HUT71799A - Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them - Google Patents

Description

A találmány heteroaromás vegyületek egy adott csoportjába tartozó vegyületek alkalmazására, közelebbről olyan szubsztituált pirrolo[2,3-b]piridin-származékok alkalmazására vonatkozik, amelyek az agyon belül dopamin receptor szubtípusok antagonistái, ezért hasznosak lehetnek pszichotikus rendellenességek, például a skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére.

A skizofrénia dopamin-hipotézise feltételezi a megbetegedés során a dopamin neurotranszmissziójának megnövelt aktivitását. Ezt a hipotézist támasztják alá azok a korai megfigyelések, amelyek szerint egyes, dopamin-agonista vagy dopamin-felszabadító tulajdonságokkal bíró hatóanyagok, például az amfetamin képes akut paranoid skizofréniától meg nem különböztethető pszichózis esetében jótékonyan hatni.

A skizofrénia olyan rendellenesség, amelyet hagyományosan neuroleptikumokként ismert hatóanyagokkal kezelnek. Az esetek többségében a skizofrénia szimptómái sikeresen kezelhetők úgynevezett klasszikus neuroleptikus ágenssel, például a haloperidollal. A klasszikus neuroleptikumok általában antagonista hatást fejtenek ki a dopamin D2 receptoroknál. Az a tény, hogy a klasszikus neuroleptikumoknak a dopamin receptorokra hatásuk van az agyban, a skizofrénia dopamin hipotézise elméletét erősíti.

Molekuláris biológiai módszerekkel sikerült a dopamin receptorok különböző szubtípusainak létét bizonyítani. A dopamin Dj receptor szubtípus legalább kétféle diszkrét formában volt kimutatható. A D2 receptor szubtípusnak kétféle formája van, míg a D3 receptor szubtípusnak legalább egy formája. A későbbiekben Van Tol és munkatársai: a Natúré (London), 350, 610 (1991) szakirodalmi helyen a D4 receptor szubtípust, míg Sunahara és munkatársai a Natúré (London), 350, 614 (1991) szakirodalmi helyen a D5 receptor szubtípust írták le.

Függetlenül jótékony antipszichotikus hatásuktól a klasszikus neuroleptikus ágensek, például a haloperidol gyakran felelősek akut extrapiramidális szimptómák és neuroendokrin zavarok kiváltása vonatkozásában. Ezek a mellékhatások amelyek nyilvánvalóan rontják a klasszikus neuroleptikumok klinikai alkalmazha-3 tóságát - feltételezhetően a D2 receptorok blokádjának tulajdoníthatók az agy corpus striatum részében. Van Tol és munkatársai a fentiekben említett publikációjukban utalnak arra, hogy a dopamin D4 receptor szubtípus vonatkozásában szelektíven ható vegyületek - miközben kevésbé hatnak a D2 szubtípusnál mentesek lehetnek vagy legalábbis kevésbé hajlamosak a klasszikus neuroleptikumokra jellemző mellékhatásoktól, illetve ilyen hatások kifejtésére, ugyanakkor megtartják előnyös antipszichotikus hatásukat.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek az agyban a dopamin receptor szubtípusok vonatkozásában antagonista hatásúak, előnyösen alkalmazhatók pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek továbbá szelektív aktivitást mutatnak a dopamin D4 receptor szubtípus vonatkozásában a többi dopamin receptor szubtípushoz, különösen a D2 szubtípushoz képest, ezért feltételezhetően kevesebb mellékhatást fejtenek ki, mint a klasszikus neuroleptikus hatóanyagok.

A 3 362 956 és 3 511 841 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan l-[(heterociklusos)-rövid szénláncú alkil]-4-(szubsztituált piperazin-származékokat ismertetnek, amelyeknél a heterociklusos rész többek között pirrolo[2,3-b]piridmilcsoportot (ezt a csoportot a leírásokban 7-aza-indolilcsoportként említik) jelenthet. Ezek a vegyületek a leírások szerint az autonóm idegrendszerrel, a kardiovaszkuláris rendszerre és a vázizomrendszerre a legkülönbözőbb depresszáns hatást fejtenek ki, így többek között pszichomotoros depresszánsként, szedatívumként, adrenolitikumként, a rektális hőmérsékletet csökkentőkként, görcsoldókként, vérnyomást csökkentő ágensekként és a szíverősséget fokozó ágensekként hasznosíthatók. Nincs azonban pontos utalás ezekben a szabadalmi leírásokban abban a tekintetben, hogy ezek a vegyületek hasznosíthatók lennének pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére, és még inkább nem található olyan utalás, hogy kevesebb mellékhatásuk lenne, mint a klasszikus neuroleptikus ágensek melléknek.

• ·

........ ···;

• · · · · φ φ

·..· ·..· :

-4így a jelen találmány kiterjed a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és prodrugjaik alkalmazására pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállításánál. Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

RÍ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-(l-6 szénatomosjalkoxi-, aril-(2-6 szénatomos)alkenil-, aril-(2-6 szénatomos)alkinil-, (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-, heteroaril-(l-6 szénatomosjalkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- vagy heteroaril-(2-6 szénatomos)alkinilcsoport; vagy jelentése olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amely adott esetben oxigénatomot foglal magába, amely piperazinrészt köt össze az R“ szubsztituenshez;

r2 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomosjalkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-(l-6 szénatomosjalkoxi-, aril-(2-6 szénatomos)alkenil-, aril-(2-6 szénatomos)alkinil-, (37 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-, heteroaril-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- vagy heteroaril-(2-6 szénatomos)alkinilcsoport;

R^, R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy szénhidrogén-, heterociklusos, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO2R^a, -SO2NR^aRb, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO2R^b, -COR^a, -CO2R^a vagy -CONR^aR^b képletű csoportot jelentenek; és

R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szénhidrogén- vagy heterociklusos csoport.

-5Ezek a vegyületek tehát felhasználhatók pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülhetnek tehát olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknél R.1 jelentése 1-4 szénatomot és adott esetben oxigénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoporttól (mely oxigénatom az R² csoporttal piperazinrészt köt össze) eltérő jelentésű, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.

Gyógyászati készítmények előállítása céljából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható sók. Hasznosíthatók azonban más sók a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállításánál. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak savaddiciós sók, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy a találmány értelmében alkalmazni kívánt vegyület oldatát egy gyógyászatilag elfogadható sav, például hidrogén-klorid, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, benzoesav, oxálsav, citromsav, borkősav, szénsav vagy foszforsav oldatával keverjük össze. Továbbá a találmány értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek hordozhatnak savas csoportokat is, így hasznosíthatók olyan gyógyászatilag elfogadható sók formájában, mint például az alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, így például kalcium- vagy magnéziumsók; és megfelelő szerves ligandumokkal képzett sók, például kvatemer ammóniumsók.

A szénhidrogén-csoport kifejezés alatt a jelen leírásban egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs, legfeljebb 18, célszerűen legfeljebb 15 és előnyösen legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. A célszerűen hasznosítható szénhidrogén-csoportokra példaképpen megemlíthetünk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-, aril-(l-6 szénatomosjalkil-, aril-(2-6 szénatomosjalkenil- és aril-(2-6 szénatomos)alkinilcsopor- 6tokat.

A heterociklusos csoport kifejezés alatt a leírásban legfeljebb 18 szénatomot és legalább egy heteroatomot, előnyösen oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportokat értünk. A heterociklusos csoport célszerűen legfeljebb 15 szénatomot, előnyösen legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, és előnyösen szénatomon át kapcsolódik a molekula további részéhez. A célszerűen alkalmazható heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetünk 3-7 szénatomos heterocikloalkil-, (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-, heteroaril-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- és heteroaril-(2-6 szénatomos)alkinilcsoportokat.

A szénhidrogén-csoport kifejezés jelentésén belül, illetve R, R1 és R² szubsztituensek definícióján belül a célszerűen alkalmazható alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. Jellegzetes példaként említhetjük a metii- és etilcsoportokat, továbbá az egyenes vagy elágazó láncú propil- és butilcsoportokat. Különösen előnyös alkilcsoportok a metii-, etil-, η-propil-, izopropil- és a terc-butilcsoport.

A szénhidrogén-csoport kifejezés jelentésén belül, illetve RÍ és R² szubsztituensek definícióján belül a célszerű alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok. Jellegzetes példaként említhetjük a vinil- és allil-csoportot.

A szénhidrogén-csoport kifejezés jelentésén, illetve R' és R² szubsztituensek definícióján belül a célszerű alkinilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok. Jellegzetes példaként említhetjük az etinil- és propargilcsoportot.

A célszerű cikloalkilcsoportok 3-7 szénatomot tartalmaznak. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil- és ciklohexilcsoportot.

A szénhidrogén kifejezés jelentésén, illetve R1 és R² szubsztituensek definícióján belül az árucsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil- és • ·

-7naftilcsoportot.

A szénhidrogén kifejezés jelentésén, illetve RJ és R.2 szubsztituensek definícióján belül aril-(l-6 szénatomos)alkilcsoportként példaképpen megemlíthetjük a benzil-, naftil-metil-, fenetil- és fenil-propilcsoportot.

A célszerű heterocikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az azetidinil-, pirrolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil- és tetrahidrofiirilcsoportot.

A heterociklusos csoport kifejezés jelentésén, illetve R1 és R- szubsztituensek definícióján belül a (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkilcsoportokra megemlíthetjük tetrahidrofuril-etilcsoportot.

A heterociklusos csoport kifejezés jelentésén, illetve RÍ és R~ helyettesítők definícióján belül a heteroarilcsoportokra célszerűen megemlíthetjük a piridil-, kinolil-, izokinolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, piranil-, furil-, benzofuril-, dibenzofuril-, tienil-, benztienil-, indolil-, indazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, oxadiazolil- és tiadiazolilcsoportokat.

A heterociklusos csoport kifejezés jelentésén, illetve R1 és R- szubsztituensek definícióján belül a heteroaril-(l-6 szénatomos)alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a tienil-metil-, piridil-metil-, pirimidinil-metil- és a pirazinilmetilcsoportot.

A szénhidrogén- és heterociklusos csoportok, illetve R1 és R^ szubsztituensek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több helyettesítővel, éspedig a következő helyettesítők közül megválasztott szubsztituenssel: 1-6 szénatomos alkil-, adamantil-, fenil-, aril-(l-6 szénatomos)-alkil-, halogén-, halogén^ 1-6 szénatomosjalkil-, amino-(l-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-oxi-, keto-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, nitro-, ciano-, karboxil-, (2-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (2-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil-, (2-6 szénato-8mos)alkil-karboníl-oxi-, aril-karbonil-oxi-, (2-6 szénatomos)alkil-karbonil-, aril-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-, -NR^VR^W, -NR^VCOR^W, -NRVCO2R^w, -NRVSO2R^w, -CH2NRVSO2R^W, -NHCONR^vR^w, -PO(OR^v)(OR^w), -CONR^VR^W, -SO2NR^VR^W és -CH₂SO₂NR^VR^W szubsztituensek, és az utóbbiakban R^v és R^w egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-6 szénatomos)alkilcsoportot jelentek.

A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, különösen klór atomot értünk.

A jelen találmány oltalmi köre magába foglalja a fentiekben ismertetett (I) általános képletü vegyületek prodrug-jainak alkalmazását is. Az ilyen prodrugok általában az (I) általános képletü vegyületek olyan funkcionális származékai, amelyek készséggel átalakulnak in vivő a kívánt (I) általános képletü vegyületté. A célszerűen hasznosítható prodrug származékok kiválasztására és előállítására hagyományos módszereket ismertetnek például a Design of Prodrugs című könyvben, amely Bundgaard, H. szerkesztésében az Elsevier kiadó gondozásában 1985-ben jelent meg.

Ha a találmány értelmében alkalmazott vegyületeknek legalább egy aszimmetriacentrumuk van, akkor enantiomerek formájában lehetnek. Ha a találmány értelmében alkalmazott vegyületeknek két vagy több aszimmetriacentruma van, akkor ráadásul diasztereoizomerek formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy az össze ilyen izomert és ezek keverékeit hasznosíthatjuk a találmány értelmében.

