CZ224195A3

CZ224195A3 - The use of pyrrolopyridine derivatives for preparing pharmaceutical preparations

Info

Publication number: CZ224195A3
Application number: CZ952241A
Authority: CZ
Inventors: Raymond Baker; Neil Roy Curtis; Janusz Jozef Kulagowski; Paul David Leeson; Mark Peter Ridgill; Adrian Leonard Smith
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1993-03-01
Filing date: 1994-02-21
Publication date: 1996-03-13
Also published as: SI9400091A; FI954088A; HU9501871D0; EP0623618A3; EP0623618A2; NZ261593A; JP2710751B2; HUT71799A; AU5647094A; WO1994020497A1; PL310443A1; CA2116213A1; FI954088A0; CN1118598A; US5432177A; JPH06279442A; YU9194A; AU674373B2; IL108729A0; KR960701052A

Description

Použití pyrrolopyridinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků

Oblast techniky

Vynález se týká použití zvláštní třídy heteroaromatických sloučenin. Přesněji se zabývá použitím substituovaných pyrrolo[2,3-b]pyridinových derivátů, které jsou antagonisty podtypu dopaminových receptorú v mozku a a jsou proto využitelné při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch jako je schizofrenie.

Dosavadní stav techniky

Tak zvaná dopaminové hypotéza schizofrenie předpokládá při onemocnění zvýšenou aktivitu dopaminového nervového přenosu. Tato hypotéza je podporována ranným pozorováním, že drogy, jako je amfetamin, které jsou agonisty dopaminu nebo mají schopnost dopamin uvolňovat, jsou schopné vyvolat psychózy, neodlišitelné od akutní paranoidní schizofrenie.

Schizofrenie je porucha, která se obvykle iéčí léky, nazývanými neuroieptika. Ve většině případů mohou být příznaky schizofrenie úspěšně léčeny tak zvanými klasickými neuroleptickými činidly jako je haioperidol. Klasickými neuroleptiky jsou obecně antagonisté dopaminových receptorú D₂. Skutečnost, že klasické neuroleptické íéky působí na dopaminové receptory v mozku tedy poskytuje důvěryhodnost dopaminové hypotéze schizofrenie.

Postupy molekulární biologie odkryly existenci někoíika podtypu dopaminového receptorú. Bylo zjištěno, že dopaminový receptor podtypu D, se vyskytuje nejméně ve dvou oddělených formách. Zjištěny byly také dvě formy receptorú podtypu D, a nejméně jedna forma receptorú podtypu D₃. Nedávno byly popsány podtypy receptorú D₄ (Van Tal se spol., Nátuře /London/ 350, 610, 1991) a D_c (Sunahara se spol., Nátuře /London/ 350, 614, 1991).

-ΣΙ přes výhodné antipsychotické účinky jsou klasická neuroleptická činidla jako haloperidol často odpovědná za vyvolání akutních extrapyramidových příznaků a neurokrinních poruch. Tyto vedlejší účinky, které jasně snižují klinickou žádanost klasických neuroleptik, lze zřejmě přičíst blokádě D₂ receptoru ve zbrázděné oblasti mozku. Předpokládá se (Van Tol se spoi., viz výše), že sloučeniny, které mohou selektivně reagovat s dopaminovým receptorem podtypu D₄, mohou být prosté vedlejších účinků nebo mít libovolnou měrou menší sklon vykazovat tyto vedlejší účinky, spojené s klasickými neuroleptiky, zatímco si současně udržují prospěšnou úroveň antipsychotické aktivity.

Sloučeniny, používané v tomto vynálezu, antagonisté podtypu dopaminových receptorů v mozku, jsou tedy prospěšné při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie. Nadto mají sloučeniny podle vynálezu oproti jiným podtypům dopaminových receptorů, zvláště podtypu D-, selektivní afinitu k podtypu dopaminových receptorů D₄ a lze tedy předpokládat, že vykazují spíše méně četné vedlejčí účinky, než jsou ty, spojené s klasickými neuroleptickými léčivy.

US patenty 3362956 a 3511841 popisují určité 1 -[(heterocyklyl)-nižší alkyi]-4-substituované piperaziny, v nichž je heterocykiylová struktura představována mezí jiným (inter alia) pyrrolo[2,3-bjpyridinovou skupinou (označovanou zde jako

7-azaindolová skupina). Uvádí se zde, že tyto sloučeniny poskytují úplný souhrn brzdících, tišících účinků na autonomní nervový systém, kardiovaskulární systém a systém kosterního svalstva (včetně psychomotorických brzdících účinků, sedativních, adrenolytických účinků, snižování rektální teploty, protikrečových účinků a účinků snižujících krevní tlak a zvyšujících sílu srdečního úderu) a považují se tedy za vhodné k užití jako utišující prostředky, sedativa, adrenolytická činidla, hypotermická činidla, protikřečová a hypotensivní činidla a kardiovaskulární činidla, V US patentech 3362956 či 3511841 však není žádná přesná domněnka, že zde popsané sloučeniny by mohly být jakkoli prospěšné pro léčbu a/nebo prevenci psychotických poruch jako je schizofrenie, a tím méně názor, že by při tomto působeni mohly vykazovat méně četné vedlejší účinky než jsnu ty, působené

-3klasickými neuroleptickými činidly.

Podstata vynálezu

Tento vynález tedy předkládá použití sloučenin o vzorci I, nebo jejich farmaceuticky využitelných solí či prekursorú :

(I) kde

R představuje vodík nebo C.^ alkyl;

R¹ představuje vodík, nebo volitelně substituovanou C_1j5 alkylovou, C ^alkoxylovou, C_2J3 alkenylovou, alkynylovou, arylovou, aryl(C,^)alkylovou, aryloxyíCGJalkylovou, aryl(C,^)alkoxylovou, aryl(C₂Jalkenylovou, aryl(C₂Jalkynylovou, C₃.₇heterocykloalkyl(C, Jalkylovou, heteroarylovou, heteroarylíC, Jalkyiovou, heteroaryl(C-,_₆)alkenylovou nebo heteroaryl(C₂Jalkynylovou skupinu; nebo R¹ představuje rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a volitelně začleňující kyslíkový atom, který váže piperazinovou strukturu na skupinu R²;

R² představuje volitelně substituovanou alkylovou, C^alkoxylovou, alkenylovou, C₂^ alkynylovou, arylovou, aryl(C,^alkylovou, aryloxy(C,Jalkylovou, aiyl(C, ^alkoxylovou, aryl(C₂Jalkenylovou, aryl(C₂Jalkynylovou,

Cj/ieterocykloalkyKC^alkylovou, heteroarylovou, heteroaryl(C,^)alkylovou, heteroaryl(C,^)alkenylovou nebo heteroaryl(C_;^)alkynylovou skupinu;

R³, R⁴ a R/ nezávisle představují vodík, uhlovodík, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluoromethyl, nitroskupinu, -OR^a, -SR^J, -SOR^J, -SO₂R\

-4 -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO2R^b, -COR^a, -CO2R^a nebo -CONR^aR^b; a

R^a a R^D nezávisle představují vodík, uhlovodík nebo heterocyklickou skupinu;

k výrobě léku pro léčbu a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie.

Použitelné jsou podle předkládaného vynálezu také sloučeniny o výše uvedeném vzorci I, kde substituent R' je jiný než rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a volitelně začleňující kyslíkový atom, který váže piperazinovou strukturu ke skupině R²; a zbývající substituenty odpovídají údajům, uvedeným výše ve vztahu ke vzorci I.

K lékařskému použití budou solemi sloučenin o vzorci I farmaceuticky přijatelné sole. Jiné sole však mohou být vhodné k přípravě sloučenin používaných ve vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné sole sloučenin používaných v tomto vynálezu zahrnují kyselé adiční sole. které mohou být vytvořeny například smísením roztoku sloučeniny užívané ve vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fumarová, maleinová. jantarová, octová, benzoová, sťavelová, citrónová, vinná, uhličitá nebo fosforečná. Kromě toho, pokud sloučeniny užívané ve vynálezu nesou kyselou částici, k jejich vhodným farmaceuticky přijatelným solím mohou patřit sole alkalických kovů, například sodné nebo draselné sole; sole kovu alkalických zemin, např. vápenaté nebo horečnaté sole a sole, vytvořené se vhodnými organickými iigandy, např. kvartérní amonné sole.

Výraz uhlovodík, jak je zde používán, zahrnuje skupiny s rovným řetězcem, větvené a cyklické skupiny, obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku, vhodně nejvýše 15 atomů uhlíku, a výhodně nejvýše 12 atomů uhlíku. Vhodné uhlovodíkové skupiny zahrnují C,^ alkylovou, C-^ alkenylovou, alkynylovou, C_>7 cykloaikylovou, C_>7cykloalkyl(C^)alkylovou, arylovou, aryl(C^)alkylovou_t aryl(C₂Jalkenylovou a aryl(C₂Jalkynylovou skupinu.

-5Výraz heterocyklická skupina, jak je zde používán, zahrnuje cyklické skupiny, obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom, s výhodou zvolený z kyslíku, dusíku a síry. Heterocyklická skupina vhodně obsahuje nejvýše 15 atomů uhlíku a s výhodou nejvýše 12 atomů uhlíku, a je přednostně navázána prostřednictvím uhlíku. K příkladům vhodných heterocyklických skupin patří C₃.₇heterocykloalkyl, C₃.₇heterocykloalkyl<C₁^)alkyl, heteroaryl, heteroaryl(C₂Jalkenyl a heteroaryl(C₂Jalkynyl.

K vhodným alkylovým skupinám, zahrnutým pod výraz uhlovodík a odpovídající definici substituentú R, R¹ a R\ patří alkylové skupiny s rovným i větveným řetězcem, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Typickými příklady jsou methylově a ethylové skupiny a propylové a butylové skupiny s rovnými Či větvenými řetězci. Konkrétními aikylovými skupinami jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a t-butyl.

K vhodným alkenylovým skupinám, zahrnutým pod výraz uhlovodík a odpovídající definici substituentú R¹ a R², patří alkenylové skupiny s rovným i větveným řetězcem, obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů. Typickými příklady jsou vinylové a allylové skupiny.

K vhodným aikynylovým skupinám, zahrnutým pod výraz uhlovodík a odpovídající definici substituentú R¹ a R², patří alkynylové skupiny s rovným i větveným řetězcem, obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů. Typickými příklady jsou ethynylové a propargylové skupiny.

Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují skupiny, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Konkrétními cykloalkylovými skupinami jsou cyklopropy! a cyklohexyl.

