CN102146041B - 碳-11标记的n-甲基多巴胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及正电子显像剂领域的放射性化合物的标记技术,特别涉及碳-11标记的N-甲基多巴胺的合成方法,其制备方法包括A、将200-300mCi的碳-11碘甲烷(Ⅱ)与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应,冷却至室温得反应液;B、步骤A中的反应液吹干,分离,收集具有放射性组分的物质,所述放射性组分为碳-11标记N-甲基多巴胺(I);碳-11标记N-甲基多巴胺与多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体的亲和力强,其能够早期发现心脏交感神经的变化,为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据;本制备方法简便易行,重复性好,合成成本低,产率稳定。
Description
技术领域
本发明涉及正电子显像剂领域一种放射性化合物的标记技术,特别涉及碳-11标记的N-甲基多巴胺及其制备方法。
背景技术
正常的心血管功能有赖于心脏神经支配。心脏对机体在生理及病理状态下血流动力学需求的适应性(特别是心脏的节律、传导和收缩力等)很大程度上受心脏自主神经系统(automatic nervous system,ANS)的调节。在各种心脏疾患(如急慢性心肌缺血、心肌梗死、心律失常、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常等)中,心脏ANS的改变发生于心脏出现明显结构和功能异常之前,且不能被常规的形态及功能的检测方法观察到。因此,建立心脏ANS改变的评价方法对疾病的早期诊断具有重要意义。随着放射性示踪技术的发展及分子影像技术的日益成熟,单光子发射型断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)和正电子发射型断层显像 (positron emission tomograghy, PET)的无创性方法能够评价心脏ANS的功能,进而研究心脏ANS神经末梢、突触间隙以及突触后受体的病理生理过程并获取疾病状态下心脏ANS的病理生理信息。显像剂是成像的前提。目前临床上用到的各类心脏交感神经显像剂,其按显像剂作用部位分为突触前和突触后功能显像剂;按显像仪器分为SPECT和PET心脏神经显像。
PET心脏交感神经显像剂按显像剂作用部位分为突触前和突触后功能显像剂。1)突触后显像剂;这类显像剂主要与突触后膜的受体结合,主要反映突触后肾上腺素受体分布。包括β肾上腺素能受体(11C-CGP -12177, 11C-Carazolol)和α肾上腺素能受体 (e-GB67))显像剂。代表性的显像剂 11C-CGP -12177是具有与β肾上腺素能受体高亲和力的亲水性受体拮抗剂。CGP-12177能够选择性地识别细胞表面与腺苷酸环化酶耦连的β肾上腺素能受体。主要应用于扩张性心肌病心衰状况下及先天性室性心动过速和室颤β肾上腺素受体密度的下调的评价。但由于其作为前体碳酸氯(光气),故合成条件较苛刻,临床常规应用尚有一定困难。
2)突触前功能显像剂。其包括儿茶酚胺类(如多巴胺、NE 、肾上腺素)和儿茶酚胺类似物(左旋间羟基麻黄素类)。儿茶酚胺类似物,即假性神经递质,其代谢稳定性好而与突触后膜受体的亲和力低,不具生理活性。包括NE的衍生物,如间羟胺(metaradrine,MR)、间位对羟基麻黄素(meta-iodobenzylguanidine,HED)、苯肾上腺素(phenylephrine,PHEN)和抗高血压药物(呱乙啶)的衍生物,如间碘苄肌(MIBG)及其类似物。可反映儿茶酚胺摄取和贮存。此类代表性的显像剂11C-HED类通过与去甲肾上腺素一样的机制-摄取-1被交感神经末梢摄取,但是不能与去甲肾上腺素在心肌代谢过程一样被单胺氧化酶和儿茶酚甲基转移酶降解。11C-HED显像可以直接反映脏器内肾上腺素受体的分布,常被用于充血性心力衰竭诊断、心脏移植检测、心率失常及糖尿病自主神经病变等的临床显像。但也有研究认为其储存和摄取过程与生理性的神经递质并不完全一致。儿茶酚胺类包括NE、EPI和多巴胺(DA)。反映儿茶酚胺摄取和贮存。a.肾上腺素类(Epinephrine EPI): 11C- EPI的选择性摄取与滞留机理与NE相似。其在胞浆内易被MAO所代谢,但其放射性代谢产物并不在细胞内滞留,因此与不被MAO代谢的假性神经递质类显像剂相比,其可更好反映交感神经内储存囊泡的功能。已有研究表明,11C-EPI对检测交感神经病变比11C-HED(假性神经递质)更敏感。b.NE类: 11C-NE的摄取机制、囊泡贮存和代谢更具有正常的生理性,因此更加适合评价交感神经的突触前功能。在NE芳香环的6位上引人F后(FNE),其在突触前的生物学过程与NE无明显差异。18F-FNE在心脏的清除速度比,从而使18F-FNE易被胞浆内的MAO代谢,因此,18F-FNE 能更好反映内源性NE的体内过程。目前11C-NE被应用于进行心脏原位移植后心肌显像,可以观察心脏神经支配的恢复情况。c.DA类:研究表明儿茶酚胺类显像剂较儿茶酚胺类似物显像剂受体亲和力高,同样在儿茶酚胺类显像剂中,多巴胺类显像剂对去甲肾上腺素转运体的亲和力比去甲肾上腺素还高,前者的米氏常数为0.14μmol/L,而后者只有0.46μmol/L。分别对DA芳香环上的2、5、6位进行氟化取代,可合成氟代DA(FDA),其中研究最多的是6-氟-多巴胺(6-18F-Fluourodopamine,6-F-FDA)。FDA在体内与DA生物学过程相似,其在心脏的摄取与滞留主要经NET转运,随后在囊泡内进行β-羟化,转化成氟代NE。目前6-氟-多巴胺是除123I-MIBG最多被应用于临床评价原发性和继发性心脏神经病变的显像剂。但由于合成6-18F-Fluourodopamine需专门设备,亲电合成的成本高,且合成难度大,产率低等问题,没有被普遍应用。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种标记方法更为简便实用的标记化合物:碳-11标记N-甲基多巴胺,用于进行放射性核素显像,其与多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体亲和力强。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