Célszerűen az R szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom.

Célszerűen az R1 szubsztituens jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, különösen hidrogénatom.

Ha R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben oxigénatomot is tartalmaz, mely az R- cső• · •· ··· · • · « · · - · ♦ ·· ·«·« .«· ·_φ>· ;

-9porthoz piperazinrészt kapcsol, akkor ez az alkiléncsoport célszerűen metilén-, etilén- vagy oxametiléncsoport.

R² célszerűen 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil- és heteroarilcsoportot jelent, mely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet. R- jelentésében az adott esetben jelenlévő szubsztituensekre példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, továbbá az 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, karboxil-, (2-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, nitro-,

1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, (1-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil- és a di(l-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkilcsoportokat.

R- jelentésében közelebbről megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, fenil-, metil-fenil-, etil-fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, diklór-fenil-, bróm-fenil-, jód-fenil-, trifluor-metil-fenil-, hidroxi-fenil-, hidroxi-metil-fenil-, metoxifenil-, etoxi-fenil-, metoxi-metil-fenil-, metilén-dioxi-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, etoxi-karbonil-fenil-, nitro-fenil-, dimetil-amino-fenil-, dimetil-amino-metil-fenil-, benzil-, klór-benzil-, fenetil-, fenoxi-etil-, metilpiridil-, klór-piridil-, izokinolil-, indolil-, metil-indolil-, indazolil- és benztienilcsoportot.

R^, r4 és R^ szubsztituensek jelentésére célszerűen megemlíthetjük a hidrogén- vagy halogénatomokat vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi- és (2-6 szénatomos)alkil-karbonilcsoportokat. Különösen célszerűen ezek a helyettesítők hidrogén-, fluorvagy klóratomot vagy metil-, metoxi- vagy benzil-oxicsoportot jelentenek.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek egy előnyös alcsoportját alkotják a (HA) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és prodrug-jai. A (HA) általános képletben • · · · • ·· · • · • · ·♦ · • · ·· ·· ··· ·«

- 10n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

r10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom;

R13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxivagy (2-6 szénatomos)alkil-karbonilcsoport; és

RÍ7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi-, (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-, karboxil-, (2-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (2-6 szénatomos)alkil-karbonil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, amino-(l-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil- vagy di( 1-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkilcsoport.

R13 jelentése különösen előnyösen hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy benzil-oxicsoport, különösen hidrogénatom.

Rí? jelentésére megemlíthetjük közelebbről a hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metil-, etil-, trifluor-metil-, hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, metoxi-metil-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, nitro-, dimetil-amino- és a dimetil-amino-metilcsoportot.

A találmány értelmében alkalmazható vegyületek egy másik alcsoportját alkotják a (IIB) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és prodrug-jaik. A (IIB) általános képletben m értéke 1, 2 vagy 3, továbbá R¹⁰, R¹³ és Rí? jelentése a (HA) általános képletnél megadott.

A találmány értelmében alkalmazható vegyületek egy további alcsoportját alkotják a (IIC) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóik és prodrug-jai. A (IIC) általános képletben n, RÍ® és R^³ jelentése a (IIA) általános képletnél megadott, míg W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport, és az utóbbi négy képletben • · ··· ·

V jelentése nitrogénatom vagy metincsoport; R¹⁷ jelentése a (HA) általános képletnél megadott; R18 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és r27 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(l-6 szénatomos)alkil-aminocsoport.

Célszerűen R²⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, különösen metilcsoport vagy klóratom.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek egy további alcsoportját alkotják a (IID) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és prodrugjai. A (IID) általános képletben

X jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport,

Y jelentése kémiai kötés vagy oxigénatom; továbbá

R¹⁰, R¹³ és Rí⁷ jelentése a (IIA) általános képletnél megadott.

A (I) általános képlet által definiált vegyületcsoportba tartozó vegyületek közül egyesek új vegyületek. A találmány értelmében alkalmazásra kerülő új vegyületek alcsoportjait alkotják a (IIB), (IIC) és (IID) általános képletű vegyületek, valamint sóik és prodrug-jaik. A találmány értelmében alkalmazásra kerülő új vegyületek egy külön alosztályát alkotják azok, amelyeknek különösen előnyös szelektív antagonista hatásuk van a dopamin D4 receptor szubtípushoz képest, és így különösen előnyösen hasznosíthatók pszichotikus rendellenességek, például skizofrénia kezelésére és/vagy megelőzésére a klasszikusan használt neuroleptikus hatóanyagok alkalmazása esetén jelentkező mellékhatásoknál jóval kevesebb mellékhatással a (HE) általános képletű vegyületek, valamint sóik és prodrug-jaik. A (IIE) általános képletben R^³ jelentése a (IIA) általános képletnél megadott, míg R³⁷ jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport. A találmány továbbá a következő új vegyületekre, valamint sóikra és prodrug-jaikra vonatkozik:

3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

• ·· ·

3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

3-(4-benzil-piperazin- l-il)-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3_[4-(4-etil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

3-[4-(4-etoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm; 3-[4-(3,4-diklór-fenil)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm; 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazm- l-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(5-klór-pirid-2-il)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(3-izokinolil)-piperazin- l-il]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(5-indolil)-piperazin-1-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridm; 3-[4-(4-jód-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm; 3-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

- [4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin;

3-[4-(4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo[2,3 -b]-piridin;

- [4-( l-metil-indol-5-il)-piperazm-1 -il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

3-[4-(mdazol-5-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

3-[4-(4-etoxi-karbonil-feml)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

- [4-(4-karboxi-fenil)-piperazin-1-il]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin;

-[4-(3-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo[2,3 -b]-piridin;

3-[4-(2-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

3-[4-(3,4-metilén-dioxi-feml)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

-[4-(4-bróm-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin;

3-[4-(4-metoxi-karboniI-fenil)-piperazm-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin;

3-[4-(4-hidroxi-metil-fenil)-piperazm-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm; 3-[4-(5-metil-pirid-2-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazm-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin;

- [4-(benzotiofén-2-il)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo[2,3 -b]-piridin;

- 13 3-[4-(benzotiofén-3 -il)-piperazin-1 - il]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)-metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino [ 1,2-a]kinolin;

8-klór-3-[(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)-metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazinof 1,2-a]kinolin;

8-klór-3-[(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)-metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[2, l-c]-l,4-benzoxazin;

3-[4-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

-[4-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin; és

-(1,2,3,4,10,1 Oa-hexahidro-pirazino[ 1,2-a]indol-2-il)-metil-1 H-pirrolo-[2,3 -b]piridin.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több új találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinációban. Előnyösen az ilyen készítmények olyan dózisegységek formájában kerülnek előállításra, mint például a tabletták, pirulák, kapszulák, porok, granulák, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, adagolható aeroszolok vagy folyékony permetek, cseppek, ampullák, autoinjektálható eszközök vagy kúpok; és ezek a készítmények orális, parenterális, intranazális, szublingvális vagy rektális beadásra, illetve inhalálás vagy belélegzés útján való alkalmazásra hasznosíthatók. Alternatív módon a találmány szerinti készítmények elkészíthetők egyszer egy héten vagy egyszer egy hónapban való alkalmazásra képes formában, például úgy, hogy a hatóanyag egy oldhatatlan sóját, például dekanoátsóját intramuszkuláris injektálásra alkalmas depot-készítménnyé lehet alakítani. Szilárd halmazállapotú készítmények, például tabletták előállítása céljából a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal, például hagyományos tablettázó komponensekkel, így például kukoricakeményítővel, laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal vagy gyantákkal és egyéb, gyógy- 14szergyártásra hasznosítható hordozóanyaggal, például vízzel keverjük össze, mikor olyan szilárd halmazállapotú készítményt kapunk, amely homogén keverékben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet vagy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját. Ha az ilyen készítmények esetében homogenitásról beszélünk, az alatt azt értjük, hogy a hatóanyag egyenletesen van eloszlatva a készítményen belül, vagyis a készítmény egyszerűen kisebb adagokra osztható, azaz például tablettákká, pirulákká és kapszulákká. Az ilyen szilárd elöformulázott készítmény tehát például 0,1-500 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó dózisegységekké formulázható. A találmány szerinti tabletták vagy pirulák megfelelő bevonattal lehetnek ellátva vagy más módon lehetnek kialakítva abból a célból, hogy a nyújtott hatás előnyeit lehessen biztosítani. így például a tabletta vagy pirula tartalmazhat egy úgynevezett belső dózist és egy külső dózist, az utóbbit például az előbbi külsején kialakítva. A két komponenst olyan réteg választhatja el, amely képes a gyomor lebontó hatásának ellenállni és így lehetővé teszi a belső dózis vagy komponens bejutását érintetlenül a duodénumba vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulást. Az ilyen, a gyomor lebontó hatásának ellenálló réteg vagy bevonat kialakítható a legkülönbözőbb anyagokból, például polimer savakból és ezek keverékeiből, így például sellakból, cetil-alkoholból és cellulóz-acetátból.

A találmány szerinti új készítmények elkészíthetők olyan, folyékony halmazállapotú formában is, amelyek orálisan vagy injektálás útján adagolhatok, így például vizes oldatok, alkalmasan ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és ízesített emulziók formájában, valamint elixírek formájában. Az emulziókhoz hasznosíthatunk emészthető olajokat, például gyapotmag-olajat, szézámolajat, kókuszdióolajat vagy földimogyoróolajat. A vizes szuszpenziókhoz alkalmazható diszpergálószerekre vagy szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetünk szintetikus és természetes gyantákat, például tragakangyantát, akácmézgát, alginátot, dextránt, nátrium-karboxil-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy zselatint.

A skizofrénia kezelése céljából a célszerűen alkalmazandó napi dózis 0,01 ........ ··*;

• · ·* ·*·. : : .·

- 15 250 mg/kg, előnyösen 0,05 - 100 mg/kg és különösen előnyösen 0,05-5 mg/kg. A vegyületek beadhatók naponta egy-négy alkalommal.

Az (I) általános képletű vegyületek, beleértve az új vegyületeket is, előállíthatok úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyűlettel - a képletekben Rl, r2, r3, r4 és R^ jelentése a korábban megadott, míg RP jelentése a korábban megadott R helyettesítő jelentésével azonos vagy egy alkalmas védőcsoportot jelent - reagáltatunk lényegében ekvimoláris mennyiségű formaldehid jelenlétében, majd szükséges esetben az RP védőcsoportot eltávolítjuk, és ezután kívánt esetben szokásos módon N-alkilezést hajtunk végre az R szubsztituens bevitele céljából.

A reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket vizes ecetsavban keverjük, ideálisan egy puffer, például nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékleten.

A formaldehidet hasznosíthatjuk paraformaldehid vagy pedig egy közömbös oldószerrel készült formaldehid-oldat, így például 37 %-os vizes formaldehidoldat formájában.

Ha jelen van, akkor a RP védőcsoport célszerűen egy acilcsoport, például acetilcsoport, amely egyszerűen eltávolítható szükséges esetben erősen bázikus körülmények között végzett kezelés útján, például nátrium-metiláttal metanolban. Alternatív módon az RP védőcsoport lehet egy karbamoilcsoport, például terc-butoxi-karbonilcsoport, amely egyszerűen eltávolítható szükséges esetben enyhén savas körülmények között végzett kezeléssel.

Egy alternatív módszer értelmében az (I) általános képletű vegyületek, beleértve az új vegyületeket is, előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyűlettel - az utóbbiban RÁ RÁ r5 és RP jelentése a korábban megadott, míg L jelentése alkalmas kilépőcsoport reagáltatunk, majd szükséges esetben a RP védőcsoportot eltávolítjuk és ezután kívánt esetben szokásos módon végzett N-alkilezéssel az R helyettesítőt beviszszük.

···· ·· «

- 16A L kilépőcsoportra célszerű példaképpen említhetünk halogénatomokat, így például klór- vagy brómatomot, vagy pedig dialkil-aminocsoportokat, például dimetil-aminocsoportot.

