CN1305873C - [18f]氟标记的吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体显像剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[18F]氟标记的吡啶类化合物，其是结构式如下的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。也公开了它的制备方法和其作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种[18F]氟标记的吡啶类化合物，该化合物为3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本发明还涉及上述化合物的放射化学制备方法和其作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
背景技术
正电子发射型计算机断层显像(PET)是当前核医学领域最高水平的标志。PET技术是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。基于它可显示生物物质相应生物活动的空间分布、数量及其随时间的变化，故称之为生化显像或分子显像。随着PET技术和放射性核素标记配体的发展，放射性受体显像越来越显示其独特的优点，它能在体外定量地显示体内受体的数量和受体的分布以及受体对标记化合物的亲和力，可以了解人类在正常生理状态及各种病理情况下脑受体功能的变化，对许多疾病的诊断和治疗起重要作用。
18F最适合于标记、制备脑受体PET显像剂，可以得到高分辨率、高灵敏度的影像。18F由于其相对较长的半衰期(T1/2＝110分钟)更适合于较复杂的多步有机合成及临床应用，且氟的范德华半径(1.95×10-8cm)与氢的范德华半径(1.20×10-8m)很接近，在生理系统中的行为与氢相似。因此氟标记的受体配基是受体显像剂重要的研究发展方向。
要实现D4受体的显像，必须找到一种配体，不但要和D4受体有高的亲和性，还要相对D2、D3受体而言，此配体对D4受体有高的选择性，因此，多巴胺D4受体拮抗剂是较好的选择。
多巴胺是一种内源性神经递质，它通过多巴胺受体调控椎体外系的运动功能、精神活动、脑垂体激素的分泌和心血管功能；另外还参与中枢催吐、肠胃道功能、脑内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体可粗分为多巴胺D1样受体和多巴胺D2样受体，其中多巴胺D1样受体又可分为多巴胺D1受体和多巴胺D5受体两种亚型；多巴胺D2样受体又可分为多巴胺D2、D3、D4受体三种亚型。多巴胺D2和D4受体主要与运动和情绪有关，多巴胺受体系统与多种神经精神疾病相关联，运动性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神经机能障碍、亨廷顿氏舞蹈症、进行性上核麻痹、多系统萎缩、Wilson’s病。
1993年Seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D4受体比对照组增加了6倍，表明D4受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D4受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745,870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D4受体拮抗剂。其中3-{[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氢-吡咯[2，3-b]吡啶(IPMPP)分子结构式为：
这个化合物和多巴胺D4受体有很高的亲和性，并且相对于D2和D3受体分别有大于3400倍和9000倍的结合选择性。化合物3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氢-吡咯[2，3-b]吡啶，分子结构式为：
体外细胞结合实验表明：该化合物与多巴胺D4受体竞争抑制常数(Ki)为3.7±6nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2和D3受体竞争抑制常数(Ki)都大于10000nM，相对于D2和D3受体有大于4350倍的结合选择性。3-[(4-苄基哌嗪-1-基)-甲基]-1氢-吡咯[2，3-b]吡啶，分子结构式为：
该化合物与[3H]Spiperone作多巴胺D4受体竞争抑制实验，其竞争抑制常数(Ki)低于1.5μM，表明该化合物对多巴胺D4受体有较高的亲和性和较好的结合选择性。化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基，分子结构式为：
为多巴胺D4受体拮抗剂，其竞争抑制常数(Ki)为4.3nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2受体竞争抑制常数(Ki)大于5800nM，相对于D2受体有大于1350倍的结合选择性。这四种化合物作为多巴胺D4受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面均有一定作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较反有很小的副作用。
发明内容
本发明提供了一种[18F]氟标记的吡啶类化合物，即分子结构式如下的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本发明还提供了一种3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备方法，其步骤如下：
反应一：4-二甲基铵苯甲醛与三氟甲基磺酸甲酯加热条件下发应得到4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐。反应温度34-120℃，反应时间为6-24小时。
反应二：K2CO3、K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛。反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。
反应三：4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作为仲胺。并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
其特征在于：
第一步反应中产物的分离使用水相萃取，水相经旋转蒸发得到的油状物，经乙醚洗涤和真空干燥得到产物。
第二步反应中产物的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干。
第三步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱(HPLC)，产物保留时间tR＝6.8分钟，产物的放化产率为5.2-12.8％(衰变校正后)，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、快速柱层析、高效液相色谱(HPLC)等方法，简单易行，产品产率及纯度(包括放射化学纯度)较高。