1、碳-11标记的N-甲基多巴胺,其化学结构式如I,
本发明的目的之二在于提供上述碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法,本方法操作简单,成本低廉。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
2、权利要求1所述碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法,具体包括以下步骤:
A、将200-300mCi碳-11碘甲烷(Ⅱ)与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应,冷却至室温得反应液;
B、将步骤A所得的反应液氦气吹干,将剩余物溶于0.8-1.2mL浓度为20 mmol/L的 NaH2PO4及体积分数为5% 的EtOH溶液,注入半制备HPLC分离,收集具有放射性组分的物质,所述放射性组分为碳-11标记N-甲基多巴胺(I),其反应式如下:
。
3、根据2所述的碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法,具体包括以下步骤:
A、碳-11碘甲烷的制备
将回旋加速器生产的11C-CO2传输进入化学反应器与氢气混合,在Ni催化剂的作用下,于400°C高温反应,生成11CH4,11CH4与升华的碘在730°C高温下反应生成碳-11标记的碘代甲烷,在氦气流以20 mL/min的流速载带下进入反应瓶,反应瓶内装0.4 mL丙酮,置于零下20度的冷肼中,最后得到200-300mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液, 碳-11碘代甲烷丙酮溶液中碘代甲烷的化学量为2.88-4.32ug;
B、碳-11标记的N-甲基多巴胺的合成
将含200-300mCi碳-11碘甲烷的丙酮溶液与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应,冷却至室温得反应液,用氦气吹干丙酮溶液,剩余物溶于0.8-1.2 mL浓度为20 mmol/L的 NaH2PO4及体积分数为5% 的EtOH溶液,将上述混合液注入半制备HPLC分离,收集具有放射性组分的物质,得碳-11标的N-甲基多巴胺;
C、碳-11标记N-甲基多巴胺的收集
将碳-11标记N-甲基多巴胺与0.8-1.2 mL浓度为20 mmol/L的 NaH2PO4及体积分数为5% 的EtOH溶液混合,得混合液;混合液用半制备HPLC进行分离纯化,分离纯化条件为:
体积分数为5%的乙酸水溶液作淋洗液,λ= 254 nm,流速5 mL/min,收集放射性峰组分,无菌滤膜过滤,收集滤液,滤液为碳-11标记N-甲基多巴胺,所述碳-11标记N-甲基多巴胺为溶液。
本发明的有益效果在于:碳-11标记N-甲基多巴胺溶液(11C-N-CH3-dopamine)与多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体的亲和力强;其能够早期发现心脏交感神经的变化,为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据。
本制备过程中,避免了诸如6-18F-Fluourodopamine 的制备成本高,合成出来的产品有载体,国内目前没有能够提供生产6-18F-Fluourodopamine 所需F+离子的加速器,而且F+需要用F2传输, F2气化学性质活泼,危险等级高,需要特殊设备,价格也昂贵等缺点。本发明克服以上困难,利用国内现有的加速器及合成器合成了11C-N-CH3-Dopamine,且合成成本地,未经校准的产率为20%,可在短时间内重复生产,国内能够生产正电子药物的单位均能制备。
本发明所用的前体为盐酸多巴胺,市场上很容易买到,反应条件相对温和,合成简单易行,更容易普及到各个正电子药物生产单位。
本发明生产的生产的碳-11标记N-甲基多巴胺作为显像剂,其图像质量相对于背景技术中所叙述的显像剂图像更清晰,能够发现更小的病灶。且碳-11的半衰期为20min,半衰期段,对受检者造成的辐射副作用更小。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述,其中:
图1为11C-N-CH3-Dopamine的HPLC切峰图;
图2为11C-N-CH3-Dopamine的质谱鉴定图;其中A为一级质谱图,B为二级质谱图,C为三级质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1 碳-11标记的N-甲基多巴胺的制备
一. 11C-N-CH3-Dopamine的合成
1. 11C-11CH3I 的制备
