如被C1-6烷基取代的N，N-二取代的氨基，如二甲氨基和二乙氨基)，脒基，酰基(如C1-8烷羰基，如甲酰基、乙酰基、丙烯基和丁酰基；C6-14芳基羰基，如苯甲酰基；C7-15芳烷羰基，如苄基羰基、苯乙基羰基，C1-8烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；C6-14芳氧羰基，如苯氧羰基，α-萘基羰基和C7-15芳烷氧羰基，如苄氧羰基、1-萘氧羰基)，氨基甲酰基，N-单取代的氨基甲酰基(如C1-6烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基)，N，N-二取代的氨基甲酰基(如被C1-6烷基取代的N，N-二取代的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)，磺酰基，N-单取代的磺酰基(如具有C1-6烷基的N-烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基)，N，N-二取代的磺酰基(如具有C1-6烷基的N，N-二烷基取代的磺酰基，例如二甲基磺酰基和二乙基磺酰基)，羧基，羟基，C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，C2-6链烯氧基(如乙烯基氧基和烯丙氧基)，环烷氧基(如C3-7环烷氧基，如环丙氧基和环乙氧基)，芳烷氧基(如C7-4芳烷氧基，如苄氧基、1-萘氧基)，芳氧基(如C6-4芳氧基，如苯氧基和萘氧基)，巯基，C1-6烷硫基(如甲硫基，乙硫基和丙硫基)，芳烷硫基(如C7-15芳烷硫基，如苄硫基，1-萘硫基)，芳硫基(如C6-14芳硫基，如苯硫基和萘硫基)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤原子(如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)，C1-3亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基)，等等。
所述芳烷基指的是具有芳基作为取代基的烷基，且所述芳基最好与上述芳基相同，作为优选烷基，可提到的是C1-6烷基。优选的芳烷基包括C7-15芳烷基，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，特别优选苯基-(C1-3)烷基，例如苄基和苯乙基。
在芳烷基中的芳基可具有上述芳基具有的同样取代基，且所述取代基优选是C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，C1-6烷磺基(如甲硫基，乙硫基或丙硫基)，特别优选C1-3烷氧基，如甲氧基。
R1优选例子有氢原子，C1-6烷基(如甲基，乙基)，被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的C7-15芳烷基(特别优选可被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的苯基(C1-3)烷基)。
R2优选例子有氢原子，C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基或异丙基)。
在式(A)中，R3指的是可任意取代的环烃基或可任意取代的杂环基，且所述环烃基的例子是芳基或环烷基所述芳基意指与R1和R2中所述相同的基团，它可以象R1和R2的芳基那样具有一个或多个、优选1-3个合适的取代基。作为所述取代基，可提到的是与R1和R2的芳基叙述相同的基团。特别优选的取代基有C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，卤原子和苯基。
所述环烷基的例子有C3-10环烷基或C3-10双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环〔2，2，1 〕庚基、双环〔2，2，2〕辛基、双环〔3，2，1〕辛基，双环〔3，2，1〕壬基，双环〔4，2，1〕壬基和双环〔4，3，1〕癸基。所述环烷基优选例子有C4-7环烷基(如环丁基，环戊基，环己基，环庚基)。所述环烷基可具有1-3个合适的取代基，例如C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羧基、羟基、硝基或卤原子。
所述杂环基的例子有5-13元芳杂环基，后者可具有1-4个选自O、S和N的杂原子作为构成该环的原子；或饱和或不饱和的非芳杂环基(脂族杂环基)。
所述杂环基的优选例子有芳族单环杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基，呋 基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，以及芳族稠合杂环基，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基喹啉-N-氧化物-3-基、异喹啉基、噌啉基、喹唑烷基、喹噁烷基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、acrydinyl，酚噁嗪基、酚噻嗪基、吩嗪基、氧硫杂蒽基、噻嗯基、菲啶基、菲啉基、吲嗪基、吡咯并〔1，2-b〕哒嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕哒嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基和1，2，4-三唑并〔4，3-b〕哒嗪基。特别优选的例子是吡啶基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基喹啉-N-氧化物-3-基、苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基或噻吩基。
所述非芳杂环基的优选例子有环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基四氢噻吩基-哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
而且，所述杂环基可具有一个或多个，优选1-3个合适的取代基，这些取代基与R1和R2芳基中提到的相同。其中，优选C1-6烷基。
R3优选的例子有C6-14芳基(如苯基，萘基)，它们可被选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、氰基和苯基中至少一种基团任意取代；或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-13元芳杂环基(例如，吡啶基，喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基喹啉-N-氧化物-3-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，噻吩基)，它们可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基和羟基中至少一种基团任意取代。其中，苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、喹啉-N-氧化-3-基、苯并呋喃基、甲基苯并〔b〕噻吩基和4-喹诺酮基(如2-(4-喹诺酮基)基团)特别优选用作R3。4-喹诺酮基是在4-位被氧基取代的喹啉基。
在式(A)中，R4是氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，氰基，-COOR6(R6代表氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烃基或芳烷基)或-CONR7R8(R7，R8独立地表示氢，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烷基或芳烷基)。
所述C1-6烷基、芳基和芳烷基与R1和R2中指出的相同，且所述环烃基意指R3中提到的同样基团。所述C1-6烷基、芳基、芳烷基和环烃基象R1、R2和R3情况中的一样，可具有一个或多个、优选1-3个合适的取代基，这些取代基与R1、R2和R3中介绍的相同。
R4优选的例子有-COOR6或-CONR7R8，其中R6优选是可被氢原子、羧基或含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元杂环基任意取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或C7-15芳烷基；且R7和R8分别为氢原子、C1-6烷基或C6-14芳基。R6特别优选的例子是被喹啉基取代的C1-6烷基
-CONR7R8的优选例子有氨基甲酰基或被C1-6烷基取代的氨基甲酰基。
在式(A)中，R5代表氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基或-X1R9(X1代表-O-，-NR10-或-S-；R9和R10独立地代表氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。在R5，R9和R10中的C1-6烷基、芳基和芳烷基的定义与R1和R2中提到的相同，且所述芳基和芳烷基如同R1，R2和R3的情况一样，可具有一个或多个、优选1-3个合适的取代基。作为这样的取代基，可提到的是与R1和R2中定义的同样的取代基。
R5的优选例子有氢原子，可任意选择取代的C1-6烷基，可任意选择取代的芳基；特别优选氢原子，C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基和异丁基)或可被C1-3亚烷基二氧基任意取代的C6-14芳基(如苯基)。
本发明化合物〔A〕的优选例子有这样的化合物，其中n代表整数1-3；R1是氢原子、C1-6烷基或可被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的C7-15芳烷基；R2是氢原子或C1-6烷基；QR3是可被选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基和苯基中至少一种基团任意取代的C6-14芳基；或含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基和羟基中至少一种基团任意取代的5-13元芳杂环基；R4是-COOR6′(R6′是氢原子，可被羧基任意取代的C1-6芳基或含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元杂环基，C3-7环烷基；或C6-15芳烷基)或-CONR7′R8′(R7′和R8′独立地是氢原子，C1-6烷基，或C6-14芳基)；R5是氢原子，C1-6烷基或被C1-3亚烷基二氧基任意取代的C6-14芳基。特别优选的例子是，其中R3的含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的5-13元芳杂环选自吡啶基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基喹啉-N-氧化物-3-基、苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基和噻吩基；R6′的含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-10元杂环基是喹啉基。
本发明优选化合物的具体例子有2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯，2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲硫基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸以及它们的盐。
就本发明化合物〔A〕的盐来说，特别优选药用酸加成盐。作为这类盐，可使用例如无机酸(如盐酸，磷酸，氢溴酸或硫酸)或有机酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸)盐。而且，在本发明化合物〔A〕具有酸基如-COOH的情况下，化合物〔A〕可与无机碱(例如，碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁；或氨)或有机碱(例如，具有C1-8烷基的三烷胺，如三乙胺)成盐。
作为制备本发明化合物〔A〕的起始化合物的盐，可使用例如无机酸(如盐酸，磷酸，氢溴酸或硫酸)盐或有机酸(如，乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸)盐。而且，在起始化合物具有酸盐如-COOH的情况下，它可以与无机碱(例如，碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁；或氨)或有机碱(例如，具有C1-8烷基的三烷胺，如三乙胺)成盐。
本发明化合物〔A〕及其盐易于通过公知方法制备，作为典型方法，可提到以下七种方法。
〔制备方法-1〕
由C1-6烷胺、芳胺或芳烷胺合成的、式R1′NHCONH2(其中R1′代表可任意取代的C1-6烷基、芳基或芳烷基)表示的脲衍生物(i)在合适溶剂如乙醇中、在氰基乙酸衍生物和碱存在下、在80-120℃加热2-240小时，优选24-100小时，得到1-(C1-6烷基)取代的、1-芳基取代的或1-芳烷基取代的6-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物(ii)。
该化合物与卤代乙酸酯衍生物或卤代丙酸酯衍生物一起、在碱存在下、在合适的溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中、在40-70℃搅拌4-96小时、优选12-24小时，得到式(I′)表示的6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-乙酸酯衍生物或6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-丙酸酯衍生物。
