CN1118598A - 吡咯并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
一类在3位上被取代的哌嗪基甲基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它们是脑内多巴胺受体亚型的拮抗物，与其它的多巴胺受体亚型相比，对多巴胺D4受体亚型有选择性的亲和力，因此有利于治疗和/或预防诸如精神分裂症之类的精神病，同时其副作用比经典的神经抑制药物小。
Description
本发明涉及一类特殊的杂芳族化合物的应用。更具体地说，本发明涉及取代的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它们是脑内多巴胺受体亚型的拮抗物，因此有利于诸如精神分裂症之类的精神病的治疗和/或预防。
精神分裂症的“多巴胺假说”预言该病症中多巴胺的神经传递活性增高。早期曾观察到诸如安非他明之类的具有多巴胺激动剂或释放出多巴胺性能的药物能激发一种与急性妄想型精神分裂症难区分的精神病，这支持上述假说。
精神分裂症是通常用称为神经松弛剂治疗的一种病症。在大多数情形，精神分裂症的症状可以成功地用所谓“经典的”神经松弛剂(如卤吡醇)治疗。经典的神经松弛剂通常是多巴胺D2受体的拮抗剂。经典的神经松弛剂药物对脑中的多巴胺受体有作用使精神分裂症的“多巴胺假说”增加了可信度。
分子生物学技术已揭示了几种亚型的多巴胺受体的存在。多巴胺D1受体亚型已显示出至少存在两种独立的形式。两种形式的D2受体亚型和至少一种形式的D3受体亚型也已发现。最近，文献中已提到了D4(Van Tol等，Nature(London)，1991,350,610)和D6(Sunahara等，Nature(London)，1991,350,614)受体亚型。
虽然有有利的抑制神经活动作用，但是诸如卤吡醇之类的经典的神经松弛剂常常会诱发急性的锥体束外的症状和神经内分泌失调。这些副作用显然有损于经典的神经松弛剂的临床合意性，据信这是由于D2受体在脑的纹状体区域的阻塞造成的。据认为(Van Tol等，同上)，能选择性地与多巴胺D4受体亚型起作用、但对D2亚型的作用不太显著的那些化合物，可以免除或者至少不容易产生经典的神经松弛剂的那些副作用，同时又保持有益的抑制神经活动的活性水平。
本发明中使用的化合物是脑内多巴胺受体亚型的拮抗物，因此有利于治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病。另外，本发明中使用的化合物对于多巴胺D4受体亚型比其它的多巴胺受体亚型(特别是D2亚型)有更强的选择性亲合力，因此可以预期副作用比经典的神经松弛药物小。
美国专利3362956和3511841叙述了某些1-[(杂环基)-低级-烷基]-4-取代的哌嗪，其中的杂环基部分特别代表-个吡咯并[2，3-b]吡啶基(该文中称作7-氮杂吲哚基)。据称这些化合物对自主神经系统、心血管系统和骨骼肌肉系统具有保护性的抑制作用(包括抑制神经性运动、镇静、抗肾上腺素、降低直肠温度、抗惊厥、降血压和增强心力等活性)，因此被断定可用来作为安定药、镇静药、抗肾上腺素剂、降温剂、抗惊厥药、降压药和心血管病药剂。但是，在美国专利3362956或3511841中没有明确地提出所述化合物会在治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病方面有任何好处，更未提到在这样作时它们的副作用预期比经典的神经松弛剂小。
本发明提供了使用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体来制造用于治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病的药物
(I)其中R代表氢或C1-6烷基；
R1代表氢或一个可任意取代的C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)炔基；或者R1代表一个连接哌嗪部分与R2基的有1到4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，它还可以任意地结合一个氧原子；
R2代表一个可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)炔基；
R3、R4和R5各自独立地代表氢、烃基、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra或-CONRaRb；
Ra和Rb各自独立地代表氢、烃基或杂环基。
可以用于本发明的还有这样的式I的化合物，其中将哌嗪部分与基团R2连接的R1不是有1到4个碳原子并且可任选地结合一个氧原子的直链或支链的亚烷基链；其余的取代基则如上面对式I的定义。
为了作药物使用，式I化合物的盐应该是药学上可接受的盐。但是，其它的盐可能能用来制备本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐。用于本发明的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它可以通过本发明使用的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液相混合来形成，所述的酸包括盐酸、硫酸，富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，在本发明使用的化合物带有酸性部分的场合，它的合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)；以及与合适的有机配位体形成的盐(如季铵盐)。
本文所使用的术语“烃基”，包括直链、支链和环形的烃基，含有最多18个碳原子、优选最多15个碳原子、最好是最多12个碳原子。合适的烃基包括C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基和芳基(C2-6)炔基。
这里所说的“杂环基”包括其中含最多达18个碳原子和至少一个最好选自氧、氮和硫的杂原子的环状基团。杂环基以最多含15个碳原子为宜，最好是至多12个碳原子，而且最好是通过碳原子连接。合适的杂环基的实例包括C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基和杂芳基(C2-6)炔基。
在术语“烃基”范围内和取代基R、R1和R2的定义内，合适的烷基包括含1到6个碳原子的直链和支链烷基。典型的实例包括甲基和乙基，以及直链或支链的丙基和丁基。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
在术语“烃基”的范围内和取代基R1和R2定义内的合适的链烯基包括含2到6个碳原子的直链和支链烯基。典型的实例包括乙烯基和烯丙基。
在术语“烃基”的范围内和取代基R1和R2定义内的合适的炔基包括含2到6个碳原子的直链和支链炔基。典型的实例包括乙炔基和炔丙基。
合适的环烷基包括含3到7个碳原子的基团。具体的环烷基是环丙基和环己基。
在术语“烃基”的范围内和取代基R1和R2定义内的具体的芳基包括苯基和萘基。
在术语“烃基”的范围内和取代基R1和R2定义内的具体的芳基(C1-6)烷基包括苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
合适的杂环烷基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢呋喃基。
在“杂环基”范围内和取代基R1和R2定义内的具体的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基是四氢呋喃乙基。
在术语“杂环基”的范围内和取代基R1和R2定义内的合适的杂芳基包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基和噻二唑基。
在术语“杂环基”的范围内和取代基R1和R2定义内的具体的杂芳基(C1-6)烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基。
烃基和杂环基，以及取代基R1和R2，本身又可以任选地被一个或多个基团取代，这些基团选自：C1-6烷基、金刚烷基、苯基、芳基(C1-6)烷基、卤素、卤素(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、芳氧基、酮基、C1-3亚烷二氧基、硝基、氰基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰氧基、芳基羰氧基、C2-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、三氟甲烷磺酰氧基、-NRvRw、-NRvCORw、-NRvCO2Rw、-NRvSO2Rw、-CH2NRvSO2Rw、-NHCONRvRw、-PO(ORv)(OR)w、-CONRvRw、-SO2NRvRw、和-CH2SO2NRvRw，其中Rv和Rw各自独立地代表氢、C1-6烷基、芳基或芳基(C1-6)烷基。
这里所用的“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘，尤其是氯。
本发明的范围还包括上述式I化合物的药物前体的使用。一般来说，这类药物前体是式I化合物的官能性衍生物，它们容易地体内转化成所需的式I化合物。在H.Bundgaard编写的“Design ofProdrugs”(Elsevier，1985)一书中介绍了选择和制备合适的药物前体的常规步骤。
在本发明中使用的化合物有至少一个不对称中心的场合，它们可以以对映体的形式存在。当本发明使用的化合物有两个或更多的不对称中心时，它们另外还可以以非对映异构体的形式存在。应该清楚，所有这些异构体及其混合物的使用都包括在本发明的范围内。
取代基R以代表氢或甲基为宜，尤其是氢。
取代基R1以代表氢、氟或氯为宜，尤其是氢。
当R1代表一个将哌嗪部分连接到R2的、有1-4个碳原子并可任意地结合一个氧原子的直链或支链的亚烷基链时，以亚甲基、亚乙基或氧杂亚甲基链为宜。
取代基R2的合适实例包括C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基和杂芳基，它们均可任意地被取代。基团R2上的可任意存在的取代基包括C1-6烷基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-3亚烷二氧基、羧基、C2-6烷氧羰基、硝基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基和二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
R2的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、碘苯基、三氟甲基苯基、羟基苯基、羟甲基苯基、甲氧苯基、乙氧苯基、甲氧甲基苯基、亚甲二氧基苯基、羧基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、硝基苯基、二甲氨基苯基、二甲氨基甲基苯基、苄基、氯苄基、苯乙基、苯氧乙基、甲基吡啶基、氯吡啶基、异喹啉基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基和苯并噻吩基。
取代基R3、R4和R5的合适实例包括氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基和C2-6烷基羰基。具体实例包括氢、氟、氯、甲基、甲氧基和苄氧基。
本发明中使用的一种特定的小类化合物用式IIA化合物及其药学上可接受的盐和药物前体表示：(IIA)其中n是0、1、2或3；
R10代表氢或甲基，尤其是氢；
R13代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或C2-6烷基羰基；
R17代表氢、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
R13的特定的意义包括氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和苄氧基，尤其是氢。
R17的特定的意义包括氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、硝基、二甲氨基和二甲氨基甲基。
本发明中使用的另一小类化合物用式II B的化合物及其药学上可接受的盐和药物前体表示：(IIB)其中m为1、2或3；R10、R13和R17的定义与上述式IIA的相同。
本发明中使用的另一小类化合物用式IIC的化合物及其药学上可接受的盐和药物前体表示：(IIC)其中n、R10和R13的定义与上述式IIA的相同；