Ha L jelentése halogénatom, akkor a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását egyszerűen végrehajthatjuk úgy, hogy a reakciópartnereket bázikus körülmények között egy alkalmas oldószerben keverjük, például káliumkarbonát jelenlétében Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy pedig trietíl-amin jelenlétében tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben. Ha L jelentése dialkil-aminocsoport, akkor a reagáltatást egyszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket egy közömbös oldószerben, például toluolban melegítjük, jellegzetesen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.

Ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, akkor a (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk a következőkben ismertetésre kerülő példákban ismertetett módszerekkel analóg módon vagy pedig a szakirodalomból jól ismert módszerekkel.

Szakember számára érthető, hogy a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyület átalakítható egy másik (I) általános képletű vegyűletté a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. így például egy, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület R helyén

1-6 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletté alakítható egy alkil-jodiddal, például metil-jodiddal végzett kezelés útján, jellegzetesen bázikus körülmények között, például nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban, vagy pedig trietil-amin jelenlétében acetonitrilben. Továbbá egy, R² helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítható egy megfelelő alkil-észterből szokásos észterhasítási módszerekkel, jellegzetesen egy bázissal, így például nátrium-hidroxiddal egy rövid szénláncú alkanolban, például etanolban végzett kezelés útján. Hasonló módon egy, R² helyén alkil-észter- vagy karboxamidocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület átalakítható egy megfelelő hidroxi-metil- vagy amino-metil-származékká egy alkalmas redukáló-

- 17szerrel, például diizobutil-aluimiüum-hidriddel vagy lítium-aluminium-hidriddel végzett redukálás útján.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő, fentiekben ismertetett előállítási eljárások során sztereoizomerek képződhetnek, és ezek az izomerek egymástól elválaszthatók hagyományos módszerekkel, például preparativ kromatográfiás úton. Előállíthatok továbbá a célvegyületek racém elegyek formájában vagy pedig az egyes enantiomerek formájában enantiospecifikus szintézismódszerekkel vagy rezolválással. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók például a megfelelő enantiomerekké olyan szokásos módszerekkel, mint a preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatográfia, vagy pedig diasztereomer párok képzése útján egy optikailag aktív savval végzett sóképzéssel, majd frakcionált kristályosítás és a szabad bázis felszabadítása útján. E célra optikailag aktív savként használhatunk például (-)-di-p-toluoil-D-borkősavat és/vagy (+)-di-p-toluoil-L-borkősavat. A vegyületek rezolválhatók továbbá diasztereomer-észterek vagy amidok képzése, majd kromatográfiás elválasztás és a királis rész eltávolítása útján.

A fentiekben ismertetett szintézismódszerek bármelyikének végrehajtása során szükséges és/vagy kívánatos lehet valamely, a reakcióban részt vevő molekula érzékeny vagy reakcióképes csoportjának megvédése. Ez elérhető hagyományos védőcsoportokkal, például a következő szakirodalmi helyek valamelyikében ismertetett védőcsoportokkal: Protective Groups in Organic Chemistry, a könyv McOmie, J.F.W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban jelent meg; Greene, T.W. és Wuts, P.G.M.: Protective Groups in Organic Synthesis, a könyv John Wiley & Sons kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg. A védőcsoportokat a későbbiekben az e célra jól ismert módszerekkel távoli thatjuk el.

A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek hatékonyan inhibitálják a pHJ-spiperone kötődését klónozott sejtvonalakban kifejezett hu►··· 99 • · « • · ' · · ·· ···· . ···;

····,' ·· «· z

- 18mán dopamin D4 receptor szubtípusokhoz. r^Hl-spiperone kötésének tanulmányozása

PBS-ben humán dopamin D4 receptor szubtípust kifejező klónozott sejtvonalakat különítünk el, majd lízisnek vetünk alá 10 mmólos, 5 mmól magnéziumszulfátot tartalmazó Tris-Hcl-pufferben (pH=7,4) 20 percen át jégen. A membránokat ezután 50 000 g értéknél centrifugáljuk 15 percen át 4 °C hőmérsékleten, majd a kapott pelleteket újraszuszpendáljuk meghatározáshoz alkalmazott pufferben 20 mg/ml nedves tömegarányban. A meghatározáshoz használt puffer olyan 50 mmólos Tris-HCl puffer, amelynek pH-értéke 7,4, továbbá 5 mmól EDTA-t,

1,5 mmól kalcium-kloridot, 5 mmól magnézium-kloridot, 5 mmól káliumkloridot, 120 mmól nátrium-kloridot és 0,1 % aszkorbinsavat tartalmaz. Az inkubálásokat 60 percen át szobahőmérsékleten (22 °C) végezzük 0,05-2 nanomól [²H]-spiperon vagy 0,2 nanomól ugyanilyen anyag jelenlétében a helyettesítési vizsgálatoknál, és a helyettesítési vizsgálatot 20-100 pg fehérje adagolása útján végezzük 0,5 ml-es végső meghatározási térfogatban. Az inkubálási gyors szűréssel fejezzük be olyan nagy GF/B szűrőn, amelyet előzetesen 0,3 %os PEI-oldatban előáztattunk, majd a szűrőt 10 ml jéghideg 50 mmólos Tris-HClpufferrel (pH=7,4) mossuk. A specifikus kötést 10 pmól apomorfinnal határozzuk meg, és a radioaktivitást LKB béta-számlálóval mérjük. A kötési paramétereket nem-lineáris, a legkisebb négyzetek regressziós analízisével határozzuk meg, majd mindegyik vegyület esetében kiszámítjuk a Kj inhibiciós konstanst.

A következőkben ismertetésre kerülő példák szerinti vegyületek mindegyikét vizsgáljuk a fenti tesztben, és megállapíthatjuk, hogy a [²H]-spiperonnak a humán dopamin D4 receptor szubtípustól való helyettesítése vonatkozásában Kj értékük 1,5 pmól alatti.

1, példa

3-(4-Fenil-piperazin-l-íl)-metil-lH-pirroIo[2,3-b]piridin ml ecetsav és 2 ml víz elegyében feloldunk 1,63 g (10,0 mmól) 1-fenil-piperazint és 1,36 g (10,0 mmól) nátrium-acetát-trihidrátot, majd az így kapott ol-

- 19dathoz 0,9 ml (12 mmól) vizes formaldehidet adunk, és a kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük. Ezután 1,18 g (10 mmól) lH-pirrolo[2,3-b]-piridint adagolunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, majd 5050 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és térfogatát vákuumban az eredeti közel egynegyedére csökkentjük. A kicsapódott sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd toluolból átkristályosítjuk. így 1,20 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány citromszínű kristályok alakjában. Ezt az anyagot metanolból ismét átkristályosítjuk, amikor 207-209 °C olvadáspontú, halvány citromszínű tűkristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C48H20N4 képlet alapján: számított: C % = 73,94, H % = 6,90, N % = 19,16; talált: C % = 73,91, H % = 7,09, N % = 19,31.

NMR-spektrum δ_Η (DMSO-d₆): 2,53 (4H, t, J 5Hz, 2 · CH₂N), 3,10 (4H, t, J 5Hz, 2 · CH₂N), 3,68 (2H, s, indol-CH₂N), 6,75 (1H, t, J 7Hz, 4'-H), 6,89 (2H, d, J 8Hz, 2'-H, 6'-H), 7,04 (1H, dd, J 8, 4,5Hz, 5-H), 7,18 (2H, t, J 8Hz, 3’-H, 5'H), 8,05 (1H, dd, J 8, 1,5Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,5, 1,5Hz, 6-H) és 11,45 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 293 (M+l)⁺.

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is:

2. példa

3-(4-[4-Metoxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 213-214 °C (PhMe).

Elemzési eredmények a C49H22N4O képlet alapján: számított: C % = 70,78, H % = 6,88, N % = 17,38; talált: C % = 70,74, H % = 6,75, N % = 17,14.

NMR-spektrum (DMSO-dó): 2,49-2,53 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 2,98 (4H, m, 2 · piperazmil-CH₂), 3,66-3,67 (5H, m, CH₂ + OCH3), 6,77-6,86 (4H,

-20m, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,9, 4,6Hz), 5-H), 7,37 (1H, d, J 1,6Hz, ArH), 8,04 (1H, dd, J 7,9, 1,5Hz), 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,5Hz, 6H) és 11,46 (1H, széles s, NH);

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 323 (M+l)⁺.

3, példa

3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 153 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C49H22N4 képlet alapján: számított: C % = 74,35, H % = 7,03, N % = 18,17;

talált: C % = 74,48, H % = 7,24, N % = 18,29.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,36 (8H, széles s, 4 · CH2), 3,42 (2H, s, CH2),

3,60 (2H, s, CH₂), 7,01 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,19-7,31 (6H, m, ArH), 8,01 (1H, dd, J 7,8, 1,5Hz, 4-H), 8,17 (1H, dd, J 4,6, 1,5Hz, 6-H) és 11,41 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

4, példa

3-(4-[4-Etil-fenil]-piperazin-l-iI)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 216-217 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C20.H24N4 képlet alapján: számított: C % = 74,97, H % = 7,55, N % = 17,48;

talált: C % = 75,32, H % = 7,36, N % = 17,59.

NMR-spektrum δ_Η (DMSO-d₆): 1,12 (3H, t, J 7,6Hz, ArCH₂CH3), 2,50 (6H, m, ArCH2CH3 és 2 · piperazinil-CH2), 3,05 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,67 (2H, s, N-CH₂Ar), 6,81 (2H, d, J 8,6Hz, ArH), 7,03 (3H, m, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz 6-H) és 11,47(1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

5, példa

3-(4-[4-Klór-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin • · ·

-21 Olvadáspont: 226-227 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C18H19N4CI képlet alapján:

számított: C % = 66,15, H % = 5,86, N % = 17,14;

talált: C % = 65,77, H % = 5,78, N % = 17,26.

NMR-spektrum δρ[ (DMSO-dg): 1,12 (3H, t, J 7,6Hz, ΑτΟΕ^ΟΗβ), 2,50 (6H, m, ArCH2CH3 és 2 · piperazinil CH2), 3,05 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,67 (2H, s, N-CH₂Ar), 6,81 (2H, d, J 8,6Hz, ArH), 7,03 (3H, m, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

6. példa

3-(4_[4-Etoxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1. lépés: 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin

2,40 g (13,5 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin 60 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,13 g (14,3 mmól) di-terc-butildikarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 2,76 g (74 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk vöröses színű csapadék alakjában.

NMR-spektrum δ_Η (CDC1₃): 1,48 (9H, s, C(CH₃)₃), 2,99 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,58 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 5,18 (1H, széles s, ArOH),

6,77 (2H, m, ArH) és 6,85 (2H, m, ArH).

2, lépés: l-(4-Etoxi-fenil)-piperazin

1,64 g (5,89 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin és 0,90 g (6,51 mmól) kálium-karbonát 15 ml dimetil-formamiddal készült keverékéhez hozzáadunk 0,48 ml (6,43 mmól) bróm-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, ezt követően pedig további 1,63 g (11,8 mmól) kálium-karbonátot és 0,48 ml (6,43 mmól) bróm-etánt adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 150 ml vízbe • · ·

-22öntjük. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor 1,71 g mennyiségben kapott vöröses színű csapadékot feloldjuk 20 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml 1 M sósavoldatban, majd a kapott oldatot 25-25 ml diklór-metánnal kétszer mossuk. A vizes fázist ezután 30 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,03 g (89 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk bézs színű csapadék alakjában.

NMR-spektrum δ_Η (CDC1₃): 1,38 (3H, t, J 7,0Hz, ArCH₂CH₃), 1,84 (1H, széles s, NH), 3,04 (8H, s, 4 · piperazinil-CH2), 3,98 (2H, q, J 7,0Hz, ArCH₂CH₃) és 6,82-6,91 (4H, m, ArH).