按照Hanthzsch的合成方法〔A.Hantzsch，Ann.Chem.215，1(1882)〕，由此得到的衍生物(I′)经过80-100℃、在合适的溶剂如乙醇中与芳醛和β-酮酯一起回流加热2-240小时、优选12-120小时，或事先进行Knoevenagel缩合反应〔T.Yamamori，Y.Hiramatsu，K.Sakai和I.Adachi，Tetrahedron，41，913(1985)〕，以与芳醛和β-酮酯一起合成脱水的稠合衍生物，然后将该脱水的稠合衍生物和衍生物(I′)在100-130℃、在合适的溶剂如甲苯中回流加热2-240小时、优选12-120小时，得到5，8-二氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-二酮衍生物(B1)。将该化合物用合适的氧化剂如乙酸中亚硝酸钠，进行氧化，得到本发明化合物(A1)。此外，需要的话，将该化合物置于合适的条件，例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷之类的合适的溶剂中的碱水解条件下，以得到本发明的化合物(A2)。碱水解反应于室温或于高温下(如，40-100℃)在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾及其它)的存在下搅拌反应混合物通常2-48小时，优选2-24小时而进行。
上述制备方法中的反应由下列反应流程图统一表示，其中每一符号与上述定义相同。
制备方法-1
Figure C9312150600321
〔制备方法-2〕
按照Y.Tominaga et al.〔Chem.Pharm.Bull.32，122(1984)〕报告的类似的方法，6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-乙酸酯衍生物(I′)与二甲基甲酰胺中的3，3-双甲硫基衍生物一起，在100-150℃下加热1-12小时，优选2-4小时，得到吡啶并〔2，3-d 〕嘧啶-2，4-二酮衍生物(C1)。使式R3QH(R3和Q定义如上)表示的亲核试剂于40-100℃与化合物(C1)反应2-120小时，优选2-24小时，反应在合适的溶剂中进行(如，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷或二甲基甲酰胺)，得到本发明的化合物(A1)。
进一步地如果需要，将化合物(A1)置于合适的条件下，例如在合适的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷中进行碱水解而得到本发明的化合物(A2)。碱水解反应于室温或于高温下(如40-100℃)在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾及其它)的存在下搅拌反应混合物2-48小时，优选2-24小时而进行。
上述反应在下列反应流程图中统一表示，其中R1′为可任意取代的C1-6烷基，芳基或芳烷基，除R1′外的每一符号与上述定义相同。
制备方法-2
Figure C9312150600331
〔制备方法-3〕
按照上述Hantzsch合成方法〔A.Hantzsch，Ann.Chem.215，1(1882)〕，将1-(C1-6烷基)取代的、1-芳基-取代的或1-芳烷基-取代的6-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物(ii)与醛衍生物和β-酮酯衍生物的脱水稠合衍生物一起于40-120℃下在合适的溶剂中(如，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺)加热0.5-4小时，优选0.5-1小时，得到化合物(D1)。
脱水稠合衍生物通过于100-120℃下在合适溶剂(如，苯，甲苯)中并在合适的催化剂(如吡咯烷和乙酸，哌啶和乙酸)存在下回流加热醛衍生物(如喹啉-2-羧醛)和β-酮酯(如，异丁酰基乙酸乙酯，异丁酰基乙酸2-氰乙酯)通常0.5-1小时而预先获得。
该化合物(D1)用合适的氧化剂如乙酸中的亚硝酸钠，在适宜的溶剂中如乙酸中氧化0.25-24小时，优选1-12小时，得到化合物(D2)。使如此获得的化合物(D2)在碱存在下(如，氢化钠，碳酸钾)于合适的溶剂(如，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)，在室温或高温下如40-120℃下，与卤化乙酸-酯衍生物或卤化丙酸-酯衍生物一起搅拌0.5-12小时，优选0.5-2小时，得到本发明的化合物(A1)，3-位的乙酸酯或丙酸酯衍生物。
进一步地如果需要，将化合物(A1)在合适的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷中进行碱解而得到本发明的化合物(A2)。碱解反应通过在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾及其它)的存在下于室温或高温下(如，40-100℃)搅拌2-12小时而实施。
上述制备方法中的反应通过下列反应历程图而统一表示，其中每一符号与上述定义相同。
制备方法-3
〔制备方法-4〕
这是改变本发明化合物中取代基的例子。
将5-(2-喹啉基)-6-氰乙氧羰基衍生物(E1)在合适溶剂中(如，甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷)在合适的弱碱(如，碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液)的存在下，于室温或高温(如40-100℃)中搅拌2-12小时，优选0.5-2小时，得到6-羧基衍生物(E2)。
将化合物(E2)溶于一种合适的溶剂(如，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或甲苯)中，并加热及在回流下(如，40-120℃)与大量过量的亚硫酰氯(如，10倍当量)反应5-120分钟，优选5-60分钟。反应混合物然后浓缩至干燥同时除去过量的亚硫酰氯。残留物溶于合适的溶剂(如，乙腈，四氢呋喃，二噁烷或二甲基乙酰胺)中。往其中加入合适的弱碱(如，碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液)，将溶液在室温或高温(如，40-100℃)下搅拌2-48小时，优选2-24小时，得到4-喹诺酮基衍生物(A3)。
进一步地如果需要，将化合物(A3)于合适溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷中碱解，得到本发明的化合物(A4)。碱解反应通过将反应混合物在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾和其它)的存在下于室温或高温下(如，40-100℃)搅拌2-12小时而进行。
上述制备方法中的反应通过下列反应历程图统一表示，其中R2′为可任意取代的C1-6烷基，芳基或芳烷基，除R2′外的每一符号与上述定义相同。
制备方法-4
Figure C9312150600371
〔制备方法-5〕
氧化1-(2，4-二甲氧基苄基)衍生物(F1)得到1-羟基衍生物(F)。氧化反应如下进行。
将化合物(F1)溶于合适的溶剂(如，丙酮或乙腈的水溶液)中，往其中加入适宜的氧化剂如硝酸铯铵(CAN)，将混合物于室温或高温(如，40-60℃)中搅拌0.5-2小时，优选0.5-1小时，制得化合物(F)。
氧化反应的另一个方法包括在三氟乙酸(TFA)中于40-80℃下搅拌化合物(F1)1-12小时，优选2-6小时，得到化合物(F)。将如此获得的化合物(F)在合适的溶剂(如，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，丙酮或四氢呋喃)中在合适的碱(如，氢化钠或碳酸钾)存在下与卤化低级烷基衍生物(如，甲基碘)或卤化芳烷基衍生物(如，取代的苄基氯衍生物或取代的苄基溴衍生物)一起搅拌0.5-4小时，优选0.5-2小时而发生反应，得到化合物(A)。
进一步地如果需要，将化合物(A)在合适的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷中碱解，得到本发明的化合物(Aa)。碱解反应通过在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾和其它)存在下于室温或高温下(如，40-100℃)搅拌反应混合物而实施。
上述制备方法中的反应通过下列反应历程图统一表示，其中每一符号与上述定义相同。
制备方法-5
CAN：硝酸铯铵
TFA：三氟乙酸
〔制备方法-6〕
此为制备本发明的化合物(A)的方法的例子，其中6-位的取代基为-COOR6′(R6′为可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的环烃基或可任意取代的芳烷基)。
将6-位的取代基为COOH的化合物(A9)在合适的溶剂(如，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺)中在合适的弱碱(如，碳酸钾，三乙胺或碳酸氢钠)存在下与卤化烷基，卤化环烃或卤化芳烷基衍生物(如，乙基溴，异丁基溴或苄基溴)一起搅拌2-48小时，优选2-24小时，得到本发明的化合物(A10)，其6-位取代基为COOR6′。
进一步地如果需要，将化合物(A10)在合适的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃或二噁烷中进行碱解，或者在合适的溶剂如二氯甲烷中进行酸解，得到本发明的化合物(A11)。
碱解反应通过在合适的碱催化剂(如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾及其它)的存在下于室温或高温(如，40-100℃)下搅拌反应混合物2-48小时，优选2-24小时而实施。
酸解反应通过在室温或高温(如，40-100℃)下与催化量或过量的合适的酸如三氟乙酸一起搅拌2-48小时，优选2-24小时而进行。
上述制备方法中的反应由下列反应历程图统一表示，其中每一符号与上述定义相同。
制备方法-6
Figure C9312150600401
〔制备方法-7〕
这是本发明的化合物(A)的制备方法的一个例子，其中5-位的取代基为2-(4-喹诺酮)基，6-位的取代基为COOR6或CONR7R8(R6，R7和R8分别为氢原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳烷基)。
将1-位的取代基为氢原子的化合物(A12)在合适溶剂(如，二氯甲烷或甲苯)中于室温或高温(如，40-60℃)下与过量的亚硫酰氯一起搅拌0.5-2小时，优选0.5-1小时。然后在减压下将反应混合物浓缩至干燥。残留物溶于合适的溶剂(如，二氯甲烷)中。滤去不溶性物质(如，用氟镁石过滤)，将滤液浓缩至干燥，如果需要用合适的溶剂(如，乙酸乙酯)洗涤，得到化合物(H1)。
将如此获得的化合物(H1)溶于合适的溶剂(如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或乙腈)中，然后在1-3倍，优选1.5-2倍当量的合适碱(如，碳酸氢钾，碳酸钾或氢化钠)中，于室温或高温(如，40-100℃，优选40-60℃)下与1-3倍，优选1-1.5倍当量的合适的卤化烷基衍生物或卤化芳烷基衍生物(如，2-甲基硫代苄基氯或2，3-二甲氧基苄基氯，等)一起搅拌2-48小时，优选24-48小时，得到化合物(H2)。
在用合适的方法(如，硅胶柱色谱法)提纯后，如果需要，将化合物(H2)溶于合适溶剂(如，乙腈或二甲基乙酰胺)中，然后于室温或高温(如，40-120℃，优选40-80℃)下与过量(通常5-30倍，优选5-10倍当量)的亲核试剂(如，2N碳酸钾水溶液，氨水，或胺化合物水溶液)一起搅拌1-6小时，优选1-2小时，得到化合物(A13)。
上述制备方法中的反应由下列反应历程图统一表示，其中R为-OR6或-NR7R8，除R之外的每一符号与上述定义相同。
制备方法-7
Figure C9312150600411
在上述〔制备方法-1〕和〔制备方法-2〕中，R′＝H的化合物〔A〕可使用由R_NH2(R_表示氨保护基)表示的化合物代替起始化合物R″NH2(R″与上述定义相同)来制备，然后适当地在反应中或反应后除去R_表示的保护基
在上述〔制备方法-3〕中，R′＝H的化合物〔A〕可使用具有R_(R_代表氨保护基)的化合物(ii)代替R″(R″与上述定义相同)来制备，然后适当地在反应中或反应后，除去R_表示的保护基。
化合物R_NH2可由已知的或与其类似的方法制备，或商业购买。
对于除去保护基，可以使用已知的或与其类似的方法，如使用酸，碱，氧化剂，还原剂，紫外线，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸钠，氟化四丁基铵，乙酸钯，等。
起始化合物，C1-6烷基胺，芳基胺和芳烷基胺可由已知方法或与其类似的方法制备。
如此获得的化合物〔A〕及其盐，可由常规方法离析和提纯，如，重结晶，蒸馏法或色谱法。当化合物〔A〕作为游离化合物如此获得时，其可用已知方法或与其类似的方法转化成相应的盐，并且，当化合物〔A〕作为盐获得时，其可用已知方法或与其类似的方法转化成游离化合物或任意的别的盐。
当化合物〔A〕或其盐为旋光化合物时，它可由常规光学离析方法离析成d-异构体和l-异构体。
本发明的化合物〔A〕或其盐具有优异的内皮素受体拮抗活性，因此，它可作为温血动物的内皮素受体拮抗药(如，大鼠，小鼠，豚鼠，鸡，犬，猫，羊，猪，牛，猴，人及其它)。
进一步地，由于其优异的内皮素受体拮抗活性，本发明的化合物〔A〕或及盐可用作脑梗塞，心绞痛，心肌梗塞和肾机能不全的预防和治疗组合物。
本发明的化合物〔A〕或及盐具安全性和低毒性。
本发明的化合物〔A〕或及盐，可作为内皮素受体拮抗药或作预防和治疗药用于急性肾机能不全，心肌梗塞，高血压，脑梗塞，心绞痛，动脉硬化，肝病，肺动脉高血压，支气管哮喘，手术或器官移植中产生的机体机能减退。
它们可口服或非口服。通常它们用固体制剂形式如片剂，胶囊剂，粒剂或粉剂口服，或由静脉，皮下或肌内注射，栓剂或舌下片剂非经口给药。剂量随症状程度，病人年龄，性别，体重，敏感性差异；服药时间；间隔，药剂质量，制剂，种类；有效组分种类，及其它而变化，它们并无特别限制。通常，成人每天的剂量为约0.1-500mg，优选约1-100mg，更优选5-50mg，每天服1-4次。
本发明的化合物可经口或不经口给药，并与药物上可接受的载体一起制剂，作为固体制剂包括片剂，囊剂，粒剂和粉剂，或作为液体制剂如糖浆或注射液。
上述药物上可接受的载体包括药物制剂领域使用的常规有机或无机载体；即，固体制剂中的赋形剂，润滑剂，粘合剂和分散剂；液体制剂中的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂(isotonizer)，缓冲剂和局部麻醉剂。根据需要，也可使用添加剂如防腐剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等等。