W表示一个式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团：(i) (ii)(iii) (iv)其中V代表氮或CH；
R17的定义与上述式IIA中的相同；
R18代表氢或甲基；
R27代表C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
R27以C1-6烷基或卤素为佳，尤其是甲基或氯。
本发明中使用的又一小类化合物用式IID的化合物及其药学上可接受的盐和药物前体表示：(IID)其中X代表一个式-CH2-或-CH2CH2-的基团；
Y代表一个化学键或氧原子；
R10、R13和R17的定义与上述IIA的相同。
属于上述式I范围内的某些化合物是新化合物。符合本发明的具体的小类新化合物包括上面定义的IIB、IIC和IID的化合物及其盐和药物前体。本发明的一个独立小类的新化合物具有特别优越的性质，它们是多巴胺D4受体亚型器选择性拮抗物(相对于D2亚型而言)，因此可作为治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病的药物，其副作用比经典的神经松弛药物小，这一类化合物包括式IIE化合物及其盐和药物前体；
(IIE)其中R13的定义与上述式IIA的相同，R37代表氟、氯、溴、碘或三氟甲基。
本发明还提供了选自以下化合物及其盐和药物前体的一种化合物：
3-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-乙氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3-异喹啉基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-乙氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；
8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；
8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪；
3-[4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-二甲氨基甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本发明还提供了含有本发明的一种或多种新化合物及一种药学上可接受的载体的药物组合物，优选这些组合物是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、灭菌的非肠道用溶液或悬浮液、计量的气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、针剂、自我注射装置或栓剂等；用于口服、非肠道用药、鼻饲、舌下或直肠用药，或者以吸入或吹入方式给药。或者是，组合物可以作成适合每周或每月服用一次的形式；例如，活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可能适合于构成用于肌内注射的储存制剂。为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与一种药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶)及其它的药物稀释剂(如水)混合，以形成固体的预制剂组合物，其中含有本发明化合物或其无毒性的药学上可接受的盐的均匀混合物。在将这些预制剂称作是均匀的时候，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，以致于该组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物再分成上述各类单位剂量形式，其中含有从0.1到约500mg本发明的活性成分。这种新组合物的片剂或丸剂可以加上涂层或者复合，以形成具有长效优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以含一种内部药剂组分和一种外部药剂组分，后者包在前者的外面。这两种组分可以用一肠溶层隔开，它的作用是阻止在胃中崩解，从而使内部组分能完整地进入十二指肠或者延缓释放。许多材料可以用来构成这种肠溶层或涂层，这些材料包括许多聚合物酸以及聚合物酸与诸如紫胶、十六碳醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
可以掺入本发明的新组合物以便口服或注射的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水基或油基悬浮液和用可食油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳状液，以及酏剂和类似的药物载体。水基悬浮液用的合适的分散剂或悬浮剂包括合成胶及天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
在治疗精神分裂症时，合适的剂量水平大约是每天0.01至250mg/kg，优选约每天0.05至100mg/kg，最好是每天约0.05至5mg/kg。此化合物可以按每天1到4次服用。
上述的式I化合物，包括本发明的新化合物，可以用下述方法制备，其中包括使式III化合物与式IV化合物反应
(III) (IV)其中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上，Rp相当于上面定义的基团R或代表一个合适的保护基；该反应在基本上等摩尔数量的甲醛存在下进行，随后若有需要，除掉保护基团Rp；接着，如有必要，用标准方法进行N-烷基化以引入R部分。
该反应适合在乙酸水溶液中通过搅拌反应物来进行，最好是在缓冲剂(例如三水合乙酸钠)存在下于室温下进行。
甲醛可以以多聚甲醛的形式使用，或者是作为甲醛在惰性溶剂中的溶液，例如37％的甲醛水溶液。
如果存在保护基团Rp，它最好是诸如乙酰基等酰基，必要时可以方便地在强碱条件下(例如甲醇钠在甲醇中)处理除掉。或者，保护基Rp可以是氨基甲酰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)，它在必要时可以方便地在柔和的酸性条件下处理除掉。
在一个可供选择的程序中，上述的式I化合物，包括本发明的新化合物，可以通过一种包括使上面定义的式IV化合物与式V化合物反应在内的方法来制备：
(V)其中R3、R4、R5和Rp的定义如上，L代表一个合适的离去基团；反应后若有必要，除掉保护基团Rp，接着在必要时用标准方法N-烷基化以引入R部分。
离去基团L适宜是卤原子，例如氯或溴；或是一个二烷氨基，例如二甲氨基。
当L代表一个卤原子时，化合物IV和V之间的反应宜在碱性条件下于合适的溶剂中(例如碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中，或三乙胺在四氢呋喃或乙腈中)通过搅拌反应物来进行。当L代表一个二烷氨基时，该反应宜在惰性溶剂(例如甲苯)中通过将反应物加热来进行，通常是在溶剂的回流温度下进行。
当它们不是市售商品时，式III、IV和V的起始物可以按照与所附实施例中所述相似的步骤制备，或者用工艺上众所周知的方法制备。
应该了解，由上述任何方法最初得到的式I化合物，在适当的情况下均可用工艺中已知的技术随后加工成更理想的式I化合物。例如，最初得到的其中的R是氢的式I化合物可以用标准的烷基化方法，例如用一种烷基碘(如甲基碘)在通常是碱性的条件下(例如氢化钠在二甲基甲酰胺中，或三乙胺在乙腈中)处理，转化成其中的R代表C1-6烷基的式I化合物。另外，其中的R2部分有羧基取代基的式I化合物可以由最初得到的相应的烷基酯衍生物经常规的去酯化步骤得到，这通常是用一种碱(例如氢氧化钠)在低级链烷醇(如乙醇)中进行处理。类似地，最初得到的其中的R2部分被烷基酯或甲酰胺取代的式I化合物可以通过用适当的还原剂(例如二异丁基氢化铝或氢化铝锂)还原，分别转化成相应的羟甲基或氨甲基衍生物。
在上述的制备本发明使用的化合物的方法生成立体异构体的混合物的情形，这些异构体可以用例如制备色谱等常规技术分离。化合物可以制备成外消旋的形式，或者可以用特定对映体合成技术或拆解法来制得单个的对映体。例如，可以用标准方法，例如制备型HPLC，或者通过与一种旋光性的酸(例如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(＋)-二对甲苯酰-1-酒石酸)成盐而形成一对非对映体，随后分级结晶并使游离碱再生，将化合物拆解或它们的对映体组分。也可以通过先形成非对映的酯或酰胺，随后色谱分离并除掉手性辅助剂，将化合物拆解。
在上述任何合成程序中，可能需要和/或最好是对所涉及的任何分子的敏感基团或活性基团加以保护。这可以用常规的保护基团的方法来实现，例如见J.F.W.McOmie编的Protective Groups inOrganic Chemistry(Plenum Press，1973)；以及T.W.Greene&P.G.M.Wats，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1991)。保护基可以在适当的后继步骤中用工艺中已知的方法除掉。
以下实施例示例说明了本发明化合物的制备。
本发明的化合物有效地抑制了[3H]-螺环哌啶酮与无性细胞系中分泌的人体多巴胺D4受体亚型的结合。[3H]-螺环哌啶酮结合研究
分泌人体多巴胺D4受体亚型的无性细胞系在磷酸盐缓冲液(PBS)中采集，然后在冰上于含5mM MgSO4的10mM Tris-HCl pH7.4缓冲液中裂解20分钟。将细胞膜在4℃和50,000g下离心15分钟，所得的小片重新悬浮在检测缓冲液中(pH7.4的50mM Tris-HCl，含5mM EDTA、1.5mM CaCl2、5mM MgCl2、5mM KCl、120mM NaCl和0.1％抗坏血酸)，浓度为20mg/ml湿重。在0.05-2nM或0.2nM[3H]-螺环哌啶酮存在下于室温(22℃)下保温培育60分钟以进行排代研究，通过在最终检测体积0.5ml中加入20-100μg蛋白质来引发。在事先于0.3％PEI中预浸过的GF/B过滤器上快速过滤以中止培育，用10ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)洗。用10μM的阿朴吗啡和在LKBβ计数器中计数测定放射性，确定特异结合。结合参数用非线性最小二乘方回归分析法确定，由此计算出每种试验化合物的抑制常数Ki。
对所附实施例中的化合物进行上述检测，发现它们从人体多巴胺D4受体亚型中排代走[3H]-螺环哌啶酮的Ki值均低于1.5μM。
实施例1
3-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
将1-苯基哌嗪(1.63g，10.0mmol)和三水合乙酸钠(1.36g，10mmol)溶在乙酸(4ml)和水(2ml)中。加入37％的甲醛水溶液(0.9ml，12mmol)，将该反应混合物搅拌5分钟。加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.18g，10mmol)，所形成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入2M氢氧化钠溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用盐水(50ml)洗，合并后干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯溶液减压浓缩至原始体积的1/4，过滤收集沉淀出的黄色固体，自甲苯中重结晶，得到浅黄色晶体状标题化合物(1.20g)。将此物质自甲醇中重结晶，得到浅黄色针状晶体，熔点207-209℃；
(实验值：C，73.91；H，7.09；N，19.31.C18H20N4理论值：C，73.94；H，6.90；N，19.16％)；δH(DMSO-d6)2.53(4H，t，J5Hz，2xCH2N)，3.10(4H，t，J5Hz，2xCH2N)，3.68(2H，s，吲哚-CH2N)，6.75(1H，t，J7Hz，4′-H)，6.89(2H，d，J8Hz，2′-H，6′-H)，7.04(1H，dd，J8，4.5Hz，5-H)，7.18(2H，t，J8Hz，3′-H，5′-H)，8.05(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)293(M＋1)+。
按类似方式制备了以下化合物：
实施例2