Konkrétními arylovými skupinami, zahrnutými pod výraz uhlovodík a odpovídajícími definici substituentú R^: a R², jsou fenyl a naftyl.

-6Konkrétními aryl(C_M)alkylovýmí skupinami, zahrnutými pod výraz uhlovodík” a odpovídající definici substituentů R’ a R², jsou benzyi, naftylmethyl, fenethyl a fenyipropyl.

K vhodným heterocyklickým skupinám patří azetidinylové, pyrrolidylové, piperidylové, piperazinylové, morfolinylové a tetrahydrofurylové skupiny.

Konkrétní C₃_₇heterocykloalkyl(C_1J3)alkylovou skupinou, zahrnutou pod výrazem heterocyklická skupina a odpovídající definici substituentů R¹ a R², je tetrahydrofurylethyl.

K vhodným heteroarylovým skupinám, zahrnutým pod výraz heterocyklická skupina a odpovídajícím definici substituentů R' a R², patří pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl. indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolyl.

Konkrétními heteroaryl(C,^alkylovými skupinami, zahrnutými pod výraz uhlovodík a odpovídajícími definici substituentů R¹ a R², jsou thienylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl a pyrazinylmethyi.

Uhlovodíkové a heterocyklické skupiny, stejně jako substituenty R¹ a R², mohou byt naopak volitelně substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými z C,^ alkylu, adamantylu, fenylu, aryl(C₁₄)alkylu, halogenu, halo(C, Jalkylu, aminoíC^jalkylu, C^alkylamincfC, jalkylu, di(C₁ Jalkylamino(C^)alkylu, trifluoromethylu, hydroxyskupiny, hydroxy(C, Jalkylu, C ^alkoxyskupiny, C,^ alkoxy(C, Jalkylu, aryloxyskupiny, ketoskupiny, alkylendioxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, C-,^ alkoxykarbonylové skupiny, C_;j3 alkoxykarbonyl(C,^alkylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, C,^ alkylkarbonylu, arylkarbonylu, C₁₄₃ alkylthioskupiny, C₁₄₅ alkylsulfinylskupiny, C,₆ alkylsulfonylové skupiny, trifluoromethansulfonyioxy-7skupíny a skupin -NR⁷R^W, -NR⁷C0R^A', -NR^VCO2R^W -NR^VSO2R^W -CH2NR⁷SO.R^W-NHC0NR⁷R^w -PO(OR⁷)(OR), -CONR^VR^W, -SO2NR⁷R^W a -CH2SO2NR⁷R^W kde R⁷a R^w nezávisle představují vodík, C,^ alkyl, aryl nebo aryI(C1^)a[kyl.

Výraz halogen, jak je zde používán, zahrnuje fluor, chlór, bróm a jód, zejména pak chlór.

Do rozsahu tohoto vynálezu je zahrnuto použití prekursoru sloučenin výše uvedeného vzorce I. Obecně budou takové prekursory funkčními deriváty sloučenin o vzorci I, které jsou v podmínkách in vivo snadno přeměnitelné na požadovanou sloučeninu o vzorci I. Obvyklé postupy pro vybrání a přípravu vhodných prekursorových derivátu jsou popsány např. v knize Design of Prodrugs, vyd, H. Bundgaard. Eisevier, 1985.

Pokud mají sloučeniny podle vynálezu nejméně jeden asymetrický střed, mohou existovat jako enantiomery. Pokud mají sloučeniny podle vynálezu dva asymetrické středy nebo více. mohou nadto existovat jako diastereoísomery. Rozumí se tím, že použiti všech takových isomerú a jejich směsí spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Substituent R představuje vhodně vodík nebo methyl, zejména pak vodík.

Substituent R¹ vhodné představuje vodík, fluor nebo chlór, zejména pak vodík.

Pokud R¹ představuje rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a volitelně začleňující atom kyslíku, který váže piperazinovou strukturu ke skupině R², je to s výhodou methylenový, ethylenový nebo oxamethylenovy řetězec.

Mezi vhodné představitele R² patří methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fenyl,

-8methylfenyi, ethylfenyl, fluorofenyl, chlorofenyl, dichlorofenyl, bromofenyl, jodofenyl, trifluoromethylfenyl, hydroxyfenyl, hydroxymethylfenyl, methoxyfenyl, ethoxyfenyl, methoxymethylfenyi, methylendioxyfenyl, karboxyfenyl, methoxykarbonyífenyl, ethoxykarbonylfenyl, nitrofenyl, dimethylaminofenyl, dimethylaminomethylfenyl, benzyl, chlorobenzyl, fenethyl, fenoxyethyl, methylpyridyl, chloropyridyl, isochinolyl, indolyl, methylindolyl, indazolyl a benzthienyl.

K vhodným představitelům substituentů R³, R⁴ a R⁵ patří vodík, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, trifluoromethyl, aminoskupina, C_1j8 alkylaminoskupina, di(C, Jalkylaminoskupina, alkyl, alkoxyl, aryl C(^)alkoxyl a C^alkylkarbonyl. Konkrétní hodnotu tvoří vodík, fluor, chlór, methyl, methoxyl a benzyioxyskupina.

Zvláštní podtřídu sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny o vzorci JI A a jejich farmaceuticky přijatelné sole a prekursory:

kde n je nula, 1,2 nebo 3;

R¹⁰ představuje vodík nebo methyl, zvláště pak vodík;

R¹³ představuje vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di{C,Jalkylaminoskupinu, C_1h6 alkyl, alkoxyl, aryl(C, Jalkoxyl nebo C_2J3 alkylkarbonyl; a

R¹⁷ představuje vodík, alkyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy(C^)alkyl, C_1J5 alkoxyl, aryl(C, Jalkoxyl, C,^ alkoxy(C₁₄₃)alkyl, karboxyl, C_;j3 alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu. C,^ alkyl-9aminoskupinu, di(C_tJ6)alkylaminoskupinu, aminofC^alkyl, alkylaminoíC.Jalkyl nebo dí(C_1-e)aíkyiamíno(C₁^)alkyl.

Konkrétní hodnoty R¹³ tvoří vodík, fluor, chlór, methyl, ethyl, methoxyl a benzyloxyskupina, zvláště pak vodík.

Konkrétní hodnoty R¹⁷ tvoří vodík, methyl, ethyl, fluor, chlór, brom, jód, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxymethyl, methoxyl, ethoxyl, methoxymethyl, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, nitroskupina, dimethylamínoskupína a dimethylaminomethyl.

Jiná podtřída sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami o vzorci I1B a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a prekursory:

kde m je 1, 2 nebo 3; a

R’°, R¹³ a R¹⁷ odpovídají definici, uvedené výše pro vzorec JJA.

Jiná podtřída sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami o vzorci !IC a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a prekursory:

QIC)

-10 kde n, R’° a R¹³ odpovídají definici uvedené výše pro vzorec HA; a W představuje skupinu o vzorci (i), (ii), (iii) či (iv):

kde

V představuje dusík nebo CH;

R¹⁷ odpovídá definice uvedené výše pro vzorec HA:

R^,a představuje vodík nebo methyl;

R²⁷ představuje C,^ alkyl, halogen, trifluoromethyf, C^alkoxyl, kyanoskupinu, nitroskupínu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di(C, ^alkylaminoskupinu.

R²⁷ je vhodně C1-6 alkylem nebo halogenem, zvláště methylem nebo chlorovým substituentem.

Ještě další podtřída sloučenin podle vynálezu je představována sloučeninami o vzorci IID a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a prekursory:

i o

-11 kde

X představuje skupinu o vzorci -CH₂- či -CH₂CH₂-;

Y představuje chemickou vazbu nebo kyslíkový atom; a

R¹⁰, R¹³ a R¹⁷ odpovídají definici uvedené výše pro vzorec IIA.

Určité sloučeniny, spadající do rozsahu výše uvedeného vzorce I, jsou nové. Zvláštní podtřída nových sloučenin ve shodě s předkládaným vynálezem zahrnuje sloučeniny o vzorci IIB, IIC a IJD, jak byly definovány výše, a jejich sole a prekursory. Samostatná podtřída nových sloučenin podle vynálezu, majících zvláště výhodné vlastnosti selektivních antagonistů dopaminového receptoru podtypu D₄vzhledem k podtypu D-, tedy vlastnosti činidel k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch jako je schizofrenie, a která také vykazují menší množství vedlejších účinků než jsou účinky spojené s klasickými neuroleptickými léky, obsahuje sloučeniny o vzorci IIE a jejich sole a prekursory:

R¹³ odpovídá definici uvedené výše pro vzorec HA; a

R³⁷ představuje fluorový, chlorový, bromový, jodový nebo írifluoromethylový substituent.

Vynález dále předkládá novou sloučeninu, zvolenou z následujících látek:

3-(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl-1 H-pyrro lo[2,3-b]pyrid in;

3-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3'b]pyridin;

-123-(4-benzy lp i perazin-1 -yl)methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-{4-ethylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-chlorofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(4-(4- ethoxyfenyi)piperazin-1 -yl]methyI-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]methy!-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin;

3-[4-(5-ch!oropyrid-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridin;

3-[4-(3-isochinolyl)piperazin-1-yi]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(5-Índolyl)piperazin-1-yl]methy!-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-jodofenyl)piperazin-1-yl]methy(-1H-pyrroic[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-írifluorQmethylfenyl)piperazin-1-yi]methyí-1H-pyrro[o(2,3-b]pyridin;

3-[4-(2-fenoxyethyl)piperazin-1-yí]methyl-1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-methylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-fluorofenyi)piperazin-1 -yljmethyl-1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridin;

3-(4-(1 -methylindol-5-y!)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(indazol-5-yl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2.3-b]pyridin;

3-[4-(4-ethoxykarbonylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridín;

3-[4-(4-karboxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrídin;

3-[4-(3-methy[fenyl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(2-methylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridin;

3-[4-(4-bromofeny1)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-methoxykarbonylfenyl)piperazin-1-yf]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-hydroxymethylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2.3-b]pyridin;

3-[4-(5-methylpyrid-2-yl)piperazin-1-yl]methyt-1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridin;

3-[4~(4-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrid in;

3-[4-(benzothiofen-2-yl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(4-(benzothiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo(2₁3-b]pyridin:

3-[(1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1(H) - pyrazino [1,2 -a]chínolin;

- 138-chloro-3-[(1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-yl)methyl]-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1 (H)-pyrazino[1.2-a]chinolin;

8-chlora-3-[(1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1(H)-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzoxazin:

3-[4-(4-methoxymethylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-[4-(4-dimethylarnínomethylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridín;

3-(1,2,3,4,10,1 Oa-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-2-yl)methyl-1 H-py rrolo [2,3-b]pyridin;

a jejich solí a prekursorů.