优选的赋形剂可例举如乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素和轻硅酸酐。
优选的润滑剂可例举如硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶态氧化硅。
优选的粘合剂可例举如结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
优选的崩解剂可例举如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，Closcarmellose Sodium和羧甲基淀粉钠。
优选的溶剂可例举如注射用蒸馏水，醇，丙二醇，macrogol，芝麻油和玉米油。
优选的增溶剂可例举如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆甾醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。
优选的悬浮剂包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，洁尔灭，洁尔灭和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
优选的等渗剂可例举如氯化钠，甘油和D-甘露糖醇。
优选的缓冲剂可例举如缓冲液，如磷酸盐，乙酸酯，碳酸盐和柠檬酸盐。
优选的局部麻醉剂可例举如苄醇。
优选的防腐剂可例举如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，去氢乙酸和山梨酸。
优选的抗氧剂可例举如亚硫酸盐和抗坏血酸。
通过向本发明化合物加入悬浮组分，增浓剂，稳定组分，等渗剂，防腐剂等等，可由常规方法制备静脉，皮下和肌内注射液。根据需要，这些注射液可制成亲液制剂。
〔实施例〕
下列实施例用于详细说明本发明但不对其加以限制。
〔参考例1〕
2-甲氧基苄基脲的制备(化学式1)
Figure C9312150600451
向含2-甲氧基苄胺(13.7g，0.1mol)的水溶液(13ml)中于室温下滴加稀硫酸(由2.8ml浓硫酸和6.7ml蒸馏水制成)。滴加完后，于室温向反应混合物在15分钟内加入含氰酸钠(7.65g，0.12mol)的水溶液(70ml)。将所得到的反应混合物悬浮液于80℃加热1小时。冷却反应混合物，然后用过滤法收集所得的结晶状沉淀，随后于乙醇中重结晶，得到17g无色棱晶(产率94％)。
〔参考例2〕
6-氨基-1-(2-甲氧基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备(化学式2)
Figure C9312150600461
将参考例1所得的化合物(10.8g，60mmol)，氰乙酸乙酯(7.0g，62mmol)和甲醇钠(28％甲醇溶液，12.0g，62mmol)的混合物在于乙醇中回流加热72小时。冷却反应混合物，然后浓缩至干燥。向浓缩物中加入饱和氯化钠水溶液(50ml)。搅拌混合物，然后用1N HCl将其PH值调至6-7的范围内。用过滤法收集所得沉淀，然后由乙醇和甲醇(1∶1)混合物中重结晶，得到10.0g淡黄色棱晶(产率68％)。
m.p.278-279℃元素分析值如表1所示。
〔表1〕
            C11H12N3O3的元素分析
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值     58.29     5.30     16.99
  实测值     58.00     5.36     17.01
〔参考例3〕
重复参考例1和2所述的方法，同时使用各种不同的取代的氨基代替2-甲氧基苄胺。如此得到的由化学式(3)表示的化合物统一表示于下列表2中。
Figure C9312150600471
〔表2〕
参考例3编号     1-取代基(R1)     m.p.(℃)
    1234 2，4-二甲氧基苄基3-甲氧基苄基3，4-甲二氧基苄基2-甲氧基苯基   粉状(*)290-294290-298288-290
(*)粉状：非结晶性粉末(下列表中相同)〔参考例4〕〔6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧基苄基)〕嘧啶-3-乙酸乙酯的制备(化学式4)
Figure C9312150600481
将参考例2所得的化合物(6.65g，27mmol)，溴乙酸乙酯(15.0g，90mmol)和碳酸钾(16.6g，120mmol)的混合物于60℃在二甲基甲酰胺(500ml)中搅拌72小时。冷却后，浓缩反应混合物至干燥，向其中加入饱和氯化铵溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后搅拌混合物。分离有机层，将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将萃取液与有机层混合，然后干燥。减压下馏去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯，得到3.5g黄色非晶形产品(产率39％)。
如此得到的黄色非晶形化合物的NMR谱如下：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，t)，3.93(3H，s)，4.21(2H，q)，4.70(2H，s)，4.91(1N，s)，5.12(2H，s)，5.31(2H，s)，6.91-7.03(2H，m)，7.27-7.40(1H，m)，7.50-7.55(1H，m).〔参考例5〕〔5，8-二氢-2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯(化学式5)
Figure C9312150600491
将参考例4中所得的化合物(0.5g，1.5mmol)于乙醇(10ml)中与对甲苯醛(0.54g，4.5mmol)和异丁酰乙酸乙酯(0.71g，4.5mmol)一起回流加热90小时。冷却反应混合物，然后减压下馏去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯，得到0.2g黄色非晶形产物(产率23％)。如此得到的非晶形产物的NMR谱如下：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.80(3H，d)，1.06(3H，d)，1.25(3H，t)，1.26(3H，s)，2.25(3H，s)，3.58(1H，m)，3.96(3H，s)，4.12(2H，q)，4.22(2H，q)，4.62(1H，d)，4.72(1H，d)，5.07(1H，s)，5.22(1H，d)，5.32(1H，d)，6.40(1H，s)，6.90-7.50(8H，m).〔参考例6〕重复参考例5所述的方法，同时使用各种不同的醛和异酰基酯或乙酰乙酸乙酯。如此得到的由化学式(6)表示的化合物统一示于下表3。〔表3〕
Figure C9312150600501
参考例6编号    5-取代基 6-取代基   7-取代基  产率(％)    m.p.(℃)
    1     苯基 异丙氧羰基     甲基   64 粉状
    2    4-环己基-苯基 乙氧羰基     异丙基   32 粉状
    3    4-环己基-苯基 乙氧羰基     甲基   28 粉状
    4    4-氰-苯基 乙氧羰基     甲基   42 粉状
〔参考例7〕
5，8-二氢-2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸的制备(化学式7)
Figure C9312150600511
将参考例5中得到的化合物(0.2g，0.35mmol)溶于甲醇(20ml)中，往溶液中加入2N的氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温搅拌混合物18小时。减压浓缩反应混合物，用1H HCl调节其PH值至2-3范围内，然后用乙酸乙酯萃取，得黄色油状产物0.13g(产率68％)。
〔参考例8〕
使用参考例6提及的化合物，重复参考例7中所述的方法。如此得到的化学式(8)表示的化合物统一示于下表4中。
Figure C9312150600512
〔表4〕
参考例8编号   5-取代基 6-取代基  7-取代基  产率(％)   m.p.(℃)
    1     苯基 异丙氧羰基   甲基   59   粉状
    2    4-环己基苯基 乙氧羰基   异丙基   57   粉状
    3    4-环己基苯基 乙氧羰基   甲基   89   粉状
    4    4-氰基--苯基 乙氧羰基   甲基   47   粉状
〔参考例9〕
2，4-(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧基羰基)-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶的制备(化学式9)
Figure C9312150600521
将参考例2中得到的化合物(3.9g，16mmol)在125℃与喹啉-2-羧醛和异丁酰乙酸2-氰乙基酯通过脱水缩合得到的化合物(6.1g，19mmol)一起在二甲基亚砜(23ml)中搅拌25分钟。冷却反应混合物，然后倾入冰水中。通过过滤法收集产生的棕色晶体，并溶于乙酸乙酯。用水洗涤溶液，得到淡灰色粉末4.3g(产率49％)。将如此得到的化合物(4.3g，7.8mmol)溶于乙酸(50ml)中，往其中加入亚硝酸钠(5.9g)。于室温搅拌混合物15分钟，将反应混合物倾入冰中，然后将其用乙酸乙酯萃取，干燥有机层，减压馏去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到4.1g黄色非晶形产品(产率47％)。其元素分析值示于表5。其NMR谱和IR谱如下。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.14(6H，d)，2.12(2H，t)，3.15(1H，m)，3.89(3H，s)，3.94(2H，t)，5.61(2H，s)，6.80-6.96(3H，m)，7.21(1H，td)，7.53(1H，d)，7.59(1H，td)，7.72(1H，td)7.88(1H，d)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d)，8.77(1H，s)。IR(KBr)：3452，3196，3068，2974，2254，1736，1715，1603，1572，1497cm-1.〔表5〕
            C31H27N5O5·1.0H2O的元素分析值
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     65.60     5.15     12.34
    实测值     65.59     5.05     12.11
〔参考例9〕
使用另一化合物，重复参考例9所述的方法。如此获得的以化学式(10)表示的化合物统一列于下表6。
[表6]
参考例10编号     1-取代基(R1)      5-取代基(QR3)      6-取代基(R4)      7-取代基(R5)    产率(％)     m.p.(℃)
    123456789101112131415   2-甲氧基-苄基同上同上同上同上2，4-二甲氧基苄基3-甲氧基-苄基2，4二甲氧基-苄基2-甲氧基苄基同上同上同上同上2-甲氧基苯基2-甲氧基苄基   4-甲苯基4-甲氧基-苯基2-喹啉基同上同上同上同上同上同上同上2-苯并呋喃基3-甲基苯并噻吩基2-喹啉基同上3-喹啉基   2-氧乙氧基羰基同上同上同上同上同上同上乙氧羰基2-氰乙氧羰基同上同上同上同上同上同上     异丙基同上甲基苯基3，4-甲二氧基-苯基异丙基甲基异丙基正丙基异丁基异丙基同上乙基异丙基同上     421944463283264856554336723425   粉末同上同上同上同上同上同上208-209粉末105-107粉末同上同上同上同上
〔参考例11〕
〔2，4-(1H，3H)-二氧代-5-甲硫基-6-乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(化学式11)
向含异丁酰乙酸乙基酯(0.48g)的甲醇溶液(5ml)中在冰冷下加入甲醇钠(28％，0.58g)的甲醇溶液。在相同条件下搅拌10分钟后，向溶液中滴加二硫化碳。当滴加完成后，向反应混合物中加入硫酸甲酯(0.75ml)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物倾入水中(30ml)，搅拌5分钟，然后，用异丙醚萃取，得到黄色油状产物(0.40g)。
将油状产物，参考例4得到的化合物(0.50g，1.5mmol)和碳酸钾(0.31g)在二甲基甲酰胺中于150℃搅拌5小时。冷却后，将反应混合物冷却至干燥，往其中加入饱和氯化铵(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的水溶液。然后搅拌混合物。分离有机层。将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。萃取物与有机层合并，然后干燥之。减压下馏去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.06g黄色非晶形产物(产率8％)。如此得到的黄色非晶形产物的NMR谱和MS谱如下：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，t)，1.35(6H，d)，1.41(3H，t)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，4.20(2H，q)，4.40(2H，q)，4.40-4.60(1H，m)，4.84(2H，s)，5.59(2H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.15-7.3(1H，m).MS，m/z：530(MH)+
〔参考例12〕
〔1，3，7，13-四氧代-1，2，3，4，7，13-六氢-6-异丙基-嘧啶并〔4″，5″：6′，5′〕吡啶并〔3′，4′：4，3 〕吡咯并〔1，2-a〕喹啉〕-3-乙酸乙酯的制备(化学式12)