本发明还提供了上述化合物作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
附图说明
图1是放射配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在鼠脑中生物分布示意图。
图2是60分钟静脉注射放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡啶并[2，3-b]吡啶后大鼠血样的高效液相分离示意图。其中，A为未改变放射性配基；B为非极性放射性代谢产物。
图3是大鼠血样中未改变放射性配基的百分比与时间的关系示意图。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1 4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐的制备
取3.0g(20.1mmol)4-二甲基铵苯甲醛溶解于CH2Cl2(150ml)中，注射器中装有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室温下慢慢滴加至反应液中，保持34℃搅拌6小时，反应液冷却至室温。500ml烧杯中加入300ml乙醚，将反应液注入出现白色混浊，用250ml水萃取至无色，水相再用200ml乙醚和250mlCHCl3洗涤，弃去有机相，将水相旋转蒸发得到无色油状物，再加入乙醚处理，得到白色固体，过滤收集固体，乙醚洗涤，真空干燥，乙腈中重结晶，得到白色固体1.16克。产率35.2％。
4-[18F]苯甲醛的制备
取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，80℃下密闭反应5分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙酸乙酯洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙酸乙酯。测定产物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入5mg(0.023mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、400μL正丁醇、16μL乙酸、8mg(0.126mmol)氰基硼氢化钠。反应混合物在65℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝6.8分钟，放化产率5.2％，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例2 4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐的制备
取3.0g(20.1mmol)4-二甲基铵苯甲醛溶解于CH2Cl2(150ml)中，注射器中装有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室温下慢慢滴加至反应液中，保持80℃搅拌12小时，反应液冷却至室温。500ml烧杯中加入300mL乙醚，将反应液注入出现白色混浊，用250ml水萃取至无色，水相再用200mL乙醚和250mL三氯甲烷洗涤，弃去有机相，将水相旋转蒸发得到无色油状物，再加入乙醚处理，得到白色固体，过滤收集固体，乙醚洗涤，真空干燥，乙腈中重结晶，得到白色固体2.31克。产率70.1％。
4-[18F]苯甲醛的制备
取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，140℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL二氯甲烷洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干二氯甲烷。测定产物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入20mg(0.091mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、400μL甲醇、16μL乙酸、3.26mg(0.088mmol)硼氢化钠。反应化合物在135℃油浴中加热5分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝6.8分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率10.2％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例3 4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐的制备
取3.0g(20.1mmol)4-二甲基铵苯甲醛溶解于CH2Cl2(150ml)中，注射器中装有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室温下慢慢滴加至反应液中，保持120℃搅拌24小时，反应液冷却至室温。500ml烧杯中加入300ml乙醚，将反应液注入出现白色混浊，用250ml水萃取至无色，水相再用200ml乙醚和250mlCHCl3洗涤，弃去有机相，将水相旋转蒸发得到无色油状物，再加入乙醚处理，得到白色固体，过滤收集固体，乙醚洗涤，真空干燥，乙腈中重结晶，得到白色固体2.49克。产率75.6％。
4-[18F]苯甲醛的制备
取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，140℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙醚洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙醚。测定产物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入5mg(0.023mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、400μL乙醇、16μL乙酸、4.7mg(0.126mmol)氢化铝锂。反应化合物在135℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL二氯甲烷稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL二氯甲烷淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝6.8分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率12.8％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法中的原料：4-二甲基铵苯甲醛、三氟甲基磺酸甲酯、氰基硼氢化钠、4-氟苯甲醛为Acros公司产品，其它试剂均为国产分析纯试剂。[18F]F-的生产是采用旋风-30回旋加速器通过小体积[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反应而得。3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成参见文献(田海滨，尹端沚，张春富，张岚，李俊玲，王丽华，周伟，汪勇先，郭子丽，7-氮杂吲哚衍生物：一种新多巴胺D4受体显像剂的合成，中国药物化学杂志，2002.4。)