Vynález rovněž předkládá farmaceutické prostředky, s obsahem jedné nebo více nových sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto prostředky jsou s výhodou v takových formách jednotek dávkování, jako jsou tablety, pílule, kapsle, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, odměmé aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoínjekční zařízení nebo čípky: určené k podání orálnímu (ústy), parenterálnímu (mimostřevnímu), intranasálnimu (nosem), sublinguálnímu (pod jazyk) nebo rektálnímu (konečníkem), anebo k podání cestou inhalace či insuflace.

Prostředky mohou být kromě toho předkládány ve formě, která se hodí k podávání v intervalu jednou týdně nebo jednou měsíčně: například nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako je dekanoátova sůl, múze být uzpůsobena k vytvoření depotního preparátu k intramuskulární injikaci (do svalu). Pro přípravu pevných prostředku, jako jsou tablety, je hlavní aktivní složka smísena s farmaceutickým nosičem, například s obvyklými přísadami pro tabletování, jako je obilný škrob, laktóza, sacharóza, sorbit, talek, kyselina stearova, stearát horečnatý, fosforečnan vápenatý, nebo gumy, a jinými farmaceutickými ředícími látkami, např. vodou, k vytvoření pevného, přeformovaného prostředku, obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle vynálezu, nebo její netoxické, farmaceuticky přijatelné sole. Pokud je tento přeformovaný prostředek označován jako homogenní, znamená to. že aktivní složka je rovnoměrně v prostředku rozptýlena, takže ho lze snadno dělit na

- 14 stejně účinné jednotky dávkování, jako jsou tablety, pilule nebo kapsle. Tento pevný přeformovaný prostředek je rozdělen do výše popsaných forem jednotek dávkování, obsahujících 0,1 až 500 mg aktivní složky podle vynálezu. Tablety nebo pilule nového prostředku mohou být potaženy nabo jinak doplněny k vytvoření dávkovači formy, poskytující výhodu prodlouženého působení. Tablety nebo piluie mohou například obsahovat složku vnitřního dávkování, a dále složku vnějšího dávkování, která tvoří její obal. Obě složky mohou být odděleny střední vrstvou, která poskytuje odolnost vůči rozpadu v žaludku a umožňuje vnitřní složce, aby se dostala do dvanáctníku v neporušené formě, nebo zpožďuje její uvolňování. Pro vytvoření takových středních vrstev nebo obalů lze použít různé látky, mezi něž patří množství polymerních kyselin a směsí polymerních kyselin s látkami, jako je šelak, cetylalkonoi a acetát celulózy.

Kapalné formy, do nichž mohou být nové prostředky podle tohoto vynálezu začleněny k orálnímu nebo injekčnímu podávání, zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze, a ochucené emulze s jedlými oleji jako je olej ze semen bavlníku. sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako tinktury a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná činidla k rozptýlení nebo rozpouštěni pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je tragakantová guma, akáciová klovatina, alginát, dextran, sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.

Při léčbě schizofrenie představuje vhodnou úroveň dávkování asi 0,01 až 250 mg/kg za den, lépe asi 0,05 až 100 mg/kg za den a zejména 0.05 až 5 mg/kg za den. Sloučeniny mohou být podávány v režimu jedné až čtyř dávek za den.

Sloučeniny o výše uvedeném vzorci I, včetně nových sloučenin podle předkládaného vynálezu, mohou být vyráběny postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci !II se sloučeninou o vzorci IV:

kde

R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ odpovídají dříve uvedené definici a R^p odpovídá skupině R, jak byla definována dříve, nebo představuje vhodnou chránící skupinu; v přítomnosti v zásadě ekvimolárního množství formaldehydu; po níž následuje, pokud je to žádoucí, odstraněni chránící skupiny R^p a následně, pokud je to nutné, N-alkylace standardními metodami k zavedení struktury R.

Reakce se obvykle provádí smícháním reagujících látek ve vodné kyselině octové, nejlépe v přítomnosti pufru, jako je octan sodný (trihydrát) a při laboratorní teplotě.

Formaldehyd lze používat ve formě paraformaldehydu, nebo jako roztok formaldehydu v inertním rozpouštědle, např. 37% vodný formaldehyd.

Pokud je přítomna chránící skupina R^p. je s výhodou tvořena acylem, jako je acetyl, který muže být obvykle odstraněn, pokud je to potřebné, ovlivněním za silně basických podmínek, např. methoxidem sodným v methanolu. Jinou možností je, že skupinu R^p tvoří karbamoyiova struktura, jako t-butoxykarbonyl (BOC), která může být běžně odstraněna, pokud je to potřeba, ve slabě kyselém prostředí.

Sloučeniny o vzorci I, uvedeném výše, včetně nových sloučenin podle tohoto vynálezu, mohou být také připravovaný způsobem, který zahrnuje reakcí sloučeniny o vzorci IV, jak byla definována vyse, se sloučeninou o vzorci V:

(V) kde R³, R⁴, R⁼ a R^p odpovídají dříve uvedené definici a L představuje vhodnou uvolnitelnou skupinu;

po níž následuje, pokud je to žádoucí, odstranění chránící skupiny R^p a poté, je- li to potřeba, N-alkylace standardními metodami k zavedení struktury R.

Uvolnitelná skupina L je vhodně tvořena atomem halogenu, např. chlórem nebo brómem; nebo dialkylaminoskupinou, např. dimethylamínoskupinou.

Pokud L představuje atom halogenu, provádí se obvykle reakce sloučenin IV a V smícháním reagujících látek v bazických podmínkách ve vhodném rozpouštědle, příkladem může být uhličitan draselný v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo triethylamin v tetrahydrofuranu či acetonitrilu. Pokud L představuje dialkylaminoskupinu, reakce se obvykle uskutečňuje zahřátím reagujících látek v inertním rozpouštědle jako je toluen, typicky při teplotě refluxu rozpouštědla.

Pokud nejsou komerčně dostupné, mohou být výchozí látky o vzorcích lil, IV a V připraveny postupy, které jsou analogické postupům, popsaným v doprovodných Příkladech, nebo standardními způsoby, dobře známými v oboru.

Je zřejmé, že jakákoli sloučenina o vzorci I, získaná nejprve kterýmkoli z výše uvedených postupů, může být, pokud je to žádoucí, následně zpracována na další požadované sloučeniny o vzorci I za použití technik, známých v oboru. Například sloučenina o vzorci I, kde R je nejprve získaný vodík, může být přeměněna na sloučeninu o vzorci I, kde R představuje C,^ alkyl, standardními alkylačními postupy, jako ovlivněním alkyljodidem, například methyljodidem, typicky

-17 v bazickém prostředí, například hydrídu sodného v dimethyiformamidu, nebo triethylaminu v acetonitrílu. Kromě toho může být sloučenina o vzorci I, jejíž struktura R² je substituována karboxylem, získána z odpovídajícího, původně připraveného alkylesterového derivátu běžnými deestrifikačnímí postupy, typicky ovlivněním pomocí baze jako je hydroxid sodný v nižším alkanolu, jako je ethanol. Podobně může být původně získaná sloučenina o vzorci I, jejíž struktura R² je substituována alkylesterem nebo karboxamidem, přeměněna na odpovídající hydroxymethylový nebo aminomethylový derivát redukcí patřičným redukčním Činidlem, např. hydrídem diisobutylhlinitým nebo hydridem hlinito-lithným.

Pokud se pomocí výše uvedených postupů výroby sloučenin používaných ve vynálezu získají směsi stereoisomerů, mohou být tyto isomery oděleny obvyklými technikami, jako je preparativní chromatografie. Tyto sloučeniny mohou být připravovány v racemické formě, nebo lze připravovat jednotlivé enantiomery bud' enantiospecifickou syntézou, nebo oddělením. Sloučeniny mohou být rozděleny na enantiomery. které je tvoří, například standardními technikami, jako je preparativní HPLC, nebo vytvářením diastereomerních párů tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou, jako s kyselinou (-)-di-p-toluoyl-D-vinnou a/nebo s kyselinou (-t-)-di-p-toiuoyl-L-vinnou a pomocí následné frakční krystalizace a regenerace volné báze. Sloučeniny mohou být také rozděleny tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů, s následným chromatografickým oddělením a odstraněním chirální pomocné látky.

V průběhu kteréhokoli z výše uvedených syntetických postupů může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny kterékoli ze zúčastněných molekul. Toho lze dosáhnout pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou skupiny, popsané v knize Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a v knize T.W. Greena a P.G.M. Wutse, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny v obvyklých následných krocích za použití metod známých v oboru.

-18 Následující Příklady dokreslují výrobu sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny používané v tomto vynálezu silné inhibují vazbu [³H]-spiperonu na podtypy lidského dopaminového receptoru D4, exprimované do klonáíních buněčných linií.

Vazebné studie [³H]-spiperonu

Klonální buněčné tinie, schopné exprese lidského dopaminového receptoru D₄, byly shromážděny v PBS a v ledové lázni 20 minut lyžovány 10 mM Tris-HCI pufrem o pH 7,4. obsahujícím 5 mM MgSO₄. Membrány byly 15 minut odstřeďovány při pří 50 000 g a 4^ŮC a výsledný pelet byl znovu rozpuštěn v pokusném pufru (50 mM Tris-HCI o pH 7,4 s obsahem 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCL, 5 mM MgCL, 5 mM KCI, 120 mM NaCI a 0,1 % kyseliny askorbové) v množství 20 mg vlhké váhy/ml. Inkubace byly prováděny po 60 minut při laboratorní teplotě (22°C) v přítomnosti 0,05-2 nM [³H]-spiperonu. nebo 0,2 nM při studiích uvolnění, a byly zahájeny přidáním 20-100 Lig bílkoviny do konečného objemu stanovení 0,5 ml. Inkubace byla ukončena rychlou filtrací přes filtry GF/B, předem navlhčené 0,3% PEI a promytých 10 ml ledově chladného 50 mM pufru Tris-HCI o pH 7,4. Specifická vazba byla stanovena pomočil0 liM apomorfinu a radioaktivita byla měřena pomocí beta počítače LKB. Vazebné parametry byly stanoveny nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců, kterou může být spočítána inhibiční konstanta K, pro každou testovanou sloučeninu.