将实施例17(化合物16)中得到的化合物(1.10g，2.38mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入亚硫酰氯(0.87ml，11.89mmol)，室温搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入20ml甲苯，然后减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷，然后用氟镁石过滤。浓缩滤液，所得残留物用乙酸乙酯洗涤，得到0.30g黄色粉末状产物(产率28％)。元素分析值示于表7。化合物的NMR谱，IR谱和MS谱如下：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.32-1.41(9H，m)，4.28(2H，q)，4.37(1H，m)，4.82(2H，s)，7.47(1H，t)，7.78(1H，t)，8.30(1H，d)，8.64(1H，s)，8.78(1H，s)，9.19(1H，d)IR(KBr)：1738，1682，1642，1576，1477，1396cm-1.FAB-MS，m/z：461.1(MH)+〔表7〕
              C24H20N4O6：0.3H2O：0.2C4H8O2元素分析
    C(％)     H(％)              N(％)
    计算值     61.62     4.62              11.58
    实测值     61.41     4.32              11.40
〔参考例13〕
〔1，3，7，13-四氧代-1，2，3，4，7，13-六氢-6-异丙基-4-(2-甲硫基苄基)嘧啶并〔4″，5″：6 ′，5′〕吡啶并〔3′，4′：4，3〕吡咯并〔1，2-a〕喹啉〕-3-乙酸乙酯的制备(化学式13)
Figure C9312150600581
将含参考例12中得到的化合物(0.20g，0.43mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，2-甲硫基氯苄(0.74g，4.30mmol)和碳酸氢钾(0.07g，0.64mmol)于室温搅拌2天。往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将其分散于二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液中。用MgSO4干燥有机层，然后减压下馏去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.21g黄色粉末状产物(产率80％)。
元素分析值示于表8。化合物的NMR谱，IR谱和MS谱如下：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.14(6H，d)，1.34(3H，t)，2.57(3H，s)，4.23-4.34(3H，m)，4.93(2H，s)，5.76(2H，s)，6.83(1H，d)，7.03(1H，t)，7.22-7.35(2H，m)，7.47(1H，t)，7.77(1H，t)，8.32(1H，d)，8.84(1H，s)，9.18(1H，d).IR(KBr)：1725，1680，1640，1578，1475cm-1.FAB-MS，m/z：597.1(MH)+〔表8〕
            C32H28N4O6S·0.8H2O的元素分析
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     62.89     4.88      9.16
    实测值     63.14     4.67      8.88
〔参考例14〕
使用参考例12中提及的化合物，重复参考例13中所述的方法。如此得到的化学式14表示的化合物统一列于下表9。〔表9 〕
参考例14化合物编号 1-取代基(R1)   7-取代基(R5) 产率(％) m.p.(℃)
    1 2，3-二甲氧基苄基     异丙基   71  258-259
    2 2，3，4-三甲氧基苄基     异丙基   72  209-210
〔实施例1〕
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯的制备(化学式15)
Figure C9312150600611
将参考例4中得到的化合物(2.1g，6.3mmol)与对茴香醛(0.81g，6.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.79g，6.1mmol)在乙醇中回流加热130小时。冷却反应混合物，减压下馏去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到2.6g黄色非晶形产物(产率70％)。将该非晶形产物(2.3g，4.1mmol)溶于乙酸(50ml)中，往其中加入亚硝酸钠(2.0g)。将混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水，然后用乙酸乙酯萃取(每次100ml，两次)。干燥有机层，减压馏去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到1.8g黄色油状产物(产率77％)。该产物的NMR谱如下：1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.97(3H，t)，1.22(3H，t)，2.51(3H，s)，3.84(3H，s)，3.90(3H，s)，3.98(2H，q)，4.15(2H，q)，4.71(2H，s)，5.65(2H，s)，6.75-7.61(8H，m).
〔实施例2〕
使用合适的醛代替对-茴香醛和异丁酰基乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯，重复实施例1的方法，得到化学式16的对应的化合物，其列于表10
Figure C9312150600621
[表10]
  实施例2化合物编号  5-取代基   6-取代基   7-取代基     产率(％) mp(℃)
    1  2-甲氧基-苯基   乙氧羰基     甲基     44   粉末
    2  2-甲苯基     同上     同上     76   同上
    3  2-溴-苯基     同上     同上     48   同上
    4  2-硝基苯基     同上     同上     59   同上
    5  3-甲氧基-苯基     同上     同上     67   同上
    6  3-甲苯基     同上     同上     43   同上
    7  3-溴苯基     同上     同上     58   同上
    8  3-硝基苯基     同上     同上     35   同上
    9  3-氰苯基     同上     同上     55   同上
    10  4-甲苯基     同上     同上     73   同上
    11  4-溴苯基     同上     同上     55   同上
    12  4-硝基苯基     同上     同上     73   同上
    13  4-联苯基     同上     同上     61   同上
    14  1-萘基     同上     同上     43   同上
    15  2-萘基     同上     同上     22   同上
    16  4-吡啶基     同上     同上     68   同上
    17  3-吡啶基     同上     同上     69   同上
    18  2-吡啶基     同上     同上     28   同上
    19  6-甲基-2-吡啶基     同上     同上     38   同上
    20  3-喹啉基     同上     同上     34   同上
    21  4-喹啉基     同上     同上     58   同上
    22  2-噻吩基     同上     同上     50   同上
    23  3-噻吩基     同上     同上     44   同上
    24  3-甲基-2-噻吩基     同上     同上     44   同上
    25  5-甲基-2-噻吩基     同上     同上     63   同上
    26  3-喹啉基     同上     异丙基     33   同上
    27  3，4-甲氧基苯基     同上     同上     47   同上
    28  4-甲氧基苯基     同上     异丁基     12   同上
    29  同上     同上     苯基     27   同上
    30  同上 环戊氧羰基     异丁基     58   同上
    31  3，4-甲氧基苯基   乙氧羰基     异丙基     37   同上
    32  3，3-甲二氧基苯基     同上     同上     52   同上
实施例3
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰基乙氧羰基)-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(式17)的生产
将参考例9中得到的化合物(1.0g，1.9mmol)于室温下与溴代乙酸叔丁酯(0.88ml，5.6mmol)和碳酸钾(0.76g，5.6mmol)一起在二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌40分钟。用1N HCl将反应混合物调至PH1-2，在乙酸乙酯和水间进行分配。干燥有机层，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法提纯，得到黄色无定形产品0.51g(产率41％)。所得到的化合物的元素分析值示于表11。化合物的NMR和IR谱数据如下：
表11
                    元素分析C37H37N5O7
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值     66.96     5.62     10.55
  实测值     66.77     5.74     10.51
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.15(6H，d)，1.40(9H，s)，2.14(2H，t)，3.15(1H，m)，3.90(2H，s)，3.9 4(2H，t)，4.59(2H，s)，5.69(2H，s)，7.22(1H，td)，7.54(1H，d)，7.60(1H，td)7.73(1H，td)，7.88(1H，d)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d).IR(KBr)：3452，2976，2938，2364，2258，1742，1721，1678，1603，1574cm-1.
实施例4
用相应的化合物作起始原料，重复实施例3所述的方法，得到化学式18的化合物，列于表12中。[表12]
  实例4化合物号      1-取代基(R1) n R2      5-取代基(QR3)   6-取代基(R1)         7-取代基(R5) 产率(％) m.p.(℃)
    12345678910111213141516171819     2-甲氧基-苄基同上同上同上同上同上同上同上同上2，4-二甲氧基-苄基同上同上2-甲氧基苄基同上同上同上同上2-甲氧基苯基2-甲氧基苯基   1131131111111111111    叔丁基乙基同上叔丁基乙基同上叔丁基同上乙基同上叔丁基乙基同上同上同上同上同上叔丁基乙基     4-甲苯基4-甲氧基苯基同上2-喹啉基同上同上同上同上同上同上同上同上同上同上2-苯并呋喃基3甲基-2-苯并噻吩基2-喹啉基同上同上 2-氰乙氧羰基同上同上同上同上同上同上同上同上同上同上乙氧羰基2-氰乙氧羰基同上同上同上同上同上同上     异丙基同上同上甲基异丙基同上苯基3，4-亚甲二氧苯基甲基异丙基同上同上正丙基异丁基异丙基同上乙基异丙基同上   64744887864353866970787374777784868979   粉末同上同上同上同上同上同上同上同上同上同上同上同上164-165粉末同上同上同上同上
实施例5
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-异丙基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式19)的生产
Figure C9312150600671
将实施例4得到的化合物(化合物No.10，10.0g，15.0mmol)溶于丙酮/水(1∶1V/V，600ml)中，加入硝酸铈(IV)铵(24.7g，45.0mmol)。此混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物至1/2体积，以乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到黄色粉状产品4.5g(产率46％)，其元素分析值示于表13。所得化合物的NMR和IR谱数据如下：表13
                    元素分析C27H26N5O6·0.5H2O
    C(％)       H(％)     N(％)
  计算值     61.82       4.99     13.35
  实测值     61.88       5.23     12.64
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，t)，1.35(6H，d)，2.17(2H，t)，3.25(1H，m)，3.97(2H，t)，4.15(2H，q)，4.61(2H，s)，7.53(1H，d)，7.61(1H，t)，7.74(1H，t)，7.89(1H，d)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)，8.56(1H，s).IR(KBr)：3424，3264，2976，2362，1734，1680，1620，1578，1504cm-1.