将回旋加速器生产的11C-CO2传输进入化学反应器与氢气混合,在Ni催化剂的作用下,于400°C高温反应,生成11CH4;11CH4与升华的碘在730°C高温下反应生成碳-11标记的碘甲烷(11CH3I),11CH3I在氦气流以20 mL/min的流速载带下进入反应瓶,反应瓶内装0.4 mL丙酮,置于零下20度的冷肼中,最后得到200mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液,其中碘代甲烷的化学量为2.88ug(当碳-11碘代甲烷丙酮溶液为300mCi 时,碘代甲烷的化学量为4.32ug):。
2. 11CH3I与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3mg(3-6mg均可)盐酸多巴胺(Ⅲ)在70℃(70-85℃均可实现)条件下充分反应,得反应液,然后冷却至室温,其反应式如下:
3. 在反应液中加入0.8-1.2 mL 20 mmol/L NaH2PO4/5% EtOH溶液与之混合。
混合物注入反相C18柱 HPLC进行分离纯化,淋洗液为5% (V/V)乙酸的水溶液,λ= 254 nm,流速5 mL/min。收集放射性峰组分,其保留时间约为4.5分钟,详见图1;用一个0.2 mm的无菌滤膜过滤,收集至产品瓶中,得到产物碳-11标记N-甲基多巴胺(11C-N-CH3-Dopamine)。
4.产品经过质谱鉴定,结果证明所合成产物为11C-N-CH3-Dopamine,详见图2,168的质谱峰证明产品中有11C-N-CH3-Dopamine,它的分子量为167;154的峰是11C-N-CH3-Dopamine,去掉甲基(-CH3)的峰;137的峰是11C-N-CH3-Dopamine去掉氮甲基(-NHCH3)的峰。
二.11C-N-CH3-Dopamine的生物分布
11C-N-CH3-Dopamine的生物学分布特点符合作为显像剂的要求,通过小鼠体内器官分布实验进行说明。
取昆明小白鼠30只,雌雄各一半,随机分5组,每组6只,分别注射经无菌滤膜过滤的滤液,即11C- N-CH3-Dopamine 7.4MBq(体积≤ 0.2mL),在0、5、10、20、30min共5个时间点各处死一组动物,取出心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、脑、肌肉、骨、血液等11个主要器官,称重并用g计数仪测定放射性计数,计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g,每克组织或脏器放射性计数/注射入小鼠体内总放射性计数×100%)。
实验结果显示:心脏对11C-N-CH3-Dopamine有很很高的摄取,肺的摄取相对较少,有很高的本/靶比,肝、脾的计数最高,证明11C-N-CH3-Dopamine是经肝脏代谢。
本发明所用的前体为盐酸多巴胺,市场上很容易买到,反应条件相对温和,合成简单易行,更容易普及到各个正电子药物生产单位。
本发明生产的生产的碳-11 N-甲基多巴胺作为显像剂,其图像质量相对背景技术中叙述的显像剂图像更清晰,能够发现更小的病灶。且碳-11的半衰期为20min,半衰期段,对受检者造成的辐射副作用更小。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (3)
2.权利要求1所述碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法,其特征在于,具体包括以下步骤:
A、将200-300mCi碳-11碘甲烷(Ⅱ)与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应,冷却至室温得反应液;
B、将步骤A所得的反应液用氦气吹干,将剩余物溶于0.8-1.2mL浓度为20 mmol/L的 NaH2PO4及体积分数为5% 的EtOH溶液,注入半制备HPLC分离,收集具有放射性组分的物质,所述放射性组分为碳-11标记N-甲基多巴胺(I),其反应式如下:
。
3.根据权利要求2所述的碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法,其特征在于,具体包括以下步骤:
A、碳-11标记碘甲烷的制备
将回旋加速器生产的11C-CO2传输进入化学合成器与氢气混合,在Ni催化剂的作用下,于400°C高温反应,生成11CH4,11CH4与升华的碘在730°C高温下反应生成碳-11标记的碘代甲烷,在氦气流以20 mL/min的流速载带下进入反应瓶,反应瓶内装0.4 mL丙酮,置于零下20度的冷肼中,最后得到200-300mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液,碳-11碘代甲烷丙酮溶液中碘代甲烷的化学量为2.88-4.32ug;
B、碳-11标记N-甲基多巴胺的合成
将含200-300mCi碳-11碘甲烷的丙酮溶液与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应,冷却至室温得反应液;
C、碳-11标记N-甲基多巴胺的收集
将步骤B所得反应液用氦气吹干,剩余物溶于0.8-1.2mL浓度为20 mmol/L的 NaH2PO4及体积分数为5% 的EtOH溶液,将上述混合液注入半制备HPLC进行分离纯化,分离纯化条件为:
体积分数为5%的乙酸水溶液作淋洗液,λ= 254 nm,流速5 mL/min,收集放射性峰组分,无菌滤膜过滤,收集滤液,滤液为碳-11标记N-甲基多巴胺,所述碳-11标记N-甲基多巴胺为溶液。
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