3-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.213-214℃(PhMe)；(实验值：C，70.84；H，6.75；N，17.14.C19H22N4O理论值C，70.78；H，6.88；N，17.38％)；δH(DMSO-d6)2.49-2.53(4H，m，2 x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.66-3.67(5H，m，CH2＋OCH3)，6.77-6.86(4H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.9，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J1.6Hz，ArH)，8.04(1H，dd，J7.9，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)323(M＋1)+.
实施例3
3-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.153℃(MeOH)；(实验值：C，74.35；H，7.03；N，18.17.C19H22N4理论值C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.36(8H，brs，4x CH2)，3.42(2H，s，CH2)，3.60(2H，s，CH2)，7.01(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.19-7.31(6H，m，ArH)，8.01(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.17(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.41(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1).
实施例4
3-(4-[4-乙基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.216-217℃(MeOH)；(实验值：C，75.32；H，7.36；N，17.59.C20H24N4理论值C，74.97；H，7.55；N，17.48％)；δH(DMSO-d6)1.12(3H，t，J7.6Hz，ArCH2CH3)，2.50(6H，m，ArCH2CH3和2x哌嗪基1CH2)，3.05(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，N-CH2Ar)，6.81(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.03(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz 6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)321(M＋1)+.
实施例5
3-(4-[4-氯苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.226-227℃(MeOH)；(实验值：C，65.77；H，5.78；N，17.26.C18H19N4Cl理论值C，66.15；H，5.86；N，17.14％)；δH(DMSO-d6)2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2-N)，6.90(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.19(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.4Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.6Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.6Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)327(M＋1)+.
实施例6
3-(4-[4-乙氧苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪
将二碳酸二叔丁酯(3.13g，14.3mmol)加到1-(4-羟苯基)哌嗪(2.40g，13.5mmol)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液里，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发滤液。与乙醚-起研磨，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪2.76g(74％)，为米色固体；δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，2.99(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.58(4H，m，2x哌嗪基CH2)，5.18(1H，brs，ArOH)，6.77(2H，m，ArH)，和6.85(2H，m，ArH).
步骤2：1-(4-乙氧苯基)哌嗪
将溴乙烷(0.48ml，6.43mmol)加到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪(1.64g，5.89mmol)和碳酸钾(0.90g，6.51mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物里。将该反应混合物搅拌过夜，然后加入更多的碳酸钾(1.63g，11.8mmol)和溴乙烷(0.48ml，6.43mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。该萃取液有盐水(100ml)洗，合并、干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，得到米色固体(1.71g)。将它溶在二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，将反应混合物在室温于氮气下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，残余物溶在1M盐酸(50ml)中，用二氯甲烷(2×25ml)洗。水相用4M氢氧化钠(30ml)碱化，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。该萃取液用盐水(50ml)洗，合并，干燥(MgSO4)，减压浓缩后得棕灰色固体状1-(4-乙氧苯基)哌嗪(1.03g，89％)；δH(CDCl3)1.38(3H，t，J7.0Hz，ArCH2CH3)，1.84(1H，brs，NH)，3.04(8H，s，4x哌嗪基CH2)，3.98(2H，q，J7.0Hz，ArCH2CH3)，和6.82-6.91(4H，m，ArH)。
步骤3：3-(4-[4-乙氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶[用M.M.Robison和B.L.Robison，J.Am.Chem.Soc.1955，77，457，的方法制备](0.40g，2.28mmol)和1-(4-乙氧苯基)哌嗪(0.495g，2.40mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在氮气下回流加热7小时。将该混合物冷却，收集结晶的产物。自甲醇中重结晶得到标题化合物(0.513g，67％)。m.p.179-180℃；(实验值：C，71.27；H，7.19；N，16.59.C20H24N4O理论值C，71.40；H，7.19；N，16.65％)；δH(DMSO-d6)1.27(3H，t，J7.0Hz，ArOCH2CH3)，2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，3.92(2H，q，J7.0Hz,ArOCH2CH3)，6.80(4H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.3Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+.
实施例7
3-(4-[4-二甲氨基苯基]哌嗪-1-基]甲基-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪
将二碳酸二叔丁酯(3.11g，14.2mmol)加到1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.96g，14.3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里。所形成的溶液在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩，得到黄色固体(4.37g)。将此固体溶在乙醇(200ml)中，加入37％的甲醛水溶液(3.2ml，43mmol)和10％钯/碳(0.40g)，将该混合物在Parr装置上氢化(最高50磅/平方英寸)8小时。补充加入甲醛水溶液(1.0ml)和10％钯/碳(0.10g)，将该反应混合物氢化过夜。重复这一步骤以保证完全形成所要的产物。将反应混合物过滤，滤液浓缩成油状物，将其在乙酸乙酯中用硅胶处理。将该混合物过滤，浓缩得到灰白色晶体1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(4.25g，95％)。δH(DMSO-d6)1.41(9H，s，C(CH3)3)，2.78(6H，s，N(CH3)2)，2.89(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.44(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.68(2H，m，ArH)，和6.84(2H，m，ArH)。
步骤2：1-(4-二甲氨基苯基)哌嗪
将三氟乙酸(10ml)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(2.01g，6.58mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里，该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物减压浓缩，向残余物中小心地加入饱和的碳酸钾水溶液(100ml)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取混合物，萃取液用盐水(50ml)洗，合并、干燥(MgSO4)。将萃取液浓缩后得到奶油色固体1-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(1.14g，84％)；δH(DMSO-d6)2.77(6H，s，N(CH3)2)，2.79(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.86(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.68(2H，m，ArH)，和6.82(2H，m，ArH)。
步骤3：3-(4-[4-二甲氨基苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.4450g，2.54mmol)和1-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(0.55g，2.68mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在氮气下回流加热7小时。将混合物冷却，收集所形成的固体。自甲醇中重结晶，得到无色针形的标题化合物(0.382g，45％)，熔点：199-201℃；(实验值：C，71.32；H，7.37；N，20.71.C20H25N5理论值C，71.61；H，7.51；N，20.88％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.76(6H，s，N(CH3)2)，2.95(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.66(2H，m，ArH)，6.80(2H，m，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.7Hz)，7.35(1H，d，J2.0Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.41(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)336(M＋1)+.