3, lépés: 4-(4-[4-Etoxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridm

0,40 g (2,28 mmól), Robison, M.M. és Robison, B.L. által a J. Am. Chem. Soc., 77, 457 (1955) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin és 0,495 g (2,40 mmól) l-(4-etoxi-fenil)-piperazin 10 ml toluollal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a kristályos terméket összegyűjtjük. Végül metanolból végzett átkristályosítás után 0,513 g (67 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 179-180 °C.

Elemzési eredmények a C₂oH₂4N40 képlet alapján: számított: C % = 71,40, H % = 7,19, N % = 16,65; talált: C % = 71,27, H % = 7,19, N % = 19,59.

NMR-spektrum Ő_H (DMSO-dó): 1,27 (3H, t, J 7,0Hz, ArOCH₂CH₃), 2,52 (4H,

-23 m, 2 · piperazinil-CH2), 2,98 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,67 (2H, s, CH2N);

3,92 (2H, q, J 7,0Hz, ArOCH₂CH₃), 6,80 (4H, m, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,37 (1H, d, J 2,1Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,3Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,3Hz, 6-H) és 11,46 (1H, széles s, NH) Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 337 (M+l)⁺.

7, példa

3-(4-[4-Dimetil-amino-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1. lépés: l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(dimetil-ammo-fenil)-piperazm

2,96 g (14,3 mmól) l-(4-iíitro-fenil)-piperazin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 3,11 g (14,2 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk, 4,37 g mennyiségben sárga színű csapadékot kapva. Ezt azután 200 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 3,2 ml (43 mmól) mennyiségben 37 %-os vizes formaldehid-oldatot és 0,40 g mennyiségben 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezt követően a reakcióelegyet Parrberendezésben maximum 50 font/négyzethüvelyk nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. Ezután további 1,0 ml vizes formaldehidet és 0,10 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át hidrogénezzük. Ezt a műveletet megismételjük a kívánt termék tökéletes képződésének biztosítása céljából. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, a kapott olajat pedig szilikagélen kezeljük etil-acetátban. Végül a reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk, amikor 4,25 g (98 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szürkésfehér kristályos csapadékként.

NMR-spektrum δ_Η (DMSO-d₆): 1,41 (9H, s, C(CH₃)₃), 2,78 (6H, s, N(CH₃)₂),

2,89 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,44 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 6,68 (2H, m, ArH), és 6,84 (2H, m, ArH).

2, lépés: l-(4-Dimetil-amino-fenil)-piperazin

2,01 g (6,58 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(dimetil-amino-fenil)-pipe• · · · · ·

-24razin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml trifluorecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékhoz óvatosan hozzáadunk 100 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot, majd 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,14 g (84 %) mennyiségben krémszínű csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum 5h (DMSO-d^): 2,77 (6H, s, N(CH3)2), 2,79 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 2,86 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 6,68 (2H, m, ArH) és 6,82 (2H, m, ArH).

3, lépés: 3-(4-[4-Dimetil-amino-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

0,4450 g (2,54 mmól) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin és 0,55 g (2,68 mmól) l-(4-dimetil-amino-fenil)-piperazin 20 ml toluollal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a képződött csapadékot összegyűjtjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 0,382 g (45 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 199-201 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C20H25N5 képlet alapján: számított: C % = 71,61, H % = 7,51, N % = 20,88; talált: C % = 71,32, H % = 7,37, N % = 20,71.

NMR-spektrum (DMSO-dő): 2,52 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 2,76 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,95 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (2H, s, CH₂N), 6,66 (2H, m, ArH), 6,80 (2H, m, ArH), 7,03 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz), 7,35 (1H, d, J 2,0Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,5Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,41 (1H, széles s, NH);

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 336 (M+l)⁺.

·· · · • ·

8. példa

3-(4-[3,4-Diklór-fenil-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

O.p.: 219-220 °C.

Elemzési eredmények a C48H18CI2N4 képlet alapján: számított: C % = 59,84, H % = 5,02, N % = 15,51; talált: C % = 60,05, H % = 5,18, N % = 15,32.

NMR-spektrum őjj (DMSO-dg):

2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,15 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (2H, s, CH₂N), 6,89 (1H, dd, J 2,9, 9,0Hz, 6'-H), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,09 (1H, d, J 2,9Hz, 2'-H), 7,36 (2H, m, 2-H, 5'-H), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,5Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H), 11,48 (1H, széles s, NH);

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 361 [(M+l)⁺, ³^C1₂J.

9. példa

3-(4-[Metoxi-fenil-piperazin-l-il)-metiI-l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin °C-on 1,06 g (3,29 mmól) 3-(4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,13 g (4,3 mmól) 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 0,22 ml (3,53 mmól) metil-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először 5 térfogat%, majd ezután 7,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. így 0,87 g (79 %) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után 92-94 °C olvadáspontú, finom tűkristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C20H24N4O képlet alapján:

·· ·· ····

-26számított: C % = 71,40, H % = 7,19, N % = 16,65; talált: C % = 71,25, H % = 7,18, N % = 16,49.

NMR-spektrum δπ (DMSO-dg): 2,65 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,09 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,74 (2H, s, CH₂N), 3,75 (3H, s, ArOCH₃), 3,87 (3H, s, N-CH3), 6,85 (4H, m, ArH), 7,05 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz), 5-H), 7,15 (1H, széles s, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,5Hz), 4-H) és 8,33 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H). Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH₃) 337 (M+l)⁺.

10, példa

3-(4-[5-Klór-2-piridil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

10,0 g (67,6 mmól) 2,5-diklór-piridin és 58,1 g (675 mmól) piperazin keverékét 165 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűlni hagyjuk, 200 ml diklór-metánnal feliszapoljuk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet ezután vákuumban bepároljuk, majd a műveletsort megismételjük. A szűrlet bepárlásakor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá kétszer, az eluálást 1 % ammóniát és 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. így 12,25 g (92 %) mennyiségben l-(5-klór-2-piridil)-piperazint kapunk cser színű csapadékként. Ebből a csapadékból 0,484 g-ot (2,45 mmól) hozzáadunk 0,392 g (2,24 mmól) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin 10 ml toluollal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd a kikristályosodott terméket kiszűrjük. Toluolból végzett átkristályosítás után 0,229 g (31 %) mennyiségben a 196-198 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C47H18CIN5 · 0,1 PhMe képlet alapján: számított: C % = 63,08, H % = 5,62, N % = 20,78; talált: C % = 63,16, H % = 5,60, N % = 21,18.

NMR-spektrum δπ (DMSO-dg): 2,46 (4, t, J 5,0Hz, 2 · piperazinil-CH₂), 3,45 (4H, t, J 5,0Hz, 2 · piperazmil-CH₂), 3,67 (2H, s, CH₂N), 6,82 (1H, d, J 9,1Hz, 3'-H), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,37 (1H, d, J 2,1Hz, 2-H), 7,56 (1H, dd, • ·

-27J 9,1, 2,7Hz, 4'-H), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,08 (1H, d, J 2,7Hz, 6'-H),

8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H) és 11,46 (1H, széles s, NH). Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 328 [(M+l)⁺, 35q].

11. példa

3-(4-[3-Izokinolil]-piperazin-l-il)-metiI-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

A cím szerinti vegyület az előző példában ismertetett módon állítható elő 3-hidroxi-izokinolinból leszármaztatható trifluor-metán-szulfonát-származékból. Olvadáspont: 246-248 °C (bomlik) EtOH.

Elemzési eredmények a C21H21N5 · 0,35H₂O képlet alapján: számított: C % = 72,12, H % = 6,25, N % = 20,02; talált: C % = 72,15, H % = 6,11, N % = 19,92.

NMR-spektrum őjq (DMSO-dő): 2,55 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,51 (4H, m, 2 · piperazmil-CH₂), 3,70 (2H, s, CH₂N), 6,94 (1H, s, 4'-H), 7,05 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz), 5-H), 7,28 (1H, m, 6'-H vagy 7'-H), 7,39 (1H, s, 2-H), 7,52 (1H, m, 7'-H vagy 6'-H), 7,64 (1H, m, 5'-H vagy 8'-H), 7,85 (1H, m, 8'-H vagy 5'-H), 8,08 (1H, dd, J 7,8, 1,5Hz, 4H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,48 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 344 (M+l)⁺.

12, példa

3-(4-[5-Indolil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1. lépés: l-(5-Indolil)-piperazin

2,53 g (19,1 mmól) 5-amino-indol 30 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,60 g (20,2 mmól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 2,14 g (20,2 mmól) nátriumkarbonátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml 1 M sósavoldatban, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk 30 ml • ·

-284 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia elegyét használva. így 0,71 g (18 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk krémszínű csapadékként.

NMR-spektrum őh (DMSO-d^): 2,94 (4H, m, 2 · piperazinil-CEl·?), 3,00 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 6,29 (H, m, 3-H), 6,84 (1H, dd, J 9,0, 2,0Hz, 6-H), 7,00 (1H; d, J 2,0Hz, 2-H), 7,24 (2H, m, 4-H, 7-H) és 10,82 (1H, széles s, NH).

2, lépés: 3-(4-[5-Indolil]-piperazin-1 -il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

0,23 g (1,33 ml) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin és 0,27 g (1,34 mmól) l-(5-indolil)-piperazin 20 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában 16 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a kivált csapadékot összegyűjtjük. Ezután flash-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 90:8:1 térfogatarányú elegyét használva. A kromatografálást még egyszer megismételjük, amikor 0,14 g (32 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként. Metanolból végzett átkristályosítás után 232,5 - 233 °C olvadáspontú tűkristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C20H21N5 képlet alapján: számított: C % = 72,09, H % = 6,41, N % = 21,02; talált: C % = 72,14, H % = 6,29, N % = 21,07.

NMR-spektrum Sr (DMSO-dó): 2,56 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,02 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,69 (1H, s, CH₂N), 6,27 (1H, m, 3’-H), 6,83 (1H, dd, J 8,8, 2,1Hz, 6’-H), 6,97 (1H, m, 2'-H), 7,05 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,22 (2H, m, 4'-H, 7'-H), 7,38 (IH, d, J 2,1Hz, 2-H), 8,06 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H), 10,77 (1H, széles s, NH) és 11,46 (1H, széles s NH). Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 322 (M+l)⁺.

• · · ··· • · · · · · · • · 9 99 · 9 9 9 9

13. példa

3-(4-[4-Jód-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 223-225 °C (bomlik) (MeOH).

Elemzési eredmények a C18H19N4 képlet alapján: számított: C % = 51,69, H % = 4,58, N % = 13,39;

talált: C % = 51,85, H % = 4,50, N % = 13,12.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,10 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (2H, s, CH₂N), 6,74 (2H, d, J 9,0Hz), ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,37 (1H, d, J 2,0Hz, 2-H), 7,46 (2H, d, J 9,0Hz), ArH), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,4Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 419 (M+l)⁺.

14. példa

3-(4-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il)-metiI-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 247-250 °C (bomlik) (MeOH).

Elemzési eredmények a C49H19F3N4 képlet alapján: számított: C % = 63,32, H % = 5,31, N % = 15,55;

talált: C % = 63,44, H % = 5,29, N %= 15,38.

NMR-spektrum őpj (DMSO-d^): 2,51 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,26 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,68 (2H, s, CH₂N), 7,04 (3H, m, 5-H + 2 · ArH), 7,38 (1H, széles s, 2-H), 7,48 (2H, d, J 8,6Hz, ArH), 8,05 (1H, széles d, J 8Hz, 4-H), 8,20 (1H, m, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 361 (M+l)⁺.

15. példa

3-(4-[2-Fenoxi-etil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 143 °C (EtOAc).

Elemzési eredmények a C₂oH₂4N40 képlet alapján;

számított: C % = 71,40, H % = 7,19, N % = 16,65;

-30talált: C % = 71,39, H % = 7,19, N % = 16,35.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,40 (4H, széles s, 2 · CH₂), 2,47 (4H, széles s, 2 · CH₂), 2,66 (2H, t, J 5,8Hz, NCH₂CH₂O), 3,60 (2H, s, CH₂), 4,03 (2H, t, J 5,8Hz, NCH₂CH₂O), 6,89 (3H, m, ArH), 7,03 (H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,26 (2H, t, J 3,4Hz, ArH), 7,32 (1H, d, 2,1Hz, 2-H), 8,00 (H, dd, J 7,8, 1,2Hz, 4-H),

8.18 (H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,42 (H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 337 (M+l)⁺.