Sloučeniny v přiložených Příkladech byly testovány výše uvedeným stanovením a u všech byla nalezená hodnota K, pro uvolnění [³H]-spiperonu z lidského dopaminového receptotu podtypu D₄ nižší než 1,5 μΜ.

L'Z

H/eaer.i vvr.

= 1 o

-o ' cvrio-f.

í 4-ísnvl:

Os

V-(DMSO-íI_s) 2.53 (4H, t, J 5Hz, 2 x CH₂N), 3.10 (4H, t, J 5Hz, 2 x CHoN), 3.63 (2H, s, indol >CH₂N), 6.75 (1H, t, J 7Hz, 4'-H\ 6.89 (2H, d, J 8Hz, 2'-H, 6'-H), 7.04 (1H, dd, J 8, 4.5Hz, 5-H), 7.18 (2H, t, J 8Hz, 3-H, 5-H), 8.05 (1H, dd, J 8, 1.5Hz, 4-H), 8.19 (1H_T dd. J 4.5, 1.5Hz, 6-H), a 11.45 (1H, br s, ΝΉ); m/z (CH, NH₃) 293 (M+lf.

Příklad 2

3-(4-14-neooxyíenyl]piperazin-l-yl)mecyl-lH-pyrolcΓ 2 , 3-b i cvrzdin

3-? ádkne výsledná sloučenina o o c z?k2Γvs L 3. i i 2cváni z ? zlyíe

Analýza zn vypeč zeno

T’“' ,Q 1 Λ · tm * ·-“·

O 70 /0,/S, z. o,So, i·.

70,84, H 6,75, N 17,14

--j '·,_{1Ώ ς} .

. í .li.l. , „· i . > — / · c

2.49-2.53 14H, m,2x piperazinyl CH.-,), 2.9S (4H, m, 2 x piperazinyl 'CHo7r3.66-3.6T (5H, m, CK₂ + OCH^X 6.77-6.S6 (4H. m, ArH), 7.04 Í1H, dd, J 7.9, 4.6Hz, 5-H), 7.37 (1H, d, J 1.6Hz. ArH), S.04 (1H, dd, J 7.9, 1.5Hz, 4-H), S. 19 (1H, dd, J 4.6, 1.5Hz, 6-H). a 11.46 (1H, br s, NH); m/z (CH, NH₃) 323 (Μ+1Γ.

oc:

o co:

• ί. τΖ Λ. L 7 ) lizování z metanolu.

A. n a 1 v z a ;

vypočtena Lezeno

19“22'*4

7,24, li 7,0.3, M

2.36 (8H, br s, 4 x CH₂), 3.42 (2H, s, CH₂), 3.60 (2H, s, CK₂), 7.01 (1H, dd, J 7.S, 4.6Hz, 5-H), 7.19-7.31 (6H, m, ArH), S.Ol (1H, dd, J 7,8, 1.5Hz, 4-H), 8.17 (1H, dd, J 4.6, 1.5Kz, 6-H), a · 11.41 (1H, br s, NH); m/z (CI+, NH₃) 307 (M+l).

:vr;a;r.

:o crexrysza^zzovanz z •noin.

;alý ₌ = pro C_?„H 'l_d [i 17 ,-S % ',a x

1.12 Í3H. t, J 7.6Hz, ArCHoCHj), 2,50 (6H. m. .ArCT^CHo and 2 x piperazinvl CHnj, 3.05 (4H, m. 2 x piperazinvl CH_:), 2.67 OH, s, N-CrkAri, 6.31 (2H, d. J 8.6Hz, ArH), 7.03 Í3H. m, Arzi., 7.3 , (1K, d. J 2.2Hz, 2-H), 3.05 ÍlH, dd, J 7.5, 1.4Hz. 4-K), S. 19 ÍlH, dd. J 4.6, 1.4Hz 6-H), a: 11.47 (IH, br s. NH); m/z 'Cl*. NH,) 321 CvNl.·'.

or:env_ n_zerazzn-.

N.

2.53 (4H, rn, 2 x piperazinvl CHO, 3.10 (4H, m, 2 x piperazinvl CKC, 3.67 (2H, s, CHn-N), 6.90 (2H, d, J 9.0Hz, ArH}, 7.03 (1H, dd, J 7.8, 4.6Hz, 5-H), 7.19 (2H, d, J 9.0Hz, ArH), 7.37 (1H, d, J 2.4Hz. 2-H·, 8.04 ÍlH, dd, J 7.3, 1.6Hz, 4-H), 8.19 (IH, dd, J 4.6, 1.6Hz, 6-K;, a. 11.47 (IH, br s, NH); m/z (Cl*, NH,) 327 (AUlf,

4-etoxyzenyrlcioe:

-v. i meov^-m-cv c i c vrzem s_ 1: 1-í tsr:,-butoxykarbcnvl )-4-(4) n <? ’ - -o: *> ρ η - cl / 4 ,-Ί ^Ί ' ~ 7- - i. _ , -z y ,

-ery_,piperuziru v cu aicnmrnetarc. se cřr.;

(14,3 noto i! di-terc.butyibikarbcnátu a vznikl-í míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční — — — — -i- v — n S d u L·*. k-· d_i H £ cl 2 O Z ~2 _ Zzt Z.. o vzrzkne 2,7č g 1- í terč . -bcrcxy/carconyl - 4 - , -hydrcx

CL ;ÍDCLJ: 1.4S Í9H, s. C(CH₂)₃), 2.99 <4H. m. 2 x piperazinvi CHJ. 3.58 (4H, m, 2 x piperazinvi CH₂), 5.1S Í1H. br s. ArOH), 6.77 (2H. m. ArH). a; ' 6.S5 (2H. m, ArH).

:víenv) ozcerazm

Do :i 1,64 g i

-4- í 4-hvdroxvzenvl i nasel! uhličitanu draselného v 13 mi dirr přidá 0,43 ml (5,42 mmc 1( bremetanu a r noc míchá. Po přidání 1,63 g (li, 3 mir.cl ;elného a 0,4 3 ml (6,43 mm:

teolote místnosti micna c;

orom.eearu se srno.

:, vline se do- 15 0 ml vod' a extrahuje se dvakrát 100 ml etvlacetátu. Extrakt promyjí 100 ml nasyceného rozteku chloridu sodného sicucene extra.cty se susz n; Rozocušiědlo se odstraní od:

síranem ntrecn;

h η λ írn se, CO ρ ρ

- ou _ ijMSC-č₆;: 1.27 (3H, t, J 7.0Hz,

ArOCH₂CH₃). 2.52 (4H, m, 2 x píperazinyl CH₂), 2.98 (4H, m, 2 x píperazinyl CH₂), 3.67 (2H, s, CH₂N), 3.92 (2H, q, J 7.0Hz, AiOCH₂CH₃), 6.80 (4H, m, ArH), 7.04 (1H, dd, J 7.8, 4.6Hz, 5-H), 7.37 (1H, d, J 2.1Hz, 2-H), 8.04 Í1H, dd, J 7,8, 1.3Hz, 4-H), 8.19 (1H, dd, J 4,6, 1.3Hz, 6-H), a ,1.46 (1H, br s, NH); m/z (ΟΓ, NH_S) 337 (Μ+1Γ.

- ^: j - ' 4 -dáme 7 vl amino t e ny 1 o ine ra r-, - - v- -

aru s, an o i a o .Ta nn _ o aie z anu b r V , ίτπ-χ:

etanolu a po přidána 3,2 ml (42 mmol; 3~% vocneno <a formaidehydu a 0,40 g 10% paiadia na aktivním uhl naklá směs hydrogenuje 3 hcnan v Parrově příšera;a tom 0,350 MPa;. Po· dalším přidání 1,9 mi vodného aa formaldehydu a 0,10 g 10% paiadia na aktivním uhl akční směs hydrogenuje přes noc. Postač se opakuje,

Oi CV.

nn νζηικ oceán asr-a c iku olej

S7H6 S které se filtruje a filtrát se zahustí ta i se působí silikagelem v efylacetáta. Směs s nje a zahustí za vzniká 4,25 g rn.-butoxykarbonyi)-4-Í4— ylaminofenyl)piperazinu v podobě špinavě bil a.ické cevne látky s výtěžkem 351.

ΐ r ’ r i r-s · y ₇ o o, naleze:

O re

-' J ± , 5 .L , r 7: τ p e π 7,51 ?r a :/

2.52 (4H. m, 2 x piperazinyl CH_;), 2.76 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.95 (4H, m. 2 x piperazinyl CK₂), 3.67 (2H, s, CH₂N), 6.66 (2H, m, ArH), 6.30 (2H, m, ArH), 7.03 (IH, dd, J 7.3, 4.7Hz), 7.35 (IH, d, J 2.0Hz, 2-H), S.04 (IH, dd, J 7.3, 1.5Hz, 4-H), 8.19 (IH, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), a . 11.41 (IH, br s, NH); m/z (CT, NH₃) 336 (M+l)⁺.

nezvi' mleta tam vvslsdn^ ¹ íDMSO-d_g) 2.50 (4H, m,2x piperazinyl CH₂). 3.15 (4K, m, 2 x piperazinyl CH₂), 3.67 Í2H, s, CH₂N), 6.39 (IH, dd, J 2.9,9.0Hz, 6'-H), 7.04 (IH, dd, J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.09 (1K, d, J 2.9Hz, 2'-H), 7.36 (2H, m, 2-H, 5'-H), 8.05 (IH, dd, 3 7,8, 1.5Hz, 4-H), 3.20 (IH, dd. J 4.7, 1.5Hz, 6-H), 11.48 (IH, br s, NH); m/z (CI⁺, NHJ 361 KM-1)⁺,²⁵C1₂].

' x v;

(4H, m. 2 x piperazinyl CKJ, 3.09 (4H, m, 2 x piperazinyl CH₂), 3.74 (2H. s, CH₂N\ 3.75 (3H, s, ArOCH₃), 3.87 (3H, s, N-CH₃), 6.So Í4H, m, ArH), 7.05 (1H, dd, J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.15 (1H, br s, 2-H), 8.04 (lH, dd, J 7.8, 1.5Hz, 4-H), a. 8,33 (1H, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H); nvz (CH, NH₃) 337 (Μ+1Γ.