实施例8
3-(4-[3，4-二氯苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.219-220℃(MeOH)；(实验值：C，60.05；H，5.18；N，15.32.C18H18Cl2N4理论值C，59.84；H，5.02；N，15.51％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.15(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.89(1H，dd，J2.9，9.0Hz，6′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.09(1H，d，J2.9Hz，2′-H)，7.36(2H，m，2-H，5′-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)361[(M＋1)+，35CI2].
实施例9
3-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃下将氢化钠(80％油分散体；0.13g，4.3mmol)加到3-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.06g，3.29mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里，撤掉冷却浴，在室温下搅拌混合物1小时。加入甲基碘(0.22ml，3.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将混合物倒入水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，用盐水(150ml)洗萃取液。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，蒸发后得到黄色固体。用闪蒸色谱法纯化，先后用5％和7.5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.87g，79％)。自乙酸乙酯/汽油(60-80℃)中重结晶得到细小的针形晶体，熔点：92-94℃；(实验值：C，71.25；H，7.18；N，16.49.C20H24N4O理论值C，71.40；H，7.19；N，16.65％)；δH(CDCl3)2.65(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.09(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.74(2H，s，CH2N)，3.75(3H，s，ArOCH3)，3.87(3H，s，N-CH3)，6.85(4H，m，ArH)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.15(1H，brs，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，和8.33(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+
实施例10
3-(4-[5-氯-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2，5-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)和哌嗪(58.1g，675mmol)的混合物在165℃下搅拌2小时。将混合物冷却，与二氯甲烷(200ml)一起浆化，过滤收集固体。滤液减压浓缩，重复这一步骤。将滤液浓缩后的残余物用闪蒸色谱法纯化二次(用1％氨、10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到1-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪(12.25g，92％)为棕色固体。将一部分固体(0.484g，2.45mmol)加到3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.392g，2.24mmol)在甲苯(10ml)中的溶液里，该混合物在氮气下回流加热6小时。将混合物冷却，滤出结晶产物，自甲苯中重结晶得到标题化合物(0.229g，31％)，熔点：196-198℃；(实验值C，63.16；H，5.60；N，21.18.C17H18ClN5.0.1PhMe理论值C，63.08；H，5.62；N，20.78％)；δH(DMSO-d6)2.46(4H，t，J5.0Hz，2x哌嗪基CH2)，3.45(4H，t，J5.0Hz，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.82(1H，d，J9.1Hz，3′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，7.56(1H，dd，J9.1，2.7Hz，4′-H)，8.05(1H，dd，J-7.8，1.4Hz，4-H)，8.08(1H，d，J2.7Hz，6′-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)328[(M＋H)+，35Cl].
实施例11
3-(4-[3-异喹啉基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
用上面实施例中概述的方法由自3-羟基异喹啉衍生得到的三氟甲磺酸酯制备。
M.p.246-248℃(分解)(EtOH)；(实验值：C，72，15；H，6.11；N，19.92.C21H21N5.0.35H2O理论值C，72.12；H，6.25；N，20.02％)；δH(DMSO-d6)2.55(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，6.94(1H，s，4′-H)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.28(1H，m，6′-H or 7′-H)，7.39(1H，s，2-H)，7.52(1H，m，7′-H或6′H)，7.64(1H，m，5′-H or8′-H)，7.85(1H，m，8′-H or 5′-H)，8.08(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)344(M＋1)+.
实施例12
3-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(5-吲哚基)哌嗪
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3.60g，20.2mmol)加到5-氨基吲哚(2.53g，19.1mmol)在乙醇(30ml)中的悬浮液里，混合物回流加热16小时。将该混合物冷却，加入碳酸钠(2.14g，20.2mmol)，该反应混合物回流加热8小时。将混合物冷却、过滤、滤液蒸发。残余物溶在1M盐酸(100ml)中，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。用4M氢氧化钠(30ml)将水相调成碱性，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。萃取液蒸发后的残余物用闪蒸色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱，得到奶油色固体的1-(5-吲哚基)哌嗪(0.71g，18％)：δH(DMSO-d6)2.94(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.00(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.29(1H，m，3-H)，6.84(1H，dd，J9.0，2.0Hz，6-H)，7.00(1H，d，J2.0Hz，2-H)，7.24(2H，m，4-H，7-H)，和10.82(1H，brs，NH)。
步骤2：3-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.23g，1.33mmol)和1-(5-吲哚基)哌嗪(0.27g，1.34mmol)在甲苯(20ml)中的混合物于氮气下回流加热16小时。将该混合物冷却，收集产生的固体。用闪蒸色谱法纯化两次，用90∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨作为洗脱液，得到白色固体的标题化合物(0.14g，32％)自甲醇中重结晶，得到针形晶体，熔点232.5-233℃；
实验值：C，72.14；H，6.29；N，21.07.C20H21N5.0.1H2O理论值C，72.09；H，6.41；N，21.02％)；δH(DMSO-d6)2.56(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.02(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(1H，s，CH2N)，6.27(1H，m，3′-H)，6.83(1H，dd，J8.8，2.1Hz，6′-H)，6.97(1H，m，2′-H)，7.05(1H，dd，J 7.8，4.6Hz，5-H)，7.22(2H，m，4′-H，7′-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.06(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，10.77(1H，brs，NH)，和11.46(1H，brs NH)；m/z(CI+，NH3)322(M＋1)+.
实施例13
3-(4-[4-碘苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.223-225℃(分解)(MeOH)；(实验值：C，51.85；H，4.50；N，13.12.C18H19N4I理论值C，51.69；H，4.58；N，13.39％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.74(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.0Hz，2-H)，7.46(2H，d，J9.0Hz，ArH)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)419(M＋1)+。
实施例14
3-(4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.247-250℃(分解)(MeOH)；(实验值：C，63.44；H，5.29；N，15.38.C19H19F3N4理论值C，63.32；H，5.31；N，15.55％)；δH(DMSO-d6)2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.26(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，7.04(3H，m，5-H＋2x ArH)，7.38(1H，brs，2-H)，7.48(2H，d，J8.6Hz，ArH)，8.05(1H，brd，J8Hz，4-H)，8.20(1H，m，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z CI+，NH3)361(M＋1)+.
实施例15
3-(4-[2-苯氧乙基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.143℃(EtOAc)；(实验值：C，71.39；H，7.19；N，16.35.C20H24N4O理论值C，71.40；H，7.19；H，16.65％)；δH(DMSO-d6)2.40(4H，brs，2x CH2) 2.47(4H，brs，2x CH2)，2.66(2H，t，J5.8Hz，NCH2CH2O)，3.60(2H，s，CH2)，4.03(2H，t，J5.8Hz，NCH2CH2O)，6.89(3H，m，ArH)，7.03(H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.26(2H，t，J3.4Hz，ArH)，7.32(1H，d，2.1Hz，2-H)，8.00(H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.18(H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.42(H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1).
实施例16
3-(4-[4-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.220-222℃(MeOH)；(实验值：C，74.24；H，7.12；N，18.32.C19H22N4理论值：C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.18(3H，s，ArCH3)，2.04-2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.04(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，NCH2Ar)，5.79(2H，d，J8.5Hz，ArH)，6.99(2H，d，J8.5Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.36(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，N-H)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+.
实施例17
3-(4-[4-氟苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.214-216℃(MeOH)；(实验值：C，69.42；H，6.29；N，17.91.C18H19N4F理论值C，69.66；H，6.17；N，18.05％)；δH(DMSO-d6)2.49-2.53(4H，m，2z哌嗪基CH2)，3.04(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，NCH2Ar)，6.88-6.93(2H，m，ArH)，6.98-7.05(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，and 11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)311(M＋1)+.