16, példa

3-(4-[4-Metil-feniI]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 220-222 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a Cj9H₂₂N4 képlet alapján: számított: C % = 74,48, H % = 7,24, N % = 18,29; talált: C % = 74,24, H % = 7,12, N % = 18,32.

NMR-spektrum őj_[ (DMSO-dg): 2,18 (3H, s, ΑτΟΗβ), 2,04-2,58 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,04 (4H, t, J 4,8Hz, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (2H, s, NCHAr), 5,79 (2H, d, J 8,5Hz, ArH), 6,99 (2H, d, J 8,5Hz, ArH), 7,03 (1H, dd, J

7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,36 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,3Hz, 4-H),

8.19 (1H, dd, J 4,7 1,5Hz, 6-H) és 11,45 (1H, széles s, N-H).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

17. példa

3-(4-[4-Fluor-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirroIo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 214-216 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C48H19N4F képlet alapján: számított: C % = 69,66, H % = 6,17, N % = 18,05; talált: C % = 69,42, H % = 6,29, N % = 17,91.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,49-2,53 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,04 (4H, t, J 4,8Hz, 2 · piperazinil-CH₂), 3,68 (2H, s, NCH₂Ar), 6,88-6,93 (2H, m, ArH), 6,98-7,05 (3H, m, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,3Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,3Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

« ·

-31 Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 331 (M+l)⁺.

18. példa

3-(4-[l-Metil-5-indoIil]-piperazin-l-i!)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1. lépés: l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-( l-metil-5-indolil)-piperazin

0,41 g (2,04 mmól) l-(5-indolil)-piperazin dimetil-formamid és tetrahidrofürán 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 0,46 g (2,11 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott maradékot 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 0,068 g (2,27 mmól) 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,14 ml (2,25 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet 90 percen át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először etil-acetát és petroléter 1:3, majd ezután 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,218 g (34 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyantás csapadékként. NMR-spektrum δ_Η (DMSO-dö): 1,49 (9H, s, C(CH₃)₃), 3,08 (4H, t, J 4,8Hz, 2 · piperazinil-CH2), 3,62 (4H, t, J 4,8Hz, 2 · piperazinil-CH2), 3,76 (3H, s, NCH3), 6,39 (1H, d, J 3,0 Hz, 3'-H), 7,00 (2H, m, 2-H, 5-H) és 7,24 (1H, d, J 9,1 Hz, 7-H).

2. lépés: 3-(4-(l-Metil-5-indolil]-piperazin-1 -il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

0,2102 g (0,666 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(l-metil-5-indolil)-piperazin 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, • ·· ·

-32majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 20 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. Ezután 20-20 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az extraktumokat 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot 5 ml toluolban újra oldjuk, majd az oldathoz 0,1136 g (0,648 mmól) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a kivált csapadékot elkülönítjük. Ezután a csapadékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 120:8:1, majd 90:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,1433 g (64 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk sárga színű csapadékként. Metanolból végzett átkristályosítás után 222-223 °C olvadáspontú, halványsárga színű tűkristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C21H23N5 képlet alapján: számított: C % = 73,02, H % = 6,71, N % = 20,27; talált: C % = 72,81, H % = 6,81, N % = 20,17.

NMR-spektrum őjq (DMSO-d^): 2,57 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,03 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,69 (2H, s, CH₂N), 3,71 (3H, s, N-CH3), 6,25 (1H, d, J 2,9Hz, 3'-H), 6,89 (1H, dd, J 8,9, 2,1Hz, 6'-H), 6,98 (1H, d, J 2,0Hz, 2-H vagy 4'H), 7,05 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,18 (1H, d, J 2,9Hz, 2’-H), 7,26 (1H, d, J 8,9Hz, 7'-H), 7,38 (1H, d, J 2,1Hz, 4'-H vagy 2-H), 8,07 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H) és 11,46 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 346 (M+l)⁺.

19, példa

3-(4-[5-Indazolil]-piperazín-l-il)-metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

A cím szerinti vegyület a 12. példa szerinti 3-(4-[5-indolil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridirmel analóg módon állítható elő.

···· ··

··· ·

-33Olvadáspont: 238-239.5 °C. (bomlik) (MeOH).

Elemzési eredmények a C49H20N6 képlet alapján: számított: C % = 68,65, H % = 6,06, N % = 25,28;

talált: C % = 68,39, H % = 6,07, N % = 25,34.

NMR-spektrum ör (DMSO-dg): 2,57 (4 H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,06 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,70 (2H, s, CH₂N), 7,05 (2H, m, 5-H, 4'-H), 7,15 (1H, dd, J 9,1, 2,1Hz, 6'-H), 7,38 (2H, m, 2-H, 7'-H), 7,87 (1H, s, 3'-H), 8,06 (1H, dd, J

7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H), 11,48 (1H, széles s, NH) és

12,77 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 333 (M+l)⁺.

20, példa

3-(4-[4-Etoxi-karboni!-fenil]-piperazin-l-iI)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 196-197 °C (EtOH).

Elemzési eredmények a C21H24N4O2 képlet alapján:

számított: C % = 69,21, H % = 6,64, N % = 15,37;

talált: C % = 69,04, H % = 6,57, N % = 15,20.

NMR-spektrum δ_Η (DMSO-d₆): 1,28 (3H, t, J 7,1Hz, OCH2CH3), 2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,30 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,69 (2H, s, CH2N); 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz, OCH₂CH₃), 6,94 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 7,04 (1H, dd, J

7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,38 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 7,76 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 365 (M+l)⁺.

21. példa

3-(4-[4-Karboxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

0,6594 g (1,81 mmól) 3-(4-[4-etoxi-karbonil-fenil]-piperazin-l-il)-metillH-pirrolo[2,3-b]piridin 50 ml etanollal készül, 10,5 ml (10,8 mmól) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó szuszpenzióját szobahőmérsékleten 8 napon • · ·

-34át keverjük, mely idő alatt a csapadék lassan feloldódik. A keverés befejezése után a reakcióelegyet kis térfogatra betöményítjük, vízzel hígítjuk, majd ecetsavval semlegesítjük 6-7 pH-értékig. Az ekkor képződött gyanta állás közben megszilárdul. Az így kapott szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Végül dimetil-formamid és víz elegyéből végzett átkristályosítással 0,4069 g (67 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 250 °C-nál nagyobb olvadáspontú (bomlik), fehér színű csapadékként.

Elemzési eredmények a Cj9H2oN402.0,25H20 képlet alapján: számított: C % = 66,94, H % = 6,06, N % = 16,44;

talált: C % = 66,96, H % = 5,88, N % = 16,30.

NMR-spektrum Őr (DMSO-dő): 2,51 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,27 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,68 (2H, s, CH₂N), 6,93 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,38 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 7,57 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 8,06 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,4Hz, 6-H) és 11,48 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 337 (M+l)⁺.

22. példa

3-(4-[3-MetiI-fenil]-piperazin-l-il)-metíI-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 156-158 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a Cj9H22N4.0,2H2O képlet alapján: számított; C % = 73,61, H % = 7,28, N % = 18,07;

talált: C % = 73,73, H % = 7,12, N % = 17,99.

NMR-spektrum őr (DMSO-d₆): 2,22 (3H, s, ArCH₃), 2,51 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,09 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,67 (2H, s, CH2N), 6,57 (1H, m, ArH), 6,70 (2H, m, ArH), 7,05 (2H, m, 5-H, ArH), 7,38 (1H, d, J 2,3Hz,

2-H), 8,05 (1H, m, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,5Hz, 6-H) és 11,48 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

23. példa

3-(4-[2-Metil-feniI]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 174-175 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C49H22N4 képlet alapján: számított: C % = 74,29, H % = 7,18, N % = 18,11; talált: C % = 74,48, H % = 7,24, N % = 18,29.

NMR-spektrum Őh (DMSO-dg): 2,21 (3H, s, ArCHs), 2,55 (4H, széles s, 2 · piperazinil-CH2), 2,81 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,70 (2H, s, CH2N), 6,92 (1H, m, ArH), 6,99 (1H, m, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,09 (2H, m, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 8,06 (1H, dd, J 7,8, 1,3Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,46 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 307 (M+l)⁺.

24. példa

3-(4-(3,4-Metilén-dioxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 196-197 °C (PhMe).

Elemzési eredmények a C19H20N4O2 képlet alapján: számított: C % = 73,94, H % = 6,90, N % = 19,16;

talált: C % = 73,91, H % = 7,09, N % = 19,31.

NMR-spektrum öh (DMSO-dg): 2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 2,98 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (2H, s, CH₂N), 5,89 (2H, s, OCH₂O), 6,30 (1H, dd, J 8,5, 2,3Hz, 6'-H), 6,62 (1H, d, J 2,3Hz, 2'-H), 6,73 (1H, d, J 8,5Hz, 5'-H), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H), 7,36 (1H, széles s, 2-H), 8,04 (1H, m, 4-H), 8,19 (1H, m, 6-H) és 11:43 (1H, széles s, NH.

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 337 (M+l)⁺.

25. példa

3-(4-[4-Bróm-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 234-238 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a CigHi9BrN4 képlet alapján:

-36számított: C % = 58,23, H % = 5,16, N % = 15,09;

talált: C % = 57,89, H % = 5,10, N % = 14,86.

NMR-spektrum Öjj (DMSO-dg): 2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,10 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,67 (3,H, s, CH₂N), 6,85 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,31 (2H, d, J 9,0Hz, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,3Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,4Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,45 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 373/371 (M+l)⁺.

26, példa

3-(4-[4-Metoxi-karbonil-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirroIo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 205-207 °C (bomlik) (PhMe).

Elemzési eredmények a C20H22N4O2 · 0,15H2O képlet alapján: számított: C % = 68,03, H % = 6,37, N % = 15,87;

talált: C % = 68,03, H % = 6,27, N % = 15,70.

NMR-spektrum őjj (DMSO-dg): 2,50 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,29 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,68 (2H, s, CH2N), 3,76 (3H, s, CO2CH3), 6,94 (2H, d, J 9,1Hz, ArH), 7,05 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,38 (1H, d, J 2,1Hz, 2-H), 7,76 (2H, d, J 9,1Hz, ArH), 8,06 (1H, széles d, J 7,8Hz, 4-H), 8,22 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,48 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 351 (M+l)⁺.

27. példa

3-(4-[4-Hidroxi-metil-fenil]-piperazin-l-íl)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1,64 g (4,68 mmól) 3-(4-[4-metoxi-karbonil-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,4 ml (14,1 mmól), toluollal készült 1,5 M diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezután 3,3 ml metanolt, majd 2,0 ml vizet és 2,0 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid·· · ·

-37oldatot adagolunk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor

1,12 g (74 %) mennyiségben a 207-209 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C49H22N4O · 0,3 MeOH képlet alapján: számított: C % = 69,82, H % = 7,04, N % = 16,87; talált: C % = 69,48, H % = 7,00, N % = 16,61.

NMR-spektrum öjj (DMSO-dő): 2,52 (4H, m, 2 · piperazinil-CFL·?), 3,08 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,68 (2H, CH₂N), 4,36 (2H, d, J 5,6Hz, CH₂OH), 4,92 (1H, t, J 5,6Hz, CH₂OH), 6,85 (2H, d, J 8,7Hz, ArH), 7,05 (1H, dd, J 7,9 4,7Hz, 5-H), 7,13 (2H, d, J 8,7Hz, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H), 8,05 (1H, széles d, J 7,9Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH). Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 323 (M+l)⁺.