实施例6
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-异丙基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯(式20)的生产
将实施例4得到的化合物(化合物No.10，9.1g，13.7mmol)于三氟乙酸(50ml)中的溶液在60℃下搅拌4小时。反应混合物经浓缩除去三氟乙酸，残渣于乙酸乙酯/氯化钠水溶液中进行分配。用MgSO4干燥有机层，减压除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到黄色粉末产品6.47g(产率92％)。
实施例7
用实施例4得到的化合物(化合物No.12)和实施例5的方法，得到以式21代表的化合物。
Figure C9312150600691
实施例8
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-异丙基-1-甲基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯(式22)的生产
Figure C9312150600692
将实施例5中得到的化合物(1.78g，3.5mmol)、甲基碘(0.98g，6.9mmol)和碳酸钾(1.42g，10.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(70ml)，加入1N HCl后，在乙酸乙酯/水中进行分配。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到黄色多泡产品1.42g(产率78％)，其元素分析示于表14。所得化合物的NMR和IR谱数据如下：
表14
          元素分析C28H27N5O6·0.1H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值     63.12     5.10     13.23
  实测值     63.29     5.15     13.18
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，t)，1.39(6H，d)，2.14(1H，t)，3.30(1H，m)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t)，4.15(2H，q)，4.65(2H，s)，7.50(1H，d)，7.59(1H，t)，7.73(1H，t)，7.88(1H，d)，8.03(1H，d)，8.21(1H，d).IR(KBr)：3452，2974，2364，1742，1719，1673，1620，1601，1574，1506cm-1.
实施例9
用相应的化合物作起始原料和实施例8所述的方法，得到以式(23)代表的化合物，其1-位上有不同的取代基。现将得到的化合物示于下表15中。表15
实施例9化合物号    1-取代基(R1)     产率(％)    m.p.(℃)
    123 2-喹啉甲基2-甲氧基苯乙基3-吲哚乙基      979262   粉末粉末粉末
实施例10
2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式24)的生产
将参考实施例7中得到的化合物(0.13g，0.24mmol)溶于乙酸(20ml)，加入亚硝酸钠(0.1g)，在室温下搅拌1小时。反应混合物倾入冰/水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次20ml。干燥有机层，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化。得到的粗结晶于乙酸乙酯/异丙醚(1∶2)中重结晶，得到黄色粉状结体0.06g(产率54％)，m.p.190-192℃(分解)，其元素分析值示于表16。所得产品的NMR和IR谱数据如下：表16
          元素分析C30H31N3O7·2H2O
C(％) H(％) N(％)
  计算值     61.95      6.07     7.22
  实测值     61.77      5.80     7.12
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.89(3H，t)，1.08(6H，d)，2.25(3H，s)，2.9-3.1(1H，m)，3.41(3H，s)，3.90(2H，q)，4.41(2H，s)，5.53(2H，s)，6.6-7.2(8H，m).IR(KBr)：3456，1717，1671，1562，1518，1495，1466，1386，1371，1305，1247cm-1.
实施例11
用参考例8提到的化合物和实施例10所述的方法，得到的化合物(式25)列于表17。表17
实施例11化合物号   5-取代基(QR3)    6-取代基(R4)  7-取代基(R5)   产率(％)   m.p.(℃)
    1     苯基 异丙氧羰基     甲基    50   215-220
    2   4-环己基苯基 乙氧羰基   异丙基    55   粉末
    3     同上   同上     甲基    38   同上
    4   4-氰基苯基   同上   同上    46   155-158
实施例12
2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式26)的生产
Figure C9312150600731
将实施例2中得到的化合物(化合物No.10，1.5g，2.6mmol)溶于甲醇(30ml)，加入2N的NaOH水溶液(2.6ml)。混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物经减压下浓缩，浓缩液用1N的盐酸调至PH2-3，然后用乙酸乙酯提取。提取液用硅胶柱色谱法纯化，得到粗结晶。粗结晶在异丙醇中重结晶，得到黄色粉状晶体0.63g(产率46％)。m.p.190-192℃。产品的元素分析值示于表18，其NMR和IR谱数据如下：表18
              元素分析C28H27N3O4·2.25H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值         58.58      5.53     7.32
    实测值         58.73      5.22     7.31
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.88(3H，t)，2.39(3H，s)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(2H，q)，4.18(2H，s)，5.47(2H，s)，6.78(1H，t)，6.68(1H，d)，6.91(2H，d)，7.01(1H，d)，7.06(2H，d)，7.20(1H，t).IR(KBr)：3450，1717，1669，1609，1564，1518，1483，1381，1278，1247cm-1.
实施例13
用实施例2中的化合物(化合物No.19除外)和实施例7，9的化合物，以及实施例12所述的方法，制得的化合物(式27)列于表19。
  实例13化合物号 1-取代基 5-取代基 7-取代基   产率(％) mp(℃)
    1     2-甲氧基苄基     2-甲氧基苯基     甲基     44   粉末
    2     同上     2-甲苯基     同上     45   同上
    3     同上     2-溴代苯基     同上     65  214-216
    4     同上     2-硝基苯基     同上     44  212-214
    5     同上     3-甲氧基苯基     同上     51  192-194
    6     同上     3-甲苯基     同上     54  粉末
    7     同上     3-溴代苯基     同上     51  214-216
    8     同上     3-硝基苯基     同上     66  224-226
    9     同上     3-氰苯基     同上     61  226-228
    10     同上     4-甲氧基苯基     同上     46  粉末
    11     同上     4-甲苯基     同上     35  204-206
    12     同上     4-溴苯基     同上     62  208-210
    13     同上     4-硝基苯基     同上     55  粉末
    14     同上     4-联苯基     同上     63  同上
    15     同上     1-萘基     同上     36  206-208
    16     同上     2-萘基     同上     89  粉末
    17     同上     4-吡啶基     同上     64  同上
    18     同上     3-吡啶基     同上     53  同上
    19     同上     2-吡啶基     同上     93  同上
    20     同上     6-甲基-2-吡啶基     同上     79  同上
    21     同上     3-喹啉基     同上     66  同上
    22     同上     4-噻吩基     同上     53  202-204
    23     同上     3-噻吩基     同上     53  粉末
    24     同上     3-甲基-2-噻吩基     同上     48  同上
    25     同上     5-甲基-2-噻吩基     同上     71  同上
    26     氢原子     2-喹啉基     异丙基     55  135-137
    27     2-喹啉甲基     同上     同上     57  ＞300
    28     2-甲氧基苯基     同上     同上     100  163-164
    29     3-吲哚乙基     同上     同上     73  210-212
实施例14
2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式28)的生产
Figure C9312150600761
将实施例4得到的化合物(化合物No.5，0.20g，0.31mmol)溶于甲醇(1.0ml)和1，4-二噁烷(2.0ml)的混合物中，加入1N的NaOH水溶液(0.63ml，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。用1N盐酸将反应混合物调至PH1-2，在乙酸乙酯和水中进行分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥，减压蒸除溶剂。残渣用异丙醚重结晶，得到灰黄色粉状晶体0.12g(产率71％)，m.p.＞300℃。元素分析值示于表20。NMR和IR谱数据如下：表20
                   元素分析C30H26N4O7·0.75H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     63.43     4.88      9.86
    实测值     63.45     4.66      9.73
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(6H，d)，3.19(1H，m)，3.90(3H，s)，4.47(2H，s)，5.55(2H，s)，6.83(1H，t)，6.93(1H，d)，7.05(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.02(1H，dd)，8.32(1H，d)，12.97(2H，br).IR(KBr)：3430，2980，1715，1671，1576，1493，1464cm-1.