实施例18
3-(4-[1-甲基-5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-5-吲哚基)哌嗪
将二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.11mmol)加到1-(5-吲哚基)哌嗪(0.41g，2.04mmol)在二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶1，20ml)中的溶液里，在室温下搅拌混合物过夜。将该混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。蒸走溶剂后的残余物溶在四氢呋喃(5ml)中。加入氢化钠(80％油分散体，0.068g，2.27mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。加入甲基碘(0.14ml，2.25mmol)，将反应混合物搅拌90分钟，然后倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用盐水(50ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。残余物用闪蒸色谱法纯化，先后用1∶3和1∶2的乙酸乙酯/汽油洗脱，得到蜡状固体的标题化合物(0.218g，34％)；δH(CDCl3)1.49(9H，s，C(CH3)3)，3.08(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.62(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.76(3H，s，N-CH3)，6.39(1H，d，J3.0Hz，3′-H)，7.00(2H，m，2-H，5-H)，和7.24(1H，d，J9.1Hz，7-H)。
步骤2：3-(4-[1-甲基-5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将三氟乙酸(5ml)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-5-吲哚基)哌嗪(0.2102g，0.666mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液里，在室温下搅拌混合物30分钟。该混合物减压浓缩，向残余物中加入饱和的碳酸钠水溶液(20ml)。用二氯甲烷(2×20ml)萃取该混合物，萃取液用盐水(20ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。将萃取液浓缩，残余的黄色固体重新溶在甲苯(5ml)中。加入3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.1136g，0.648mmol)，混合物在氮气下回流加热5小时。将该混合物冷却，收集形成的固体。用闪蒸色谱法纯化，先后用120∶8∶1和90∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱，得到黄色固体状的标题化合物(0.1433g，64％)。自甲醇中重结晶，得到浅黄色针形晶体，熔点：222-223℃；(实验值：C，72.81；H，6.81；N，20.17.C21H23N5理论值C，73.02；H，6.71；N，20.27％)；δH(DMSO-d6)2.57(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.03(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(2H，s，CH2N)，3.71(3H，s，N-CH3)，6.25(1H，d，J2.9Hz，3′-H)，6.89(1H，dd，J8.9，2.1Hz，6′-H)，6.98(1H，d，J2.0Hz，2-H or 4′-H)，7.05(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.18(1H，d，J2.9Hz，2′-H)，7.26(1H，d，J8.9Hz，7′-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，4′-H或2-H)，8.07(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)346(M＋1)+。
实施例19
3-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
按照与3-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例12)相似的方式制备。
M.p.238-239.5℃(分解)(MeOH)；(实验值：C，68.39；H，6.07；N，25.34.C19H20N6理论值C，68.65；H，6.06；N，25.28％)；δH(DMSO-，d6)2.57(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.06(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，7.05(2H，m，5-H，4′-H)，7.15(1H，dd，J9.1，2.1Hz，6′-H)，7.38(2H，m，2-H，7′-H)，7.87(1H，s，3′-H)，8.06(1H；dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，11.48(1H，brs，NH)，和12.77(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)333(M＋1)+。
实施例20
3-(4-[4-乙氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.196-197℃(EtOH)；(实验值：C，69.04；H，6.57；N，15.20.C21H24N4O2理论值C，69.21；H，6.64；N，15.37％)；δH(DMSO-d6)1.28(3H，t，J7.1Hz，OCH2CH3)，2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.30(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(2H，s，CH2N)，4.23(2H，q，J7.1Hz，OCH2CH3)，6.94(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.38(1H，d，J 2.2Hz，2-H)，7.76(2H，d，J 9.0Hz，ArH)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)365(M＋1)+。
实施例21
3-(4-[4-羧基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将3-(4-[4-乙氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.6594g，1.81mmol)在含1M氢氧化钠水溶液(10.5ml，10.8mmol)的乙醇(50ml)中的悬浮液在室温下搅拌8天，在此期间固体缓慢溶解。将反应混合物浓缩成很小体积，用水稀释，用乙酸中和(pH6-7)，得到胶状物，它在放置时固化。收集固体，用水洗、真空干燥。自二甲基甲酰胺/水中重结晶得到白色固体状标题化合物(0.4069g，67％)，熔点：＞250℃(分解)；(实验值：C，66.96；H，5.88；N，16.30.C19H20N4O2.0.25H2O理论值C，66.94；H，6.06；N，16.44)；δH(DMSO-d6)2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.27(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，6.93(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.38(1H，d，J2.2Hz，2-H)，7.57(2H，d，J9.0Hz，ArH)，8.06(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.4Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+。
实施例22
3-(4-[3-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.156-158℃(MeOH)；(实验值：C，73.73；H，7.12；N，17.99.C19H22N4.0.2H2O理论值C，73.61；H，7.28；N，18.07％)；δH(DMSO-d6)2.22(3H，s，ArCH3)，2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.09(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.57(1H，m，ArH)，6.70(2H，m，ArH)，7.05(2H，m，5-H，ArH)，7.38(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.05(1H，m，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+。
实施例23
3-(4-[2-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.174-176℃(MeOH)；(实验值：C，74.29；H，7.18；N，18.11.C19H22N4理论值C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.21(3H，s，ArCH3)，2.55(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，2.81(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，6.92(1H，m，ArH)，6.99(1H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.09(2H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.06(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+。
实施例24
3-(4-[3，4-亚甲二氧基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.196-199℃(PbMe)；(实验值：C，67.69；H，6.03；N，16.48.C19H20N4O2理论值C，67.84；H，5.99；N，16.66％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，5.89(2H，s，OCH2O)，6.30(1H，dd，J8.5，2.3Hz，6′-H)，6.62(1H，d，J2.3Hz，2′-H)，6.73(1H，d，J8.5Hz，5′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.36(1H，brs，2-H)，8.04(1H，m，4-H)，8.19(1H，m，6-H)，和11.43(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+。
实施例25
3-(4-[4-溴苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.234-238℃(MeOH)；(实验值：C，57.89；H，5.10；N，14.86.C18H19BrN4理论值C，58.23；H，5.16；N，15.09％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(1H，s，CH2N)，6.85(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.31(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)373/371(M＋1)+。
实施例26
3-(4-[4-甲氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.205-207℃(分解)(PhMe)；(实验值：C，67.94；H，6.27；N，15.70.C20H22N4O2.0.15H2O理论值C，68.03；H，6.37；N，15.87％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.29(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，3.76(3H，s，CO2CH3)，6.94(2H，d，J9.1Hz，ArH)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，2-H)，7.76(2H，d，J9.1Hz，ArH)，8.06(1H，brd，J7.8Hz，4-H)，8.22(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)351(M＋1)+。
实施例27
3-(4-[4-羟甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，9.4ml，14.1mmol)，加到3-(4-[4-甲氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.64g，4.68mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液里，在室温下将所形成的混合物搅拌40分钟。加入3.3ml甲醇，接着加水(2.0ml)和2M氢氧化钠水溶液(2.0ml)。收集形成的沉淀，减压浓缩滤液，固体残余物自甲醇中重结晶，得到标题化合物(1.12g，74％)，熔点：207-209℃(分解)；
(实验值：C，69.48；H，7.00；N，16.61.C19H22N4O.0.3 MeOH理论值C，69.82；H，7.04；N，16.87％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.08(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，CH2N)，4.36(2H，d，J5.6Hz，CH2OH)，4.92(1H，t，J5.6Hz，CH2OH)，6.85(2H，d，J8.7Hz，ArH)，7.05(1H，dd，37.9，4.7Hz，5-H)，7.13(2H，d，J8.7Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.05(1H，brd，J7.9Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)323(M＋1)+。
实施例28
3-(4-[5-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在-10℃和激烈搅拌下将溴(74g，24ml，0.46mmol)逐滴加到2-氨基-5-甲基吡啶(20.0g，0.19mol)在48％氢溴酸(300ml)中的溶液里，保持温度低于-5℃，将亚硝酸钠(32g，0.46mol)在水(80ml)中的溶液逐滴加到橙色的悬浮液中，在室温下搅拌混合物30分钟。将混合物再冷到0℃，逐滴加入氢氧化钠(188g，4.7mol)的水(160ml)溶液。所形成的黑色悬浮液用乙醚(2×500ml)萃取，将萃取液合并、干燥(MgSO4)，蒸发后得2-溴-5-甲基吡啶，是棕色固体(24g，75％)；SH(CDCl3)2.30(3H，s，CH3)、7.38(2H，s，3-H，4-H)、8.21(1H，s，6-H)。用实施例10中概述的步骤，分两步将它转化成标题化合物，熔点：204-205℃(EtOAc)；