28, példa

3-(4-[5-Metil-2-piridil]-piperazin-l-iI)-metii-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

-10 °C-on intenzív keverés közben 20,0 g (0,19 mól) 2-amino-5-pikolin 300 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 74 g (24 ml, 0,46 mól) elemi brómot, majd ezt követően a kapott narancssárga színű szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 32 g (0,46 mól) nátrium-nitrit 80 ml vízzel készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0 °C-ra visszahűtjük és cseppenként hozzáadjuk 188 g (4,7 mól) nátrium-hidroxid 160 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott fekete színű szuszpenziót 500-500 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 24 g (75 %) mennyiségben 2-bróm-5-pikolint kapva cser színű csapadékként. NMR-spektrum őr (CDCI3): 2,30 (3H, s, CH₃), 7,38 (2H, s, 3-H, 4-H), 8,21 (1H, s, 6-H).

Ezt követően az így kapott 2-bróm-5-pikolint a 10. példában ismertetett • « · *

-38módszerrel két lépésben a 204-205 °C olvadáspontú (etil-acetátból végzett átkristályosítás után) cím szerinti vegyületté alakítjuk.

Elemzési eredmények a C48H21N5 képlet alapján: számított: C % = 70,83, H % = 6,89, N % = 22,78; talált: C % = 70,53, H % = 6,86, N % = 22,85.

NMR-spektrum őh (DMSO-dg): 2,12 (3H, s, ΑτΟΗβ), 2,47 (4H, m, 2 · piperazinil-CEl·?), 3,39 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,66 (2H, s, CH2N), 6,70 (1H, d, J 8,6Hz, 3'-H), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,34 (1H, dd, J 8,6, 2,3Hz, 4'-H), 7,36 (1H, d, J 2,3Hz, 2-H), 7,92 (1H, d, J 2,3Hz, 6'-H), 8,05 (1H, dd, J 7,8, 1,2Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,5Hz, 6-H) és 11,45 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 308 (M+l)⁺.

29. példa

3-(4-[4-Hidroxi-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

Olvadáspont: 197-200 °C (EtOAc).

Elemzési eredmények a C18H20N4O · 0,5H2O képlet alapján: számított: C % = 68,12, H % = 6,67, N % = 17,65;

talált: C % = 68,16, H % = 6,46, N % = 17,34.

NMR-spektrum őj] (DMSO-dg): 2,93 (4H, t, J 4,3Hz, 2 · piperazinil-CFl·?), 3,303,32 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,67 (2H, s, ArCIUjN), 6,61-6,63 (2H, m, 2',6'-H), 6,73-6,76 (2H, m, 3’,5'-H), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,7Hz, 5-H), 7,37 (1H, s,

2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,2Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,2Hz, 6-H), 8,76 (1H, széles s, OH) és 11,45 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 309 (M+l)⁺.

30, példa

3-(4-(Benzotiofén-2-il)-piperazin-l-il)-metil-lH-pirro!o[2,3-b]piridin

1, lépés: l-Benzil-4-(benzotiofén-2-il)-piperazin

Nitrogéngáz-atmoszférában 1,8 g (10,8 mmól) 2-merkapto-benzotiofén toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,88 ml (10,8 mmól) N-benzil-piperazint, • · · · ·· ·· · · • · · · · • · · · · · ·· ··*· ·· *·

-39majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor

1,55 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 160-161 °C.

2, lépés 1 -(Benzotiofén-2-il)-piperazin-hidroklorid °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 1,5 g (4,9 mmól) l-benzil-4-(benzotiofén-2-il)-piperazin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,68 ml (6,37 mmól) 1-klór-etil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, s végül vákuumban bepároljuk. A kapott nyers maradékot 10 ml metanolban feloldjuk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűlni hagyjuk és a lépés címadó vegyületét szűréssel elkülönítjük, 0,6 g mennyiségben 240 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapva.

3, példa: 3-(4-(Benzotiofén-2-il)-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 6. példa 3. lépésében ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 180 mg (0,83 mmól) l-(benzofiofén-2-il)-piperazint és 145 mg (0,83 mmól) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridint használva. Végül etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 155 mg (54 %) mennyiségben kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 269 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C20H20N4S képlet alapján: számított: C % = 69,10, H % = 5,85, N % = 16,08; talált: C % - 68,94, H % = 5,79, N % = 16,08.

NMR-spektrum öjq (DMSO-d^): 2,55 (4H, t, J 5Hz, 2 · piperazinil-CH2), 3,18 (4H, t, J 5Hz, 2 · piperazinil-CH2), 3,70 (2H, s, indol-CH₂N), 6,26 (1H, s, 3-Hbenzotiofén), 7,04 (2H, m, 2 · ArH), 7,19 (1H, m, ArH), 7,05 (2H, m, 2 · ArH), 7,63 (1H, d, 8Hz, ArH), 8,06 (1H, d, 8Hz, ArH), 8,20 (1H, d, 3Hz, ArH) és 11,46 • ·

-40(1Η, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 349 (M+l)⁺.

31, példa

3-(4-(Benzotiofén-3-il)-piperazin-l-iI)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1, lépés: l-(Benzotiofén-3-il)-piperazin

6,5 g (30,4 mmól), Beck, J.R. által a J. Org. Chem. 37, 3224 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-benzotiofén 30 ml N-metil-pirrolidinonnal készült oldatához 1-metil-piperazint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 178 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az extraktumokat egyszer 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 5,9 g mennyiségben 3-amino-benzofiotént kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 5 g (32 mmól) 3-amino-benzotiofén 50 ml N-metil-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 g (102 mmól) piperazint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd 100 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az extraktumok bepárlásakor az oldatból fehér színű csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. így 0,78 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét (további termékmennyiség oldatban marad).

NMR-spektrum őj-[ (DMSO-dg + TFA): 3,3 (8H, m, 4 · piperazinil-CH2), 7,08 (1H, s, 3-H), 7,39 (2H, m, 2 · ArH), 7,83 (1H, m, ArH), 7,95 (1H, m, ArH) és

9,30 (1H, széles s, NH).

2, lépés: 3-(4-(Benzotiofén-3-il)-piperazin-1 -il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

A cím szerinti vegyület a 6. példa 3. lépésében ismertetett módszerrel ana-41 lóg módon állítható elő, kiindulási anyagként 0,5 g (2,3 mmól) l-(benzotiofén-3-il)-piperazint és 0,40 g (2,3 mmól) 3-(dimetil-amino-metil)-lH-pinOlo[2,3-bJpiridint használva. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,18 g (23 %) mennyiségben kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 172-173 °C.

Elemzési eredmények a C20H20N4S · 0, IH2O képlet alapján: számított: C % = 68,58, H % = 5,81, N % = 16,0;

talált: C % = 68,37, H % = 5,57, N % = 15,90.

NMR-spektrum őjq (DMSO-dg): 2,63 (4H, széles s, 2 · piperazinil-CH2), 3,05 (4H, széles s, 2 · piperazinil-CH2), 3,74 (2H, s, indol-CH2-N), 6,88 (1H, s, 2-benzotiofén-H), 7,06 (1H, dd, J 8, 2Hz, ArH), 7,39 (3H, m, 3 · ArH), 7,70 (1H, m, ArH), 7,88 (1H, m, ArH), 8,07 (1H, d, J 8Hz, ArH), 8,20 (1H, m, ArH) és 11,48 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 349 (M+l)⁺.

32. példa (+)-3-((lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-2,3,4,4a₅5,6-hexahídro-l(H)pirazino[l,2-a]kinolin

Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de 1-fenil-piperazin helyett Rao, V. A. és munkatársai által az Indián J. Chem. 7, 833 (1969) és J. Med. Chem. 13, 516 (1970) szakirodalmi helyeken ismertetett módon előállítható 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinolint használva a cím szerinti vegyület állítható elő 181-183 °C olvadáspontú (metanolból való átkristályosítás után), színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a C20H22N4 képlet alapján: számított: C % = 75,44, H % = 6,96, N % = 17,60; talált: C % = 75,27, H % = 6,89, N % = 17,50.

NMR-spektrum δ_Η (CDC1₃): 1,65-1,9 (2H, m, CH₂CH₂Ar), 1,9-2,05 és 2,2-2,35 (2H, 2m, CH₂CH₂Ar), 2,6-3,1 (6H, m, 3 · CH₂N), 3,65-3,8 (3H, m, indol-CH₂N és CH), 6,75 (1H, t, J 8Hz, 9'-H), 6,8 (1H, d, J 8Hz, ÍO'-H), 7,0 (1H, d, 8 Hz, 7'• ·

-42Η), 7,05-7,15 (2Η, m, 8'-Η és 5-Η), 7,13 (1Η, széles s, 2-H), 8,13 (1H, dd, J 8,

1,5 Hz, 4-H), 8,32 (1H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, 6-H) és 9,95 (1H, széles s, NH).

33, példa (±)-8-Klór-3-((lH-pirroIo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinolin

1. lépés: (±)-6-Klór-2-((l, l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin

3,4 g (0,018 mól) 6-klór-kinolin-2-karbonitril 50 ml metanollal készült oldatát 0,1 g platina-dioxid jelenlétében Parr-hidrogénezőben 55 font/négyzethüvelyk nyomású hidrogéngáz jelenlétében 18 órán át rázatjuk, majd a katalizátort kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, majd a kapott oldatot -5 °C alá lehűtjük és 4,5 g (0,02 mól) di-tercbutil-dikarbonátot adunk hozzá. Kettő óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük, amikor 4,3 g (80 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen porként.

NMR-spektrum Ő_H (CDC1₃): 1,45 (9H, s, C(CH₃)₃), 1,6-1,75 és 1,85-1,95 (2H, 2m, CH₂CH₂Ar), 2,7-2,85 (2H, m, CH₂CH₂Ar, 3,15-3,25, 3,25-3,35, 3,35-3,45 (3H, 3m, BOCNHCH₂CH₂CHN), 4,88 (1H, széles s, NH), 6,48 (1H, d, J 8 Hz, 8-H), 6,91-6,94 (2H, m, 5-H és 7-H).

2, lépés: (±)-8-Klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 (H)-pirazino[ 1,2-a]kinolin-2-on

4,3 g (0,0145 mól) (±)-6-klór-2-((l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 90 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,2 g (0,016 mól) bróm-acetil-bromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ezt követően 0,72 g (0,018 mól) nátrium-hidroxidból és 10 ml vízből készült vizes nátrium-hidroxid-oldatban 5 °C alatt hőmérsékleten keverést végzünk. Egy óra elteltével a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, nyers bróm-acetamidot kapva 6 g mennyiségben színtelen csapadékként, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

A bróm-acetamidot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, majd a kapott oldat··· · ·· ·· · · · 4 • · · · · · · ♦· ··*· 44 ·« «

-43 hoz 15 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az így kapott homogén oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél; futtatószer: diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegye) azt mutatja, hogy nincs visszamaradt kiindulási anyag, míg a termék Rf-értéke 0,1. Az oldószert és a fölös reagenst vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott nyers amint 100 ml dimetil-formamidban feloldjuk, a kapott oldathoz porított kálium-karbonátot adunk és az így kapott szuszpenziót 80 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán át keverjük. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél; fúttatószer: diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegye) azt mutatja, hogy a kapott termék Rf-értéke 0,5, ugyanakkor kiindulási anyag nem maradt vissza. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük, majd az anyalúgokat vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva. így 1,7 g (46 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk vöröses színű csapadékként.

NMR-spektrum δπ (CDC1₃): 1,7-2,1 (2H, m, 1,7-2,1 (2H, m, CH₂CH₂Ar), 2,83,05 (2H, m, CH₂CH₂Ar), 3,4-3,8 (5H, m, NCH₂CO és NCH₂CHN), 7,12 (1H, s, 7-H), 7,15 (1H, d, J 8H, 9-H) és 7,95 (1H, d, J 8Hz, H-10).

3, lépés: (±)-8-Klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[ l,2-a]kinolin

Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 0,5 g (0,002 mól) (±)-8-klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazmo[l,2-a]kinolin-2-on 25 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6 ml 1 M borán-tetrahidrofúrán-komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, jéggel lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 20 ml IN sósavoldatot. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és metanol 1:1 térfogatarányú elegye (3 · 20 ml) és 20 ml ammónia-oldat között. A szerves fázis bepárlásakor kapott nyers amint végül ···♦

-44oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklórmetán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 0,34 g (71 %) mennyiségben színtelen olajként.