- IR

3-(4-(2-chlor-2-cyrldyij piperazi pyrolo '2, 5-b)pyridin i;mezy

---_ C o~ iiuC-.iy iíliCZS i.T.Sa (67,6 mmol) 2,5~dichiorpyrídznu 5 53,1 g (ζ~ζ piperazinu, směs se zchladí a uvede do suspenze dichicrmetanu. Po oddělení pevné lásky filtrací zahusti ve vakuu a postup se opakuje. Zbyněk po· zzlzrátu se dvakrát čistí rychlou chromazograzz; 1¾ roztokem amoniaku a 10% roztokem metanolu v dzchlcrnetanu za vzniku 12,25 a 1-(5-chlcr-2-ov;

/1 .LU' coc cirsrxem rez mrzáte o ncam. Sme : a vzriklé krystaly se cřrěll frl:

x piperazinyl CH₃), 3.45 (4H, t, J 5.0Hz, 2 x piperazinyl CH₂),

3.67 (2H, s, CH,N), 6.32 (1H, d, J 9.1Hz, 3'-H), 7.04 (1H, dd,

J 7.8, 4.6Hz, 5-H), 7.37 (1H, d, J 2.1Hz, 2-H), 7.56 (1H, dd,

J 9.1, 2.7Hz, 4'-H), 8.05 (1H, dd, J 7.8, 1.4Hz, 4-H). 8.08 (1H, d,

J 2.7Hz, 6'-H), 8.19 (1H, dd, J 4.6,1.4Hz, 6-H), a 11.46 (1H, br s, Mí); m/z (CI7 NH₃) 328 [(M+H)⁺, ³⁵C1].

3η οvr ?o-c_e pesťapu uvedeného v předeno pcužtti trižlaonmetansaitonáza 3-hydroxy vznikne výsledná sloučenina o teplotě tá. pc překrvstalízováni z etanolu.

HOMSC-d.;: 2.55 (4H, m, 2 x piperazinyl CK₂), 3.51 (4H, m, 2 x piperazinyl CH_;), 3,70 (2H, s, CH₂N), 6.94 (IH, s,

4'-H), 7.05 (IH. dd, J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.23 (IH, m, 6'-H or 7'-H), 7.39 (IH, s, 2-H), 7.52 (IH, m, 7'-K oř 6Ή), 7.64 (IH, m, 5'-H u.er. ? 8'-K), 7.35 (IH, m, 8'-H or 5'-H), 8.08 (IH, dd, J 7.8, 1.5Hz, 4-H), 8.20 (IH, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), a 11.48 (IH, br s, NH); m/z (Cl* NH,) 344 (Μ+1Γ.

:3 oiceranin

Sed

t.

(19, i mmol i 5-amin

r ε .3

Z o.

se žehl3/

-1 . --.

Vzniklý	zbytek se rozpustí ve ICO mi 1 M roztoku kyselin
chlo rove	/dikové e dvakrát se extrahuje Ξ0 ml dichiemetan’
Vodný cc	;díi se přidáním. 30 ml 4 M roztoku hydroxidu
S C Čil· é Γ. C	přivede na bazické pH a dvakrát se extrahuje ICC
TiJ_ Θ - 7 _ z	•cetstu. Vzniklé extraktv se proviv-i ICC ni
nasycení	;bc roztcSci chloridu sodného, sloučí se a suší na
síranem	horečnatým.. ?o odpařování vznikne zbytek, který
-L. L» — — r	zchlou chromatografií při eiuci směsi diohlor-
m ε o a r. o,	metanolu a amoniaku za vzniku 0,^?C g l-(5-mbo-

lyl)piperazinu v codobě béžové csvné látku s výtěžkem 15

iCVCC-i-V 2.94 (4H, m, 2x

piperzinyl CH₂), 3.00 (4H, m, 2 x piperazinvi CH₂b 6.29 vin, m 3-H), 6.84 ClH, dd, J 9.0.2.0Hz, 6-H), 7.00 Í1H, d, J 2.0Hz, 2-H) 7.24 (2H, m, 4-H, 7-H), a 10.32 (1H, br s, NH).

	rm ' rv Γ 7 T. _ X t · v- 4 - --- 'r · -—· · l — / -· : y ý--- * -
i H^—c y rsm	m [2, 3-bj pyridinu a 0,27 g (1,34 mmzl i-H-muo-
iyl;pip-	mazinu ve 20 mi toluenu se 15 hodin reuuxme pod
dusíkem	Směs se nechá zchladit a pevný podíl se cioělí.
?O ClSt:	_;ní rychlou chromatografií při eluoi dvakrát směs
dichicrr	tetanu, metanolu a amoniaku vznikne 1,14 g bílé
pevné ls	itky výsledné sloučeniny s výtěžkem. 221.
Krystal:	.žací z metanolu vzniknou jehiičkovité krystaly o
teplotě	tání 232, 5-233°C.
Analýza	oro C 2u 21 o
vypoo te	n c 7 7 0° H h- r i j í 2¹ η ρ -ί

a Leze co C 71,1···, d c,2y ó_H (DMSO*d₅) 2.56 (4Η, m, 2χ piperazinyl CH₂), 3.02 (4H, m, 2 x piperazinyí CKJ, 3.69 (1H, s, CH₂N), 6.27 (1H, m, 3 -H), 6.83 (1H, dd. J 8.8, 2.1Hz, 6'-H), 6.97 (1H, m, 2'-H), 7.05 (1H, dd, J 7.8, 4.6Hz,

5-H), 7.22 (2H. m 4'-H, 7'Ή), 7.3S (1H, d, J 2.1Hz, 2-H), 8.06 Í1K, dd, J 7.3, 1.4Hz, 4-H), S.20 (1H, dd. J 4.6, 1.4Hz, 6-K), 10.77 (1H, br 5. NH), a 11.46 HH, br s NH); m/z (CH, NH₃) 322 ÍM-1F.

2.50 UH. m. 2 x piperazinyl CK₂), 3.10 (4H, m, 2 x piperazinyl CHj, 3.67 Í2H, s, CH₂N), 6.74 (2H, d, J 9.0Hz, ArH), 7.04 (1H, dd,

J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.37 (1H, d, J 2.0Hz, 2-H), 7.46 (2Η, d, J 9.0Hz, ArH), 3.05 ilH, dd, J 7.8, 1.4Hz, 4-H), 8.19 (1H, dd, J 4.7, 1.4Hz, 6-K), a 11.47 (1H, br s, NH); m/z (CH, NH₃) 419 (M---1F.

T- d 'Z ¹ Ζ'-ίΞ : 2.51 (4H, m, 2 x piperarinyl CH₂), 3.26 (4H, m, 2 x piperazinvl CH₂), 3.68 (2H, s, CH₂N), 7-04 (3H, m, 5-H + 2 x ArH), 7.3S (IH, br s, 2-H), 7.48 (2H, d, J 8.6Hz, ArH), S.05 (IH, br d,

J 8Kz, 4-K), 8.20 (IH, m, 6-H), a 11.47 (IH, br s, NH); m/z CH, NH₃) 361 (Μ+1Γ.

Ή-?;:’? ZMSC-Z . ':

2.40 Í4H, br s, 2 x CH₂), 2.47 (4H, br s. 2 x CK₂), 2.66 (2K, t,

J 5.8Hz, N£H₂CH₂O), 3.60 (2H, s, CH₂), 4.03 Í2H, t, J 5.8Hz, NCK₂£H_?O), 6.89 (3H, m, ArH), 7.03 (H, dd, J 7.8, 4.7Kz, 5-H), 7.26 (2H, t, J 3.4Hz. ArH), 7.32 (IH, d, 2.1Kz, 2-H), S.00 (H, dd. J 7.8, 1.2Hz, 4-H), S-1S (H, dd, J 4.7, 1.5Kz, 6-H), a 11.42 (H, br s, NH); m/z(CH,NH₃) 337 (M+l).

α

vridir.

(3Η, s, ArCH₃), 2.04-2.53 (4H, m. 2 x piperazinvl CH₂), 3.04 (4H, t, •J 4.3Hz, 2 x píperazinyl CH₂), 3.67 (2H, s, NCH^Ar), 5. i 9 Í2H, d,

J 8.5Hz, ArH), 6.99 (2H. d. J 3.5Hz, ArH), 7.03 (IH, dd, J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.36 <1H, d, J 2.2Kz, 2-H), 8.04 (IH, dd, J 7.3, 1.3Kz, 4-H),

S. 19 (IH, dd. J 4.7, 1.5Hz, 6-H), a: 11.45 (IH, br s, N-Kj; m/z (CH, XHi) 307 (λί-·-1Γ.

idr.é me*

C 69,56, r*’ -·ί ί

-I--, .1 m, 2 i piperazinvl CH₂), 3.04 (4H, t, J 4.8Kz, 2 x ,49-2.53 i· piperazinvl CHj, 3.53 (2H, s, NCK^Ar), 6.8S-6.93 (2H, m, ArH), 5.98-7.05 (ΞΗ, m, ArH), 7.37 (IH, d, J 2.3Hz, 2-H), 8.04 (IH, dd, J i*.3, 1.3Hz. 4-H), 8.19 (IH, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), a. 11.47 (IH, br ;, XH); m-z (CH, NHj 311 (M-rly.

1-meryl-S-ínčoivl]čipera

--metv^-o-rncoj.v_ i uicť roztoku 0,2102 g (0,65 6 mne II 1 .-1- — směsi zas ve memetanu se prrea o m_ xyse_„ny trrc ;S 30 moru michá oři tenlois místnes' ve vakuu se do vniklého zbytku přidá aného vodného roztoku uhličitanu uídsc.

<u<

dvakrát 20 mi diohiormetanu, extr.

cenéhc roztoku chloridu sočného, . ;iranem horečnatým. extrakty se zel ( 0,6 4 5 mne i šikem. ?o zon-acent směsi se v zrn i metanu, met anoiu a amoniaku v uo za vzniku 0,1433 g žlutě pevné 1 <n 0 nalezeno C 73,02, 8 6,71, N 20,27 %.

i Cmý-zL·) : 2.57 (4H, m, 2 x piperazinvi CK₂), 3.03 (4H. m, 2 piperazinyl CH_;), 3.69 (2H, s, CH_;N). 3.71 (3H. s, N-CH₃), 6.25 (1H. d, J 2.9Hz, 3'-H), 6.89 (1H. dd, J S.9, 2.1Hz. 6’-H), 6.96 (1H. d, J 2.0Hz, 2-H or 4’-H), 7.05 (1H, dd, J 7.3, 4.6Hz, 5-H), 7.1S (1H, d, J 2.9Hz. 2’-H), 7.26 (1H, d, J S.9Hz, 7’-H), 7.38 (1H, d, J 2.1Hz. 4'-H or 2-H), 8.07 (1H, dd, J 7.8, 1.4Hz, 4-H), 8.20 (1H, dd. J 4.6, 1.4Hz, 6Hi, 11.46 (1H, br s, NH); m/z (CH, NH₃) 346 (M+l)·.