(实验值：C，70.53；H，6.86；N，22.86.C18H21N5理论值C，70.33；H，6.89；N，22.78％)；δH(DMSO-d6)2.12(3H，s，ArCH3)，2.47(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.39(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.66(2H，s，CH2N)，6.70(1H，d，J8.6Hz，3′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.34(1H，dd，J8.6，2.3Hz，4′-H)，7.36(1H，d，J2.3Hz，2-H)，7.92(1H，d，J2.3Hz，6′-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)308(M＋1)+。
实施例29
3-(4-[4-羟苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
M.p.197-200℃(EtOAc)；(实验值：C，68.16；H，6.46；N，17.34.C18H20N4O.0.5H2O理论值C，68.12；H，6.67；N，17.65％)；δH(DMSO-d6)2.93(4H，t，J4.3Hz，2x哌嗪基CH2)，3.30-3.32(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，ArCH2N)，6.61-6.63(2H，m，2′，6′-H)，6.73-6.76(2H，m，3′，5′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.37(1H，s，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.2Hz，6-H)，8.75(1H，brs，OH)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)309(M＋1)+。
实施例30
3-(4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-苄基-4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪
在氮气氛下向2-巯基苯并噻吩(1.8g，10.8mmol)在甲苯中的溶液里加入N-苄基哌嗪(1.88ml，10.8mmol)，混合物回流加热1.5小时。放置冷却，减压浓缩，产物自乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物(1.55g)，熔点：160-161℃。
步骤2：1-(苯并噻吩-2-基)哌嗪盐酸盐
在0℃和氮气氛下向1-苄基-4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪(1.5g，4.9mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液里加入氯甲酸1-氯乙酯(0.68ml，6.37mmol)。将混合物温热至室温，搅拌1小时，减压浓缩。将粗制的残余物溶在甲醇(10ml)中，加热回流30分钟，放置冷却，过滤收集标题化合物(0.6g)，熔点：240℃(分解)。
步骤3：3-(4-苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
此标题化合物按照与实施例6步骤3类似的方式用1-(苯并噻吩-2-基)哌嗪(180mg，0.83mmol)和3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(145mg，0.83mmol)制备。自乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物(155mg，54％)，熔点：269℃(分解)；(实验值：C，69.10；H，5.85；N，16.08.C20H20N4S理论值C，68.94；H，5.79；N，16.08％)；δH(DMSO-d6)2.55(4H，t，J5Hz，2x哌嗪基CH2)，3.18(4H，t，J5Hz，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，吲哚-CH2N)，6.26(1H，s，3-H-苯并噻唑)，7.04(2H，m，2x ArH)，7.19(1H，m，ArH)，7.05(2H，m，2x ArH)，7.63(1H，d，8Hz，ArH)，8.06(1H，d，8Hz，ArH)，8.20(1H，d，3Hz，ArH)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)349(M＋1)+。
实施例31
3-(4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(苯并噻吩-3-基)哌嗪
向3-氨基苯并噻吩-2-羧酸甲酯[按J.R.Beck在J.Org.Chem.1972，37，3224中的方法制备了(6.5g，31.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(30ml)中的溶液里加入1-甲基哌嗪，将反应混合物加热至178℃四小时。将混合物冷却后倒入水中，用乙醚(3×100ml)萃取产物，萃取液用水(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗，合并后干燥(MgSO4)。将萃取液浓缩，得到3-氨基苯并噻吩(5.9g)，不作进一步纯化，向3-氨基苯并噻吩(5g，32mmol)在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中的溶液里加入哌嗪(8.7g，102mmol)，混合物在氮气氛下回流加热14小时。冷却后倒入水中，用二氯甲烷(4×100ml)萃取。萃取液用盐水(50ml)洗、合并、干燥(MgS04)。将萃取液浓缩，过滤收集溶液中生成的白色固体，得到标题化合物(0.78g，更多的产物留在溶液中)；δH(DMSO-d6＋三氟乙酸)，3.3(8H，m，4x哌嗪基CH2)，7.08(1H，s，3-H)，7.39(2H，m，2x ArH)，7.83(1H，m，ArH)，7.95(1H，m，ArH)，和9.30(1H，brs，NH)。
步骤2：3-(4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
此标题化合物按照与实施例6步骤3相似的方式用1-(苯并噻吩-3-基)哌嗪(0.5g，2.3mmol)和3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.40g，2.3mmol)制备。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(0.18g，23％)，熔点：172-173℃；(实验值：C，68.37；H，5.57；N，15.90.C20H20N4S.0.1H2O理论值C，68.58；H，5.81；N，16.00％)；δH(DMSO-d6)2.63(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，3.05(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，3.74(2H，s，吲哚-CH2-N)，6.88(1H，s，2-苯并噻唑-H)，7.06(1H，dd，J8，2Hz，ArH)，7.39(3H，m，3x ArH)，7.70(1H，m，ArH)，7.88(1H，m，ArH)，8.07(1H，d，J8Hz，ArH)，8.20(1H，m，ArH)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)349(M＋1)+。
实施例32
(±)-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a ]喹啉
按照实施例1中所述的步骤，用2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉[V.A.Rao等，Indian，J.Chem.，7,833，(1969)和J.Med.Chem.13,516(1970)]代替1-苯基哌嗪，得到无色固体状的标题化合物，熔点：181-183℃(MeOH)；(实验值：C，75.27；H，6.89；N，17.50.C20H22N4理论值C，75.44；H，6.96；N，17.60％)；δH(CDCl3)1.65-1.9(2H，m，CH2CH2Ar)，1.9-2.05和2.2-2.35(2H，2m，CH2CH2Ar)，2.6-3.1(6H，m，3x CH2N)，3.65-3.8(3H，m，吲哚-CH2N和CH)，6.75(1H，t，J8Hz，9’-H)，6.8(1H，d，J8Hz，10’-H)，7.0(1H，d，8Hz，7’-H)，7.05-7.15(2H，m，8’-H和5-H)，7.13(1H，brs，2-H)，8.13(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.32(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和9.95(1H，brs，NH)。
实施例33
(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉
步骤1：(±)-6-氯-2-((1，1-二甲基乙氧羰基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将6-氯喹啉-2-甲腈(3.4g，0.018mol)在甲醇(50ml)中的溶液在Parr氢化器中于55磅/平方英寸的H2气压力和PtO2(0.1g)存在下摇动18小时。然后过滤去除催化剂，蒸走溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，冷却至-5℃以下，加入二碳酸二叔丁酯(4.5g，0.02mmol)。2小时后蒸走溶剂，残余物与己烷一起研磨，得到标题化合物，为无色粉末(4.3g，80％)；
δH(CDCl3)1.45(9H，s，C(CH3)3)，1.6-1.75和1.85-1.95(2H，2m，CH2CH2Ar)，2.7-2.85(2H，m，CH2CH2Ar)，3.15-3.25，3.25-3.35，3.35-3.45(3H，3m，BOCNHCH2CHN)，4.88(1H，brs，NH)，6.48(1H，d，J8Hz，8-H)，6.91-6.94(2H，m，5-H和7-H)。
步骤2：(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉-2-酮
在搅拌下将溴乙酰溴(3.2g，0.016mol)二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加到冷至5℃以下的(±)-6-氯-2-((1，1-二甲基乙氧羰基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(4.3g，0.0145mol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液及氢氧化钠水溶液[NaOH(0.72g，0.018mol)，H2O(10ml)]中。一小时后分出有机层，干燥(MgSO4)，蒸发后得到无色固体状粗制的溴乙酰胺(6g)，就这样使用。
将溴乙酰胺溶在二氯甲烷(100ml)中，加入三氟乙酸(15ml)，在室温下搅拌所形成的均匀溶液3小时。在这之后用薄层色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH3 90∶10∶1)检验表明无剩余的起始物，产物的Rf0.1。减压除去溶剂和多余的试剂。得到粗制的胺，将它溶在二甲基甲酰胺(100ml)中，然后加入粉状的碳酸钾，所形成的浆体在80℃于氮气氛下搅拌24小时。这时薄层色谱(硅胶，CH2Cl2∶MeOH∶NH3 90∶10∶1)显示产物Rf0.5，无残余的起始物。过滤去掉不溶物，母液减压浓缩，残余物在硅胶上用柱状色谱纯化，先后用CH2Cl2和CH2CH∶HeOH(95∶5)洗脱，得到米色固体状标题化合物(1.7g，46％)；δH(CDCl3)1.7-2.1(2H，m，CH2CH2Ar)，2.8-3.05(2H，m，CH2CH2Ar)，3.4-3.8(5H，m，NCH2CO和NCH2CHN)，7.12(1H，s，7-H)，7.15(1H，d，J8H，9-H)，和7.95(1H，d，J8Hz，H-10)。
步骤3：(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉
将甲硼烷-四氢呋喃络合物(1M，6ml)在室温和氮气氛下逐滴加到8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉-2-酮(0.5g，0.002mol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液里并搅拌之。所得的混合物回流加热1小时，在冰中冷却，逐滴加入1N盐酸(20ml)。将该混合物回流加热1小时。随后将反应混合物减压浓缩，残余物分配在CH2Cl2∶MeOH[1∶1](3×20ml)和氨水(20ml)之间。蒸发有机相，得到粗制的胺，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(0.34g，71％)；
δH(CDCl3)1.65-1.9(2H，m，CH2CH2Ar)，2.6-3.2(8H，m)，3.73-3.8(1H，m)，6.5(1H，d，J8Hz，10-H)，6.94(1H，d，J8Hz，9-H)，和6.97(1H，s，H-7)。
步骤4：(±)-8-氯-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉
按照实施例6步骤3中所述的步骤，用8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉代替1-(4-乙氧苯基)哌嗪，制备出灰白色固体的标题化合物(24％)，熔点：203-205℃(MeOH/EtOH)；(实验值：C，68.29；H，5.98；N，15.79.C20H21ClN4理论值C，68.07；H，6.00；N，15.88％)；δH(DMSO-d6)1.5-1.65，1.9-2.05和2.08-2.15(4H，3m，CH2CH2Ar)，2.55-3.0(6H，m，3x CH2N)，3.65-3.8(3H，m，吲哚-CH2N和CH)，6.77(1H，d，J8Hz，9’-H)，6.9-7.1(3H，m，10’-H，7’-H和5-H)，7.36(1H，brs，2-H)，8.03(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.2(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和11.5(1H，brs，NH)。
实施例34
8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉对映体A
用一根Chiralcel OJ柱(250×4.6mm内径，10μm)，使用流速为1ml/分的10％异丙醇/己烷(+0.5％二乙胺)，实现了(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉(实施例33)对映体的HPLC(高效液相色谱)拆解。对映体A先流出，保留时间为15.1分。采用以上体系的制备型HPLC能分离出毫克数量的标题化合物。
实施例35
8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉，对映体B
用-根Chiralcel OJ柱(250×4.6mm内径，10μm)，使用流速为1ml/分的10％异丙醇/己烷(+0.5％二乙胺)，实现了(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉(实施例33)对映体的HPLC拆解。对映体B第二个流出，保留时间21.6分。采用以上体系的制备型HPLC能分离出毫克数量的标题化合物。
实施例36
(±)-8-氯-3-((1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪
步骤1：(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪
按照Gupta等的步骤(Indian J.Chem.，13,462-7(1975))，用5-氯-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，得到无色油状的标题化合物；δH(CDCl3)
2.45(1H，dd，J12，12Hz，CH)，2.6(1H，ddd，J，12，12，3Hz，CH)，
2.8-3.15(4H，m，4x CH)，3.5(1H，dd，J12，2Hz，CH)，3.9(1H，/
dd，J9，9Hz，CH)，4.08(1H，dd，J12，2Hz，CH)，6.6(1H，d，J8
Hz，10’-H)，6.7(1H，d，J2Hz，7’-H)，和6.72(1H，dd，J8，2Hz，
9’-H).