实施例15
用实施例4所述化合物和实施例14的方法，得到的化合物(式29)列于表21。
Figure C9312150600771
表21
实例15化合物号      1-取代基(R1) n     5-取代基(QR3)   产率(％)     m.p.(℃)
    1  2-甲氧基苄基     1     4-甲苯基     53     245-247
    2      ″     1     4-甲氧基苯基     71     123-125
    3      ″     3     ″     84     150-152
    4  2，4-二甲氧基苯基     1     2-喹啉基     61     274-282
    5  2-甲氧基苯乙基     1     ″     84     292-293
    6     甲基     1     ″     75     259-260
    7  2-甲氧基苄基     1     2-苯并呋喃基     90     248-249
    8        ″     1     3-甲基-2-苯并噻吩基     85     144-145
9 ″ 1 3-喹啉基 61 203-204
实施例16
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式30)的生产。
Figure C9312150600781
将实施例3得到的化合物(2.9g，4.3mmol)溶于甲醇(130ml)和水(17ml)的混合物，加入2N碳酸钾水溶液(8.6ml，8.6mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。用1N盐酸调反应混合物至PH2-3，在乙酸乙酯和水中进行分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到黄色粉状晶体2.3g(产率87％)，m.p.＞300℃。产品的元素分析值示于表22，NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.05(6H，d)，1.34(9H，s)，3.19(1H，m)，3.90(3H，s)，4.45(2H，s)，5.54(2H，s)，6.83-6.92(2H，m)，7.06(1H，d)，7.24(1H，td)，7.53(1H，d)，7.65(1H，t)，7.77(1H，t)，7.94(1H，d)，8.04(1H，d)，8.33(1H，d).IR(KBr)：3454，2972，2928，2366，1719，1678，1605，1572，1495cm-1.表22
         元素分析C24H34N4O7·0.25H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     66.38     5.65     9.11
    实测值     66.30     5.61     8.92
实施例17
用实施例4和其它实施例中所述化合物以及实施例16所述的方法，得到的化合物(式31)列于表23。[表23]
实例17化合物号      1-取代基(R1) n R2     5-取代基(QR3)      7-取代基(R5)   产率(％)     m.p.(℃)
    12345678910111213141516   2-甲氧基-苄基同上同上同上同上2，4-二氧基苄基甲基2-甲氧基苯乙基2-甲氧基苄基同上同上同上同上2-甲氧基苯基同上氢原子   1311111111111111     乙基同上叔丁基同上同上乙基同上同上同上同上同上同上同上叔丁基乙基同上     2-喹啉基同上同上同上同上同上同上同上同上同上2-苯并呋喃基3-甲基苯并噻吩基2-喹啉基同上3-喹啉基2-喹啉基     异丙基同上甲基苯基3，4-亚甲二氧苯基异丙基同上同上正丙基异丁基异丙基同上乙基异丙基同上同上     88487773986972878494889396679590   230-231158-159＞300175-177＞300184-186219-221219-220163-165218-220225-226粉末同上＞300粉末＞300
实施例18
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式32)的生产
Figure C9312150600811
将实施例16得到的化合物(500mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入亚硫酰氯(0.60ml，8.20mmol)，混合物回流加热30分钟。将反应混合物冷却并浓缩。残余物溶于二甲基乙酰胺(40ml)并于90℃下与2N碳酸钾水溶液一起搅拌22小时。冷却后，将混合物倾于冰/水，用1N盐酸将其调至PH1-2，用乙酸乙酯(150ml)提取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到灰棕色粉末190mg(产率37％)。将得到的粉末在异丙醇和异丙醚混合溶剂中重结晶，得到灰黄色粉末晶体40mg(产率8％)，m.p.＞300℃。元素分析值示于表24。产品的NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：0.97(3H，d)，1.07(3H，d)，1.33(9H，s)，3.46(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(2H，s)，5.52(2H，q)，5.92(1H，s)，6.80(2H，s)，7.04(1H，d)，7.22(1H，td)，7.28(1H，t)，7.44(1H，d)，7.58(1H，td)，8.10(1H，d)，11.81(1H，s).IR(KBr)：3452，2974，1717，1673，1638，1601，1570，1510，1473，cm-1.表24
    元素分析C24H34N4O7·3.0HCl·2.0H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     52.89     5.35     7.26
    实验值     52.71     5.16     7.22
实施例19
用实施例17和其它实施例中所述化合物以及实施例18所述的方法，得到的化合物(式33)列于表25。
Figure C9312150600821
                             表25
实例19化合物号   1-取代基(R1) n (R2)   7-取代基(R5)    产率(％)     m.p.(℃)
    1  2-甲氧基苄基   1   叔丁基   甲基     33     ＞300
    2    ″   1   乙基   异丙基     72     ＞300
    3    ″   3     ″     ″     25    264-266
    4    ″   1   叔丁基    苯基     51     ＞300
    5  2，4-二甲氧基苄基   1   乙基   异丙基     14     ＞300
    6    ″   1   叔丁基     ″     20    228-230
    7     甲基   1   乙基     ″     81    259-261
    8   3-甲氧基苄基   1     ″     甲基     56    280-283
    9   2-甲氧基苄基   1   叔丁基   3，4-亚甲二氧苯基     50     ＞300
    10      ″   1   乙基   正丙基     41    149-150
    11      ″   1       ″   异丁基     63    283-285
    12      ″   1       ″   乙基     19     ＞300
    13  2-甲氧基苄基   1       ″   异丙基     60     ＞300
实施例20
2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式34)的生产
Figure C9312150600841
将实施例19得到的化合物(化合物No.2，0.19g，0.32mmol)溶于甲醇(2.0ml)和四氢呋喃(2.0ml)的混合物中，加入1N的NaOH水溶液(0.64ml，1.3mmol)，在室温下搅拌5小时。用1N盐酸将反应混合物调至PH1-2，用乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂提取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，残渣在甲醇和异丙醚混合溶剂中重结晶，得到无色粉状晶体0.08g(产率44％)，m.p.＞300℃。产品的元素分析值示于表26，NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.01(3H，d)，1.13(3H，d)，3.18(1H，m)，3.90(3H，s)，4.55(2H，q)，5.53(2H，q)，5.92(1H，s)，6.81-6.94(2H，m)，7.04(1H，d)，7.24(1H，t)，7.35(1H，t)，7.47(1H，d)，7.65(1H，t)，8.12(1H，d)，11.90(1H，s)，13.0(1H，brs).IR(KBr)：3444，2974，1719，1676，1574.1493cm-1.表26
       元素分析C30H2N4O7·0.5H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     62.17     4.70     9.67
    实验值     62.13     4.70     9.41
实施例21
用实施例19和其它实施例中的化合物以及实施例20所述的方法，得到的化合物(式35)示于表27。
                  表27
Figure C9312150600861
实例21化合物号   1-取代基(R1)   7-取代基(R6)   产率(％) m.p.(℃)
    1   2-甲氧基苄基     甲基   65     ＞300
    2        ″     苯基   58     ＞300
    3        ″     甲基   70     ＞300
    4       甲基     异丙基   57     ＞300
    5   2，4-二甲氧基苄基       ″   100    274-276
    6   2-甲氧基苄基     正丙基   73     ＞300
    7          ″     异丁基   90     ＞300
    8          ″     乙基   50     ＞300
    9   2-甲基硫苄基     异丙基   53     ＞300
    10   2，3-二甲氧基苄基       ″   75     ＞300
    11   2，3，4-三甲氧基苄基       ″   73     ＞300
实施例22
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式36)的生产
将实施例18得到的化合物(0.35g，0.56mmol)在室温下与乙基碘(0.10g，0.91mmol)一起在二甲基甲酰胺(5.0ml)中搅拌1小时。用1N盐酸将反应混合物调至PH1-2，在乙酸乙酯和水中进行分配。干燥有机层，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到灰棕色无定形产品0.18g(产率49％)，其元素分析值示于表28；NMR和IR谱数据如下：
表28
           元素分析C35H38N4O6·0.75H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值     64.71     5.96      8.38
  实验值     64.63     5.71      8.32
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.98(3H，t)，1.08(3H，d)，1.19(3H，d)，1.42(9H，s)，3.15(1H，m)，3.88(3H，s)，4.09(2H，t)，4.61(2H，q)，5.64(2H，q)，6.16(1H，s)，6.79-7.01(3H，m)，7.18-7.37(3H，m)，7.59(1H，td)，8.33(1H，dd).IR(KBr)：3450，2978，2936，1721，1682，1638，1605，1574，1510，1460cm-1.
实施例23
2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式37)的生产
将实施例22得到的化合物(0.15g，0.23mmol)溶于二氯甲烷，再与三氟乙酸一起在室温下搅拌1小时。减压蒸馏出反应混合物。残渣以异丙酮和异丙醚混合溶剂重结晶，得到灰黄色粉状晶体0.12g(产率86％)，m.p.214-216℃。元素分析不于表29。化合物的NMR和IR谱数据如下：
表29
        元素分析C22H30N4O8·0.5H2O
    C(％)     H(％)     N(％)
计算值 60.46 4.69 8.55
    实验值     60.14         4.93     8.80
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：0.79(3H，t)，0.99(3H，d)，1.13(3H，d)，3.10(1H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，t)，4.55(2H，q)，5.53(2H，q)，5.92(1H，s)，6.79-6.92(2H，m)，7.05(1H，d)，7.24(1H，t)，7.37(1H，t)，7.49(1H，d)，7.68(1H，t)，8.13(1H，d)，12.18(1H，br).IR(KBr)：3444，2972，2936，1719，1680，1603，1574，1492，1462cm-1.
实施例24
用3-位取代基为-CH2COO(t-C4H9)的化合物和实施例23所述方法，得到的化合物(式28)列于表30中。
               表30
Figure C9312150600901
实例24化合物号     1-取代基(R1)     5-取代基(QR3)    6-取代基(R4)    7-取代基(R5)  产率(％)   m.p.(℃)
  1234567891011 2-甲氧基苄基″2-甲氧基苯基2-甲氧基苄基″″″″″″″ 2-(4-喹诺酮基)″″2-喹啉基″″″″″2-(4-喹诺酮基)″ N-乙基氨甲酰基氨甲酸基羰基乙氧羰基″″羧基″″″″ 异丙基″″3，4-亚甲二氧基苯基苯基甲基3，4-亚甲二氧苯基苯基甲基″苯基   9246469790504374936558  206-207＞300＞300145-147215-217112-113202-204204-206245-246＞300＞300
实施例25
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-异丁氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式39)的生产
将实施例17得到的化合物(化合物No1，0.26g，0.44mmol)溶于二甲基甲酰胺，在室温下与异丁基溴(0.14ml，1.31mmol和碳酸钾(0.19g，1.36mmol)一起搅拌24小时。用1N盐酸将反应混合物调至PH1-2，然后在乙酸乙酯和水中进行分配。有机层经干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到无色不定形产品0.21g(产率75％)。产品元素分析值示于表31，NMR和IR谱数据如下：表31
         元素分析C38H38N4O7
    C(％)     H(％)    N(％)
    计算值     67.70     6.00     8.77
    实验值     67.67     6.22     8.59
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.66(6H，d)，1.14(6H，d)，1.23(3H，t)，1.55(1H，m)，3.14(1H，m)，3.53(2H，d)，3.91(3H，s)，4.14(2H，q)，4.68(2H，s)，5.69(2H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.21(1H，td)，7.50(1H，d)，7.56(1H，t)，7.71(1H，td)，7.86(1H，d)，8.04(1H，d)，8.19(1H，d).IR(KBr)：3456，2976，2968，1721，1678，1574，1495cm-1.
实施例26
用实施例16和17得到的化合物以及实施例25所述的方法，得到的化合物(式40)列于表32。
实例26化合物号 R2     6-取代基(R4)    7-取代基(R6)     产率(％)      m.p.(℃)
    123456789101112 乙基″″″″″″″″叔丁基″″ 异丙氧羰基环己氧羰基环己基甲氧羰基苄氧羰基2-喹啉基甲氧羰基羰甲氧羰基甲氧羰基乙氧羰基2-氰基乙氧羰基乙氧羰基″″ 异丙基″″″″″″″3，4-亚甲二氧苯基甲基苯基3，4-亚甲二氧苯基     257973738880648786875386 粉末″″″″″″″″″″″
实施例27
2，4(1H，3H)-二氧代-6-异丁氧羰基-7-异丙基-
1-(2-甲氧基苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式41)的生产
将实施例25得到的化合物(0.19g，0.30mmol)溶于甲醇(2.0ml)的混合溶剂中，加入2N NaOH水溶液(0.60ml，1.2mmol)。混合物在室温下搅拌110分钟。用1N盐酸将反应混合物调至PH1-2，在乙酸乙酯和水中进行分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂。残渣在异丙醇和己烷混合溶剂中重结晶，得到无色粉末状结晶0.11g(产率61％)，m.p.224-225℃。产品元素分析值示于表33。化合物的NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：0.57(6H，d)，1.03(6H，d)，1.38(1H，m)，3.10(1H，m)，3.50(2H，br)，3.90(3H，s)，4.50(2H，s)，5.54(2H，s)，6.83(1H，t)，6.94(1H，d)，7.06(1H，d)，7.24(1H，t)，7.56(1H，d)，7.65(1H，t)，7.78(1H，t)，7.90(1H，d)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d).IR(KBr)：3480，2970，1717，1665，1574，1466cm-1.表33
          元素分析C34H34N4O7·0.5C3H8O·0.5H2O
    C(％)     H(％)            N(％)
  计算值     65.17     6.09            8.56
  实验值     65.04     6.21            8.54
实施例28
用实施例2(化合物No.27、28)和实施例26得到的化合物和实施例27所述的方法，得到的化合物(式42)列于表34。
Figure C9312150600951
                                 表34
实例28化合物号      5-取代基(QR3)     6-取代基(R4)    产率(％) m.p.(℃)
    1   2-喹啉基   异丙氧羰基     61   224-225
    2      ″   环己氧羰基     75   218-220
    3     ″   环己甲氧羰基     32   116-118
    4     ″   苄氧羰基     95   108-110
    5     ″   2-喹啉甲氧基羰基     16   133-135
    6     ″   羧甲氧羰基     93    粉末
    7     ″   甲氧羰基     80   ＞300
    8     ″   乙氧羰基     86    粉末
    9     ″         ″     48   155-157
    10   3，4-二甲氧基苯基         ″     79   135-136
实施例29
2，4(1H，3H)-二氧代-6-氰基乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式43)的生产
将实施例3得到的化合物(0.30g，0.45mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，于室温下与三氟乙酸(1ml)一起搅拌4.5小时。反应混合物进行减压蒸馏。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到灰黄色粉状晶体0.31g，经在乙酸乙酯和水的混合溶剂中重结晶后，得到无色粉末状结晶0.21g(产率78％)，m.p.115-116。产品元素分析值示于表35，其NMR和IR谱数据如下：
表35
      元素分析C33H29N5O7：0.5H2O：0.5CF3COOH
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值     60.62     4.56         10.40
  实验值     60.86     4.86         9.93
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.06(6H，d)，2.50(2H，t)，3.78(2H，t)，3.13(1H，m)，3.91(3H，s)，4.50(2H，s)，5.55(3H，s)，6.84(1H，t)，6.95(1H，d)，7.05(1H，d)，7.21(1H，t)，7.59(1H，d)，7.67(1H，t)，7.79(1H，t)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)，8.35(1H，d).IR(KBr)：3438，2972，2270，1719，1676，1574，1495，1466cm-1.