ο

Přiklad 19

3-(4-[5-lndazolyl]piperazin-l-yl)metyl-lH-pvrclc[2, 3-d;pyrId i n

Výsledná sloučenina o zsplotě t (dec.i po překryszalizování z mszanolu posznpu uvedeného v přiklade 12.

••^C27-a jro Ηα-Ηγ·

V V 0 o. ř- O fs Γ-, O fi 3 0 0 nalezeno C 63,15 ,07, N 25,34 %

5.75 %

233-233, 5’C vyrobí nedle

2.57 (4H, m, 2 x piperazinyl CH₃), 3.06 (4H, m, 2 x piperazinyl CH₂), 3.70 (2H, s, CH₂N), 7.05 (2H, m, 5-H, 4'-H), 7.15 (1H, dd, J 9.1, 2.1Hz, 6‘-H), 7.38 (2H, m. 2-H, 7‘-H), 7.S7 (1H, s, 3'-H), S.06 (1H, dd, J 7.S, 1.4Hz. 4-H), S.20 (lH, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), 11.43 (lH, br s, NH), 12.77 (1H, br s, NH); m/z (CH, NH₃) 333 (M-rlH.

Příklad vznijcis vys-eana s. .96—_k97°C co ořkz'/57u_ i’’co cec_zze z_;

Analýza oř o C ^υ l o

- -· 2 2 z 4 - 2 vypec tec nalezeno

-j , .j0 o· a

H 6,57,

0,0' d 15

i.

H-1ÍMR

I. 2S (3H, t, J 7.1Hz, OCH₂CH,₃), 2.50 (4H, m. 2 x piperazinyl CH₃), 3.30 (4H, m,2x piperazinyl CH₂), 3.69 (2K, s, CH₃N), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz, OCH₂CH₃), 6.94 (2H, d, J 9.0Hz, ArH), 7.04 (1H, dd, J 7.8, 4.6Hz, 5-H), 7.38 (1H, d, J 2.2Hz, 2-H), 7.76 (2H, d, J 9.0Hz, ArH), 8.05 (1H, dd. J 7.8, 1.4Hz, 4-H), 8.20 (1H, dd, J 4.6, 1.4Hz. 6-H),

II. 47 (1H. br s, NH); m/z (CH, NHJ 365 (MťD*.

g mmc_' j-;4-L-i-eícxykarcc razzn-l-yl; mszvl-lH-cyrolo-b) pyridinu. ’ obsahující 10/5 ml {10,3 mmci) IM vodná hydroxidu sodného. Séhem této doby se ; rnzpuszí s. srr.ěs se následně zahuszí na :e 0, 4'

-107-1. : 2.51 Í4H, m, 2 x piperazinvl CK₂). 2.27 i4n, m, 2 x piperazinvl CH_;), 3.68 (2H, s, CH₂N), 6.93 (2K. d, J 9.0Hz, ArrJ, 7.04 (1H, dd, J 7.8, 4.7Kz, 5-H), 7.3S (1H, d, J 2.2Hz. 2-H), 7.57 (2H, d. J 9.0Hz, ArH;, δ.Οβ Í1H, dd. J 7.S. 1.4Hz. 4-hh S.20 (1H. dd. J

4.7. 1.4Hz, 6-H), 11.48 (1H, br s, NH;; m/z (Cl*. NH₃j 337 λί-1·η

mazen-i-·/- Tneš;

Vznzane v/s_eana s.

nv: a

LJ id ,

2,22 OH. s, ArCK₃), 2.5144¾^2:piperazinyl CH₂), 3.09 (4H, n, 2- piperazinyl CK₂), 3.67 (2H, s, CH_;N), 6.57 (IH, m, ArH), 6.70 Í2H. m, ArH), 7.05 Í2H, m. 5-H, ArH), 7.38 (IH. d, J 2.3Hz. 2-H), S.05 (IH, m, 4-H), 8.19 (IH, dd, J 4.6, 1.5Hz. 6-H), 11.43 (IH, br

s. NH); nx'z (Cl·, NH₃) 307 (M+l)*.

(3H, s, ArCH₃), 2.55 (4H, br s, 2 x piperazinyl CH₂), 2.81 (4H, m.2x piperazinyl CH₂), 3.70 (2H, s, CH₂N), 6.92 Í1H, m, ArH), 6.99 (IH, m. ArH), 7.04 (IH, dd, J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.09 (2H, m, ArH), 7.37 (IH, d, J 2.2Hz, 2-H), 8.06 (IH, dd, J 7.8, 1.3Hz, 4-H), 8.20 (IH, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), 11.46 NH, br s, NH); m/z (Cl*, NH₃) 307 (M+D*.

? d

Hry 7 ή 7 7

7V77-.2.50 Í4H, m.2 x piperazinyl CK₂), 2.98 (4K. m, 2 x piperazinyl CH. 3.67 (2H, s. CH₂N), 5.39 Í2H, s. 0CH₂0). 6.30 ílK. dd. J 5.

6‘-K), 6.62 Í1H. d, -J 2.3Kz, 2'-H), 6.73 (1H, d, J S.5nz. o -m , .04 (1H, dd. J 7.8, 4.6Hz. 5-H), 7.36 (1K, br s, 2-H). S.04 Í1H. n 8.19 {1H. m. 6-H). 11.43 1H, br s. NH); m/z (CH, NH₃;

(NUIH rt *· úú i

VY i

2.50 (4H, m,2 i pi; 3.67 (IH, s, CH_:N) 4.7Hz, 5-H), 7.31 C 8.04 (IH, dd. J 7.5. 11.45 (IH. br s. Nl· lerazinyl CH₂), 3.10 (4H, m, 2 x piperazinvl CH₂), 5.35 Í2H. d, J 9.0Hz, ArH), 7.04 (IH, dd. J 7.8,

H, d, J 9.0Hz, ArH), 7.37 (IH, d, J 2.3Hz, 2-H),

I. 4Hz. 4-H), 8.19 (IH, dd. J 4.7, 1.5Hz, 6-H), mz (CH, NH₃) 373/371 (M+lh,

piperazinvl CHH, 1 (2H, d. J 9.1Hz, Ar 2.1Hz. 2-H), 7.76 C H), S.22 ÍlH, dd. J (CH, NHJ 351 (AH : 2.50 ’4H, m,2x piperazinvl CrH), 3.2S .4H, m, 2 x

í.53 (2H, s, CH₂N), 3.76 Í3H, s, CO₂CH₃), 6.94 H), 7.05 (IH, dd. J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.33 ÍlH. d, J 2H, d, J 9.1Hz, ArH), 8.06 (IH, br d, J 7.SHz, 44.7, 1,5Hz, 6-H), 11.4S (IH, br s, ΝΉ); m/z

-IH.

'2.50 (4K, m, 2 x piperazinvl CHJ, 3.10 (4K, m, 2 x piperazinvl CE_;), 3.67 (IH, s, CH₂N), 5.35 (2H. d, J 9.0Hz, ArH), 7.04 (IH, dd, J 7.S, 4.7Hz. 5-H), 7.31 Í2H, d, J 9.0Hz. ArH), 7.37 (IH, d, J 2.3Hz, 2-H), 8.04 (IH, dd. J 7.3, 1.4Hz, 4-H), 8.19 (1K, dd, J 4.7, 1.5Hz, 6-H), 11.45 (IH, br s, NH); m/z (CH, NH₃) 373/371 (M+1H.

•J V- / ^lh-:' DMSC-ž- '· : 2.50 (4H. m. 2 x piperazinvl CK«), 3.29 (4H. m, 2 x piperazinvl CK₂), 3.63 (2H, s, CH₂N), 3.76 Í3H, s, CO₂CK₃), 6.94 Í2H, d, J 9.1Hz, ArH), 7.05 (IH, dd, J 7.3, 4.7Hz, 5-K), 7.38 Í1H, d. J 2.1Hz. 2-H), 7.76 (2H, d, J 9.1Hz, ArH), 8.06 (IH, br d, J 7.8Hz. 4H;, 3,22 (IH. dd, J 4.7, 1.5Hz. 6-H), 11.43 Í1H, br 5, NH ; mz (CH, NH,) 351 (NMH

ve vauui.

s e krv vzn •,

η. μ* . DMSO - i -) : 2.52 (4H, m,2 x piperazinyl CH₂), 3.08 (4H, m, 2 x iperazinyl CH₂). 3.68 (2H, CH₂N), 4.36 (2H, d, J 5.6Hz, CH₂OK), .92 (IH, t, J 5.6Hz, CH₂OH), 6.35 (2H, d, J 8.7Hz, ArH), 7.05 (IH, dd, J 7.9,4.7Kž, θ'-r”.13 (2H, d, J 8.7Hz, ArH), 7.37 (IH, d, J 2.2Hz. 2-H), 8.05 (IH, br d, J 7.9Hz, 4-H), 8.19 (IH, dd, J 4.7, 1.5Hz

6-H), 11.47 (IH. br s, NH); m/z (CH, NH,) 323 (M+lr.

-pyndyi)piperazin-l-yli metyl-1 jo ene:?:c:<7 míchaného roztoku 10,0 o (0, 2-amino-c-pu<clinu ve 300 ml 43% roztoku kyseliny hydrocrt.mic se při teclotě -10^JC co kankách η-, 0,9 o mmol; bromu. Do vzniklé oranžové s kapkách přidá při teplotě nlžsi než -5.

mol: dusitanu scdnéhc v 80 ml vody a vznikua směs se minut mícha při teplotě místnosti. Směs se tthladí n

-í i „ ' .,

----- .· i '-j

’ 2.12 (3K, s, ArCH₃), 2.47 (4H, m, 2 x piperazinyl CH₃), 3.39 (4H, m. 2 x piperazinyl CHO, 3.66 s, CH_?N), 6,70 (1H. d, J 8,6Hz, 3 -H), 7.04 (1H, dd. J 7.8, 4.7Hz, 5-H), 7.34 (1H, dd. J 8.6. 2.3Hz, 4'-H), 7.36 (1H, d. J 2.3Hz, 2-H),

7.92 (1H, d, J 2.3Kz. 6'-H), 8.05 (1H, dd, J 7.8, 1.2Hz, 4-H), 8.19 (1H. dd. J 4.7. 1.5Hz, 6-H), . 11.45 (1H, br s, NH); m/z (Cl*, NHJ

308 (Zví-1)⁺.