步骤2：(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪
按照实施例6步骤3中所述的步骤，用(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪代替1-(4-乙氧苯基)哌嗪，得到无色固体的标题化合物，熔点＞200℃(MeOH)；
(实验值：C，63.98；H，5.37；N，15.49.C19H19ClN4O
理论值C，64.31；H，5.39；N，15.79％)；δH(DMSO-d6)1.73(1H，
dd，J 11，2Hz，CH)，2.14(1H，dd，J11，1.5Hz，CH)，2.55(1H，dd，
J11，2Hz，CH)，2.75-3.0(3H，m，3x CH)，3.6-3.7(3H，m，3x
CH)，3.86(1H，t，J9Hz，CH)，4.21(1H，dd，J10，3Hz，CH)，6.72
(1H，s，7’-H)，6.75-6.85(2H，m，10’-H和9’-H)，7.04(1H，dd，J8，
4.5Hz，5-H)，7.38(1H，brs，2-H)，8.03(1H，dd，J8，2Hz，4-H)，8.2
(1H，dd，J4.5，2Hz，6-H)，和11.5(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)
355，357(M＋1)+。
实施例37
3-(4-[4-甲氧甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪
将三乙胺(0.77ml，5.52mmol)加到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟苯基)哌嗪(1.39g，4.99mmol)在二氯甲烷中的悬浮液里，所形成的溶液冷却到0℃。加入三氟甲磺酸酐(0.92ml，5.47mmol)，所形成的反应混合物在氮气氛下于0℃搅拌1小时。将混合物减压浓缩成深褐色油状物，重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1M盐酸(50ml)、1M氢氧化钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗。将有机相干燥(用MgSO4)，减压浓缩，得到浅琥珀色油状的标题化合物(1.93g，94％)，它在放置时结晶；δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，3.16(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.59(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.91(2H，m，ArH)，和7.16(2H，m，ArH)。
步骤2：1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪(1.92g，4.68mmol)、乙酸钯(II)(52.5mg，0.23mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(325.0mg，0.59mmol)、三乙胺(1.3ml，9.33mmol)、甲醇(8ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物用一氧化碳吹洗15分钟，在一氧化碳气氛下密封，在60℃下搅拌过夜(18小时)。将反应混合物冷却，减压浓缩成很小体积，残余物与乙酸乙酯一起研磨。收集固体，用乙酸乙酯洗、干燥，得到浅奶油色的标题化合物(0.659g，44％)。蒸发乙酸乙酯母液，残余物用闪蒸色谱法纯化(用5％-10％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)得到更多的标题化合物(0.492g，33％)；δH(CDCl3)1.49(9H，s，C(CH3)3)，3.31(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.60(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.87(3H，s，CO2CH3)，6.89(2H，m，ArH)，和7.94(2H，m，ArH)。
步骤3：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-羟甲基苯基)哌嗪
将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，15ml，22.5mmol)于0℃下逐滴加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)哌嗪(2.90g，9.05mmol)在四氢呋喃(116ml)中的溶液里。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后温热至室温。将溶液再冷却到-4℃，用加入甲醇(6ml)、水(3ml)和最后加入2M氢氧化钠(3ml)的方法使反应骤停。将混合物温热至室温，抽气收集沉淀出的铝盐，用二氯甲烷洗。滤液减压浓缩，残余物用闪蒸色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.30g，74％)；
δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，1.60(1H，vbr，CH2OH)，3.13(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.58(4H，m，2x哌嗪基CH2)，4.61(2H，s，CH2OH)，6.92(2H，m，ArH)，和7.29(2H，m，ArH)。
步骤4：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪
将氢化钠(80％油分散体：0.10g，3.3mmol)在0℃下加到(1-叔丁氧基羰基)-4-(4-羟甲基苯基)哌嗪(0.80g，2.7mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌90分钟，温热至室温，再搅拌30分钟。将混合物再冷却到0℃，逐滴加入甲基碘(0.20m，3.2mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。TLC(薄层色谱)指示起始物保持未反应。再加入一份氢化钠(0.04g，1.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，加入甲基碘(0.17ml，2.73mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用盐水(50ml)洗、合并、干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物用闪蒸色谱法纯化，用乙酸乙酯/汽油(60-80℃)洗脱，得到标题化合物(0.62g，74％)δH(DMSO-d6)1.42(9H，s，C(CH3)3)，3.08(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.22(3H，s，CH2OCH3)，3.45(4H，m，2x哌嗪基CH2)，4.28(2H，s，ArCH2OCH3)，6.92(2H，m，ArH)，和7.17(2H，m，ArH).