NMR-spektrum Őh (CDCI3): 1,65-1,9 (2H, m, CH₂CH₂Ar), 2,6-3,2 (8H, m), 3,73-3,8 (1H, m), 6,5 (1H, d, J 8Hz, 10-H), 6,94 (1H, d, J 8 Hz, 9-H) és 6,97 (1H, s, H-7).

4, lépés: (±)-8-Klór-3-((lH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 (H)-pirazino[ 1,2-a]kinolin

A 6. példa 3. lépésében ismertetett módon eljárva, de l-(4-etoxi-fenil)-piperazin helyett 8-klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinolint használva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 24 %-os hozammal szürkésfehér csapadékként, amelynek olvadáspontja metanol és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 203-205 °C.

Elemzési eredmények a C₂()H₂iC1N4 képlet alapján:

számított: C % = 68,07, H % = 6,00, N % = 15,88;

talált: C % = 68,29, H % = 5,98, N % = 15,79.

NMR-spektrum Ő_H (DMSO-dö): 1,5-1,65, 1,9-2,05 és 2,08-2,15 (4H, 3m, CH₂CH₂Ar), 2,55-3,0 (6H, m, 3 · CH₂N), 3,65-3,8 (3H, m, indol-CH₂N és CH),

6,77 (1H, d, J 8Hz, 9'-H), 6,9-7,1 (3H, m, ÍO'-H, 7'-H és 5-H), 7,36 (1H, széles s,

2-H), 8,03 (1H, dd, J 8,1,5 Hz, 4-H), 8,2 (1H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, 6-H) és 11,5 (1H, széles s, NH).

34, példa

8-Klór-3-((lH-pirroIo[2,3-b]piridin-3-iI)-metiI)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinolin - A enantiomer

A 33. példában ismertetett módon előállított (±)-8-klór-3-((lH-pirrolo[2,3 -b]piridin-3 -il)-metil)-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 (H)-pirazino[ 1,2-a]kinolin enantiomerjeinek nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás rezolválását végezzük Chiralcel OJ márkanevű oszlopon (250 · 4,6 mm, 10 μ), 10 térfogat% izopropanolt és 0,5 térfogat% dietil-amint tartalmazó hexánnal, 1 ml/perc átfo*·«·

-45 lyási sebesség mellett. Először az A enantiomer eluálódik 15,1 perces retenciós idővel. A fenti rendszerben végzett preparativ nagyfelbontóképességű folyadékkromatografálás lehetővé teszi a cím szerinti vegyület izolálását mg nagyságrendben.

35, példa

8-Klór-3-((lH-pirroIo[2,3-b]piridin-3-ii)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinoIin - B enantiomer

A 33. példában ismertetett módon előállított (±)-8-klór-3-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[l,2-a]kinolin enantiomerjeinek nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás rezolválását végezzük Chiralcel OJ márkanevű oszlopon (250 · 4,6 mm, 10 μ), 10 térfogat% izopropanolt és 0,5 térfogat% dietil-amint tartalmazó hexánnal, 1 ml/perc átfolyási sebesség mellett. Másodszor a B enantiomer eluálódik 21,6 perces retenciós idővel. A fenti rendszerben végzett preparativ nagyfelbontóképességű folyadékkromatografálás lehetővé teszi a cím szerinti vegyület izolálását mg nagyságrendben.

36. példa (±)-8-Klór-3-((lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[2,l-c]benzoxazin

1. lépés: (±)-8-Klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[2, l-c]benzoxazin

Gupta és munkatársai által az Indiai J. Chem. 13, 462-467 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módon eljárva, de 2-nitro-fenol helyett 5-klór-2-nitro-fenolt használva a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum Ő_H (CDCI3): 2,45 (1H, dd, J 12, 12Hz, CH), 2,6 (1H, ddd, J, 12, 12, 3Hz, CH), 2,8-3,15 (4H, m, 4 · CH), 3,5 (1H, dd, J 12, 2Hz, CH), 3,9 (1H, dd, J 9,9Hz, CH), 4,08 (1H, dd, J 12, 2Hz, CH), 6,6 (1H, d, J 8Hz, ÍO'-H), 6,7 (1H, d, J 2Hz, 7'-H) és 6,72 (1H, dd, J 8, 2Hz, 9'-H).

2, lépés: (±)-8-Klór-3-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro- l(H)-pirazino[2, l-c]benzoxazin »**· ·!··»«· « .♦ · · 1 · · a • · · ····»» ·· ·ν«· «· *

-46A 6. példa 3. lépésében ismertetett módon eljárva, de l-(4-etoxi-fenil)piperazin helyett (+)-8-klór-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[2,l-c]benzoxazint használva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 200 °C-nál nagyobb olvadáspontú színtelen csapadék formájában metanolból végzett átkristályosítás után.

Elemzési eredmények a C49H19CIN4O képlet alapján: számított: C % = 64,31, H % = 5,39, N % = 15,79; talált: C % = 63,98, H % = 5,37, N % = 15,49.

NMR-spektrum őr (CDCI3): 1,73 (1H, dd, J 11, 2Hz, CH), 2,14 (1H, dd, J 11,

1,5 Hz, CH), 2,55 (1H, dd, J 11, 2Hz, CH), 2,75-3,0 (3H, m, 3 · CH), 3,6-3,7 (3H, m, 3 · CH), 3,86 (1H, t, J 9Hz, CH), 4,21 (1H, dd, J 10, 3Hz, CH), 6,72 (1H, s, 7'-H), 6,75-6,85 (2H, m, ÍO'-H és 9'-H), 7,04 (1H, dd, J 8, 4,5Hz, 5-H),

7,38 (1H, széles s, 2-H), 8,03 (1H, dd, J 8, 2Hz, 4-H), 8,2 (1H, dd, J 4,5, 2Hz, 6H) és 11,5 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 355, 357 (M+l)⁺.

37, példa

3-(4-[4-Metoxi-metii-feniI]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1. lépés: 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-trifluor-metán-szulfonil-oxi-fenil)-piperazin

1,39 g (4,99 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,77 ml (5,52 mmól) trietil-amint, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Ezután beadagolunk 0,92 ml (5,47 mmól) trifhior-metán-szulfonsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott sötétbarna színű olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 50 ml 1 M sósavoldattal, 50 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 1,93 g (94 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány borostyánkő színű olaj •*· · • «

-47formájában, mely olaj állás közben kristályosodik.

NMR-spektrum Őh (CDCI3): 1,48 (9H, s, C(CH3)3), 3,16 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,59 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 6,91 (2H, m, ArH) és 7,16 (2H, m, ArH).

lépés: l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-karbonil-fenil)-piperazin

1,92 g (4,68 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-trifluor-metán-szulfonil-oxi-fenil)-piperazin, 52,5 mg (0,23 mmól) palládium(II)-acetát, 325,0 mg (0,59 mmól) bisz(difenil-foszfino)-ferrocén, 1,3 ml (9,33 mmól) trietil-amin, 8 ml metanol és 20 ml dimetil-formamid keverékén 15 percen át szén-monoxidot bocsátunk át, majd szén-monoxid alatt lezárjuk a keveréket és 18 órán át 60 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd vákuumban kis térfogatra betöményítjük és a koncentrátumot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 0,659 g (44 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány krémszínű csapadékként. Az etil-acetátos anyalúgok bepárlása, majd a maradék flash-kromatográfiás tisztítása (az eluálást 5 és 10 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezve) további 0,492 g (33 %) célvegyületet ad. NMR-spektrum δ_Η (CDC1₃): 1,49 (9H, s, C(CH₃)₃), 3,31 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,60 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,87 (3H, s, CO2CH3), 6,89 (2H, m, ArH) és 7,94 (2H, m, ArH).

3, lépés: l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-metil-fenil)-piperazin °C-on 2,90 g (9,05 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-karbonil-fenil)-piperazin 116 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15 ml (22,5 mmól), toluollal készült 1,5 M diizobutil-ahuninium-hidridoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. A kapott oldatot -4 °C-ra visszahűtjük, majd 6 ml metanol, 3 ml víz és végül 3 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján kvencselést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd a kicsapódott aluminiumsókat vákuumszivattyú se-48gítségével kiszűrjük, és diklór-metánnal mosást végzünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát elegyét használva. így 2,36 g (74 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum őr (CDCI3): 1,48 (9H, s, C(CH3)3), 1,60 (1H, v széles, CH2OH), 3,13 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,68 (4H, m, 2 · piperazinil-Clrb),

4,61 (2H, s, CH₂OH), 6,92 (2H, m, ArH) és 7,29 (2H, m, ArH).

4, lépés: l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazin °C-on 0,80 g (2,74 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-hidroxi-metil-fenil)-piperazin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,10 g (3,3 mmól) 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 90 percen át keverjük, ezután szobahőmérsékleten melegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra visszahűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,20 ml (3,2 mmól) metil-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag nem maradt reagálatlanul. További 0,04 g (1,3 mmól) nátrium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően 0,17 ml (2,73 mmól) metil-jodidot adagolunk, majd egy éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyét használva. így 0,62 g (74 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum Őr (CDCI3): 1,42 (9H, s, C(CH₃)₃), 3,08 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,22 (3H, s, CH2OCH3), 3,45 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 4,28 (2H, s, ArCH₂OCH3), 6,92 (2H, m, ArH) és 7,17 (2H, m, ArH).

• · · ·

5. lépés: l-(4-Metoxi-metil-fenil)-piperazm

0,62 g (2,02 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazin 10 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 ml dietil-éteres sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 90:8:1, majd 60:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,26 g (62 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványbama olajként.

NMR-spektrum Őh (CDCI3): 3,03 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,14 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,34 (3H, s, CH2OCH3), 4,37 (2H, s, ArCH₂OCH₃) 6,90 (2H, m, ArH) és 7,23 (2H, m, ArH).

6. lépés: 3-(4-[4-Metoxi-metil-fenil]-piperazin-1 -il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

A 6. példa 3. lépésében ismertetett módon l-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazint a cím szerinti vegyületté alakítunk.

Olvadáspont: 161,5-163 °C (MeOH).

Elemzési eredmények a C20H24N4O · 0,06 C7H8 képlet alapján: számított: C % = 71,72, H % = 7,22, N % = 16,38;

talált: C % = 71,46, H % = 7,07, N % = 16,09.

NMR-spektrum Őj-j (DMSO-dg): 2,52 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,10 (4H, m, 2 · piperazinil-CH₂), 3,21 (3H, s, CH₂OCH₃), 3,68 (2H, s, CH₂N), 4,26 (2H, s, ArCH₂OCH₃), 6,87 (2H, d, J 8,6Hz, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,8, 4,6Hz, 5-H),

7,13 (2H, d, J 8,6Hz, ArH), 7,37 (1H, széles s, 2-H), 8,05 (1H, széles d, J 7,8Hz,

4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH). Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH₃) 337 (M+l)⁺.

38, példa • ·

-503-(4-[4-Dimetil-amino-metil-fenil]-piperazin-l-i!)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin

1, lépés: l-(4-Dimetil-karboxamido-fenil)-piperazin

7,4 g (18 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-trifluor-metán-szulfonil-oxi-fenil)-piperazin, 198 mg (0,88 mmól) palládium(II)-acetát, 1,28 g (2,25 mmól) l,l'-bisz(difenil-foszfmo)-ferrocén, 17,6 ml (126 mmól) trietil-amin, 7,3 g (90 mmól) dimetil-amin-hidroklorid és 75 ml dimetil-formamid keverékét 15 percen át szén-monoxiddal öblítjük át, majd szén-monoxid alatt lezárjuk, és 20 órán át 60 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 50 ml vizes és 50 ml etil-acetátot adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Az amin védőcsoportjának lehasítását úgy végezzük, hogy a vegyületet etil-acetátban feloldjuk, majd dietil-éteres sósavoldattal kezelést végzünk. A kapott gyantát megosztjuk 0,5 M sósavoldat és dietil-éter között, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist pedig ismételten dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist 10 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 50-50 ml nbutanollal négyszer extrahálást végzünk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,8 g (19 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna színű gyantaként.