实施例30
用实施例4(化合物No1)和实施例26(化合物No.10-12)得到的化合物以及实施例29所述的方法，得到的化合物(式44)列于表36。
表36
实例30化合物号 5-取代基(QR2)      6-取代基(R4)    7-取代基(R5)   产率(％)   m.p.(℃)
    1234 4-甲苯基2-喹啉基″″ 2-氰基乙氧羰基乙氧羰基环己基甲氧羰基苄氧基羰基 异丙基甲基苯基3，4-亚甲二氧苯基 73509097  213-210112-113215-217145-147
实施例31
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲基硫苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式45)的生产
Figure C9312150600991
于50℃下将含参考实例13中得到的化合物(150mg，0.25mmol)、2N碳酸钾水溶液(1.25ml，2.50mmol)和水(1.5ml)的乙腈溶液(15ml)搅拌30分钟。在此反应混合物中加入1N盐酸(5ml)，在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液间进行分配。有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸除溶剂。残渣在异丙醇中重结晶，得到无色粉状产品83mg(产率54％)，m.p.167-170℃。产品元素分析值示于表37。化合物的NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(6H，d)，1.15(3H，t)，2.59(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，4.11(2H，q)，4.59(1H，d)4.69(1H，d)，5.53(2H，s)，6.29(1H，s)，6.86(1H，d)，7.09(1H，t)7.29(1H，t)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.63(1H，d)，7.79(1H，t)，8.21(1H，d)，12.90(1H，bds).IR(KBr)：3428，1721，1678，1574，1491，1369cm-1.FAB-MS m/z：615.1(MH+).
表37
           元素分析C22H30N4O7S·0.5CHCl3
    C(％)     H(％)     N(％)
  计算值      57.88     4.56     8.31
  实验值      57.73     4.51     8.42
实施例32
用参考实例14得到的化合物和实施例31所述的方法，得到的化合物(式46)列于表38。
Figure C9312150601001
 表38
实施例32化合物号     1-取代基(R4) 7-取代基(R5) 产率(％) m.p.(℃)
    1   2，3-二甲氧基苄基   异丙基 67  245-250
    2   2，3，4-三甲氧基苄基   同上 68  158-161
实施例33
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-氨基甲酰基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(式47)的生产
将实施例16得到的化合物(500mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入亚硫酰氯(0.60ml，8.20mmol)，然后回流加热30分钟。冷却反应混合物并浓缩至干。
残渣悬浮于四氢呋喃(5ml)和二甲基乙酰胺(20ml)的混合溶剂中，然后在室温下与25％的氨水(10ml)一起搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰/水，用1N盐酸调至PH1-2，用乙酸乙酯(150ml)提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到无色粉状物310mg(产率61％)，经在异丙醇/异丙醚混合溶剂中重结晶，得到无色粉状晶体170mg(产率33％)，m.p.＞300℃，其元素分析值示于表39。化合物的NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.01(3H，d)，1.13(3H，d)，1.37(9H，s)，3.20(1H，m)，3.90(3H，s)，4.53(2H，s)，5.53(2H，s)，6.06(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.06(1H，d)，7.23(1H，td)，7.32(1H，t)，7.44(1H，d)7.63(1H，t)，7.75(1H，br)，7.95(1H，br)，8.11(1H，d)，11.82(1H，br).IR(KBr)：3428，1721，1678，1638，1605，1572，1512，1475cm-1.
 表39
            元素分析C34H36N5O7·H2O
C(％) H(％) N(％)
计算值     63.44     5.79     10.88
实测值     63.41     5.80     10.93
实施例34
用实施例16得到的化合物和实施例33所述的方法，同时用75％乙胺水溶液代替25％氨水，得到的化合物(式48)列于表40。
Figure C9312150601021
表40
实施例34 (R2)   5-取代基(QR3)  6-取代基(R4) 产率(％)     m.p.(℃)
1 t-丁基 2-(4-喹诺酮基) N-乙基氨基甲酰基 20   172-173
实施例35
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧苄基)-5-喹啉-1-氧化物-2-基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(化学式49)
Figure C9312150601031
将实施例16得到的化合物(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加氢过氧化间氯苯甲酰(0.25g)，然后在室温下搅拌21小时。在反应混合物中加入异丙醚(80ml)，得到无色粉状晶体200mg(产率65％)，m.p.176-178℃，元素分析值示于表41。所得化合物的NMR和IR谱数据如下：1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.07(6H，d)，1.34(9H，s)，3.33(1H，m)，3.90(3H，s)，4.44(2H，s)，5.53(2H，s)，6.79-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.24(1H，td)，7.43(1H，d)，7.80-7.97(3H，m)，8.12(1H，d)，8.49(1H，d).IR(KBr)：3445，2974，2372，1719，1673，1572，1460cm-1.表41
               元素分析C34H34N4O8·25H2O
C(％) H(％) N(％)
  计算值     62.91     5.67     8.63
  实验值     62.91     5.42     8.24
实施例36
使用得自实施例17(化合物No.15)的化合物，重复实施例35中所述的方法。所得化合物(化学式50)列于表42中。
表42
实施例36化合物编号   R2 5-取代基(QR3) 产率(％)     m.p.(℃)
    1   乙基 喹啉-1-氧化物-3-基     12     粉末
实施例37
含有本发明的化合物作为有效成分的片剂(1)的配制
使用100mg本发明实施例19的2号化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，用常规方法制备片剂。
实施例38
含有本发明的化合物作为有效成分的片剂(2)的配制
使用100mg本发明实施例10的化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，用常规方法制备片剂。
实施例39
含有本发明的化合物作为有效成分的片剂(3)的配制
使用100mg本发明实施例12的化合物；165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，用常规方法制备片剂。
实施例40
含有本发明的化合物作为有效成分的片剂(4)的配制
使用100mg本发明实施例20的化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，用常规方法制备片剂。
实施例41
含本发明化合物作为有效成分(5)的片剂配方
使用100mg本发明实施例21得到的化合物No.9、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇、5mg avicel和1mg硬脂酸镁，按常规方法制片。
实施例42
含有本发明的化合物作为有效成分的注射剂(1)的配制
在15mg 1M氢氧化钠水溶液中溶解5g得自本发明实施例19的2号化合物。用0.1M HCl将溶液调至PH7.6，加入注射用水使总体积达100ml。用0.22μm膜滤器对此溶液进行灭菌过滤，以每份2ml的量分装于灭菌小瓶中，随后进行常规的冻干，得到冻干的注射剂，每小瓶100mg。
实施例43
含有本发明的化合物作为有效成分的注射剂(2)的配制
在15mg 1M氢氧化钠水溶液中溶解5g得自本发明实施例10的化合物。用0.1M HCl将溶液调至PH7.6，加入注射用水使总体积达100ml。用0.22μm膜滤器对此溶液进行灭菌过滤，以每份2ml的量分装于灭菌小瓶中，随后进行常规的冻干。得到冻干的注射剂，每小瓶100mg。
实施例44
含有本发明的化合物作为有效成分的注射剂(3)的配制
在15mg 1M氢氧化钠水溶液中溶解5g得自本发明实施例12的化合物。用0.1M HCl将溶液调至PH7.6，加入注射用水使总体积达100ml。用0.22μm膜滤器对此溶液进行灭菌过滤，以每份2ml的量分装于灭菌小瓶中，随后进行常规的冻干。得到冻干的注射剂，每小瓶100mg。
实施例45
含有本发明的化合物作为有效成分的注射剂(4)的配制
在15mg 1M氢氧化钠水溶液中溶解5g得自本发明实施例20的化合物。用0.1M HCl将溶液调至PH7.6，加入注射用水使总体积达100ml。用0.22μm膜滤器对此溶液进行灭菌过滤，以每份2ml的量分装于灭菌小瓶中，随后进行常规的冻干。得到冻干的注射剂，每小瓶100mg。
实施例46
含本发明化合物作为有效成分(5)的注射制剂
在15mg 1M氢氧化钠水溶液中溶解5g本发明实施例21的No9的化合物。将溶液用0.1M HCl调节到PH7.6，注射前往里加水，制得总体积为100ml。用0.22μm膜过滤器将这种溶液灭菌过滤，分布在灭菌小瓶中，每份2ml，然后采用常规冰冻，得到100mg/瓶的冰冻制剂。
〔药理实验-1〕
内皮素受体测定
内皮素-A受体是如下制备的：用测定缓冲液〔20mMTris-HCl，2mM EGTA(乙二醇二(2-氨基乙醚)四乙酸)，5mM乙酸镁，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.03％NaN3，0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，4μf/ml E-64(Peptide Institute的产品)，1μg/ml抑胃肽，(PH7.2)〕稀释一部分猪心室膜以制成含猪心室膜部分的溶液(12μg/ml)。
内皮素B受体是如下制备的：用上述同样的测定缓冲液稀释一部分牛脑膜以制成浓度为180μg/ml的溶液。
各取100μl上述溶液，向每份中加入5nm〔125I〕内皮素-1(2μl)。加入样品的二甲亚砜溶液(3μl)并在25℃下保温60分钟。
而且，为了测定最大结合量(B0)和非特异性结合量(NSB)，加有二甲亚砜溶液(3μl)或含有内皮素-1(10-5M)的二甲亚砜溶液(3μl)的各份也进行保温。
各份中添加0.05％CHAPS(3-〔(3-氯酰氨基丙基)二甲铵〕-1-丙磺酸盐)-测定缓冲液(1.5ml)，通过一个玻璃纤维滤器GF/F(商品名；Wattman有限公司(英格兰)的产品)进行过滤，然后用同样的缓冲液(1.5ml)洗涤。
用γ计数器计数滤器上的放射性以按照下列计算公式测定百分最大结合(PMB)。
测得导致PMB＝50％的浓度为IC50值。在上述实施例中合成的本发明的某些化合物的IC50值示于表43中。
PMB＝〔(B-NSB)/(B0-NSB)〕100
表43