V“

0f4SC—ý.) : 2.93 (4H, t, J 4.3Hz, 2 x piperazinyl CH,), 3.30-3,32 (4H, m, 2 x piperazinyl CH_?), 3.67 (2H, s, ArCfíoN), 6.61-6.63 (2H, m, 2\6’-H)_i 6.73-6.76 (2H, m, 3',5'-H), 7.04 (1H, dd, J 7 .8, 4. ;Hz. o-K;, 7.37 (1H, s, 2-H), 8.04 (1H, dd, J 7.8, 1.2Hz, 4-H), S. 19 (1H, dd, J

4.7, 1.2Hz. 6-H), 8.75 (1H, br a, OH), a 11.45 (1H, br s, NH); m/'z (CH, NH,} 309 ÍM+D*.

_ na _

Ω _ / 1

C

(,Ό

O

r.-.·,yMSf-í-. : 2.55 (4Η, t. J 5Κζ. 2 χ piperazinvl

CHo), 3.18 (4H, t, J 5Hz, 2 x piperazinvl CHn), 3.70 (2H. s. indoleCR₂N), 6.26 (IH, s, 3-H-benzothiophene), 7.04 (2H, m, 2 x ArH), 7.19 (IH, m, ArH), 7.05 (2H, m, 2 x ArH), 7.63 (IH, d, 8Hz, ArH), 8.06 (IH, d, 8Hz, ArH), 8.20 (IH, d, 3Hz, ArH), a 11.46 Í1H. br s, NH); m/z (CH, NHU 349 (M+1H.

3.3 Í8H, m. 4 x piperazinyl CH₂), 7.OS (1H, s, 3-H), 7.39 (2H, m, 2 x ArH), 7.83 ί 1H, m, ArH), 7.95 (1H, m, ArH), a 9.30 (1H. br s, ΝΉ).

na

2.63 (4H, br s, 2 x piperazinyl CH₂),

3.05 (4H, br s, 2 x piperazinyl CH₂), 3.74 Í2H. s, indole-CE₂-N), 6.88 (lH, s, 2-benzothiophene-H), 7.06 (lH, dd, J 8, 2Hz, ArH), 7.39 (3H, m, 3 x ArH), 7.70 ílH, m, ArH), 7.38 (lH, m, ArH), S.07 (1H, d, J

8Kz, ArH), 8.20 (lH, m, ArH), U.48 (1H, br s, NH); nrz (CH, NH₃) 349 ^řM+l)r • Ύ“ ·“· _

coo:

Mí

HU V : 1.65-1.9 (2H, m, CHjCHoAr;.

.2-2.25 Í2H. 2m, CH2CH2Ar), 2.6-3.1 (6H, m, 3 x C 3.S (3H, m, indnle-CH?N and CH), 6.75 (1H, t, J Sn (1H, d, J 3Hz, 1O’-H), 7.0 (1H, d, 8 Hz, 7’-H), 7.05-t, σι

H and 5-H), 7.13 (IH. br s, 8.32 Í1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz,

2-H), 8.13 (1K, dd, J S, 1.5 H; 6-H), 9.95 (1H, br s, NH)

1.9-2.05 a π n HýN), 3.65z. 9’-H), 6.8 15 (2H, m, S’4-H),

'rove prisiriji se za cra~c~ π '/cg o oe n/j, i e cíl 3,2^5 . 0 _T.O.

o -CO..

mezancda. Kaz á 4,b g (0,02 mel :7.17// S 7’/teZ/5/L bu%.

•:;-:or lir : 1.45 (9H, s, C(CH₃)₃), 1.6-1.75 a 1.S51.95 (2H, 2m, CHiCH.Ar), 2.7-2.85 Í2H, m, CK/HHAri 3.153.25. 3.25-3.35, 3.35-3.45 Í3H, 3m, B0CNHCH₂CHN), 4,33 (1H, br s. Nm), 6.48 (1H, d, J 8 Hz, 8-H), 6.91-6.94 (2H, m. 5-H a ’ 7H).

úc mecoaoeoc rozcoku -, e g (0,0. (1,1-áoneovlszexvkarboovlamine)~ ? 1 ' — , — , J “ mo.

me z are.

v eu mi cim.

¹ =, r- r. i' :neoe v j.

?o 1 hodině se organická sace edd '.orečoazým a odpařuge se za vznikl imzdc jako bezbarvé pevné lásky, : leštěni použije v náslezrm icín ccí

Ve 100 ml aechicrmezana s; imid, ořrdá se li ml kyseleny Zri:

q S/^OV^ÍlO

γ·, rn z^- »727 (CDCl-j ’ : 1.7-2.1 (2H. m, CE^CHnAr),

2.8-3.05 (2H, m, CHCHxAr), 3.4-3.8 (5H, m. NC&CC ' NCHcCHN), 7.12 ílH, s, 7-H), 7.15 (IH, d, J 8H, 9-H), a. 7.95 (IH. d. J SHz.H-lO).

te

2,4,4;

r.=x λ:.

se cc ío,<

::r:

:o fu:

1-5-1.65, 1.9-2.05 as 2.08-2.15 (4H, 3m, ClfíCIHAr), 2.553.0 Í6H, m. 3 x CEHN), 3.65-3.8 Í3H, m, mdole-CH?N a CK), 6.77 ί 1H. d, J 3Hz. 9’-H), 6.9-7.1 (3H, m, 1O’-H, 7’-H a 5-H), 7.36 (1H. br s, 2-H), S.03 (1H, dd, J 8, 1.5 Hz, 4-H), 8.2 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz. 6-H), and 11.5 (1H, br s, NH).

;<

□ 5 ’χ ^- 2,“'· -

fy 2ΗΘ

7R5KLAD 3 6 ~, o-nexanvcro-- .- -cvraznn li ,

S-zhicr-l,3, 4, 4a, 5, 6-hexan '1,4 —t enzcxí e or:

rozenoíu se co;

--j okenic:

z.4o : m. αα, a iz, iznz, un;, 2.o ί in, ααα. J, i2. 12, onz, Užij, 2.3-3.15 Í4H. m, 4x CH), 3.5 ÍlH, dd, J 12. 2Hz. CH), 3.9 ÍlH, dd. J 9, 9Hz, CH), 4.Q3 ÍlH, dd, J 12, 2Hz, CH), 6.6 ÍlH. d. J 3 izz, 1O’-H). 6.7 ÍlH. d, J 2Hz, 7’-H), 6.72 ÍlH, dd, J 3, 2Hz,

Q’.P :

l 'H-ovraΊ of — t G. t { ixazm č^cuoenrna se crrpravr pecne coszaoo ;zr 3 přikladu 6, kde namísto 1-í4-etoxyíe:

,1 -1 . j C o c UU - X * / * 0 u. ._υ I - , , τ , -z d. , , 7 ,, _ -oenncxer. 2. n . <o?.n pevná látkn výsledné sloučeniny o teplotě (n<

vání z mezanolu.

5,34, N 15, 3 % 5,37, ?i 15,03 %.

dd, J 11, 2 Hz, CH), 2.14 (IH, dd, J 11, 1.5 Hz, CH), 2.55 (IH, dd, J 11, 2Hz, CH), 2.75-3.0 (3H, m. 3 x CH), 3.6-3.7 (3H, m, 3 x CH), 3.36 (IH, t, J 9Hz, CH), 4.21 (IH, dd, J 10, 3Hz, CH), 6.72 (IH, s, 7’-H), 6.75-6.85 (2H, m, 1O’-H and 9’-H), 7.04 (IH, dd, J 8,

4.5Hz, 5-H), 7.3S (IH, br s, 2-H), 8.03 (IH, dd, J 8, 2Hz, 4-H), 8.2 (IH, dd, J 4.5, 2Hz, 6-H), a 11.5 (IH, br s, ΝΉ); m/z (CH, NH₃) 355, 357 (M+1)*.

;r.V_

zertv?o kacká do r ixvxa ve _ i o tetranvcrorcranu cr.

r.

ním 5 m ;avan ví i ti ve va.<uu <r x c- i c e /Ί ·Z , , -J

i j C 1 Η ΓΓ. tr

>UCS’

* ί ' - J · J to *t. JO

·. ZMS2- : 2.52 (4H, m.2x piperazinvi CH_;), 3.10 (4H, m. piperazinyl CH_;), 3.21 Í3H, s. CK_;OCE.₃)_T 3.63 Í2H, s. CH.Nj,

Í2H. s, ArCE₂OCH₂), 6.37 (2K, d. J 8.6Hz. ArH), 7.04 (1H, dd. J 7.8 4.5Hz, 5-H), 7.13 (2H, d, J 3.6Hz, ArH), 7.37 (IK, br s. 2-H), S.05 Í1H, br d. J 7.3Hz, 4-H), 8.19 (1H, dd, J 4.6. 1.4Hz, 6-H), 11.47 (IH. br s. NH); m/z (CH, NHJ 337 (M+l).

. r oř//-.://

__; Λ. .

.izcrovocv ve a i se

:cx' _ -, - ry, -. -

r.oc:

rrds:

zanrrva coa re._uxem. omes se

0,1 ml vody, 0,1 ml

OGC;

Kry:

pev:

τ'; z :u scdr.ébo a 0,3 ml vody se směs 'ilzračr.l koláč se crorayje zezra: ;e ve vakuu a zbytek se rozetře .