NMR-spektrum öh (CDC1₃): 2,98-3,14 (8H, m, N(CH₃)2 és piperazinil-CH2), 3,18-3,30 (4H, m, 2 · piperazinil CH2), 3,56-3,65 (2H, m, piperazinil-CEl·?), 6,89 (2H, d, J 12,5 Hz, ArH) és 7,40 (2H, d, J 12,5Hz, ArH).

1. lépés: 3-(4-[4-Dimeti 1 -karboxamido-fenil]-piperazin-1 -il)-metil-1Hpirrolo [2,3 -bjpiridin

A 6. példa 3. lépésében ismertetett módon l-(4-dimetil-karboxamido-fenil) • ·

- 51 -piperazint a lépés címadó vegyületévé alakítunk, az utóbbi olvadáspontja 217219 °C metanolból végzett kristályosítás után.

3, lépés: 3-(4-[4-Dimetil-amino-metil-fenil]-piperazin-l-il)-metil- 1Hpirrolo[2,3-b]piridin

Nitrogéngáz-atmoszférában 650 mg (1,59 mmól) 3-(4-[4-dimetil-karboxamido-fenil]-piperazin-l-il)-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához óvatosan hozzáadunk 2,7 ml (2,7 mmól), tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 0,5 ml vizet, 0,1 ml 4 N nátrium-hidroxid-oldatot és 0,3 vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a szűrőlepényt tetrahidrofuránnak mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után végül a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 228 mg (36 %) mennyiségben 163-165 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék alakjában.

Elemzési eredmények a C21H27N5 · 0,2 (H2O) képlet alapján: számított: C % = 71,80, H % = 7,81, N % = 19,93; talált: C % = 71,72, H % = 7,90, N % = 20,02.

NMR-spektrum δ_Η (DMSO-d₆): 2,08 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,49-2,53 (4H, m, 2 · piperazinil-CEb), 3,07 (4H, m, 2 · piperazinil-CH2), 3,24 (2H, s, ArCHN2N(CH₃)₂), 3,67 (2H, s, ArCH₂N), 6,84 (2H, d, J 8,6Hz, 2 · ArH), 7,027,09 (3H, m, ArH), 7,37 (1H, d, J 2,1Hz, 2-H), 8,04 (1H, dd, J 7,8, 1,2Hz, 4-H), 8,18 (1H, dd, J 4,6, 1,5Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH₃) 350 (M+l)⁺.

39, példa

3-(1,2,3,4,10,10a-Hexahidro-pirazino[l,2-a]indol-2-il-metil-lH-pirroIo[2,3-b]piridin

1. lépés: 1,2,3,4,10,10a-Hexahidro-pirazino[l,2-a]indol • · · · • ·

-524,2 g (140 mmól), a 3 317 527 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[l,2-a]indol 200 ml metanollal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 660 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet 45 font/négyzethüvelyk nyomáson hidrogénezzük 50 °C-on 3,5 órán át. Ezt követően a hidrogéngáz felvétele alábbhagy. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban közel 50 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 100 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált rózsaszínű csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ezt a hidrokloridsót megosztjuk 100 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml etil-acetát között, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 100 ml, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 1,48 g (61 %) mennyiségben l,2,3,4-tetrahidro-pirazino[l,2-a]indolt és 280 mg (11%) mennyiségben 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l,2-a]indolt kapunk.

NMR-spektrum Őh (CDCI3): 2,53-2,60 (1H, m, alifás CH), 2,78-3,17 (6H, m, 3 · alifás CH₂), 3,47-3,71 (2H, m, alifás CH₂), 6,45 (1H, t, J 7,7Hz, ArH), 6,64-6,68 (1H, m, ArH) és 7,05-709 (2H, m, ArH).

2, lépés: 3-( 1,2,3,4,10,1 Oa-Hexahidro-pirazino[ 1,2-a]indol-2-il-metil-1Hpirrolo [2,3 -bjpiridin

A 6. példa 3. lépésében ismertetett módon eljárva, de l-(4-etoxi-fenil)-piperazin helyett 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l,2-a]indolt használva a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett kristályosítás után 197-198 °C.

Elemzési eredmények a C19H20N4 · 0,05 (CH₃CO₂C₂H5) képlet alapján: számított: C % = 74,68, H % = 6,66, N % =18,14;

talált: C % = 74,53, H % = 6,77, N % = 17,86.

• · · ·

-53 NMR-spektrum δπ (DMSO-dő): 1,91-1,98 (1H, m, 1 · alifás H), 2,05 (1H, dt, J 3,0, 11,3Hz, 1 · alifás H), 2,43 (1H, m, 1 · alifás H), 2,76-2,90 (4H, m, 4 · alifás H), 3,42-3,69 (4H, m, 4 · alifás H), 6,43-6,53 (2H, m, ArH), 6,92-7,05 (3H, m, ArH), 7,34 (1H, d, J 2,2Hz, 2-H)s, 8,03 (1H, dd, J 7,8, 1,3Hz, 4-H), 8,18 (1H, dd, J 4,6, 1,4Hz, 6-H) és 11,47 (1H, széles s, NH).

Tömegspektrum m/z (CI⁺, NH3) 305 (M+l)⁺.

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Egy (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrug-ja alkalmazása pszichotikus rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállításánál - az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomosjalkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi-, aril-(2-6 szénatomos)alkenil-, aril-(2-6 szénatomos)alkinil-, (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-, heteroaril-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- vagy heteroaril-(2-6 szénatomosjalkinilcsoport; vagy RÍ jelentése olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amely adott esetben oxigénatomot foglal magába, amely piperazinrészt köt össze az R~ szubsztituenshez;

   R^ jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi-, aril-(2-6 szénatomos)alkenil-, aril-(2-6 szénatomos)alkinil-, (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomosjalkil-, heteroaril-, heteroaril(1-6 szénatomosjalkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- vagy heteroaril(2-6 szénatomosjalkinilcsoport;

   R^, r4 és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy szénhidrogén-, heterociklusos, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO2R^a, -SO₂XR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC02R^b, -COR^a, CO2R^a vagy -CONR^aR^b képletü csoportot jelentenek; és

   R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szénhidrogénvagy heterociklusos csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy RJ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, aril-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi-, aril-(2-6 szénatomos)alkenil-, aril-(2-6 szénatomos)alkinil-, (3-7 szénatomos)heterocikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-, heteroaril-(l-6 szénatomos)alkil-, heteroaril-(2-6 szénatomos)alkenil- vagy heteroaril-(2-6 szénatomos)alkinilcsoport; továbbá R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 3. Egy (HA) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrug-ja 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazása - a (HA) képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

   R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   Rí³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxivagy (2-6 szénatomos)alkil-karbonilcsoport; és

   R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-(l-6 szénatomos)alkoxi-, (1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-, karboxil-, (2-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (2-6 szénatomos)alkil-karbonil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-, amino-(l-6 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil- vagy di(l-6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkilcsoport.
4. 4. (IIB) általános képletű vegyületek, sóik és prodrug-jaik - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3; továbbá

   R10R13 és R1² jelentése a 3. igénypontban megadott.
5. 5. (IIC) általános képletű vegyületek, sóik és prodrug-jaik - a képletben n, R¹⁰ és R13 jelentése a 3. igénypontban megadott; és ···· ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·

   -56W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletü csoport, és az utóbbi négy képletben

   V jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;

   R.17 jelentése a 3. igénypontban megadott;

   R18 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

   R²² jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino- vagy di(l-6 szénatomos)alkil-aminocsoport.
6. 6. (IID) általános képletü vegyületek, sóik és prodrug-jaik - a képletben

   X jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletü csoport,

   Y jelentése kémiai kötés vagy oxigénatom; továbbá rIO, r13 és R17 jelentése a 3. igénypontban megadott.
7. 7. (HE) általános képletü vegyületek, sóik és prodrug-jaik - a képletben

   RÍ3 jelentése a 3. igénypontban megadott, míg

   R37 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metilcsoport.
8. 8. 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metii- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

   3 -(4-benzil-piperazin-1 -il)-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-etil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; és

   3 -[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin; valamint sóik és prodrug-jaik.
9. 9. 3-[4-(4-etoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

   3 -[4-(3,4-diklór-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridm;

   3-[4-(5-klór-pirid-2-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(3-izokinolil)-piperazin-1-il]-metii- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

   3-[4-(5-indolil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin;

   3-[4-(4-j ód-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin;

   ·· · ·

   - 573 -[4-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin;

   3-[4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; és

   3-[4-(4-metil-fenil)-piperazin- l-il]-metil- lH-piirolo[2,3-b]-piridin; valamint sóik és prodrug-jaik.
10. 10. 3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-( l-metil-indol-5-il)-piperazin-1-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3 -[4-(indazol-5-il)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin; 3-[4-(4-etoxi-karbonil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-(4-karboxi-fenil)-piperazin-1-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(3-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-(2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]-piridin; 3-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-(4-bróm-fenil)-piperazin- l-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3 -[4-(4-metoxi-karbonil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin; 3-[4-(4-hidroxi-metil-feml)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-(5-metil-pirid-2-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin- l-il]-metil- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3-[4-(benzotiofén-2-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin; 3-[4-(benzotiofén-3-il)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3 - [(1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin-3 -il)-metil]-2,3,4,4a, 5,6-hexahidro-1 (H)-pirazino[ l,2-a]kinolin;

    8-klór-3-[(lH-pinOlo[2,3-b]-piridin-3-il)-metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[ l,2-a]kinolin;

    8-klór-3-[(lH-pirroIo[2,3-b]-piridin-3-il)-metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l(H)-pirazino[2,1-c]-1,4-benzoxazin;

    3-[4-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazin-l-il]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin;

    3 - [4-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]-piridin; és

    3-( 1,2,3,4,10,1 Oa-hexahidro-pirazino[ 1,2-a]indol-2-il)-metil- lH-pirrolo-[2,3-b] ·· · · • · • · ► · » *

    - 58 piridin; valamint sóik és prodrug-jaik.
11. 12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4 - 11. igénypontok szerinti vegyületek bármelyikét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
12. 13. A 4 - 11. igénypontok szerinti vegyületek bármelyike gyógyászati alkalmazásra.
13. 14. A 4 - 11. igénypontok szerinti vegyületek bármelyikének alkalmazása pszichotikus rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál.
14. 15. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek - a képletben

    R, R.3, R.4 és RS jelentése az 1. igénypontban megadott, és

    Q jelentése (VI) általános képletű csoport, az utóbbi pedig a (Qa), (Qb), (Qc) és (Qd) általános képletű csoportok közül van megválasztva, ezekben a képletekben n értéke és R^ jelentése a 3. igénypontban megadott, m értéke a 4. igénypontban megadott, W jelentése az 5. igénypontban megadott, X és Y jelentése a 6. igénypontban megadott és R^7 jelentése a 7. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben RÍ, R^, r3, r4 és R^ jelentése a tárgyi körben megadott, míg RP jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos vagy egy alkalmas védőcsoportot jelent - reagáltatunk lényegében ekvimoláris mennyiségű formaldehid jelenlétében, majd szükséges esetben az RP védőcsoportot eltávolítjuk, és ezután kívánt esetben szokásos módon N-alkilezést hajtunk végre az R szubsztituens bevitele céljából, vagy (b) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - az utóbbiban R3, r4, r5 és RP jelentése a korábban megadott, míg L jelentése alkalmas kilépőcsoport - reagáltatunk, majd szükséges esetben a RP védőcsoportot eltávolítjuk és ezután kívánt esetben szokásos módon végzett ····

    -59N-alkilezéssel az R helyettesítőt bevisszük;

    és kívánt esetben egy így kapott (IA) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy másik (IA) általános képletű vegyűletté alakítunk.
15. 16. A 15, igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy L jelentése halogénatom vagy dialkil-aminocsoport.