本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下：
1.3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点：98-101℃；Rf＝0.10(甲醇/氨水98∶2，GF254硅胶板)；1H-NMR：δH(CD3OD)：1.85(1H，br.s，NH)，2.30(4H，m，2x Piperazinyl CH2)，2.65(4H，m，2x Piperazinyl CH2)，3.58(2H，s，CH2N)，6.95(1H，dd，5-H)，7.20(1H，d，2-H)，7.95(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/z Calcd for[C12H16N4+H]+：217.28.Found：217.0(M+1)+。
2.3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点：164-166℃；Rf＝0.64(甲醇/氨水98∶2，GF254硅胶板)；1H-NMR：δH(CD3OD)：1.20(1H，s，NH)，2.20-2.55(8H，s，4x Piperazinyl CH2)，3.35(2H，s，CH2Ar)，3.58(2H，s，CH2N)，6.85(2H，d，ArH)，6.95(1H，dd，5-H)，7.15(2H，d，ArH)，7.20(1H，d，2-H)，7.98(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/zCalcd for[C19H21N4F+H]+：325.4.Found：325.0(M+1)+，MS(ESI)m/z 325(M+1)+，Anal.(C19H21N4F)C，H，N。
实施例4 动物实验：大鼠体内3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的生物分布
实验方法：
将28只雄性SD大鼠分为7组，分别由尾静脉注射3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30-50μCi)，在2，5，10，15，30，60，120分钟眼球取血，断颈处死动物。摘取额叶皮质、海马、延髓、纹状体、小脑等组织，分别称重测定放射性。最后计算不同时间点各组织中3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的放射性摄取率(％ID/g)，数据见图1及表1(实验方法参见：Zhang.Ming-Rong，Haradahir.Terushi，Maeda.Jun，Okauchi.Takashi，Kawabe.Kouichi，Noguchi.Junko，Kida.Takayo，Suzuki.Kazutoshi，Suhara.Tetsuya.(2002)Syntheses and pharmacologicalevaluation of two potent antagonists for dopamine D4 receptors：[11C]YM-50001and N-[2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperizin-1-yl]ethyl]-3-[11C]methoxybenzamide，Nuclear Medicine and Biology.29，233-241)。
实验结果：
动物实验结果显示，放射配基可以透过血脑屏障，在15分钟显示出放射性摄取率：0.40％ID/g，放射配基在脑部摄取较快同时在脑部各区域有快速清除。由于纹状体为多巴胺D4受体低密度区域(VanTol，H.H.，Wu，C.M.，Guan，H.C.，Ohara，K.，Bunzow，J.R.，Civelli，O.，Kennedy，J.，Seeman，P.，Niznik，H.B.，Jovanovic，V.(1992)Multiple dopamine D4 receptor variants in the humanpopulation.Nature，358：149-152)，可采用纹状体作为非特异结合(非靶)的指示，15分钟时海马、延髓的靶与非靶比为1.41和1.51，同时观察到相对于纹状体，额叶皮质、海马有高的放射性摄取率：0.43％ID/g和0.35％ID/g，结果与文献报道相一致：在鼠和人脑中多巴胺D4受体分布于额叶皮质、海马及延髓区域(1.Primus R.，Thurkauf A.，Xu J.，Yevich E.，Mcinerney S.，ShawK.，Tallman J.F.and Gallager D.W.(1997)Localization and character-izationof dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel，D4receptor-selective ligand[3H]NGD 94-1.J.Pharmacol.Exp.Ther.282，1020-1027。2.Van Tol H.H.，Bunzow J.R.，Guan H.C.，Sunahara R.K.，Seeman P.，Niznik H.B.and Civelli O.(1991)Cloning of the gene for a human dopamine D4receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine.Nature 350，610-614)。动物实验结果表明，3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在多巴胺D4受体密度较高的额叶皮质、海马、延髓区域有较高的吸收，在D4受体较少的纹状体、小脑则吸收较低。显示出3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与D4受体有特异性结合，可作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
表1 3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在大鼠体内的生物分布(％ID/g±SD)
| 组织 | 2分钟 | 5分钟 | 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 120分钟 |
| 额叶皮质 | 0.279±0.056 | 0.334±0.032 | 0.433±0.089 | 0.173±0.053 | 0.180±0.019 | 0.138±0.033 | 0.08±0.02 |