• rkv 'zvsHrirp $ i m.ičen .i. π v o teolc

- v '1,30

H-T?. (CMSC-ϊ-;: 2,8 i 5?:, s,

N(CH₃)₂), 2.49-2.53 (4H, m, 2 x piperazinvl CK₂), 3.07 (4H, m, 2 x piperazinvl CH₂), 3.24 (2H, s, ArCí^HfCHJJ, 3.67 (2H, s, ArCH₂N), 6.S4 (2H, d, J 8.6Hz, 2 x ArH), 7.02-7.09 (3H, m, ArH), 7.37 (1H, d, J 2.1Hz, 2-H), 8.04 (1H, dd, J 7.S, 1.2Hz, 4-K), 8.18 Í1K, dd, J 4.6, 1.5Hz, 6-H), 11.47 (1H, br s, ΗΉ); m/z (CH, NH₃) 250 (M-i-1)*.

iriou sedmero, suší se nad síranem sodném, a odcařu; míru za vzniku červeného oleze. ?o absorpci na .kare_ se olej čisti sloupcovou, chormatcgražií oři :i sm.es i 10% metanolu a dichíormetanu za vzniku 1,<

mg 1,2,2,4,10,íOa-rexahydropyrazirc

Claims

1. Použití sloučeniny o vzorci I prekursoru:

nebo její farmaceuticky přijatelné sole či kde

R představuje vodík nebo C_1J3 alkyl;

R’ představuje vodík, nebo volitelně substituovanou alkylovou,

C^alkoxylovou, C_2Í alkenylovou, CL·. alkynylovou, arylovou, aryl(C,Jalkylovou, aryloxyíC^Jalkylovou, aryl(C, ^alkoxylovou, aryl(C₂Jalkenylovou, aryl(C₂Jalkynylovou, C,.₇heterocykloalkyl(C, Jalkylovou, heteroarylovou, heteroarylíC, Jalkylovou, heteroaryl(C₂^)alkenylovou nebo heteroaryl(C₂Jalkynylovou skupinu; nebo R' představuje rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a volitelně začleňující kyslíkový atom, který váže piperazinovou strukturu ke skupině R²;

R² představuje volitelně substituovanou C.^ alkylovou. C^alkoxylovou. alkenylovou, C₂^ alkynylovou, arylovou, aryl(C,Jalkylovou, aryloxy(C₁^)alkylovou, aryl(C,^)alkoxylovou, aryl(C₂Jalkenylovou, aryl(C₂Jalkynylovou,

C₃.₇heterocykloalkyl(C, Jalkylovou, heteroarylovou, heteroaryl(C₁₄₃)alkylovou, heteroaryl(C_2í)alkenylovou nebo heteroaryl(C_2J-)aikynylovou skupinu;

Ry R⁴ a R⁵ nezávisle představují vodík, uhlovodík, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluoromethyl, nitroskupinu, -OR’, -SR’, -SOR’, -SO₂R’, -3G.NR’R^Ů, -NR^aRý -NR’COR^b, -NR’CO,R^D. -COR’, -CO.R’ nebo -CONR^aR^ř: a

R’ a R^b nezávisle představují vodík, uhlovodík nebo heterocyklickou skupinu:

-62k výrobě léků pro léčbu a/nebo prevenci psychotických poruch.

2. Použití podle nároku 1, vyznačující setím, že R'představuje vodík, nebo volitelně substituovanou alkylovou, C^alkoxylovou, C₂^ alkenylovou, C₂^ alkynylovou, arylovou, arylfC^alkylovou, aryloxy(C^)alkylovou, aryl/C^jalkoxylovou, aryl(C₂Jalkenylovou, aryl(C₂^)alkynylovou, C₃.₇heterocykloalkyl(C^)alkylovou, heteroarylovou, heteroaryl(C,Jalkylovou, heteroaryf(C₂Jalkenylovou nebo heteroaryl(C.Jalkynylovou skupinu; a

R², R³, R⁴ a R³ odpovídají definici uvedené v nároku 1.

3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2 sloučeniny, představované vzorcem HA, a jejích farmaceuticky přijatelných solí a prekursorů:

kde n je nula, 1, 2 nebo 3;

R’° představuje vodík nebo methyl;

R¹³ představuje vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethyl, aminoskupinu, C,^ alkylaminoskupinu, di(C,^alkylaminoskupinu, C₁₄₃ alkyl, C.^ alkoxyl, ary l(C ^alkoxyl nebo C_;_g alkylkarbonyl; a

R¹⁷ představuje vodík, C,^ alkyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy(C^Jalkyl, C,^ alkoxyl, aryl(C,Jalkoxyl, alkoxy(C,Jalkyl, karboxyl, C.^ alkoxykarbonyl, C_2j3 alkylkarbonyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C_t^ alkylaminoskupinu, di(C,^)alkylaminoskupinu, amino(C_1M3)alkyl, alkylamino(C^)alkyl nebo di(C_lJS)alkylamino(C, Jalkyl.

-634. Způsob léčby a/nebo prevence psychotických poruch, v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny o vzorci I, definovaném v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné sole Či prekursoru, pacientu, potřebujícímu takovou léčbu,.

5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j i c í se t í m, že R¹ představuje vodík, nebo volitelně substituovanou C₁₄₅ alkylovou, C^aikoxylovou, C₂^ alkenylovou, C_2Í alkynylovou, arylovou, arylfCýJalkylovou, aryloxy(C₁₄₅)alkylovou. aryl(C ^alkoxylovou, aryl(C_;Jalkenylovou, aryl(C₂J alkynylovou, C₃.₇heterocykloalkyl(C, Jalkylovou, heteroaryiovou, heteroaryl(C₁₄₅)al- kýlovou, heteroaryl(C_2j5)alkenylovou nebo heteroaryl(C₂^)alkynyiovou skupinu; a

Rý R³, R⁴ a R? odpovídají definici uvedené v nároku 1.

6. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j i c i se t i m, že podávaná sloučenina je představována vzorcem HA, jak je definován v nároku 3. a farmaceuticky přijatelnými solemi a prekursory látek podle vzorce IIA.

7. Sloučenina o vzorci 11B, nebo její sůl či prekursor;

kde m je 1, 2 nebo 3; a

R¹⁰, R¹³ a R'⁷ odpovídají definici, uvedené v nároku 3.

3. Sloučenina o vzorci IIC, nebe její su! či prekursor;

n, R’° a R¹³ odpovídají definici uvedené v nároku 3; a W představuje skupinu o vzorci (i), (ii), (iii) či (iv):

(Hi)

V představuje dusík nebo CH;

R¹⁷ odpovídá definici uvedené v nároku 3;

R'^a představuje vodík nebo methyl;

R²⁷ představuje C,^ alkyl, halogen, trifJuoromethyl, C^alkoxyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupmu, alkylaminoskupínu nebo di(C,^)alkylaminoskupínu.

9. Sloučenina o vzorci IID, nebo její sůl či prekursor:

(1ID)

X představuje skupinu o vzorci -CH,- Či -CH,CH,-;

Y představuje chemickou vazbu nebo kyslíkový atom; a R’°, R¹³ a R¹⁷ odpovídají definici uvedené v nároku 3.

10. Sloučenina o vzorci IIE, nebo její sůi či prekursor:

R'³ odpovídá definici uvedené v nároku 3; a

R³⁷ představuje fluorový, chlorový, bromový, jodový nebo trífluoromethylový substituent.

11. Sloučenina, vyznačující se t i m, že je zvolena z;

3-(4-fenylpiperazin-1 -y l)methy 1-1 H-py rro lo[2.3-b]pyrid inu;

3-[4-(4-methoxyfeny!)piperazin-1-yl]rnethyl-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridinu;

3-(4-benzylpiperazin-1 -yljmethyI-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu ;

3-[4-(4-ethy!fenyl)píperazin-1-y!lmethyl-1 H-pyrroioF2,3-b]pyridinu;

3-[4-{4-chlorofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; a 66jejich solí a prekursorů.

12. Sloučenina, vyznačující se tím, že je zvolena z;

3-[4-(4- ethoxyfeny!)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(4-meíhoxyfenyi)piperazin-1-yl]methyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(5-chloropyrid-2-yl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu·,

3-[4-(3-ísochinolyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(5-indolyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[4-(4-jodofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu:

3-[4-(4-trifluoromethylfenyl)píperazin-1-y!]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu·,

3-[4-(2-fencxyethyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridinu;

3-[4-(4-methylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

a jejích solí a prekursorů.

13. Sloučenina, vyznačující se tím, že je zvolena z: 3-[4-(4-fluorofenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu: 3-[4-(1-methylindol-5-yl)piperazin-1-yl]methyi-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-(indazol-5-yl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-(4-ethoxykarbonyifenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2_l3-b]pyridinu; 3-[4-(4-karboxyfenyf)píperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu', 3-[4-(3-methylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu: 3-[4-(2-methylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu: 3-[4-(3,4-methy lendioxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-{4-(4-bromofeny[)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-(4-methoxykarbonytfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-{4-hydroxymethylfenyl)piperazín-1-y!]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-(5-methy!pyrid-2-yl)piperazín-1-yl]methyl-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridinu; 3-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridínu; 3-[4-(benzothiofen-2-yl)piperazin-1-yllmethy1-1 H-pyrrolo(2.3-b]pyridinu;

-67 3-[4-(benzothiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu;

3-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-t{H) - pyrazino [1,2-ajchinolinu;

8-chloro-3-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,3,4_l4a,5,6-hexahydro-1(H)-pyrazino[1,2-a]chinolinu;

8-chloro-3-[(1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-3-yl)methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1(H)-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzoxazinu;

3-[4-(4-methoxymethylfenyl)piperazin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu; 3-[4-(4-dimethylaminomethy!fenyl)piperazin-1-yl]nnethy!-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridinu; 3-(1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-2-yl)methyl-1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridinu;

a jejich solí a prekursorú.

14. 3-[4-(4-chlorofenyl)piperazin-1 -yijmethyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin a jeho sole a prekursory.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 7 až 14 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 7 až 14 pro použití při léčbě.

17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 7 až 14 pro výrobu léčiva k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch.

18. Způsob výroby sloučeniny o vzorci IA:

.·?

(ΙΑ) kde

R, R³, R⁴ a R⁵ odpovídají definici uvedené v nároku 1 a skupinu o vzorci:

Q představuje zvolenou ze struktur o vzorci Qa, Qb, Qc a Qd:

(Qa)

N —(CHj)_n-W (Qb) i

-69kde n a R¹⁷ odpovídají definici, uvedené v nároku 3, m odpovídá definici v nároku 7, W odpovídá definicí v nároku 8, X a Y odpovídají definici v nároku 9 a R³⁷odpovídá definici uvedené v nároku 10;

vyznačující se tím, že zahrnuje:

(A) reakci sloučeniny o vzorci III se sloučeninou o vzorci IV:

R^p odpovídá skupině R nebo představuje vhodnou chránící skupinu; v přítomnosti v zásadě ekvimolárníhi množství formaldehydu, po níž následuje, pokud je to žádoucí, odstranění chránící skupiny R^p a následně, je-li to nutné, N-alkylace standardními metodami k zavedení struktury R; nebo (B) reakci sloučeniny o vzorci IV, jak byla definována výše, se sloučeninou o vzorci V:

kde

L představuje vhodnou uvolnitelnou skupinu; po níž následuje, pokud je to žádoucí, odstranění chránící skupiny R^p a následně, je-li to nutné, N-alkylace standardními metodami k zavedení struktury R; a

-70(C) poté, pokud je to nezbytné, přeměnu počátečně získané sloučeniny o vzorci IA na další sloučeninu o vzorci IA běžnými metodami.

«

19. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j i c i se t i m, že L představuje atom halogenu nebo dialkylaminoskupinu.

20. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím. že obsahuje smísení sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 7 až 14 s farmaceuticky přijatelným nosičem.