化合物编号           IC50值：μm
  内皮素-A受体(猪)   内皮素-B受体(牛)
实施例10的化合物实施例12的化合物     1118     64130
〔药理实验-2〕
内皮素受体测定
内皮素(ET)受体是如下制备的：用测定缓冲液〔20mMTris-HCl，2mM EGTA(乙二醇二(2-氨基乙醚)四乙酸)，5mM乙酸镁，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.03％NaN3，0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，4μg/ml E-64(Peptide Institute的产品)，1μg/ml抑胃肽，(PH7.2)分别稀释具有人内皮素-A(ETA)受体或人内皮素-B(ETB)受体出现的昆虫细胞(Sfa)部分，在前一种情况下浓度为1.4μg/ml，在后一种情况下浓度为0.7μg/ml。
各取100ml上述溶液，向每份中加入5nM〔125I〕内皮素-1(2μl)。加入样品的二甲亚砜溶液(3μl)并在25℃下保温60分钟。
而且，为了测定最大结合量(B0)和非特异性结合量(NSB)，加有二甲亚砜溶液(3μl)或含有内皮素-1(10-5M)的二甲亚砜溶液(3μl)的各份也进行保温。
这些份中添加0.05％CHAPS(3-〔(3-氯酰氨基丙基)二甲铵〕-1-丙磺酸盐)-测定缓冲液(1.5ml)，通过一个玻璃纤维滤器GF/F(商品名：Wattman有限公司(英格兰)的产品)进行过滤，然后用同样的缓冲液(1.5ml)洗涤。
用γ计数器计数滤器上的放射性以按照上述计算公式测定最大结合百分(PMB)。测得导致PMB＝50％的浓度为IC50值。在上述实施例中合成的本发明的某些化合物的IC50值示于表44中。
表44
    化合物编号             IC50值：μM
   内皮素-A受体(人)   内皮素-B受体(人)
  实施例号   化合物号
    10     11       -
    12     22       -
    14     3.7     67
    15     4     0.89     95
    16     1.6     69
    17     1     0.71     19
    18     0.15     69
    19     2     0.07     65
    19     5     0.98     23
    20     0.12     14
    21     9     0.056     14
    23     0.92     4.3
    27     4.5     47
    28     8     1.1     76
    29     0.57     95
    31     0.12     88
根据表43和44所示的结果，已经证明本发明的化合物〔A〕或它的盐对内皮素-A受体和内皮素-B受体二者均具有优异的内皮素受体拮抗作用。
本发明的化合物具有内皮素受体拮抗作用，它们可有效地用作抵抗急性肾机能不全，心肌梗塞，高血压，脑梗塞，心绞痛，动脉硬化，肝病，肺动脉高血压，支气管性气喘，在手术或器官移植期间出现的器官机能减退的预防和治疗剂。
显然，本发明新化合物的配方和应用方面的各种变化，都不脱离如下列权利要求中所限定的本发明的发明构思。

Claims (17)

1.下式化合物或其盐：
Figure C9312150600021
其中Q是-(CH2)m-，m代表0；
n是0或1-3的一个整数；
R1是(1)氢原子，(2)可以被喹啉基或吲哚基任意取代的C1-6烷基，(3)可以被C1-6烷氧基任意取代的苯基或(4)可以被C1-6烷氧基和C1-6烷硫基中的至少一个任意取代的苯基-C1-3烷基；
R2是氢原子或C1-6烷基，
R3是(1)可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基二氧基、卤原子、硝基、氰基、苯基和C3-7环烷基中的至少一个任意取代的苯基或萘基，(2)可以被C1-6烷基任意取代的吡啶基，(3)可以被C1-6烷基任意取代的吡噻吩基，(4)喹啉基，(5)喹诺酮基，(6)N-氧化物喹啉，(7)苯并呋喃基或(8)可以被C1-6烷基任意取代的苯并噻吩基；
R4是-COOR6，其中R6是(1)氢原子，(2)可以被C3 -7环烷基、喹啉基、羧基、氰基和苯基中的至少一个基团任意取代的C1-6烷基或(3)C3-7环烷基；或-CONR7R8，其中R7和R8独立地是氢原子或C1-6烷基；
R5是(1)氢原子，(2)C1-6烷基或(3)可以被C1-6亚烷基二氧基任意取代的苯基。
2.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中n是整数1-3。
3.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中R1是氢原子；C1-6烷基；或被选自C1-6烷氧基和C1-6烷硫基中的至少一种成分任意取代的苯基-C1-3烷基。
4.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中R3是吡啶基，喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基，喹啉-N-氧化物-3-基，苯并呋喃基，苯并〔b〕噻吩基或噻吩基。
5.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中R3是2-(4-喹诺酮)基。
6.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中R4是-COOR6，其中R6是被喹啉基取代的C1-6烷基。
7.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中R1是可以被C1-C6烷氧基和C1-6烷硫基中的至少一个取代的苄基，R2是氢原子，QR3是可以被C1-6烷基、C3- 7环烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基和苯基中的至少一个取代的苯基，R4是可以被任意取代有羧基的C1-6烷基、喹啉基或C3-7环烷基取代的羧基以及R5是C1-6烷基。
8.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，其中QR3是吡啶基，喹啉基或噻吩基；且R4是-COOR6，其中R6是被喹啉基取代的C1-6烷基。
9.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，它是2，4(1H，3H)-二氧-6-乙氧羰基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或其盐。
10.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，它是2，4(1H，3H)-二氧-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或其盐。
11.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，它是〔2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯或其盐。
12.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，它是2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔1，3-d〕嘧啶-3-乙酸或其盐。
13.如权利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐，它是2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-异丙基-1-(2-甲基硫苄基)-5-〔2-(4-喹诺酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或其盐。
14.一种生产权利要求1的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其盐的方法，该方法包括氧化一种化合物或其盐，该化合物由式(B)表示：
其中Q是-(CH2)m-，m代表0；
n是0或1-3的一个整数；
R1是(1)氢原子，(2)可以被喹啉基或吲哚基任意取代的C1-6烷基，(3)可以被C1-6烷氧基任意取代的苯基或(4)可以被C1-6烷氧基和C1-6烷硫基中的至少一个任意取代的苯基-C1-3烷基；
R2是氢原子或C1-6烷基，
R3是(1)可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基二氧基、卤原子、硝基、氰基、苯基和C3-7环烷基中的至少一个任意取代的苯基或萘基，(2)可以被C1-6烷基任意取代的吡啶基，(3)可以被C1-6烷基任意取代的吡噻吩基，(4)喹啉基，(5)喹诺酮基，(6)N-氧化物喹啉，(7)苯并呋喃基或(8)可以被C1-6烷基任意取代的苯并噻吩基；
R4是-COOR6，其中R6是(1)氢原子，(2)可以被C3 -7环烷基、喹啉基、羧基、氰基和苯基中的至少一个基团任意取代的C1-6烷基或(3)C3-7环烷基；或-CONR7R8，其中R7和R8独立地是氢原子或C1-6烷基；
R5是(1)氢原子，(2)C1-6烷基或(3)可以被C1-6亚烷基二氧基任意取代的苯基。
15.一种产生权利要求1的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶并衍生物或其盐的方法，(1)该方法包括使一种化合物或其盐与一种式R3QH表示的亲核试剂进行反应，式R3QH中，Q是-(CH2)m，其中m代表0或；-0-；-S(O)p-，p代表0或一个整数1-2；或-NH-，所述化合物由式(C)表示：
Figure C9312150600061
其中n，Q1，R1，R2，R3，R4和R5按权利要求1中的定义，或者
(2)该方法包括使一种化合物或其盐与一种式X(CH2)nCOOR2表示的卤化烷基羧酸酯衍生物进行反应，或X(CH2)nCOOR2中，X是卤原子，所述化合物由式(D)表示：
Figure C9312150600062
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5按权利要求1中的定义；或者
(3)其中式(A)中QR3是2-(4-喹诺酮基)且R4是羧基，该方法包括氧化一种化合物或其盐，该化合物由通式(E)表示：
Figure C9312150600071
其中n，R1，R2和R5按权利要求1中的定义；或者
(4)该方法包括使一种化合物或其盐，该化合物由式(F)表示：
Figure C9312150600072
化芳烷基衍生物进与一种式R2X2表示的卤化烷基衍生物、卤化芳基衍生物或卤行反应，其中X2是卤原子；n，Q，R1，R3，R4和R5安权利要求1中的定义；或者
(5)其中式(A)中的R4是COOR8′，R8′的定义与R6相同，只是R6′不为氢原子，该方法包括使一种化合物或其盐与一种由式R6′X2表示的卤化烷基衍生物、卤化环烃衍生物或卤化芳烷基衍生物进行反应，式R6′X2中，X2为卤原子且R6′定义如上，所述化合物由式(G)表示：其中n，Q，R1，R2，R3，R5和R6按权利要求1定义；或者
(6)其中式(A)中QR3是2-(4-喹诺酮基)且R4是-COOR6或-CONR7和R8，该方法包括使一种化合物或其盐与一种能结合入由-OR6或-NR7R8表示的取代基的亲核试剂进行反应，所述化合物由式(H)表示：
Figure C9312150600081
其中n，R1，R2，R5，R6，R7和R8按权利要求1定义；或者
(7)其中式(A)中的R2是氢原子，该方法包括水解一种化合物或其盐，该化合物由式(A)表示：
Figure C9312150600082
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5按权利要求1定义，只是R2为氢原子的情况例外。
16.一种用作内皮素受体拮抗剂的药物组合物，该组合物包括至少一种选自权利要求1的式(A)所示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其药用盐作为有效成分。
17.权利要求1的式(A)所示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其药用盐在制备高血压、脑梗塞、心绞痛、动脉硬化、肝病、肺动脉高血压、支气管性气喘、在手术或器官移植期间出现的器官机能减退的治疗剂中的用途。
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