步骤5：1-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪
将氯化氢在乙醚(10ml)中的溶液加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪(0.62g，2.02mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液里，所形成的混合物在室温下搅拌15分钟。将此混合物倒入碳酸钾饱和水溶液中(200ml)，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)、浓缩。残余物用闪蒸色谱法纯化，先后用90∶8∶1和60∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱，得到浅褐色油状的标题化合物(0.26g，62％)；δH(CDCl3)3.03(4H，m，2x
哌嗪基CH2)，3.14(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.34(3H，s，CH2OCH3)，4.37(2H，s，ArCH2OCH3)，6.90(2H，m，ArH)，和7.23(2H，m，ArH)。
步骤6：3-(4-[4-甲氧甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
用实施例6步骤3中所述的方法将1-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪转化成标题化合物。
M.p.161.5-163℃(MeOH)；(实验值： C，71.46；H，7.07；N，16.09.C20H24N4O.0.06 C7H8理论值C，71.72；H，7.22；N，16.38％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.21(3H，s，CH2OCH3)，3.68(2H，s，CH2N)，4.26(2H，s，ArCH2OCH3)，6.87(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.13(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.37(1H，brs，2-H)，8.05(1H，brd，J7.8Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)。
实施例38
3-(4-[4-二甲氨基甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1-(4-二甲基甲酰氨基苯基)哌嗪
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪(7.4g，18mmol)、乙酸钯(II)(198mg，0.88mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.28g，2.25mmol)、三乙胺(17.6ml，126mmol)、二甲胺盐酸盐(7.3g，90mmol)和二甲基甲酰胺(75ml)的混合物用一氧化碳吹洗15分钟，在一氧化碳气氛下密封，在60℃下搅拌过夜(20小时)。将反应物冷却，减压浓缩至很小体积。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离出各相。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗、干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到紫色残余物。粗产物在硅胶上层析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。将该化合物落在乙酸乙酯中用氯化氢醚溶液处理，使胺去保护。将所得的胶状物分布在盐酸(0.5M)和乙醚中，分离出两相，再用乙醚洗水相。水相用氢氧化钠(10M)碱化，用正丁醇(4×50ml)萃取。萃取液用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到褐色胶状的标题化合物(0.8g，19％)；
δH(CDCl3)2.98-3.14(8H，m，N(CH3)2和哌嗪基CH2)，3.18-3.30(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.56-3.65(2H，m，哌嗪基CH2)，6.89(2H，d，J12.5Hz，ArH)，和7.40(2H，d，J12.5Hz，ArH)。
步骤2：3-(4-[4-二甲基甲酰氨基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
按照与实施例6步骤3中所述的类似的方法，将1-(4-二甲基甲酰氨基苯基)哌嗪转化成标题化合物；熔点：217-219℃(MeOH)
步骤3：3-(4-[4-二甲氨基甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氮气氛下将氢化铝锂(在四氢呋喃中的1M溶液，2.7ml，2.7mmol)小心地加到3-(4-[4-二甲基甲酰氨基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(650mg，1.79mmol)在四氢呋喃(30ml)中的悬浮液中，所形成的溶液回流加热2小时。
将该混合物冷却到室温，用水(0.1ml)、氢氧化钠(4N，0.1ml)和水(0.3ml)处理。混合物经过硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃洗。将滤液减压蒸发，残余物与乙醚一起研磨。自乙酸乙酯中重结晶，得到灰白色固体的标题化合物(228mg，36％)，熔点：163-165℃；(实验值：C，71.72；H，7.90；N，20.02.C21H27N5.0.2(H2O)理论值C，71.80；H，7.81；N，19.93％)；δH(DMSO-d6)2.08(6H，s，N(CH3)2)，2.49-2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.07(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.24(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.67(2H，8，ArCH2N)，6.84(2H，d，J8.6Hz，2x ArH)，7.02-7.09(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.18(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)350(M＋1)+。
实施例39
3-(1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在氮气氛下将钯/碳(10％，660mg)小心地加到2-苄基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐(4.2g，140mmol)(用Freed的方法制备，美国专利3,317,524)在甲醇(200ml)中的溶液里，混合物在50℃和45磅/平方英寸的压力下氢化3.5小时，在这之后氢的吸收已停止。过滤除掉催化剂，滤液减压浓缩至50ml。加入干燥的乙醚(100ml)，过滤收集沉淀出的粉红色固体，真空干燥。将此盐酸盐分布在氢氧化钠溶液(2N，100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，分离出各相，水相用乙酸乙酯萃取(100ml和50ml)。将合并的有机相用盐水(50ml)洗，干燥(Na2SO4)减压蒸发，得到红色油状物。该油在硅胶上用柱状色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1，2，3，4-四氢吡嗪[1，2-a]吲哚(1.48g，61％)和1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(280mg，11％)；δH(CDCl3)2.53-2.60(1H，m，脂族CH)，2.78-3.17(6H，m，3x脂族CH2)，3.47-3.71(2H，m，脂族CH2)，6.45(1H，t，J7.7Hz，ArH)，6.64-6.68(1H，m，ArH)，和7.05-7.09(2H，m，ArH)。
步骤2：3-(1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
按照在实施例6步骤3中所述的步骤，用1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚代替1-(4-乙氧基苯基)哌嗪，得到标题化合物，熔点：197-198℃(EtOc)；
(实验值：C，74.53；H，6.77；N，17.86.C19H20N4.0.05(CH3CO2C2H5)理论值C，74.68；H，6.66；N，18.14％)；δH(DMSO-d6)1.91-1.98(1H，m，1x脂族的H)，2.05(1H，dt，J3.0，11.3Hz，1x脂族的H)，2.43(1H，m，1x脂族的H)，2.76-2.90(4H，m，4x脂族的H)，3.42-3.69(4H，m，4x脂族的H)，6.43-6.53(2H，m，ArH)，6.92-7.05(3H，m，ArH)，7.34(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.03(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.18(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)305(M＋1)+。
Claims (21)
1.使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体制造用于治疗和/或预防精神病的药物：(I)其中R代表氢或C1-6烷基；
R1代表氢，或一个可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)炔基；或者R1代表一个有1到4个碳原子的直链或支链亚烷基，并可任意地结合一个氧原子，它将哌嗪部分与基团R2相连结；
R2代表一个可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)炔基；
R3、R4和R5各自独立地代表氢、烃基、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra或-CONRaRb；和
Ra和Rb各自独立地代表氢、烃基或杂环基。
2.权利要求1中的用途，其中R1代表氢或是可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)缺基；
R2、R3、R4和R5的定义同权利要求1。
3.权利要求1或2所述的式IIA代表的一种化合物及其药学上可接受的盐和药物前体的应用
(IIA)其中n是0、1、2或3；
R10代表氢或甲基；
R13代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或C2-6烷基羰基；
R17代表氢、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
4.一种治疗和/或预防精神病的方法，其中包括使需要这种治疗的患者服用有效数量的权利要求1中定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体。
5.权利要求4中的方法，其中R1代表氢，或是可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基或杂芳基(C2-6)炔基；R、R2、R3、R4和R5的定义同权利要求1。
6.权利要求4中的方法，其中所服用的化合物用权利要求3中定义的式IIA化合物及其药学上可接受的盐和药物前体代表。
7.一种式IIB化合物或其盐或药物前体：
(IIB)其中m是1、2或3；R10、R13和R17的定义同权利要求3。
8.一种式IIC化合物或其盐或药物前体：
(IIC)其中n、R10和R13的定义同权利要求3；W代表一个式(i)、(ii)、(iii)或(iv)基团：
(i) (ii)
(iii) (iv)其中V代表氮或CN；R17的定义同权利要求3；R18代表氢或甲基；R27代表C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
9.一种式IID化合物或其盐或药物前体：
(IID)其中X代表一个化学式为-CH2-或-CH2-CH2的基团；Y代表一个化学键或氧原子；R10、R13和R17的定义同权利要求3。
10.一种式IIE化合物或其盐或药物前体：
(IIE)其中R13的定义同权利要求3；R37代表氟、氯、溴、碘或三氟甲基。
11.选自以下化合物的一种化合物及其盐和药物前体：
3-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
12.选自以下化合物的一种化合物及其盐和药物前体：
3-[4-(4-乙氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：
3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3-异喹啉基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
13.选自以下化合物的一种化合物及其盐和药物前体：
3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-乙氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；
8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；
8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪；
3-[4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[4-(4-二甲氨基甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
14.3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，以及它的盐和药物前体。
15.含有权利要求7至14中任何一项的一种化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
16.权利要求7至14中任一项的一种化合物用于治疗。
17.权利要求7至14中任一项的一种化合物用于制造治疗和/或预防精神病的药物。
18.一种治疗和/或预防精神病的方法，包括使需要这种治疗的患者服用有效数量的权利要求7至14中任一项中的化合物。
19.一种制备式IA化合物的方法：(IA)其中R、R3、R4和R5的定义同权利要求1，Q代表化学式如下的基团
该基团选自式Qa、Qb、Qc和Qd：(Qa)
(Qb)(Qc)(Qd)其中n和R17的定义同权利要求3，m的定义同权利要求7，W的定义同权利要求8，X和Y的定义同权利要求9，R37的定义同权利要求10；所述的方法包括：
(A)使式III化合物与式IV化合物在基本上等摩量数量的甲醛存在下反应：
(III) (IV)其中Rp相当于基团R，或者代表一个合适的保护基；随后若有必要，除去保护基Rp；如果需要，再用标准方法进行N-烷基化以引入R部分：或(B)使上面定义的式IV化合物与式V化合物反应：(V)其中L代表一个合适的离去基团；随后若有必要，除去保护基Rp；如果需要，接着再用标准方法进行N-烷基化以引入R部分；和
(C)随后，若有必要，用常规方法将最初得到的式IA化合物转化成其它的式IA化合物。
20.权利要求19中的一种方法，其中L代表一个卤素原子或一个二烷氨基基团。
21.一种制备药物组合物的方法，其中包括将权利要求7至14中任一项的一种化合物与一种药学上可接受的载体混合。
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