| 丘脑 | 0.300±0.071 | 0.322±0.063 | 0.322±0.054 | 0.212±0.072 | 0.176±0.038 | 0.141±0.025 | 0.095±0.036 |
| 延髓 | 0.353±0.048 | 0.379±0.030 | 0.039±0.044 | 0.282±0.028 | 0.238±0.008 | 0.161±0.018 | 0.093±0.005 |
| 纹状体 | 0.246±0.056 | 0.296±0.082 | 0.397±0.058 | 0.200±0.027 | 0.196±0.040 | 0.123±0.028 | 0.083±0.015 |
| 海马 | 0.246±0.032 | 0.340±0.017 | 0.351±0.044 | 0.337±0.080 | 0.179±0.015 | 0.128±0.022 | 0.085±0.016 |
| 小脑 | 0.331±0.039 | 0.378±0.038 | 0.355±0.034 | 0.250±0.025 | 0.203±0.021 | 0.149±0.021 | 0.084±0.006 |
| 脑部剩余 | 0.310±0.025 | 0.317±0.016 | 0.333±0.025 | 0.254±0.013 | 0.199±0.017 | 0.126±0.019 | 0.074±0.006 |
| 骨 | 0.082±0.031 | 0.128±0.043 | 0.183±0.036 | 0.099±0.014 | 0.105±0.007 | 0.083±0.013 | 0.073±0.004 |
实施例5 动物实验：3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在大鼠体内血液及脑中的代谢物分析
实验方法：
将8只雄性SD大鼠分为4组，分别由尾静脉注射3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(平均637μCi)，在2，10，30，60分钟断颈处死动物。剥离整脑样品，在包含着非标记的标准品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的1mL的甲醇溶液中匀化、离心。同时，取1mL的血样品在包含着非标记的标准品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的1ML的甲醇溶液中离心。取样品上清液测量放射性计数。将样品清液经氮气吹干溶剂，残留物溶解于0.5mL的甲醇溶液中，样品注入高效液相(HPLC)半制备柱分析，流动相为CH3OH/H2O(pH＝4)＝55/45，流速：3mL min-1，检测流出物的放射性及在254nm波长紫外吸收(UV)。(实验方法参见：Sang-Yoon Lee，Yearn Seong Choe，Hachiro Sugimoto，Sang Eun Kim，Sae Hwan Hwang，Kyung-Han Lee，Yong Choi，Jeewoo Lee 2 andByung-Tae Kim(2000)Synthesis and Biological Evaluation of 1-(4-[18F]Fluorobenzyl)-4-[(5，6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine for inVivo Studies of Acetylcholinesterase.Nuclear Medicine & Biology，27：741-744.)
实验结果：
未改变的放射性配基由共注入的非标记的标准品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶确定，未改变的放射性配基经高效液相(HPLC)分离，流出物保留时间为8.8-9.4分钟。结果显示：放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶完整进入脑部。给药2分钟之后大鼠血样中出现非极性放射性代谢产物，给药后10分钟、30分钟、60分钟，血样中观察到有两个放射性代谢产物。60分钟给药后，有80％转换为未确定的非极性放射性代谢产物，两个放射性代谢产物分别占34.3％和49.8％，保留时间分别为0.5分钟和13.5分钟(见图2)。血样中未改变放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的总放射性百分比，在2分钟约为90％，在60分钟约为16％(见图3)。分析鼠脑样品显示，给药60分钟后，未见代谢产物，仍为放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，尽管血样中出现未明确的非极性放射性代谢产物，但在脑样品中未观察到。代谢物研究表明：鼠脑中没有代谢产物，尽管血样中观察到两个非极性放射性代谢产物，但其没有足够的脂溶性以透过血脑屏障进入脑中，因此生物分布的研究结果是放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在大鼠体内的生物行为。
Claims (6)
1.一种[18F]氟标记的吡啶类化合物，其是结构式如下的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
2.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其步骤如下：
反应一：4-二甲基铵苯甲醛与三氟甲基磺酸甲酯加热条件下发应得到4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐，反应温度34-120℃，反应时间为6-24小时；
反应二：K2CO3、K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛，反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟；
反应三：4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶作为仲胺，并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，第一步反应中产物的分离使用水相萃取，水相经旋转蒸发得到的油状物，经乙醚洗涤和真空干燥得到产物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，第二步反应中产物的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，第三步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱。
6.如权利要求1所述的[18F]氟标记的吡啶类化合物作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
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